KR100913301B1 - 항감염성 물질로서의 다당류 유도체의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 연결자에 의해 결합되고 0.4 내지 3.0의 치환도를 갖는 4차 암모늄기에 의해 치환된, 폴리글루칸 및 화학적 또는 효소적으로 부분적으로 가수분해된 녹말과 같은 다당류에 관한 것이다. 이 다당류는 항감염제의 용도로, 또는 바이러스 및 박테리아에 의한 감염성 질환을 치료하기 위한 용도로 적합하다.
항감염제, 다당류, 폴리글루칸, 녹말, 4차 암모늄기

Description

항감염성 물질로서의 다당류 유도체의 용도{USE OF POLYSACCHARIDE DERIVATIVES AS ANTI-INFECTIVE SUBSTANCES}
본 발명은 항박테리아제 및 항바이러스제와 같은 항감염제로서 올리고당류 및 다당류에 기초한 물질의 용도에 관한 것이다. 이들 항감염제는 예를 들어 화장품 및 제약 제제에서의 보존제로서, 약물 제조에서의 생물학적 활성 화합물로서, 가령 의학, 생물학 및 약학에 이용되는 식료품 또는 제품을 위한 표면, 직물 및 포장 재료의 살균 마감제로, 그리고 화장품 및 제약 산업, 농업, 및 식료품 및 사료 산업에서의 이용을 위한 상처 보호에 도입될 수 있다.
박테리아 병원체에 의한 감염이 전 세계적으로 증가하고 있고 항박테리아 내성이 이와 관련해 보편적인 보건 문제라는 것이 알려져 있다. 시간이 지나면서 일반적 치료제에 내성이 생긴 미코박테리아 균주로 인한 결핵 감염의 전세계적 증가와 (문헌 [B.R. Bloom, J.L. Murray, Science 257, 1992, 1055]) 다중 내성 포도상구균으로 인한 감염의 치료 (문헌 [M. Kresken, Bundesgesundheitsblatt [Federal Health Newspaper] 38, 1996, 170])때문에 새로운 활성 물질을 디자인하는 것이 필요하게 되었다. 특히, 기존의 활성 화합물에 대해 과민증이 있는 경우 항생제 내성에 길항하고 박테리아 감염을 제어하는 새로운 작용 기전을 갖는 대체적인 활성 화합물이 긴급하게 요구된다.
헤르페스 바이러스에 대한 아시크로버, 펜시크로버, 간시크로버, 소리뷰딘 및 시도포버와 같이 매우 선택적으로 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 바이러스 증식을 억제하는 제제의 개발과 함께, 생명을 위협하는 감염을 제어하는 데 있어서 중요한 진전이 이루어졌지만 이들 치료제는 모두 동일한 작용 원리를 갖고 있다. 이것들은 바이러스 DNA 중합효소를 억제한다. 이들 화합물의 또 다른 단점은 감염된 세포의 DNA 대사도 방해하여 돌연변이, 기형유발 및 발암성 효과를 유발하는 위험을 갖는다는 것이다 (문헌 [Wutzler, P. Thust, R. Antiv. Res. 49, 2001, 55]). 더욱이, 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 바이러스 증식 억제제가 오랜 기간에 걸쳐 사용될 경우, 이들 약제에 대한 내성이 감염된 세포 배양체 및 면역 억제된 환자 모두에게 발생하는 것으로 나타났다 (문헌 [Andrei, G. et al. Antimicrob. Agents Chemother., 1995, 39, 1632; Pavic, I. et al. Antimicrob. Agents Chemother., 1997, 39, 2686]). 이런 이유로, 또 다른 작용 기전을 갖는 신규한 고활성 항바이러스 예방 및 치료제를 추가적으로 개발하는 것이 필요하다.
