KR100924430B1 - 온도 민감성 졸-젤 전이 ｐｐ－ｐｌｘ－ｐｐ 블록 공중합체및 이의 제조 방법 - Google Patents

온도 민감성 졸-젤 전이 ｐｐ－ｐｌｘ－ｐｐ 블록 공중합체및 이의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100924430B1
KR100924430B1 KR1020070115547A KR20070115547A KR100924430B1 KR 100924430 B1 KR100924430 B1 KR 100924430B1 KR 1020070115547 A KR1020070115547 A KR 1020070115547A KR 20070115547 A KR20070115547 A KR 20070115547A KR 100924430 B1 KR100924430 B1 KR 100924430B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
plx
poloxamer
block copolymer
polypeptide
ethylene glycol
Prior art date
Application number
KR1020070115547A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20090049328A (ko
Inventor
정병문
오혜진
Original Assignee
이화여자대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 이화여자대학교 산학협력단 filed Critical 이화여자대학교 산학협력단
Priority to KR1020070115547A priority Critical patent/KR100924430B1/ko
Publication of KR20090049328A publication Critical patent/KR20090049328A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100924430B1 publication Critical patent/KR100924430B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G59/00—Polycondensates containing more than one epoxy group per molecule; Macromolecules obtained by polymerising compounds containing more than one epoxy group per molecule using curing agents or catalysts which react with the epoxy groups
    • C08G59/14—Polycondensates modified by chemical after-treatment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/34—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from hydroxy compounds or their metallic derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
    • C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
    • C08J3/075—Macromolecular gels
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L63/00—Compositions of epoxy resins; Compositions of derivatives of epoxy resins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L2203/00—Applications
    • C08L2203/02—Applications for biomedical use

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 수 평균 분자량 600 ~ 15,000 달톤의 폴록사머 및 폴록사머 유도체 (A-(프로필렌글리콜)x-(에틸렌글리콜)y-(프로필렌글리콜)x-A 또는 A-(에틸렌글리콜)x-(프로필렌글리콜)y-(에틸렌글리콜)x-A) (이하 PLX 라 칭한다.)와 수 평균 분자량 200 ~ 8,000 달톤의 폴리펩티드 (PP)가 결합된 것이되, 이때, A는 히드록시기 또는 아민기 등의 친핵성 작용기인 폴리펩타이드-PLX-폴리펩타이드 (PP-PLX-PP) 블록 공중합체 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 PP-PLX-PP 블록 공중합체의 수용액은 일정한 농도 이상인 경우에 특정 온도 이하에서는 수용액으로 존재하지만, 그 이상의 온도에서는 수화젤로 전이가 일어나며 PP-PLX-PP는 PLX에 비하여 3 배 이상의 젤의 지속성을 가지는바, 기존 젤의 지속성 문제를 획기적으로 개선한 물질로 의약 전달매체 또는 조직공학용도로 널리 응용될 수 있다.
PP-PLX-PP, 폴록사머, 폴리펩티드, 온도 민감성, 졸-젤 전이

