CN102617867B - 一种基于聚天冬氨酸衍生物的可注射水凝胶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种基于聚天冬氨酸衍生物的可注射水凝胶的制备方法，以L-天冬氨酸为原料，以磷酸为催化剂，以环丁砜和1，3，5-三甲苯的混合溶剂为反应溶剂，进行热缩聚反应制成聚琥珀酰亚胺，再以水合肼为亲核试剂进攻进行开环反应得到聚天冬酰胺肼；将3-氨基丙二醇和乙醇胺依次与聚琥珀酰亚胺进行开环反应，得到聚3-氨基-1,2-丙二醇改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺），再加入高碘酸钠进行氧化反应制备醛基改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）；将两种制备物分别溶于磷酸缓冲液中，两种溶液混合后即可形成水凝胶。本发明的优点是：该制备方法易于实施、制造成本低、形成凝胶时间短，可作为注射型水凝胶广泛用于药物载体和组织工程支架材料。
Description
技术领域
本发明涉及生物技术、生物医用材料及组织工程技术领域，具体为一种基于聚天冬氨酸衍生物的可注射水凝胶的制备方法。
背景技术
人的生命活动过程不可避免的会遭受疾病困扰和意外创伤。对于各种原因导致的器官和组织的缺损，目前临床上主要常用的治疗手段是组织和器官的移植和人工装置的代替，但是临床手术存在的不易塑性、易诱发炎症和免疫反应等问题。用可注射型水凝胶负载抗生素或成骨细胞，用于病灶部位的填充或修复组织的连接，可以很好的避免临床手术存在的一系列问题，可以加速骨组织重建速度和完善术后效果，具有很好的应用前景。
化学交联的可注射性水凝胶因其具有较好的机械性能、组织相容性、生物相容性等优点，已经广泛应用于药物缓释系统、细胞载体和组织工程支架等。但是一般情况下，无论是热引发、光引发或化学反应引发的原位聚合反应或交联剂反应，通常都会用到有毒性的有机溶剂、小分子交联剂或者催化剂，在支架凝固成型的过程中，这些有毒物质可能给细胞及生物活性分子带来不利的影响。另一方面，目前大部分可注射水凝胶由天然高分子组成，此类高分子由于来源上的差异，质量、分子量分布等指标缺乏稳定性，并存在一定的免疫原性，在医学应用上有较多的局限性。
发明内容
本发明的目的是针对上述存在的问题，提供一种基于聚天冬氨酸衍生物的可注射水凝胶的制备方法，该制备方法利用带有酰肼基和醛基侧链的聚（α,β-L-天冬氨酸），通过形成腙键进行化学交联，在生理条件下制备水凝胶，不需要加入任何小分子催化剂或交联剂，生物相容性好，体系具有pH敏感性，可广泛应用于生物医药领域。
本发明的技术方案：
一种基于聚天冬氨酸衍生物的可注射水凝胶的制备方法，步骤如下：
1）利用热缩聚反应制成聚琥珀酰亚胺（PSI）：
以L-天冬氨酸为原料，以磷酸为催化剂，以环丁砜和1，3，5-三甲苯的混合溶剂为反应溶剂，在氮气氛围和温度为180-220℃条件下混合进行热缩聚反应，机械搅拌4.5小时，并在反应过程中用水分离器除去反应生成的水及挥发的溶剂，然后趁热用N,N-二甲基甲酰胺（DMF）溶解产物，搅拌条件下在40℃水浴中恒温2小时，使聚琥珀酰亚胺全部溶解于DMF中，将上清液倒入沉淀剂甲醇中沉淀、离心，将得到的离心产物再重复一次上述溶解、沉淀、离心的操作，将离心产物用丙酮洗涤三次，再用蒸馏水洗涤至洗涤液pH值呈中性，4000rpm离心沉淀物，50℃真空干燥24小时，得到浅粉色固体聚琥珀酰亚胺；
2）以水合肼为亲核试剂进攻聚琥珀酰亚胺进行开环反应得到聚天冬氨酸酰肼(PAHy)：
将聚琥珀酰亚胺溶于N,N-二甲基甲酰胺中，磁力搅拌至完全溶解制得聚琥珀酰亚胺溶液，在氮气保护的氛围下，将水合肼溶液逐滴加入上述溶液中，滴加速度为2～5滴/分钟，滴加完成后在24-26℃温度下磁力搅拌反应4小时，将反应液倒入丙酮中沉淀，将抽滤得到的沉淀物溶于水中，得到棕色溶液，用透析袋透析24h，经冷冻干燥后得到的固体即为聚天冬氨酸酰肼；
3）将3-氨基丙二醇和乙醇胺依次进攻聚琥珀酰亚胺进行开环反应，得到聚3-氨基-1,2-丙二醇改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）(APDOL-PHEA)：