넓은 군의 생물학적 활성 물질은 4차 암모늄 화합물을 포함한다. 이들은 박테리아 및 진균과 같은 미생물을 파괴할 수 있다. 저분자량의 4차 암모늄 염은 소독제 또는 살균 코팅 재료로 사용된다 (문헌 [J. Controlled Release 50, 1998, 145]). 저분자량 화합물과 관련된 전형적 문제점은 가령 다양한 전달 및 분해 과정에 의한 부적합한 생체 이용률이다. 고분자 4차 아민-관능성 재료가 폴리우레탄과 폴리부타디엔 히드록시텔레켈레스의 그라프트 중합에 의한 상업적 4차 교환 수 지로부터 또는 측쇄에 1차 알콜 관능성을 갖는 폴리실록산으로부터 합성될 수 있다. 이들 살균 고분자는 대개 생산비가 높고 독성 단량체의 잔기를 함유하므로 종종 유독하다 (문헌 [Trends in Polymer Science 4, 1996, 364]). 게다가, 이 고분자는 생물학적으로 분해되지 않기 때문에 체내에 바람직하지 않고 위험한 방식으로 축적될 수 있다. 또한, 양이온 관능성을 함유한 합성 고분자가 목재 보존에 있어 분산제로 사용된다 (US 5,049,383). 양이온 관능성을 함유한 이 합성 고분자의 단점은 제조상의 고비용, 독성 (단량체 잔기에 의한 오염) 및 생물학적 분해에 대한 안정성이다.
4차 암모늄 관능성을 갖는 다당류 유도체가 공지되어 있고, 따라서 단지 0.2 미만의 낮은 치환도 (DS)를 갖는 것과 관련해 특히 제지 및 직물 산업에서의 표면 개선 첨가제 및 화장품의 콘시스턴시 조절제로 지금까지 이용되어왔다. 아직까지 이것들의 생물학적 효과는 알려져 있지 않다. 반면, 긴 알킬 사슬 (C8-C22)을 함유하고 실릴 에테르기에 의해 녹말에 결합된 녹말 에테르가 항감염 효과, 특히 항박테리아 효과가 있는 것으로 보고되었다 (JP 05295002). 다당류의 알킬 실릴 에테르의 낮은 화학적 안정성은 단순히 대기 중 수분의 영향으로 관능기의 비제어된 이탈이 일어나게 하고 그 결과 생물학적 활성의 감소 또는 손실이 일어나게 한다 (문헌 [D.Klemm et al., Comprehensive Cellulose Chemistry, Wiley-VCH, 1998]). 이것 외에 저분자량의 실릴 화합물은 독성이 있다. 또한, 간행물에 항박테리아 활성이 있는 셀룰로스 섬유 및 키토산 유도체가 언급되어 있다 (문헌 [W.H. Daly, M.M. Guerrini, Polym. Mat. Sci. Eng. 79, 1998, 220). 천연 양이온 다당류로서, 키토산이 가장 빈번히 기술되며 화장품의 살진균제로서 이용된다 (문헌 [T. Tashiro, Macromol. Mater. Eng. 286, 2001, 63, K.C. Gupta, M.N.V.R. Kumar, J.M.S.-Rev. Macromol. Chem. Phys. C40, 2000, 273]). 이들 다당류의 단점은 다른 생체 물질로 종종 오염되고, 정교한 단리 및 정제 방법이 필요하고 중합체 주쇄에만 위치하는 암모늄기를 갖는 고유 구조로 인해 가격이 비싸다는 것이다. 그밖에, 이들의 분포를 제어하는 것이 불가능하고 내용물이 치환도 1로 제한된다. 셀룰로스와 같은 양이온성으로 개질되고 가교결합된 다당류로 구성되는 초흡수제 (EP 0 582 624 B1)가 또한 기술되었다.