Description

온도 민감성 졸-젤 전이 ＰＰ－ＰＬＸ－ＰＰ 블록 공중합체 및 이의 제조 방법 {THERMOGELLING PP-PLX-PP BLOCK COPOLYMERS AQUEOUS SOLUTION, AND METHOD FOR PREPARING THE SAME}
본 발명은 온도 민감성 PP-PLX-PP 블록 공중합체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
수용액 중에서 졸-젤 전이 반응을 나타내는 것으로 현재까지 보고된 고분자는 폴리(에틸렌 글리콜)-폴리(프로필렌 글리콜)―폴리(에틸렌 글리콜) (폴록사머), 폴리(N-이소프로필아크릴 아미드) 및 이의 공중합체, 폴리(에틸렌 글리콜)/폴리(락타이드/글리콜라이드), 폴리(에틸렌 글리콜)/폴리프로필렌프말레이트, 키토산/글리세롤 인산염, 폴리포스파젠, 폴리(에틸렌 글리콜)/폴리카프로락톤 등이 있다.
이들 고분자의 수용액은 상온 또는 그 이하의 온도에서는 용액 또는 졸 상태로 존재하지만, 체온 (37℃) 근처의 온도에서는 수화젤로 전이가 일어나므로, 이러한 고분자는 의약 전달 및 조직공학 재료로 이용될 수 있을 것으로 유력시되고 있다. 즉, 졸 (sol) 상태에서 의약 또는 세포와 혼합한 후에 피하 또는 근육 주사를 통하여 체내에 투입하여 원하는 부위에서 수화젤 (depot)이 순간적으로 만들어지도록 함으로써, 약물을 서서히 방출하거나 세포가 자라서 조직이 재생되도록 할 수 있다. 이런 생분해성 재료는 외과적 수술이 필요 없이 임플랜트 (implant)를 만들고, 단순한 마이클로 필터를 통하여 졸 상태에서 살균하는 것이 가능하다.
그러나 폴록사머, 즉, 폴리(에틸렌 글리콜)―폴리(프로필렌 글리콜)―폴리(에틸렌 글리콜)의 경우 20 ~ 30 중량%의 수용액으로부터 만든 수화젤이라도 1 ~3 일 이내에 대부분 용해되어 젤의 형태를 유지하지 못하기 때문에 의약전달/조직 공학의 소재로서는 제한이 되어왔다.
한편, 미국특허 제6,117,949호, 제6,201,072호, 제6,841,617호는 온도를 상승시킬 때 수용액에서 수화젤로 전이가 일어나는 폴리(에틸렌 글리콜)/폴리(락타이드/글리콜라이드) 및 이들의 의학적 응용을 기술하고 있다. 미국 공개 특허 제 20060018949호는 온도를 상승시킬 때 수용액에서 수화젤로 전이가 일어나는 폴리(에틸렌 글리콜)/폴리프로필렌프말레이트 및 이들의 의학적 응용을 기술하고 있다. 그러나, 폴리(에틸렌 글리콜)/폴리(락타이드/글리콜라이드)와 폴리(에틸렌 글리콜)/폴리(프로필렌 프말레이트)는 분해 시에 산이 발생하고, 녹이는 데에 오랜 시간이 소요되며, 또한 수용액 상태로 상온에서 보관하는 경우에는 불안정하여 쉽게 가수 분해된다. 또한, 졸-젤 전이가 일어나는 최소 농도가 10 중량% 이상으로 비교적 높다는 단점을 가지고 있다.
미국 특허 공개 공보 제20050020808호는 온도를 상승시킬 때 수용액에서 수화젤로 전이가 일어나는 폴리포스파젠을, 미국특허 제6,344,488호는 키토산/글리세롤 인산염 및 이들의 의학적 응용을 기술하고 있다. 그러나, 폴리(에틸렌 글리콜)/폴리(락타이드/글리콜라이드), 폴리(에틸렌 글리콜)/폴리(프로필렌 프말레이트), 폴리포스파젠 등은 엿 형상으로서, 용해시키는 데에 오랜 시간이 소요되는 단점이 있다.
미국 특허 공개 공보 제20040077780호는 온도를 상승시킬 때 수용액에서 수화젤로 전이가 일어나는 폴리(에틸렌 글리콜)/ 2 종류 이상의 아미노산으로 이루어진 폴리펩티드 공중합체 및 이들의 의학적 응용을 광범위하게 기술하고 있다.