将聚琥珀酰亚胺溶于N,N-二甲基甲酰胺中，磁力搅拌至完全溶解制得聚琥珀酰亚胺溶液，在氮气的氛围下，将3-氨基丙二醇的N,N-二甲基甲酰胺溶液逐滴加入到聚琥珀酰亚胺的溶液中，滴加速度为2～5滴/分钟，滴加完成后，60℃回流反应8h，待体系冷却至室温后加入过量的乙醇胺，继续反应6h，反应结束后用旋蒸的方法除去70%的N,N-二甲基甲酰胺，将反应液用丙酮沉淀，抽滤并用丙酮洗涤沉淀物三次，真空干燥24h，得到的产物即为聚3-氨基-1,2-丙二醇改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）；
4）将高碘酸钠水溶液与聚3-氨基-1,2-丙二醇改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）水溶液进行氧化反应制备醛基改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）(ALD-PHEA)：
将聚3-氨基-1,2-丙二醇改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）水溶液和高碘酸钠水溶液分别置于0℃的冰盐水浴中，预冷30min后，将高碘酸钠水溶液加入到聚（2-羟乙基天冬酰胺）水溶液中，避光反应30min，然后加入过量的乙二醇，继续搅拌30min，所得溶液直接透析24h，冷冻干燥后得到的产物即为醛基改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）；
5）水凝胶的形成反应：
将聚天冬氨酸酰肼和醛基改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）分别溶于磷酸缓冲溶液(PBS溶液)中，置于37℃水浴下恒温30min，将等质量浓度的两种溶液等体积混合，体系的流动性很快变差，形成目标物水凝胶。
所述热缩聚反应中，磷酸的重量百分比浓度为85%，磷酸的的用量为每100g的L-天冬氨酸加7.5mL；反应溶剂中环丁砜与1，3，5-三甲苯的体积比为3:7，反应溶剂的用量为每100g的L-天冬氨酸为225mL；溶解产物的N,N-二甲基甲酰胺的用量为每克产物加入4mL；上清液与沉淀剂甲醇的体积比为1:10。
所述水合肼的开环反应中，N,N-二甲基甲酰胺的用量为每克聚琥珀酰亚胺加入10mL；水合肼溶液的重量百分比浓度为85%，聚琥珀酰亚胺与水合肼的摩尔比为1:12.5；反应液与丙酮的体积比为1:10，透析袋的截留分子量为7000道尔顿。
所述3-氨基丙二醇和乙醇胺与聚琥珀酰亚胺的开环反应中，N,N-二甲基甲酰胺的用量为每克聚琥珀酰亚胺加入10mL；3-氨基丙二醇的N,N-二甲基甲酰胺溶液中每克3-氨基丙二醇加入5mL；3-氨基丙二醇与聚琥珀酰亚胺的摩尔比为0.4-0.6:1；乙醇胺与聚琥珀酰亚胺的摩尔比为1.5-1:1；反应液与丙酮的体积比为1:10。
所述氧化反应中，高碘酸钠水溶液的浓度为0.3M，聚3-氨基-1,2-丙二醇改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）水溶液的浓度为0.3g/mL，高碘酸钠与聚3-氨基-1,2-丙二醇改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）中邻二羟基的摩尔比为2.5:1。
所述水凝胶的形成反应中，聚天冬氨酸酰肼和醛基改性的聚（2-羟乙基天冬溶液的重量百分比浓度为5-10%，PBS溶液为pH7.4，PBS溶液的盐浓度组成：PBS溶液的盐浓度组成：NaCl为7.99g/L、KCl为0.22g/L、KH2PO4为0.26g/L、Na2HPO4为1.15g/L。
本发明的优点是：该制备方法合成简便、易于实施、制造成本低；以天冬氨酸作为主链，通过调节醛化度和聚合物溶液的初始浓度可以很好地实现对凝胶的性能如说成胶时间、溶胀性能以及表观机械强度的控制；形成凝胶时间短，可作为注射型水凝胶广泛用于药物载体和组织工程支架材料。
附图说明
图1为本专利所设计到的聚合物和水凝胶的FT-IR谱图。
图2为醛基改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）的1H NMR谱图。