문헌에 4차 암모늄 관능성의 존재로부터 생물학적 활성이 생기는 효과에 대한 언급이 있는 반면, 볼 수 있는 바와 같이 폴리쿼터늄 10과 같은 양이온성 테트라알킬니트로젠기를 포함하는 전형적 화합물은 어떠한 생체 활성도 갖지 않는다는 것이 보고되어 있다 (문헌 [W.A. Daly, M.M. Guerrini, D. Culberson, J. Mocossay, in: Science and Technology of Polymers and Advanced Materials, Plenum Press 1998, 493). 문헌에서 입수 가능한 결과로부터 구조가 실질적으로 활성이 있는지, 그렇다면 어떤 구조인지 결론짓는 것이 불가능하다.
본 발명은 신규한 항감염 활성을 갖는 고분자를 발견하려는 목적에 기초하며, 이 물질은 광범위한 강력한 항감염 효과가 있어야 하고 박테리아 감염과 관련하여 효과적으로 항생제 내성이 생기지 않게 할 수 있어야 하며 바이러스 감염을 치료하는데 새로운 가능성을 제공해야 하고 양호하게 용인되고 생물학적으로 분해 가능하며 비독성이고 제조하기 쉬워야 한다.
본 발명에 의하면, 치환도 (DS)가 0.4 내지 3.0 범위인 양이온 관능성, 특히 DS가 0.6 내지 1.8 범위인 알킬암모늄기를 스페이서기에 의해 다당류에 도입하기 위해 에테르화 반응이 이용된 다당류 유도체를 제공함으로써 본 목적을 달성한다. 생물학적 분해 가능성 및 비독성 때문에, 다당류가 특히 적합하다.
본 발명은 결과적으로, 연결자 (linker)에 의해 결합된 4차 암모늄기에 의해 0.4 내지 3.0의 치환도로 치환된 다당류를 항감염제 및/또는 감염성 질환을 치료하는데 이용하는 것과 관련있다.
본 발명에 따라 사용되는 화합물은 높은 생물학적 활성도를 나타내고 포도상구균 및 미코박테리아와 같은 병원성 박테리아의 성장을 5-60 mg/l 범위의 최소 억제 농도에서 상당한 정도로 억제하며 또한 3-50 mg/l의 범위에서 헤르페스 바이러스 및 인플루엔자 바이러스의 복제를 억제한다. 이런 특성 때문에 본 화합물은 박테리아 및 바이러스 감염을 예방 및 제어하는 약물을 생산하는데 이용될 수 있다. 이것은 또한 단독으로, 그리고 공지의 치료제 또는 생리학적으로 용인되는 보조제 및 담체 물질과 함께 사용될 수 있다.
항감염 화합물은 국소 투여, 정맥내, 피하 또는 근육내 주사에 의한 비경구 투여, 또는 비강내 투여를 위한 약학적으로 허용되는 매질 내의 용액 또는 서스펜션으로, 그리고 정제, 캡슐 또는 좌약으로 이용하기 위해 제조될 수 있다. 이 화합물은 0.1-1000 mg/체중의 kg의 용량으로 도입될 수 있다.
다당류, 바람직하게는 셀룰로스, 리케난, 플루란 및 덱스트란과 같은 폴리글루칸 및 특히 바람직하게는 가령 감자 녹말, 밀 녹말, 옥수수 녹말 및 쌀 녹말 등 다른 기원의 천연 녹말과 같은 녹말과 솔라밀, 아밀로스, 아밀로펙틴 및 옥수수 찰녹말과 같이 화학적으로 또는 효소적으로 부분적 가수분해된 녹말 및 또한 유전학적으로 변형된 식물로부터 얻은 하이론 (hylon)형과 같은 녹말이 본 발명에 따른 활성 화합물을 제조하는데 이용된다. 녹말 내의 아밀로스 함량은 아밀로펙틴에서처럼, 각 경우에 0 내지 100 %, 바람직하게는 30 내지 70 %일 수 있다. 적당한 다당류의 분자량은 103-107 g/mol (표 1 참조)의 범위이다. 무수글루코스 단위 반복 단위 (AGU)는 α(1-4), α(1-6), α(1-3), β(1-4) 및 β(1-3) 결합이나, 또는 그림 1에 도시된 α(1-4) 및 α(1-6), 또는 α(1-6), α(1-3) 및 α(1-4)와 같은 이들의 조합에 의해 서로 연결될 수 있고, 길이가 다르고 다른 방식으로 연결된 측쇄를 함유할 수 있다. 게다가 포스페이트 에스테르 관능성과 같은 다른 관능기 또한 가령 천연 감자 녹말의 경우에 존재할 수 있다.