대한민국 특허 공개 공보 제2002-0023441호는 졸-겔 상전이를 일으키는 이소프로필아크릴아미드 공중합체 및 이를 이용한 혈관 폐색을 기술하고 있다. 그러나 이들은 생체 내에서 분해되지 않으므로 의약 전달 또는 조직공학용 재료로 응용하는 경우에 체내에서 제거하여야 한다는 한계가 있다. 또한, 아크릴아미드는 발암 물질로서, 잔류 단량체의 독성이 문제가 될 수 있다.
미국 특허 공보 20050175573 A1은 폴록사머를 우레탄 또는 유레아의 화학결합을 이용하여 다중공중합 폴록사머 (multiblock poloxamer)를 제조함을 특징으로한다. 즉, 폴록사머를 디이소시아네이트 등으로 연결하여 우레아 또는 우레탄 결합으로 분자량을 증가시켰다. 그러나 이는 PP-PLX-PP 삼중 블록 고분자로 폴록사머에 폴리펩타이드 블록을 도입함을 특징으로 하는 본 발명과는 매우 상이하다.
본 발명자는 폴리에틸렌글리콜/폴리펩타이드 블록공중합체 및 이의 의학적 응용에 관하여 특허출원 (출원번호: 제 2006-78581 호) 한 바 있다. 이것은 아민 그룹을 말단으로 갖는 폴리에틸렌글리콜과 N-카르복시 아미노산 무수물로부터 제조되는데, 현재 아민 그룹을 말단으로 갖는 폴리에틸렌글리콜은 값이 매우 비싸다는 단점이 있다. 따라서, 본 발명자는 이상과 같은 사항에 기초하여 연구를 거듭한 결과, 폴록사머를 이용하여 온도민감성 졸-젤 전이 PP-PLX-PP 공중합체를 제조하고, 상기 물질이 폴록사머의 문제점을 획기적으로 개선한다는 장점이 있다는 점을 발견하고 본 발명을 완성하였다. 뿐만 아니라, 본 발명에 따른 PP-PLX-PP은 그 원료가 되는 다양한 조성의 폴록사머를 상업적으로 용이하게 구할 수 있다는 점과 그 값이 현격히 저렴하여 최종 제조되는 PPP-PLX-PP 공중합체의 원가를 현저히 줄일 수 있다는 뛰어난 장점을 가진다.
본 발명의 목적은 앞서 기술한 기존의 졸-젤 전이 물질이 가지는 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 상온 또는 그 이하에서는 수용액 (졸) 상태로 존재하나, 체온에서 수화젤로 변하는 생분해성 PP-PLX-PP 블록공중합체 및 이의 제조 방법을 제공함으로써, 기존 폴록사머가 갖는 1) 짧은 젤의 지속성 및 2) 졸-젤 전이를 일으키기 위해 요구되는 높은 폴리머 농도 문제를 해결하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 폴록사머 또는 폴록사머 유도체 (이하, PLX라 한다) 및 폴리펩티드 (PP)가 결합된 폴리펩타이드-PLX-폴리펩타이드 (PP-PLX-PP) 블록 공중합체에 관한 것이다.
본 발명에 따른 블록 공중합체에 블록 A로서 사용되는 폴록사머 또는 폴록사머 유도체는 구체적으로 (A-(프로필렌글리콜)x-(에틸렌글리콜)y-(프로필렌글리콜)x-A 또는 A-(에틸렌글리콜)x-(프로필렌글리콜)y-(에틸렌글리콜)x-A)의 식으로 표시된 고분자이다. 이때, A는 친핵성 작용기로서 바람직하게는 히드록시기 또는 아민기이나 이에 제한되는 것은 아니며 상기 A에 의해 폴록사머 또는 폴록사머 유도체가 폴리펩티드(PP)에 결합하게 된다. 또한, 상기 식에서 x는 1 내지 100이며, y는 10 내지 150이다.
