KR100872824B1 - 바이오필름 형성 저해제 및 치료용 기구 - Google Patents

바이오필름 형성 저해제 및 치료용 기구 Download PDF

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Abstract

바이오필름 형성 저해에 유효한 양의 카테킨류와, 생체 내에 유치되는 치료용 기구에 상기 카테킨을 부착시키기에 적당한 담체를 구비하는 것을 특징으로 하는 바이오필름 형성 저해제가 제공된다.

Description

바이오필름 형성 저해제 및 치료용 기구{BIOFILM FORMATION INHIBITOR AND TREATMENT DEVICE}
본 발명은, 바이오필름 형성 저해제 및 그것을 적용하여 이루어지는 치료용 기구에 관한 것이다.
진행 췌장암(膵臟癌)/담관암(膽管癌)은, 진단 및 치료가 매우 곤란한 소위 난치암으로 알려져 있다. 즉 췌장 및 담관은, 위/십이지장/소장/대장/간장/담낭/비장 등의 다른 장기에 둘러싸여 있기 때문에 암의 발견이 곤란하고, 또한 이른 단계에서는 암의 특징적인 증상을 찾아낼 수 없다. 이 때문에 조기발견이 어려워 암이라고 진단된 때에는 이미 시기를 놓치는 경우도 많다.
한편 이들 암에 비교적 관련된 증상으로서 폐색성 황달(閉塞性 黃疸)(몸이 노래지는 증상)이 있다. 이것은, 간장(肝臟)으로부터 십이지장에 이르는 췌장두부(膵臟頭部) 중의 담관(간장에서 만들어진 담즙을 소화관으로 배출하는 관)이 암에 의하여 폐색(閉塞) 되어버려, 담즙의 배설(排泄)이 이루어지지 않게 되는 것이 원인이 되어 일어나는 것이다. 일반적으로 진행 췌장암/담관암의 치료의 제1단계는, 이 폐색성 황달을 개선하는 것으로 되어 있다.
이 폐색성 황달을 개선하기 위한 수단으로서, 담관 스텐트(膽管 stent)가 사용되고 있다. 이 담관 스텐트는 통 모양의 플라스틱 또는 금속(스텐트)으로서, 내시경으로 보고 십이지장 유두(乳頭)를 경유해서 담관 내에 유치(留置)함으로써 담관의 가늘어진 부위를 넓혀서 담즙을 흐르게 할 수 있다.
그러나 이 담관 스텐트의 담즙 유출부는 십이지장 내에 노출되어 있기 때문에, 십이지장액이 스텐트 내강(內腔)으로 역류하는 경우가 있다. 그 결과, 이 십이지장액에 포함된 다양한 장내(腸內) 세균(대장균 등)이 스텐트 내강의 표면에 부착되어 증식하여, 균체외 물질(菌體外 物質)(폴리사카라이드(polysaccharide))을 생산하면서 복잡한 입체구조를 구축함으로써 소위 바이오필름(biofilm)이 형성된다. 바이오필름이 형성되면, 그 표면에 담석(膽石)(빌리루빈 칼슘 결석(bilirubin calcium 結石)이 주성분으로서, 그 생성에는 세균을 생산하는 효소나 염증을 동반하는 활성산소가 관여하고 있다)이 침착해버려 내강의 폐색을 초래한다.
이 바이오필름의 형성 때문에 담관 스텐트 내강은 시술 후 약3개월에 폐색되어 버려 새로운 담관 스텐트의 교환이 필요하게 된다. 그러나 예를 들면 췌장암 환자의 평균여명(平均餘命)은 6개월 정도 밖에 되지 않기 때 문에, 중복되는 수술은 환자의 ＱＯＬ(Ｑｕａｌｉｔｙ　ｏｆ　ｌｉｆｅ)을 현저하게 저하시킬 뿐만 아니라 경제적인 부담도 크다.
또 생체 표면에 형성된 바이오필름은, 만성기관지염(慢性氣管支炎)이나 만성골수염(慢性骨髓炎) 등의 감염증도 야기할 가능성이 있다. 또한 인공기재(人工基材) 표면, 예를 들면 심장의 인공밸브, 인공관절, 요도 카테테르 등에 바이오필름이 형성되면 패혈증(敗血症)이 합병되어 최악의 경우에 죽음에 이르는 경우도 있다.
현재, 담관 스텐트 내의 바이오필름 형성을 방지하기 위해서 각종 항생제가 사용(국소투여, 혈중투여)되고 있다(Ｉｓ　ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ　ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｉｎ　ｄｅｌａｙｉｎｇ　ｂｉｌｉａｒｙ　ｓｔｅｎｔ　ｂｌｏｃｋａｇｅ?, Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ　Ｅｎｄｏｓｃ　52 : 175∼182). 그러나 항생제의 장기투여에 의하여 내성균(耐性菌)이 출현할 가능성이 높아 투여 기간은 기껏해야 1주일 정도이다. 한번 바이오필름이 형성되면 약제에 대하여 강한 저항성을 나타내기 때문에, 유효한 약제가 없는 것이 현재의 상태이다.