<그림 1> 도입될 수 있는 다당류 구조의 예
Figure 112004030337273-pct00001
녹말 물질 아밀로스 함량 (%) 분자량 (GPC1) (g·mol-1)
하이론 Ⅶ (H) 70 9 ·106
감자 녹말 (P, 엠스랜드 (Emsland)) 28 40 ·106
옥수수 녹말 (C) 28 76 ·106
밀 녹말 (W) 26 65 ·106
옥수수 찰녹말(WC) 1 51 ·106
솔라밀 (S) 28 9700
1DMSO에서 측정
히드록시기가 전환되는 정도는 평균 치환도 (DS)에 의해 기술된다. 이 평균값은 어떠한 편차 없이, 관능화된 히드록시기의 수를 나타내고 따라서 상기 다당류의 경우 정의상 0 내지 3의 범위이다. 항감염 효과를 갖는 본 발명의 다당류 유도체 내의 양이온성기의 DS는 0.4 내지 3.0, 바람직하게는 0.6 내지 1.8이다. 유도화 동안, 에폭시드와 다당류와의 에테르화 결과 가령 히드록시기 등의 활성기를 자체 내에 함유하는 관능기가 도입된다면, 이 나중의 기도 마찬가지로 반응하고 더 긴 측쇄의 형성을 가져온다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 다당류 유도체는 공지되어 있고, 또는 공지된 방법 그 자체로, 특히 다당류와 활성 화합물을 에테르화하여 그 결과 화학식 (Ⅰ) (PS: 다당류 잔기, 하나의 치환체만 나타남)의 4차 암모늄 화합물을 직접 형성하거나 또는 에테르화 반응 후에 4차화가 일어나게 하여 얻을 수 있다. 화학식 (Ⅰ)에서 R1, R2 및 R3이 바람직하게는, 서로 독립적으로, 1-4 C 원자를 갖는 알킬 또는 벤질 또는 치환된 벤질 (치환체의 예는 1 내지 3 알킬, 할로겐, 알콕시, 카바모일, 알콕시카르보닐, 시아노 및 디알킬아미노)이고, R1은 또한 수소이며, X는 음이온 (가령, 할라이드, 히드록시드, 술페이트, 하이드로젠 술페이트 및, 또 다른 무기 및 카르복시산의 음이온)이고 n은 2-4일 수 있다.
Figure 112004030337273-pct00002
바람직하게 사용되는 4차 양이온화 시약은 2,3-에폭시프로필-트리메틸암모늄 클로라이드 (QUAB (등록상표) 151, 데구싸 아게 (Degussa AG), 화학식 Ⅱ) 또는 3-클로로-2-히드록시프로필트리메틸암모늄 클로라이드 (QUAB (등록상표) 188, 데구싸 아게, 화학식 Ⅲ)이다. Y= Cl 또는 Br이고 n= 1-3인 화학식 Ⅳ의 시약은 또한 다당류를 에테르화하는데 이용될 수 있다.
Figure 112004030337273-pct00003
Figure 112004030337273-pct00004
Figure 112004030337273-pct00005
따라서, 4차 암모늄기를 다당류에 연결하는 연결자는 임의적으로 히드록시기에 의해 치환되는 C2-C4 알킬렌이다.