폴록사머 또는 폴록사머 유도체의 수평균 분자량은 600 내지 15,000 달톤이 바람직하다. 또한, 폴록사머 또는 폴록사머 유도체는 상기 식에서 알 수 있는바와 같이 에틸렌글리콜 및 프로필렌글리콜로 구성되어 있는바, 본 발명에서 사용되는 폴록사머 또는 폴록사머 유도체의 에틸렌글리콜/프로필렌글리콜의 중량비는 30/1 내지 2/1 범위가 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 블록 공중합체에서 블록 B로서 사용되는 폴리펩티드 (PP) 블록은 한 종류 또는 두 종류 이상의 아미노산으로 이루어져 있는 것으로서, 그 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스팔산, 아스파라긴, 시스틴, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린 등을 들 수 있다. 또한, 아미노산이 DL-형태와 L-형태인 공중합체를 모두 포함한다. 폴리펩티드(PP)는 상기 폴록사머 또는 폴록사머 유도체(PLX)의 양쪽 말단에 각각 하나씩 결합하게 된다. 폴리펩티드의 수평균 분자량은 1,000 내지 30,000인 것이 바람직하다.
상기에서 언급한 바와 같이 본 발명의 PP-PLX-PP 공중합체는 폴록사머 또는 폴록사머 유도체(PLX)의 양 말단에 폴리펩티드(PP)가 연결된 것이며, 이때 PLX/PP의 중량비는 5/1 ~ 1/5가 바람직하다. 또한, 바람직한 본 발명의 PP-PLX-PP 공중합체의 수평균 분자량은 1,000 내지 30,000이다.
블록 A 및 블록 B의 분자량이 상기와 같은 범위인 경우에 친수성과 소수성의 조절이 용이하다. 또한, PP-PLX-PP 블록 공중합체의 분자량 범위는 주사제로서 사용할 수 있는 용액의 점도를 고려한 값이다. 즉, 폴리펩티드의 분자량이 너무 크면 물에 대한 용해도가 낮아지고, 용해 과정에서 많은 시간이 소요된다. 또한, 폴리펩티드에 비하여 폴록사머의 길이가 너무 긴 경우, 주사제로 투입한 이후의 체외 배출이 문제가 될 뿐 아니라, 졸-젤 전이를 일으키는 농도가 커야 하고 때로는 생리적으로 유용한 온도범위에서 (10 ~ 37 oC) 졸-젤 전이가 관찰되지 않는 문제점이 발생한다.
본 발명에 따른 PP-PLX-PP 블록 공중합체 수용액은 상온 또는 그 이하의 온도에서는 수용액 (졸) 상태로 존재하지만, 체온과 같은 그 이상의 온도에서는 전이가 일어나 수화젤로 변하는 졸-젤 특성 및 생분해성을 가질 뿐만 아니라, 종래의 폴록사머가 3일 이내의 짧은 젤 지속성을 가짐에 비하여 젤 지속성이 10일 이상 유지되는 3배 이상의 젤 지속성을 가진다는 매우 뛰어난 효과를 가지고 있다.
뿐만 아니라, 종래의 폴록사머가 15 내지 40 중량%의 비교적 높은 농도에서 졸-젤 전이를 일으키는데 비해, 본 발명에 따른 PP-PLX-PP 블록 공중합체는 10 중량% 이내의 낮은 농도에서도 졸-젤의 전이가 일어나 적은 용량을 사용하여도 의약 전달 등의 용도로 사용할 수 있다. 따라서, 생리학적인 활성은 없고 의약의 전달 기능만을 수행하는 졸-젤 전이를 일으키는 고분자는 되도록 적은 양으로 사용하여야 하는데, 본 발명의 고분자는 종래의 폴록사머에 비해 훨씬 적은 양을 사용할 수 있다 는 장점을 가지며, 종래의 폴록사머에 비해 경제적으로도 매우 유리하여 의약 전달 시스템으로 효과적으로 응용될 수 있다.
따라서, 바람직한 일 양태에서, 본 발명의 PP-PLX-PP 블록 공중합체는 10 중량% 이내의 졸-젤 전이 농도를 나타낸다.
또 다른 하나의 양태에서, 본 발명은 말단 아민기 또는 히드록시기를 1개 이상 갖는 폴록사머 또는 폴록사머 유도체(PLX)를 N-하이드록시 무수물 아미노산과 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 본 발명에 따른 PP-PLX-PP 블록 공중합체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제조방법에서 사용되는 폴록사머 또는 폴록사머 유도체(PLX)는 (A-(프로필렌글리콜)x-(에틸렌글리콜)y-(프로필렌글리콜)x-A 또는 A-(에틸렌글리콜)x-(프로필렌글리콜)y-(에틸렌글리콜)x-A)의 식으로 표시된 고분자이며, 이때, A는 말단의 친핵성 작용기로서 구체적으로는 히드록시기 또는 아민기이다. 상기 폴록사머 또는 폴록사머 유도체(PLX)는 하나 이상의 히드록시기 또는 아민기를 갖는다.