图3为实施例1制备的水凝胶冻干样品的SEM图。
图4为实施例2制备的水凝胶冻干样品的SEM图。
具体实施方式
实施例1：
一种基于聚天冬氨酸衍生物的可注射水凝胶的制备方法，步骤如下：
1）利用热缩聚反应制成聚琥珀酰亚胺：
称取13.3g L-天冬氨酸粉末，1mL重量百分比浓度为85%的磷酸加入100mL的三口瓶中，按体积比为3:7的比例加入环丁砜与1，3，5-三甲苯作为混合反应溶剂，共30mL；氮气氛围下控制温度180-220℃，机械搅拌4.5小时，用水分离器除去反应过程中生成的水及挥发的溶剂；反应开始时，L-Asp为白色晶体分散在溶剂中，随着反应温度的升高，有大量的浅黄色黏稠块状物生成，即为中间体聚琥珀酰亚胺；反应结束后，趁热用DMF溶解产物，每克混合物加入4mL的DMF；搅拌条件下在40℃水浴中恒温2h，此时混合物中的聚琥珀酰亚胺全部溶解于DMF中，将上清液倒入10倍体积的甲醇中沉淀，离心，得到的离心产物重复上述溶解、沉淀、离心操作，即再用DMF溶解，每克混合物加入4mL的DMF，10倍体积的甲醇中沉，离心；离心产物用丙酮洗涤三次，再用蒸馏水洗涤至洗涤液pH值呈中性，4000rpm离心沉淀物，50℃真空干燥24小时，得到浅粉色固体聚琥珀酰亚胺9.1g，产率94%。用极限粘度法测得聚琥珀酰亚胺的聚合度为306。
2）以水合肼为亲核试剂，进攻聚琥珀酰亚胺进行开环反应得到聚天冬酰肼。
称取真空干燥的聚琥珀酰亚胺0.97g，溶于10mL的DMF中，磁力搅拌至形成澄清液；将14.7g质量分数为85%的水合肼溶液逐滴加入上述溶液中，滴加速度2-5滴/分钟；中间出现粉红色沉淀，继续滴加沉淀消失，溶液变澄清；将反应液倒入10倍体积的丙酮中沉淀，抽滤，得到沉淀物溶于水中，得到棕色溶液，用截留分子量为7000道尔顿的透析袋透析24h；冷冻干燥后得到的固体产物聚天冬氨酸酰肼，得到产物0.87g，产率67.44%。
3）以3-氨基丙二醇和乙醇胺为亲核试剂，依次进攻聚琥珀酰亚胺进行开环反应，得到聚3-氨基-1,2-丙二醇改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）(APDOL-PHEA)：
称取真空干燥的聚琥珀酰亚胺0.97g，溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，磁力搅拌至完全溶解制得聚琥珀酰亚胺溶液；称取0.364g3-氨基丙二醇溶到1.82mL DMF中，在氮气的氛围下，将3-氨基丙二醇的DMF溶液，逐滴加入到聚琥珀酰亚胺的溶液中，滴加速度2-5滴/分钟；60℃回流反应8h，待体系冷却至室温后加入0.915g的乙醇胺，继续反应6h；反应结束后用旋蒸的方法除去70%的DMF，将得到的产物浓缩溶液3-5mL，倒入10倍体积的丙酮中沉淀，抽滤，并丙酮洗涤三次，产物真空干燥24h，得到聚3-氨基-1,2-丙二醇改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）。
4）以0.3M的高碘酸钠为氧化剂将聚3-氨基-1,2-丙二醇改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）氧化为醛基改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）(APDOL-PHEA)：
将聚3-氨基-1,2-丙二醇改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）1.7g溶于5.7mL的蒸馏水中，将聚合物的水溶液和0.3M的高碘酸钠水溶液分别置于0℃的冰盐水浴中，预冷30min；然后将33.3mL的高碘酸钠水溶液加入到聚（2-羟乙基天冬酰胺）的水溶液中，避光反应30min，然后加入5mL的乙二醇，继续搅拌30min，中止反应，所得溶液直接透析24h，冷冻干燥，得到的产物即为醛基改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）。