생물학적으로 활성인 다당류 유도체를 제조하기 위한 에테르화는 여러가지 방법으로 수행될 수 있고, 고함량의 양이온기가 얻어지는 원래 공지된 방식으로 일어날 수 있다. 메탄올, 이소프로판올 및 바람직하게는 에탄올과 같은 알콜, 또는 불균질계에서 균질계로 전이하는 바람직하게는 수산화 나트륨 용액/물인 수성 알칼리 금속 수산화물 용액을 갖는 알콜과 수산화 나트륨 용액 및 물 내의 중합체의 서스펜션 (불균질 방법), 및 또한 염화 리튬 또는 반응 매질로서 기타 용매의 존재 하의 디메틸 술폭시드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 쌍극성 비양자성 용매 내의 중합체의 균질 용액 모두 적합하다. 양이온화 시약과 반응하는데 필요한 시간은 1 내시 48 시간이고 바람직하게는 3 내지 24 시간이며, 온도는 30 내지 130 ℃이고 바람직하게는 40 내지 80 ℃이다. 또한, 생성물의 치환도는 도입되는 에테르화제의 몰당량에 의해 결정되고 넓은 제한 범위 내에서 변할 수 있다. 이것 외에, 이미 양이온화되거나 또는 아미노-관능화된 생성물이 상기 조건 하에서 다시 한번 반응하는, 다당류 유도체를 얻기 위한 다단계 반응 또한 적당하다. 반응 생성물을 종결시키기 위해, 투석 또는 세척 과정, 또는 유기 용매 중의 물로부터의 재침전에 의해 저분자량의 부산물 및 시약 잔여물이 분리되는, 통상적 방법의 고분자 화학이 이용된다. 치환도는 하기 식 정의에 따라, 원소 분석에 의해 측정되는 질소 값을 이용해 계산된다.
Figure 112004030337273-pct00006
이밖에, 화합물 내에 존재하는 염화물과 같은 반대이온 및 NMR 스펙트럼이 DS 값을 측정하는데 적합하다.
다음 실시예는 본 발명을 더 상세히 설명하려는 의도이고 어떤 식으로든 제한하는 것은 아니다.
1. 에탄올/수산화나트륨 용액/물에서 불균질 반응의 수행에 의한 화합물 제조
20 g의 다당류 (다당류의 성질은 하기 표 2를 참조)를 80 ml의 에탄올에 현탁시켰다. 28 ml 물 중 NaOH 10.85 g의 용액 및 80 ml의 에탄올, 및 또한 0.246 몰의 QUAB (등록상표) 188의 용액 (69% 수용액)을 이 서스펜션에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 60 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 생성물을 0.1 N HCl로 중화하고 투석하고 동결 건조하였다.
수득률은 95%였다 (획득된 DS에 근거함).
원소 분석: N 3.51%
평균 치환도 (DSN)= 0.66
불균질 양이온화
시약 치환도
다당류 유형 몰 비 AGU:시약 생성물
하이론 QUAB (등록상표) 188 1:3 H1 (466) 0.50
하이론 QUAB (등록상표) 188 1:2 H2 (KS005) 0.66
아미오카 QUAB (등록상표) 188 1:3 WC1 (505) 0.14
감자 녹말 QUAB (등록상표) 188 1:3 P11 (491) 0.34
감자 녹말 QUAB (등록상표) 188 1:3 P21(469) 0.58
밀 녹말 QUAB (등록상표) 188 1:3.25 W1 (527) 0.99
밀 녹말 QUAB (등록상표) 188 1:2 W3 (571) 0.61
밀 녹말 2 1:5 W4 0.72
밀 녹말 2 1:10 W5 0.81
1 상이한 NaOH 농도 2 시약: Cl-CH2-CH2-N(C2H5)H2Cl
2. 수성 수산화 나트륨 용액에서의 다당류의 전환
20 g의 다당류 (다당류의 성질은 하기 표 3을 참조)를 수산화 나트륨 용액 (100 ml 물 중 0.5 g의 NaOH)에 현탁시켰다. 이 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 0.123 몰의 QUAB (등록상표) 151 또는 분해된 녹말 솔라밀의 경우에는 QUAB (등록상표) 188을 이 온도에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 60 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 이 혼합물을 0.1 N HCl로 중화하였다. 이것을 그 후 투석하고 생성물을 동결 건조하였다.