또한, 본 발명의 제조방법에서는 폴리펩티드 (PP)를 폴록사머 또는 폴록사머 유도체의 말단에 연결시키기 위하여 N-하이드록시 아미노산 무수물을 PLX에 반응시킨다. 이때, 상기 N-하이드록시 아미노산 무수물은 알라닌, 아르기닌, 아스파라 긴, 아스팔산, 아스파라긴, 시스틴, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 아미노산들의 N-하이드록시 무수물이다.
이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 실시예는 본 발명의 예시에 불과할 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예
수소 핵자기 공명 스펙트럼은 Bruker DPX-250 NMR 분광분석기(spectrophotometer)를 사용하고, 적외선 흡수 스펙트럼은 Nicolet Impact 400 FT-IR 분광분석기를 사용하여 각각 측정하였다.
졸-젤 전이 온도는 Thermo Haake, Rheometer RS1을 사용하여 분석하였다. 이때 25 mm의 직경과 0.5 mm의 간극 사이에 고분자 용액을 채운 후에, 4.0 dyne/cm2의 스트레스와 1.0 rad./초의 주기로 시료에 변형을 주었고, 가열 속도는 0.2℃/분으로 하였다.
실시예 1: PP - PLX - PP 블록 공중합체의 제조(1)
폴록사민 (분자량: 2,000 달톤)과 건조된 톨루엔 50 ml를 플라스크에 넣은 다음 질소 기류 하에서 증류하여 물을 제거한다. 여기에 물이 제거된 클로로포름 (7 ml)을 넣어 폴리에틸렌글리콜을 녹이고, N-카르복시 알라닌 무수물을 물이 제거된 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 ml)에 녹여서 넣은 다음, 물이 제거된 클로로포름 (10.0 ml)을 넣고, 30℃에서 24시간 동안 반응시킨다. 반응이 끝난 후, 클로로포름 50 ml를 부어 용액을 만들고, 디에틸에테르에 부어 재침전시킨 다음, 잔류 용매를 진공 펌프로 제거한다. 수득율은 50~80%이다.
1H-NMR (아세트산-d4): 4.8 (-CO CH (CH3)NH-), 3.6 (- CH 2 CH 2 O-), 0.7 ~1.9 (-COCH( CH 3 )NH-) and (-CH2CH( CH 3 )O-).
실시예 2: PP - PLX - PP 블록 공중합체의 제조(2)
폴록사민 (분자량: 2,000 달톤)과 건조된 톨루엔 50 ml를 플라스크에 넣은 다음 질소 기류 하에서 증류하여 물을 제거한다. 여기에 물이 제거된 클로로포름 (7 ml)을 넣어 폴리에틸렌글리콜을 녹이고, N-카르복시 DL-알라닌 무수물과 L-알라닌 무수물을 물이 제거된 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 ml)에 녹여서 넣은 다음, 물이 제거된 클로로포름 (10.0 ml)을 넣고, 30℃에서 24시간 동안 반응시킨다. 반응이 끝난 후, 클로로포름 50 ml를 부어 용액을 만들고, 디에틸에테르에 부어 재침전시킨 다음, 잔류 용매를 진공 펌프로 제거한다. 수득율은 50~80%이다.