5）将50mg聚天冬氨酸酰肼和50mg醛基取代的聚（2-羟乙基天冬酰胺）分别溶于溶于1mL的pH=7.4的磷酸缓冲溶液，PBS溶液的盐浓度组成为：NaCl7.99g/L、KCl0.22g/L、K2HPO4·3H2O0.23g/L和Na2HPO41.15g/L中，置于37℃水浴下恒温30min，将两种溶液均匀混合，即可形成水凝胶。
在扫描电镜下观察水凝胶冷冻干燥样品的微观形貌。具体说明如下：水凝胶在-40℃中预冻24h，-80℃冷冻干燥24h。将冷冻干燥样品，切成1cm×1cm小块，镀金，用扫描电镜对样品内部剖面结构进行观测。由扫描电镜结果可以看出该水凝胶具有很好的多孔性网络结构。扫描电镜图片如图3所示。
该实施例中，采用红外谱图来判断聚琥珀酰亚胺是否开环完全，具体说明如下：采用FTS6000(BIO-RAD,USA)型红外谱仪进行测定。如图1所示，聚琥珀酰亚胺的红外光谱图上在1717和1796cm-1处有两个特征吸收峰，是由于两个相邻羰基偶合作用产生的，说明了聚琥珀酰亚胺的酰亚胺环状结构。开环反应以后，PAHY、APDOL-PHEA和ALD-PHEA的红外谱图中1717和1796cm-1处的吸收峰消失，证明PSI开环完全。
采用核磁共振氢谱来计算ALD-PHEA中醛基的取代度，具体说明如下：采用Varian UNITY plus-400型核磁共振波谱仪进行测定，TMS为内标，氘代D2O为溶剂。1H NMR的质子共振频率为400.07MHz，采样时间为1.997s，偏转角为45°。如图2所示，通过1H NMR谱图中d和b的质子信号峰面积可以计算出共聚物中醛基的取代度。计算结果显示：产物中醛基的取代度为29%。
实施例2：
一种基于聚天冬氨酸衍生物的可注射水凝胶的制备方法，步骤如下：
1）聚琥珀酰亚胺的制备同实施例1。
2）聚天冬氨酸酰肼的制备同实施例1。
3）以3-氨基丙二醇和乙醇胺为亲核试剂，依次进攻聚琥珀酰亚胺进行开环反应，得到聚3-氨基-1,2-丙二醇改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）(APDOL-PHEA)：
称取真空干燥的聚琥珀酰亚胺0.97g，溶于10mL DMF中，磁力搅拌至完全溶解制得聚琥珀酰亚胺溶液；称取3-氨基丙二醇0.455g加到2.3mL DMF中，在氮气的氛围下，将3-氨基丙二醇的N,N-二甲基甲酰胺溶液逐滴加入到聚琥珀酰亚胺的溶液中，滴加速度2-5滴/分钟；60℃回流反应8h，待体系冷却至室温后加入0.762g的乙醇胺，继续反应6h；反应结束后，用旋蒸的方法除去70%的DMF，将得到的产物浓缩溶液3-5mL，倒入10倍体积的丙酮中沉淀，抽滤，并丙酮洗涤三次，产物真空干燥24h，得到聚3-氨基-1,2-丙二醇改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）。
4）以0.3M的高碘酸钠为氧化剂将聚3-氨基-1,2-丙二醇改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）氧化为醛基改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）(ALD-PHEA)：
将聚3-氨基-1,2-丙二醇改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）1.73g溶于5.8mL的水中，将聚合物的水溶液和0.3M的高碘酸钠水溶液分别置于0℃的冰盐水浴中，预冷30min；然后，将41.7mL的高碘酸钠水溶液加入到聚（2-羟乙基天冬酰胺）的水溶液中，避光反应30min，再加入5mL的乙二醇，继续搅拌30min，中止反应，所得溶液直接透析24h，冷冻干燥，得到的产物即为醛基改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）。
5）将50mg聚天冬氨酸酰肼和50mg醛基取代度聚（2-羟乙基天冬酰胺）分别溶于溶于1mL的pH=7.4的磷酸缓冲溶液，PBS溶液的盐浓度组成与实施例1相同，置于37℃水浴下恒温30min，将两种溶液均匀混合，即可形成水凝胶。
在扫描电镜下观察水凝胶冷冻干燥样品的微观形貌。具体说明如下：水凝胶在-40℃中预冻24小时，-80℃冷冻干燥24小时。将冷冻干燥样品，切成1cm×1cm小块，镀金，用扫描电镜对样品内部剖面结构进行观测。由扫描电镜结果可以看出该水凝胶具有很好的多孔性网络结构。扫描电镜图片如图4所示。
