바이오 인공뼈는 질병이나 사고에 의해 손상된 인체의 뼈를 대체하기 위해 체내에 매식되는 재료로서 높은 부가가치로 인해 해마다 시장이 급성장하는 대표적인 바이오 기술(BT)이다. 바이오 인공뼈는 근본적으로 생체세라믹 다공체를 이용하며, 이는 3차원적으로 연결된 기공을 통해 체내 매식시 초기 골세포의 증착 및 분화를 촉진하여 궁극적으로 빠른 골생성을 유도하기 때문이다. 바이오 인공뼈 개발 연구 및 상업화는 미국, 유럽 등 선진국을 중심으로 현재 경쟁이 매우 치열한 상황이며, 국내에서도 바이오 인공뼈 개발 연구와 더불어 상업화가 최근 급증하는 추세 에 있다. 현재 국내외적으로 바이오 인공뼈 개발에 활용되고 있는 제조기술을 살펴보면 다음과 같다.
먼저, 스폰지 복제법(Sponge replication)은 가장 보편적인 방법으로서, 폴리우레탄 스폰지 표면에 세라믹 슬러리를 코팅한 후, 열처리를 통해 폴리머 스폰지를 태우고 세라믹을 치밀하여 다공체를 제조하는 공정이다. 이 제조기술은 매우 높은 기공율( > 80%)과 3 차원적으로 연결된 큰 기공을 얻는데 매우 유용하나, 열처리도중 균열의 발생이 쉽고 상대적으로 다른 방법에 비해 강도가 취약하고 인위적인 기공 구조 제어가 불가능하다는 문제점이 있다.
다음으로, 공압출법(Co-extrusion)은 세라믹 그린(Green) 파이버를 공압출법을 이용하여 제조하고 이들을 적층하여 열처리를 통해 다공체를 제조하는 기술로서, 기공율, 기공 크기 및 기공 배열 제어가 용이하나, 과도한 열처리 시간 및 열처리도중 종종 균열 등의 결함이 발생하는 단점이 있다.
그리고, 자유형상 제조방법(Solid freeform fabrication)은 가장 진보된 기술로서, 컴퓨터 CAD를 이용하여 세라믹 다공체를 제조하는 기술로서, 복잡한 형태의 기공 구조가 가능하나, 고가의 장비 필요 및 생산량 제한, 과도한 열처리 시간 등 고가 비용 발생하는 단점이 있다.
한편, 동결주조(Freeze casting)법은 세라믹 슬러리를 동결한 후, 얼음을 제거하고 열처리를 통해 세라믹 다공체를 제조하는 기술로서, 전형적인 세라믹 습식공정으로 친환경적이며 매우 경제적인 방법이다. 하지만, 상대적으로 작은 기공 크기 (수십 마이크론) 때문에 바이오 인공 뼈로서의 활용이 극히 제한되었다.
상기 동결주조법을 이용하여 다공성 필터, 세포 지지체 및 골대체제로 사용되는 다공체를 제조하는 일반적인 방법은 물이나 캠핀(C10H16) 등의 동결매체에 전구물질을 분산시켜 슬러리를 제조하여 동결시킨 후 동결용매를 제거하는 과정을 거친다. 이때, 기공의 크기는 동결매체가 동결되는 속도에 좌우되고, 상기 동결속도는 얼리는 주위온도에 의해 제어될 수 있다.
그러나, 종래의 제조방법에 있어서는 동결온도가 동결의 한계점인 어는 점 이하로 제한되기 때문에 기공크기의 증가에 한계가 있다는 문제점이 있었다.
도 1은 종래의 동결성형 방법의 한계를 보여 주는 도면으로서, 수산화아파타이트(10 vol%)-캠핀(90 vol%) 계에 대한 동결온도에 따른 다공체의 단면도이다. 동결 온도를 0℃에서 35℃로 증가시킴에 따라 기공크기가 10㎛에서 80㎛ 정도로 증가하는데, 이 이상의 온도에서는 어는 점(36.5℃)의 한계로 인해 동결성형 방법을 이용할 수 없으므로 100 마이크론 이상의 거대기공을 얻기 어렵다.