1H-NMR (아세트산-d4): 4.8 (-CO CH (CH3)NH-), 3.6 (- CH 2 CH 2 O-), 0.7 ~1.9 (-COCH( CH 3 )NH-) and (-CH2CH( CH 3 )O-).
실시예 3: PP - PLX - PP 블록 공중합체의 제조(3)
폴록사민 (분자량: 900 달톤)과 건조된 톨루엔 50 ml를 플라스크에 넣은 다음 질소 기류 하에서 증류하여 물을 제거한다. 여기에 물이 제거된 클로로포름 (7 ml)을 넣어 폴리에틸렌글리콜을 녹이고, N-카르복시 L-페닐알라닌 무수물과 L-알라닌 무수물을 물이 제거된 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 ml)에 녹여서 넣은 다음, 물이 제거된 클로로포름 (10.0 ml)을 넣고, 30℃에서 24시간 동안 반응시킨다. 반응이 끝난 후, 클로로포름 50 ml를 부어 용액을 만들고, 디에틸에테르에 부어 재침전시킨 다음, 잔류 용매를 진공 펌프로 제거한다. 수득율은 60~80%이다.
1H-NMR (아세트산-d4): 7.1 ~ 7.3 ( - C 6 H 5 ), 4.8 (-CO CH (CH3)NH-), , 3.6 (- CH 2 CH 2 O-), 2.8 ~ 3.4 ( -CH 2 C6H5)0.7 ~1.9 (-COCH( CH 3 )NH-) and (-CH2CH( CH 3 )O-).
실시예 4: 졸-젤 전이 특성 분석 실험
4 ml 시험관에 일정 농도 (1.0~12 중량%)의 고분자 수용액을 0.5 ml씩 넣고, 온도를 0℃에서 80℃까지 1℃ 간격으로 올리면서 상태를 확인한다. 각 단계에서, 시험관을 뒤집어도 흐르지 않는 온도를 졸-젤 전이 온도로 정의한다. 도 1은 이 실험 결과로부터 작성된 상전이도이다.
또한, 유변학적인 성질을 이용하여 졸-젤 전이 특성을 분석하였다. Ther Haake Rheometer RS 1 기기를 이용하여 고분자 수용액 (8.0 중량%)을 25 mm의 직경과 0.5 mm의 간극을 갖는 평면판 사이에 넣고, 4.0 dyne/cm2의 힘 (stress)으로 1.0 rad/초의 주기로 진동을 주면서 수용액의 온도를 0.5℃/분의 속도로 상승시키면서 강도를 측정하였다. 15℃ 이하의 투명한 수용액은 20℃ 이상에서 젤로 전이가 일어나며, 이 현상에 기인하여 모듈러스 (G')가 급격하게 증가하게 된다. 도 2는 5.0 중량% 고분자 수용액의 온도에 따른 강도 및 점도 변화를 보여주는 그래프이다.
본 발명에 따라 의약 전달 또는 조직 공학용으로 응용이 유망한 온도 민감성 PP-PLX-PP 블록 공중합체를 제조하였다. 본 발명에 따른 PP-PLX-PP 공중합체의 수용액은 일정한 농도 이상인 경우에 특정 온도 이하에서는 수용액으로 존재하지만, 그 이상의 온도에서는 수화젤로 전이가 일어난다. 기존의 폴록사머의 젤 지속성이 2~ 3일 이내인 반면 PP-PLX-PP는 젤의 지속성 문제를 획기적으로 개선한 물질로 의약 전달매체로 응용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 고분자 수용액의 온도 및 농도에 따른 졸-젤 전이 거동을 보여주는 상전이 그래프이다.
도 2는 5.0 중량% 농도의 고분자 수용액의 온도에 따른 강도 및 점도 변화를 보여주는 그래프이다.
도 3은 Poly(L-alanine)―PLX-Poly(L-alanine)의 수화젤을 37 oC의 과량의 포스페이트 완충액에서 젤의 지속성을 조사한 결과이다. 대표적인 졸-젤 전이 폴록사머인 F127 (MW=12,000 달톤) 수용액 (30 wt. %)으로부터 만들어진 수화젤을 같은 조건하에서 비교하였다.