수득률은 98%였다 (획득된 DS에 근거함).
원소 분석: N 3.34%
평균 치환도 (DSN)= 0.60
불균질/균질 양이온화
시약 치환도
다당류 유형 몰 비 AGU : 시약 생성물
하이론 QUAB (등록상표) 151 1:1 H3 (477) 0.40
하이론 QUAB (등록상표) 151 1:2 H4 (KS006) 0.92
아미오카 QUAB (등록상표) 151 1:0.5 WC2 (503) 0.38
아미오카 QUAB (등록상표) 151 1:1 WC3 (501) 0.60
아미오카 QUAB (등록상표) 151 1:2 WC4 (502) 0.92
옥수수 녹말 QUAB (등록상표) 151 1:0.5 C1 (517) 0.35
옥수수 녹말 QUAB (등록상표) 151 1:1 C21 (516) 0.55
옥수수 녹말 QUAB (등록상표) 151 1:1 C31 (519) 0.72
옥수수 녹말 QUAB (등록상표) 151 1:2 C4 (515) 1.03
감자 QUAB (등록상표) 151 1:3 P3 (KS016) 0.69
감자 QUAB (등록상표) 151 1:2 P4 (KS013) 1.05
밀 녹말 QUAB (등록상표) 151 1:0.5 W4 (520) 0.39
솔라밀 QUAB (등록상표) 188 1:2 S11 (554) 0.68
솔라밀 QUAB (등록상표) 188 1:3 S2 (555) 0.76
솔라밀 QUAB (등록상표) 188 1:2 S31 (568) 0.80
1상이한 NaOH 농도
3. 디메틸 술폭시드 ( DMSO )에서의 균질 반응 수행
15 g의 다당류 (다당류의 성질은 하기 표 4를 참조)를 실온에서 디메틸 술폭시드 (DMSO)에 현탁시키고 이 서스펜션을 80 ℃로 가열하여 다당류를 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고 20 ml의 물에 용해시킨 0.5 g의 NaOH를 첨가하였다. 그리고 교반하면서 0.0925 몰의 QUAB (등록상표) 151을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 60 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 이것을 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 0.1 N HCl로 중화하고, 그 후 투석하고 동결 건조하였다.
수득률은 99%였다 (획득된 DS에 근거함).
원소 분석: N 3.22%
평균 치환도 (DSN)= 0.57
균질 양이온화
시약 치환도
다당류 유형 몰 비 AGU : 시약 생성물
하이론 QUAB (등록상표) 151 1:3 H5 (436) 0.55
감자 녹말 QUAB (등록상표) 151 1:1 P5 (KS9) 0.42
아미오카 QUAB (등록상표) 151 1:1 WC5 (504) 0.57
밀 녹말 QUAB (등록상표) 151 1:1 W5 (531) 0.41
옥수수 녹말 QUAB (등록상표) 151 1:1 C5 (532) 0.40
솔라밀 QUAB (등록상표) 151 1:1 S4 (588) 0.60
4. 몇몇 단계에서의 양이온화
5 g의 양이온화된 다당류 (다당류의 성질은 하기 표 5를 참조)를 수산화 나트륨 용액 (물 100 ml 중의 0.5 g의 NaOH)에 현탁시켰다. 이 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 0.2 몰의 QUAB (등록상표) 151을 이 온도에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 60 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 이것을 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 0.1 N HCl로 중화하고, 그 후 투석하고 동결 건조하였다.
수득률은 95%였다 (획득된 DS에 근거함).