聚合物中醛基取代度的测定方法同实施例1，如图2所示，计算结果显示：产物中醛基的取代度为35%。
实施例3：
1）聚琥珀酰亚胺的制备同实施例1。
2）聚天冬氨酸酰肼的制备同实施例1。
3）以3-氨基丙二醇和乙醇胺为亲核试剂，依次进攻聚琥珀酰亚胺进行开环反应，得到聚3-氨基-1,2-丙二醇改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）(APDOL-PHEA)：
称取真空干燥的聚琥珀酰亚胺0.97g，溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，磁力搅拌至完全溶解制得聚琥珀酰亚胺溶液；称取3-氨基丙二醇0.546g溶于2.73mL DMF中，在氮气的氛围下，将3-氨基丙二醇的DMF溶液逐滴加入到聚琥珀酰亚胺的溶液中，滴加速度2-5滴/分钟；60℃回流反应8h，待体系冷却至室温后加入0.610g的乙醇胺，继续反应6h；反应结束后，用旋蒸的方法除去70%的DMF，将得到的产物浓缩溶液3-5mL，倒入10倍体积的丙酮中沉淀，抽滤，并丙酮洗涤三次，产物真空干燥24h，得到聚3-氨基-1,2-丙二醇改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）。
4）以0.3M的高碘酸钠为氧化剂将聚3-氨基-1,2-丙二醇改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）氧化为醛基改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）(APDOL-PHEA)：
将聚3-氨基-1,2-丙二醇改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）1.76g溶于5.9mL的水中，将聚合物的水溶液和0.3M的高碘酸钠水溶液分别置于0℃的冰盐水浴中，预冷30min然后将50mL的高碘酸钠水溶液加入到聚（2-羟乙基天冬酰胺）的水溶液中，避光反应30min，再加入5mL的乙二醇，继续搅拌30min，中止反应，所得溶液直接透析24h，冷冻干燥，得到的产物即为醛基改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）。
5）将50mg聚天冬氨酸酰肼和50mg醛基取代度聚（2-羟乙基天冬酰胺）分别溶于溶于1mL的pH=7.4的磷酸缓冲溶液，PBS溶液的盐浓度组成与实施例1相同，置于37℃水浴下恒温30min，将两种溶液均匀混合形成水凝胶。
聚合物中醛基取代度的测定方法同实施例1，如图2所示，计算结果显示：产物中醛基的取代度为50%。
Claims (6)
1.一种基于聚天冬氨酸衍生物的可注射水凝胶的制备方法，其特征在于步骤如下：
1）利用热缩聚反应制成聚琥珀酰亚胺：
以L-天冬氨酸为原料，以磷酸为催化剂，以环丁砜和1，3，5-三甲苯的混合溶剂为反应溶剂，在氮气氛围和温度为180-220℃条件下混合进行热缩聚反应，机械搅拌4.5小时，并在反应过程中用水分离器除去反应生成的水及挥发的溶剂，然后趁热用N,N-二甲基甲酰胺（DMF）溶解产物，搅拌条件下在40℃水浴中恒温2小时，使聚琥珀酰亚胺全部溶解于DMF中，将上清液倒入沉淀剂甲醇中沉淀、离心，将得到的离心产物再重复一次上述溶解、沉淀、离心的操作，将离心产物用丙酮洗涤三次，再用蒸馏水洗涤至洗涤液pH值呈中性，4000rpm离心沉淀物，50℃真空干燥24小时，得到浅粉色固体聚琥珀酰亚胺；
2）以水合肼为亲核试剂进攻聚琥珀酰亚胺进行开环反应得到聚天冬氨酸酰肼：
将聚琥珀酰亚胺溶于N,N-二甲基甲酰胺中，磁力搅拌至完全溶解制得聚琥珀酰亚胺溶液，在氮气保护的氛围下，将水合肼溶液逐滴加入上述溶液中，滴加速度为2～5滴/分钟，滴加完成后在24-26℃温度下磁力搅拌反应4小时，将反应液倒入丙酮中沉淀，将抽滤得到的沉淀物溶于水中，得到棕色溶液，用透析袋透析24h，经冷冻干燥后得到的固体即为聚天冬氨酸酰肼；
3）将3-氨基丙二醇和乙醇胺依次与聚琥珀酰亚胺进行开环反应，得到聚3-氨基-1,2-丙二醇改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）：