Claims (8)

  1. 폴록사머 또는 폴록사머 유도체(PLX) 블록, 및 폴리펩티드(PP) 블록으로 이루어지고, 온도를 증가시킬 때 졸에서 젤로 전이가 일어나는 PP-PLX-PP 블록 공중합체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 폴록사머 또는 폴록사머 유도체(PLX)는 (A-(프로필렌글리콜)x-(에틸렌글리콜)y-(프로필렌글리콜)x-A 또는 A-(에틸렌글리콜)x-(프로필렌글리콜)y-(에틸렌글리콜)x-A)의 식으로 표시되고,
    이때 A는 아민기 또는 히드록시기이고;
    x는 1 내지 100이며,
    y는 10 내지 150인 PP-PLX-PP 블록 공중합체.
  3. 제1항에 있어서, 상기 폴록사머 또는 폴록사머 유도체(PLX) 블록의 수평균 분자량은 600~15,000 달톤이고, 폴리펩티드(PP) 블록의 수평균 분자량은 200~8,000 달톤이며, 상기 PP-PLX-PP 블록 공중합체의 수평균 분자량은 1,000~30,000인 PP-PLX-PP 블록 공중합체.
  4. 제1항에 있어서, 폴록사머 또는 폴록사머 유도체(PLX)의 함량이 16.6 % ~ 83.3 중량%이고, 폴리펩티드의 함량이 16.7 ~ 83.4 중량%인 PP-PLX-PP 블록 공중합체.
  5. 제1항에 있어서, 상기 폴록사머 또는 폴록사머 유도체(PLX)에 포함되는 폴리에틸렌글리콜의 함량이 33.3 ~ 96.7 중량% 및 폴리프로필렌글리콜의 함량이 3.3 ~ 66.7 중량%인 PP-PLX-PP 블록 공중합체.
  6. 제1항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 글라이신, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스팔산, 아스파라긴, 시스틴, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2종의 아미노산인 PP-PLX-PP 블록 공중합체.
  7. 제6항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 DL-형 아미노산 및 L-형 아미노산에서 선택되는 1종 또는 2종을 포함하는 PP-PLX-PP 블록 공중합체.
  8. 말단에 아민기 또는 히드록시기를 1개 이상 갖는 폴록사머 또는 폴록사머 유도체(PLX)를 N-하이드록시 무수물 아미노산과 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제7항에 따른 PP-PLX-PP 블록 공중합체의 제조 방법.
KR1020070115547A 2007-11-13 2007-11-13 온도 민감성 졸-젤 전이 ｐｐ－ｐｌｘ－ｐｐ 블록 공중합체및 이의 제조 방법 KR100924430B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020070115547A KR100924430B1 (ko) 2007-11-13 2007-11-13 온도 민감성 졸-젤 전이 ｐｐ－ｐｌｘ－ｐｐ 블록 공중합체및 이의 제조 방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020070115547A KR100924430B1 (ko) 2007-11-13 2007-11-13 온도 민감성 졸-젤 전이 ｐｐ－ｐｌｘ－ｐｐ 블록 공중합체및 이의 제조 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090049328A KR20090049328A (ko) 2009-05-18
KR100924430B1 true KR100924430B1 (ko) 2009-10-29