원소 분석: N 5.11%
평균 치환도 (DSN)= 1.32
몇몇 단계에서의 양이온화
양이온화된 녹말 시약 치환도
다당류 초기 DS 유형 AGU : 시약 몰 비 생성물 DSN
하이론 0.40 QUAB (등록상표) 151 1:2 H6 (479) 0.90
하이론 0.80 QUAB (등록상표) 151 1:1.5 H7 (498) 1.10
감자 0.77 QUAB (등록상표) 151 1:2 P6 (506) 1.18
감자 0.42 QUAB (등록상표) 151 1:10 P7 (597) 1.32
아미오카 0.60 QUAB (등록상표) 151 1:10 WC6 (598) 1.25
밀 0.41 QUAB (등록상표) 151 1:10 W6 (603) 1.16
밀 0.88 QUAB (등록상표) 151 1:10 W7 (602) 1.41
옥수수 0.55 QUAB (등록상표) 151 1:10 C6 (600) 1.13
감자 1.32 QUAB (등록상표) 151 1:15 P8 1.80
옥수수 1.13 QUAB (등록상표) 151 1:10 C7 1.65
솔라밀 0.80 QUAB (등록상표) 151 1:2 S5 (610) 0.91
5. 그람 양성 및 그람 음성 박테리아, 및 효모에 대한 화합물의 항박테리아 /항미생물 활성의 측정
황색포도상구균 SG511, 황색포도상구균 134/93 (다중 내성) 및 미코박테륨 박케 IMET 10670에 대한 화합물의 항박테리아 활성을 NCCLS 가이드라인에 의한 뮬러-힌톤 (Mueller-Hinton) 액체배지 (DIFCO)에서의 미소 액체배지 희석 시험에서 최소 억제 농도 (MHC)를 측정함으로써 시험하였다 [National Committee for Clinical Laboratory Standards: Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; 4th ed.; Villanova, Ed.; Approved standard Document M7-A4. NCCLS, (1997)]. 결과는 표 6에 나타나 있다.
항박테리아 활성
샘플 치환도 DSN MHC [mg/l]
황색포도상구균 미코박테륨 박케
SG511 134/93 IMET10670
H4 KS006 0.92 15.6 15.6 7.8
H7 498 1.10 15.6 15.6 7.8
WC4 502 0.92 31.25 62.5 15.6
C3 519 0.72 15.6 62.5 7.8
C4 515 1.03 31.25 62.5 15.6
P3 016 0.69 31.25 62.5 7.8
P4 013 1.05 15.6 125 3.9
W2 567 0.57 62.5 62.5 15.6
W3 571 0.61 31.25 31.25 7.8
W1 527 0.99 31.25 31.25 15.6
S1 554 0.68 31.25 62.6 15.6
S2 555 0.76 15.6 31.25 7.8
S3 568 0.80 15.6 15.6 7.8
6. 단순 헤르페스 바이러스 유형 1에 대한 항바이러스 효과의 측정
항바이러스 조사 이전에, 비특이적 물질 효과를 배제할 수 있도록 하기 위해 녹색 원숭이 신장 (GMK) 세포 내의 50% 세포독성 농도 (CC50)를 측정하였다. 이것을 수행하기 위해 마이크로티터판 내의 일련의 GMK 세포층을 적당한 물질 희석 시리즈 (인자 2)로 접종하였다 (문헌 [Schmidtke et al.; J. Virol. Meth. 95, 2001, 133]). 72 시간의 배양 후, 세포를 크리스탈 바이올렛/메탄올로 염색하였다. 염료를 걸러낸 후 개별 웰의 광학 농도를 디나테크 (Dynatech) 판 광도계에서 측정하고 (550/630 nm), 100 % 값으로 취급하는 6 개의 비처리 세포 대조군에 대한 평균값과 비교하였다. CC50은 희석 시리즈의 흡광 곡선이 대조군에 대한 평균값의 50% 선과 교차하는 지점에서의 물질 농도이다. HSV-1에 대한 화합물의 항바이러스 효과를 GMK 세포에서 수행된 세포병변효과 억제 시험 (CPE-억제 시험)에서 조사하고, 50% 억제 투여량 (IC50)을 측정하였다 (문헌 [Schmidtke et al.; J. Virol. Meth. 95, 2001, 133]). 선별 지표를 CC50 대 IC50의 비로 계산하였다 (표 7).