따라서, 세포 지지체나 골 재생용 지지체의 경우 세포 및 혈관의 성장을 위해 100 ㎛ 이상의 기공이 필요하게 되는데, 상기와 같은 종래의 동결성형 방법으로는 기공의 단면에서 x, y 축 모두 100 ㎛ 이상을 가진 기공을 제조하기 어려운 문제점이 있었다.
따라서, 상기의 문제점을 해결하기 위한 본 발명의 기술적 과제는 동결매체를 이용하여 전구물질을 동결성형 및 건조시켜 다공체를 제조하는 과정에 있어서 100㎛ 이상의 거대기공을 가진 다공체를 제조할 수 있는 동결성형을 이용한 거대기공 다공체의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 기술적 과제는 다공성 필터, 세포 지지체 및 골대체제로 사용되기 위하여 상기 제조방법에 의해 제조된 거대기공을 가진 다공체를 제공하는 것이다.
상기의 기술적 과제를 해결하기 위하여 본 발명은,
(a)다공체를 이루는 전구물질과 분산제 및 동결매체로 이루어지는 원료물질을 구성하는 단계;
(b)상기 원료물질을 이용하여 어는 점 이상의 온도에서 전구물질과 분산제를 동결매체에 분산시켜 슬러리를 제조하는 단계;
(c)상기 슬러리를 주형에 부은 후 어는 점 이하의 특정 온도에서 동결성형을 시행하는 단계;
(d)상기 동결성형된 성형체를 어는점 부근의 일정온도에서 일정시간 유지하면서 국부적 재용융 현상을 이용하여 응결상을 성장시키는 단계; 및
(e)상기 동결성형된 물질에서 동결건조와 승화 또는 용해를 통하여 동결된 매체를 제거하는 단계; 를 포함하는 동결성형을 이용한 거대기공 다공체의 제조방법을 제공한다.
상기 전구물질은 세라믹 분말 혹은 고분자 물질이 될 수 있다.
상기 동결매체는 전구물질을 용해할 수 있는 동결매체로서 어는 점 내지 어는 점 이하 10℃ 내에서 국부적 용융이 시작되는 용매로 한정되며, 그러한 동결매체로는 캠핀(Camphene)을 사용할 수 있다.
상기 (a)단계에서의 동결매체 대비 전구물질의 함량은 부피비 5 내지 70%의 범위 내에서 사용되는 것이 바림직하며, 상기 전구물질 대비 분산제는 중량비 0 내지 10%의 범위에서 사용되는 것이 바람직하다.
상기 (d)단계에서의 일정온도는 어는 점 내지 어는 점 이하 10℃의 범위내인 것이 바람직하며, 일정시간은 적어도 2시간 이상을 유지하는 것이 바람직하다.
상기 전구물질이 세라믹 분말인 경우에는 강도 부여를 위한 후속단계로서 열처리단계가 수반될 수 있으며, 상기 열처리단계는 1000 내지 2000℃의 범위에서 1 내지 5시간 유지시킨 후 상온까지 노냉시키는 것이 바람직하다.
또한, 상기의 다른 기술적 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 상기 동결성형을 이용한 거대기공 다공체의 제조방법에 의해 제조된 다공체를 제공한다.
상기에서 설명한 바와 같은 본 발명의 동결성형을 이용한 거대기공 다공체의 제조방법에 의하면, 동결매체를 이용하여 전구물질을 동결성형 및 건조시켜 다공체를 제조하는 과정에 있어서 어는 점 부근에서의 국부적 재용융 현상을 이용하여 100㎛ 이상의 거대기공을 가진 다공체를 제조할 수 있다.
또한, 상기 제조방법에 의해 제조된 다공체는 세포 및 혈관의 성장을 위해 100㎛ 이상의 기공크기가 요구되는 세포 지지체나 골 재생용 지지체로 사용하는데 적합하다.
본 발명은 동결매체를 이용하여 전구물질을 동결성형 및 건조시켜 다공체를 제조하는 과정에 있어서 어는 점 부근에서의 동결성형시 국부적 재용융을 통해 제조된 100㎛ 이상의 거대기공을 가진 다공체를 제조할 수 있는 제조방법과 그에 의해 제조된 거대기공을 가진 다공체로 구성된다.
이하에서는 첨부된 도면을 참조로 하여 기술되는 바람직한 실시예를 통해 본 발명을 당업자가 용이하게 이해하고 재현할 수 있도록 상세히 기술하기로 한다.