将聚琥珀酰亚胺溶于N,N-二甲基甲酰胺中，磁力搅拌至完全溶解制得聚琥珀酰亚胺溶液，在氮气的氛围下，将3-氨基丙二醇的N,N-二甲基甲酰胺溶液逐滴加入到聚琥珀酰亚胺的溶液中，滴加速度为2～5滴/分钟，滴加完成后，60℃回流反应8h，待体系冷却至室温后加入过量的乙醇胺，继续反应6h，反应结束后用旋蒸的方法除去70%的N,N-二甲基甲酰胺，将反应液用丙酮沉淀，抽滤并用丙酮洗涤沉淀物三次，真空干燥24h，得到的产物即为聚3-氨基-1,2-丙二醇改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）；
4）将高碘酸钠水溶液与聚3-氨基-1,2-丙二醇改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）水溶液进行氧化反应制备醛基改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）：
将聚3-氨基-1,2-丙二醇改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）水溶液和高碘酸钠水溶液分别置于0℃的冰盐水浴中，预冷30min后，将高碘酸钠水溶液加入到聚（2- 羟乙基天冬酰胺）水溶液中，避光反应30min，然后加入过量的乙二醇，继续搅拌30min，所得溶液直接透析24h，冷冻干燥后得到的产物即为醛基改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）；
5）水凝胶的形成反应：
将聚天冬氨酸酰肼和醛基改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）分别溶于PBS溶液中，置于37℃水浴下恒温30min，将等质量浓度的两种溶液等体积混合，体系的流动性很快变差，形成目标物水凝胶。
2.根据权利要求1所述基于聚天冬氨酸衍生物的可注射水凝胶的制备方法，其特征在于：所述热缩聚反应中，磷酸的重量百分比浓度为85%，磷酸的用量为每100g的L-天冬氨酸加7.5mL；反应溶剂中环丁砜与1，3，5-三甲苯的体积比为3:7，反应溶剂的用量为每100g的L-天冬氨酸为225mL；溶解产物的N,N-二甲基甲酰胺的用量为每克产物加入4mL；上清液与沉淀剂甲醇的体积比为1:10。
3.根据权利要求1所述基于聚天冬氨酸衍生物的可注射水凝胶的制备方法，其特征在于：所述水合肼的开环反应中，N,N-二甲基甲酰胺的用量为每克聚琥珀酰亚胺加入10mL；水合肼溶液的重量百分比浓度为85%，聚琥珀酰亚胺与水合肼的摩尔比为1:12.5；反应液与丙酮的体积比为1:10，透析袋的截留分子量为7000道尔顿。
4.根据权利要求1所述基于聚天冬氨酸衍生物的可注射水凝胶的制备方法，其特征在于：所述3-氨基丙二醇和乙醇胺与聚琥珀酰亚胺的开环反应中，N,N-二甲基甲酰胺的用量为每克聚琥珀酰亚胺加入10mL；3-氨基丙二醇的N,N-二甲基甲酰胺溶液中每克3-氨基丙二醇加入5mL；3-氨基丙二醇与聚琥珀酰亚胺的摩尔比为0.4-0.6:1；乙醇胺与聚琥珀酰亚胺的摩尔比为1.5-1:1；反应液与丙酮的体积比为1:10。
5.根据权利要求1所述基于聚天冬氨酸衍生物的可注射水凝胶的制备方法，其特征在于：所述氧化反应中，高碘酸钠水溶液的浓度为0.3M，聚3-氨基-1,2-丙二醇改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）水溶液的浓度为0.3g/mL，高碘酸钠与聚3-氨基-1,2-丙二醇改性的聚（2-羟乙基天冬酰胺）中邻二羟基的摩尔比为2.5:1。
6.根据权利要求1所述基于聚天冬氨酸衍生物的可注射水凝胶的制备方法，其特征在于：所述水凝胶的形成反应中，聚天冬氨酸酰肼和醛基改性的聚（2-羟乙基天冬溶液的重量百分比浓度为5-10%，PBS溶液为pH7.4，PBS溶液的盐浓度组成：NaCl为7.99g/L、KCl为0.22g/L、KH2PO4为0.26g/L、Na2HPO4为1.15g/L。
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