시작 화합물 (QUAB 시약 및 비변성 녹말)은 어떠한 항바이러스 효과도 나타내지 않았다 (결과는 나타나 있지 않음).
항바이러스 활성
샘플 치환도 DSN GMK 세포 내의 CC50 (㎍/ml) HSV-1에 대한 IC50(㎍/ml) 선별 지표 (CC50/IC50)
H3 477 0.40 >200 8.54 >23.42
H1 466 0.50 >200 5.11 >39.14
H2 005 0.66 >200 7.07 >28.29
WC2 503 0.38 >200 7.05 >28.37
C1 517 0.35 >200 7.84 >25.51
P1 491 0.34 >200 10.15 >19.70
W4 520 0.39 >200 10.55 >18.96
S1 554 0.68 141.54 3.59 39.43
7. 변형된 PRT에서의 작용 방식의 측정
물질의 작용 기전에 대한 조사를 아시클로버-감수성 및 포스포노포름산-감수성 HSV1 균주 쿠프카 (Kupka)를 이용하고 화합물 M1을 일례로 하여 변형된 PRT에서 수행하였다 (문헌 [Schmidtke et al.; J. Virol. Meth. 95, 2001, 133]). 시험에서, 다양한 농도에서 이 물질을
1. 무세포 바이러스 (106 pfu/ml)에만 첨가하고, 이것을 화합물과 37 ℃에서 6 시간동안 배양하였으며, 이 물질을 희석한 후 PRT에 혼입하였다 : 6.25 내지 25 ㎍/ml의 투여량 범위에서 플라크 감소 없음 (결과는 나타나 있지 않음).
2. 한천에만 첨가하였다 : 6.25 내지 25 ㎍/ml의 투여량 범위에서 플라크 감소 없음 (결과는 나타나 있지 않음).
3. 1 시간의 흡착 동안에만 4 ℃에서 2 시간 동안 (3.12-12.5 ㎍/ml) 첨가하였다.
4. 바이러스를 첨가하기 1, 2 및 4 시간 전 (3.12-12.5 ㎍/ml)에 첨가하였다.
무세포 바이러스의 어떠한 불활성도 관찰할 수 없었기 때문에, 작용 기전에 대한 조사 결과는 본 발명에 의한 화합물에 바이러스 살균 효과가 없음을 나타내었다. 대신, 헤르페스 바이러스 복제를 억제하기 위한 필수 요건은 이 물질이 바이러스의 흡착 이전 또는 흡착 동안 시험 세포에 존재하는 것이었다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식의 알파-글리코시드 결합 녹말-다당류 유도체를 포함하는, 감염성 질환의 치료를 위한 제약 조성물:
    Figure 112009011228210-pct00007
    (상기 식 중,
    PS는 녹말 기재의 다당류 잔기이고,
    X는 음이온이고,
    R1은 수소, C1-C4 알킬 또는 벤질 또는 치환된 벤질이고,
    R2 및 R3은 서로 독립적으로 C1-C4 알킬 또는 벤질 또는 치환된 벤질이고,
    연결자는 히드록시로 치환될 수 있는 C2-C4 알킬렌기이고,
    연결자에 의해 결합된 4차 암모늄기는 0.4 내지 3.0의 치환도로 치환된다)
  2. 제1항에 있어서, 상기 치환도가 0.6 내지 1.8인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 녹말이 감자 녹말, 밀 녹말, 옥수수 녹말 및 쌀 녹말, 화학적 또는 효소적으로 부분적으로 가수분해된 녹말 또는 유전학적으로 변형된 식물로부터 얻어지는 녹말로 이루어진 군 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 제약 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
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