도 2는 본 발명에 따른 동결성형을 이용한 거대기공 다공체의 제조방법을 도시한 순서도로서, 어는 점 이상에서 전구물질과 동결매체의 슬러리를 제조한 후 주형에 붓고, 어는 점 이하에서 동결성형하여 어는 점 부근에서 일정시간 유지시켜 기공크기를 증대시킨 후 동결매체를 제거함에 의해 거대기공의 다공체를 제조하는 공정을 개략적으로 나타낸 것이다.
도면을 참조하여 더욱 상세하게 설명하면, 본 발명에 따른 동결성형을 이용한 거대기공 다공체의 제조방법은 먼저 원료물질 구성단계(S1)를 거친다.
원료물질은 다공체를 이루게 될 세라믹 분말 혹은 고분자 물질인 전구물질, 분산제 및 동결매체로 구성되는데, 상기 전구물질은 다공성 필터, 세포 지지체 또 는 골 대체재 등 다공체의 제조목적에 따라 세라믹 분말 혹은 고분자 물질을 이용할 수 있다. 세라믹 분말은 산화물과 비산화물을 모두 포함한다.
그리고, 상기 동결매체는 전구물질을 용해할 수 있는 동결매체로서 어는 점 내지 어는 점 이하 10℃ 내에서 국부적 용융이 시작되는 용매로 한정된다. 예컨대, 캠핀(Camphene)은 어는 점이 35 내지 45℃ 내외이고 상온에서부터 국부적 용융현상이 일어나므로 동결매체로서 바람직하다.
또한, 상기 분산제는 일반적으로 사용되는 세라믹 분산제를 이용한다.
다음으로, 본 발명은 전구물질과 동결매체를 이용한 슬러리 제조단계(S2)를 거치는데, 이는 동결매체가 어는 점 이상인 온도에서 전구물질을 동결매체에 분산시켜 유동성이 양호한 상태의 슬러리를 제조하는 단계이다.
여기서, 다공체의 기공률, 벽두께 및 이에 따른 강도 등의 물성을 제어하기 위한 방법으로서 동결매체 대비 전구물질의 함량을 조절하게 된다. 상기 동결매체 대비 전구물질의 함량은 부피비 5 내지 70%로 하며, 상기 전구물질이 동결매체 내에서 분산되는 것을 돕기 위해 분산제가 전구물질 대비 중량비 0 내지 10%의 범위에서 사용될 수 있다.
즉, 다공체의 기공률을 요구되는 바에 적합하도록 제어하기 위해서는 상기 전구물질의 함량을 조절하는 방법을 이용하는데, 적절한 강도를 위해서는 동결매체 대비 전구물질의 함량이 부피비 최저 5% 이상이어야 하고, 기공의 연결성을 고려함에 의해 최대 70% 이하이어야 한다. 즉, 동결매체 대비 전구물질의 부피비는 5 내지 70%의 범위가 된다. 이에 따라, 동결매체를 제거한 후 다공체의 기공률은 95%에 서 30% 범위에서 조절할 수 있다.
다음으로, 본 발명은 상기 슬러리를 동결성형시키는 동결성형 단계(S3)를 거친다.
상기 슬러리를 주형에 부은 후 동결매체가 어는 점 이하인 특정온도에서 동결성형을 시행하며, 이 단계에서 동결온도의 조절을 통해 기공의 크기를 제어하는데, 이는 상기 동결성형에 있어서의 동결온도를 다양하게 변화시킴으로써 동결매체의 응결상(相)의 간격을 조절하여 기공의 크기를 제어하는 것이다.
즉, 일반적으로 동결온도가 낮을수록 핵 생성속도가 빨라져 대개 수지상인 응결상(相)의 간격이 좁아지게 되므로, 동결건조 및 승화 혹은 용해에 의해 상기 응결상을 제거하게 되면 낮은 동결온도의 경우 작은 크기의 기공을 이루게 되어 동결온도의 차이에 따라 다공체의 기공의 크기가 달라지는 것이다.
본 발명의 실시예에서는 액체질소(-196℃) 및 드라이아이스-알콜(-80 내지 0℃) 및 물(0 내지 100℃)을 이용하여 온도를 제어하였다.