Family

ID=40858096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020070115547A KR100924430B1 (ko) 2007-11-13 2007-11-13 온도 민감성 졸-젤 전이 ｐｐ－ｐｌｘ－ｐｐ 블록 공중합체및 이의 제조 방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100924430B1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101776087B1 (ko) 2016-01-27 2017-09-07 이화여자대학교 산학협력단 쯔비터 이온성 온도 감응형 중합체 및 이의 생체물질로서의 용도

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012108606A1 (ko) * 2011-02-08 2012-08-16 이화여자대학교 산학협력단 졸-겔 전이 키토산-폴리머 복합체 및 그의 용도
KR101715235B1 (ko) * 2015-06-17 2017-03-22 순천대학교 산학협력단 방사선 노출에 따라 방사선 방호제 방출이 조절되는 방사선 반응형 나노입자 및 이의 제조방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050020719A1 (en) 2000-03-15 2005-01-27 Yu-Ling Cheng Environment responsive gelling copolymer
US20050175573A1 (en) 2002-06-14 2005-08-11 Polymerexpert Sa Thermosensitive polymers and thermoreversible gels obtained from these polymers
US7160931B2 (en) 2000-03-15 2007-01-09 Yu-Ling Cheng Thermally reversible implant and filler

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050020719A1 (en) 2000-03-15 2005-01-27 Yu-Ling Cheng Environment responsive gelling copolymer
US7160931B2 (en) 2000-03-15 2007-01-09 Yu-Ling Cheng Thermally reversible implant and filler
US20050175573A1 (en) 2002-06-14 2005-08-11 Polymerexpert Sa Thermosensitive polymers and thermoreversible gels obtained from these polymers

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101776087B1 (ko) 2016-01-27 2017-09-07 이화여자대학교 산학협력단 쯔비터 이온성 온도 감응형 중합체 및 이의 생체물질로서의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
KR20090049328A (ko) 2009-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Yan et al. Injectable in situ forming poly (l-glutamic acid) hydrogels for cartilage tissue engineering
CN108310460B (zh) 可注射高强度温敏性改性甲壳素基水凝胶及其制备方法和应用
KR100668046B1 (ko) 생체적합성 및 온도감응성의 폴리에틸렌글리콜/폴리에스터블록 공중합체 및 이의 제조방법
US9572910B2 (en) pH responsive self-healing hydrogels formed by boronate-catechol complexation
ES2563246T3 (es) Polímeros reticulados y productos médicos derivados de polioxazolina nucleofílicamente activada
KR101966555B1 (ko) 생체친화형 하이드로젤 및 제조방법
CN100427144C (zh) 一种可降解的温敏性物理水凝胶及其制备方法
US7193007B2 (en) Environment responsive gelling copolymer
KR20130078549A (ko) 감마폴리글루탐산으로 구성된 현장 가교 수화겔 및 그의 제조 방법
AU2008203066B2 (en) Barrier membrane
US10653802B2 (en) Photoluminescent hydrogel
US20110071079A1 (en) Self-assembling poly(diol citrates)-protein hydrogels
CN103113579B (zh) 聚谷氨酸衍生物及其水凝胶和制备方法
WO2014190849A1 (zh) 阿霉素前药及其制备方法和可注射的组合物
KR20080017850A (ko) 온도 민감성 졸-젤 전이 폴리에틸렌글리콜/폴리펩티드 블록공중합체, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 응용
KR100924430B1 (ko) 온도 민감성 졸-젤 전이 ｐｐ－ｐｌｘ－ｐｐ 블록 공중합체및 이의 제조 방법
Wei et al. Injectable poly (γ-glutamic acid)-based biodegradable hydrogels with tunable gelation rate and mechanical strength
KR101236198B1 (ko) 생체 작용 관능기가 곁사슬에 도입된 온도감응성 폴리에틸렌글리콜/폴리에스터 블록 공중합체 및 이의 제조방법
Yoshida et al. Biodegradable injectable polymer systems exhibiting a longer and controllable duration time of the gel state
KR101145175B1 (ko) 생분해성이 우수한 생체적합성 및 온도감응성의 폴리에틸렌글리콜/폴리에스터 블록 공중합체
CN102617867B (zh) 一种基于聚天冬氨酸衍生物的可注射水凝胶的制备方法
KR101850424B1 (ko) 조직접착용 포스파젠계 고분자, 이의 제조방법 및 용도
CA2402546C (en) Environment responsive gelling copolymer
JP6522391B2 (ja) 温度応答性を有する生分解性ポリマー組成物及びその製造方法
Chen et al. In situ forming hydrogels based on oxidized hydroxypropyl cellulose and Jeffamines

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120828

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130930

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141010

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151005

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170410

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171020

Year of fee payment: 9

LAPS Lapse due to unpaid annual fee