다음으로, 본 발명은 동결물질의 응결입자를 성장시키는 응결상(相) 성장단계(S4)를 거친다.
즉, 동결성형 후 일정한 온도범위를 유지하면서 국부적 재용융 현상을 이용하여 응결상의 성장을 유도하는 과정으로서, 어는 점 내지 어는 점 이하 10℃의 범위내의 일정한 온도에서 적어도 2시간 이상을 유지하여 응결상(相)을 성장시킨다.
동결매체를 어는 점 이하에서 동결시키면 응결상이 생성되는데, 이를 재용융될 수 있는 온도범위에 노출시키면 동결매체에 국부적으로 재용융이 일어나는 현상 을 이용한 것이다.
그러나, 어는 점 이상의 온도에서는 동결매체가 전체적으로 용융되어 다공체가 붕괴되고, 어는 점 이하 너무 낮은 온도에서는 재용융이 일어나지 않거나 매우 더디게 되어 기공크기 증가에 필요한 시간이 길어지게 되므로, 일정시간 유지될 온도범위를 어는 점에서 어는 점 이하 10℃ 내의 범위로 한정시키고자 한다.
도 3은 본 발명의 실시예에 사용된 수산화아파타이트-캠핀(C10H16) 슬러리의 어는 점과 동결 후 유지온도범위를 도시한 것이다. 어는 점(36.5℃)은 시차주사열량계(DSC)를 통해 측정되었으며, 슬러리의 조성이 바뀌면 어는 점도 달라지게 된다. 본 발명을 이용하기 위해서는 각 조성의 슬러리 계에 대한 어는 점의 조사가 선행되어야 한다.
다음으로, 본 발명은 동결매체 제거단계(S5)를 거치는데, 이는 상기 동결성형된 물질로부터 동결건조, 승화 및 용해를 통해 동결된 매체를 제거하여 다공체를 형성하는 단계이다.
즉, 동결성형된 원료물질이 동결된 상태에서 진공처리하여 급속하게 건조시킴으로써 동결매체를 승화시키거나 동결된 상태의 동결매체를 용해시킴으로써 100㎛ 이상의 거대기공을 가진 다공체를 형성하는 것이다.
그리고, 상기 전구물질이 세라믹 분말인 경우에는 열처리단계(S6)가 수반되는데, 이는 세라믹으로 형성된 다공체에 강도를 부여하기 위한 후속단계이다.
상기 열처리단계(S6)는 1000 내지 2000℃의 범위에서 1 내지 5시간 유지시킨 후 상온까지 노냉시킴으로써 완성된다.
본 발명에 따른 실시예를 하기에서 설명하지만 본 발명은 여기에 한정되는 것은 아니다. 본 실시예에서는 전구물질로서 생체 세라믹스의 대표격인 수산화아파타이트(Ca10(PO4)6(OH)2) 분말, 동결매체로서 캠핀(C10H16), 분산제로서 KD4를 사용하였고, 동결매체의 제거과정을 거친 후 1250℃에서 약 3시간의 후속 소결처리를 시행하였다. 이 과정을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
먼저, 60℃에서 캠핀대비 10 vol%의 수산화아파타이트 분말을, 수산화아파타이트 대비 6 wt%의 KD4와 함께, 캠핀에 분산시켜 슬러리를 제조하였다. 상기 슬러리의 어는 점은 36.5℃로 측정되었다.
그리고, 35℃에서 동결을 시행한 후 동일한 온도에서 2시간 이상 유지시킨 다음, 동결 건조를 통해 캠핀을 제거하고 1250℃에서 약 3시간의 소결 처리를 통해 강도를 부여하였다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따라 어는 점 부근인 35℃에서의 유지시간에 따른 다공체의 단면도이다. 도면에서 알 수 있는 바와 같이 유지시간이 증가함에 따라 기공의 크기가 증가함을 알 수 있다.
도 5는 도 4에서 측정된 기공크기를 시간에 따라 도식화한 그래프이다. 약 3시간 이상이 지나면 100㎛ 이상의 거대기공을 갖는 다공체가 얻어질 수 있음을 알 수 있고, 시간의 경과에 따라 기공 크기의 증가율이 둔화됨을 알 수 있다.