스텐트 표면에 세균이 부착하는 것을 억제하기 위해서, 동물세포의 접착이 적다고 하는 고친수성(高親水性) 표면의 폴리머(polymer)(상품명 Ｈｙｄｒｏｍｅｒ)에 의한 코팅이나, 고소수성(高疏水性) 표면을 구비하는 불소계(弗素系) 폴리머(ＰＦＡ;ｐｅｒｆｌｕｏｒｏａｌｋｏｘｙ　ＰＴＦＥ)에 의한 담관 스텐트도 개발되어 있다. 그러나 이들 소재는 세균의 증식을 억제할 수 없다. 이 때문에, 표면에 조금 부착된 증식 능력이 높은 세균(대장균의 배가시간(倍加時間)은 30분)이 부착되어 있으면, 그 증식을 방지할 수 없어 바이오필름의 형성을 저지할 수는 없다.
또 세균의 증식을 억제하기 위해서, 항생제나 은이온(銀ion)을 사용한 약제 서방성 폴리머(藥劑 徐放性 polymer)도 개발되어 있어 실험 레벨에서는 유효성이 나타나 있다. 그러나 생체에의 독성이나 영향이 문제가 되어 인체에의 실용화에는 이르지 못하고 있다.
[발명이 이루고자 하는 기술적 과제]
상기한 바와 같이, 종래에 담관 스텐트의 내면에 바이오필름이 형성되어 버리는 것을 방지하기 위해서 항생제의 투여나 불소 폴리머를 코팅하는 것이 이루어져 왔지만, 모두 효과나 안전면에 있어서 실용적이지 않다고 하는 경우가 있었다.
본 발명은 이러한 과제를 감안하여 이루어진 것으로서, 대장균을 포함하는 모든 세균의 사멸(死滅), 세균의 증식을 억제함으로써 바이오필름 형성을 효과적으로 또한 영속적으로 저해할 수 있는 담관 스텐트 등의 치료용 기구 및 그 치료용 기구를 코팅하기에 적당한 바이오필름 형성 저해제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명의 다른 목적은, 생체에 대하여 안전하고 또한 효율적인 담관 스텐트 등의 치료용 기구 및 그 치료용 기구를 코팅 하기에 적당한 바이오필름 형성 저해제를 제공하는 것에 있다.
[발명의 구성]
본 발명은 상기 과제를 해결하기 위한 것으로서, 그 제1관점 에 의하면, 바이오필름 형성 저해에 유효한 양의 카테킨류(catechin類)와, 생체 내에 유치되는 치료용 기구에 상기 카테킨을 부착시키기에 적당한 담체(擔體)를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오필름 형성 저해제가 제공된다.
카테킨은, 녹차의 맛(떫은 맛)의 주성분 「폴리페놀(polyphenol)」의 일종으로서, 항균작용(抗菌作用)(Ｙｏｄａ　Y. ｅｔ　ａｌ．, J　Ｉｎｆｅｃｔ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．2004 10(1) : 55∼58), 항종양작용(抗腫瘍作用)(Ｔａｃｈｉｂａｎａ　H. ｅｔ　ａｌ．, A　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｆｏｒ　ｇｒｅｅｎ　ｔｅａ　ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌ　ＥＧＣＧ． Ｎａｔ　Ｓｔｒｕｃｔ　Ｍｏｌ　Ｂｉｏｌ．2004 ; 11(4) : 380∼381. Ｅｐｕｂ　2004), 활성산소제거작용/항산화작용(Ｋｏｎｄｏ　K．, ｅｔ　ａｌ．, Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｆ　ｃａｔｅｃｈｉｎｓ　ａｓ　ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ　ａｇａｉｎｓｔ　ｒａｄｉｃａｌ　ｏｘｉｄａｔｉｏｎ．Ａｒｃｈ　Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　 1999 362 : 79∼86), 충치예방작용, 소취작용(消臭作用), 콜레스테롤상승 억제작용, 혈당치상승 억제작용, 혈압상승 억제작용, 항알레르기 작용, 혈소판응집 억제작용 등이 있는 것이 보고되어 있다. 그러나 본 발명 이전에는 카테킨류에 있어서 바이오필름 형성에 대한 효과는 알려져 있지 않았다.
본 발명자들은, 카테킨류가 대장균을 포함해 모든 세균의 세포막을 상해(傷害)함으로써 살균작용을 가지는 것에 착안하여, 카테킨류가 바이오필름 형성 저해에 대하여 효과가 있다고 하는 새로운 지식을 얻어 이에 의거하여 열심히 검토하고 실험을 반복한 결과, 본 발명을 이루기에 이르렀다. 즉 본 발명의 바이오필름 형성 저해제 에 의하면, 대장균을 포함해 모든 세균의 사멸, 세균의 증식을 억제함으로써 대상 치료용 기구에 바이오필름이 형성되는 것을 효과적으로 저해할 수 있다.
또한 본 발명의 바이오필름 형성 저해제에서 사용되는 카테킨류는, 십이지장으로부터 소장, 대장을 경유하여 체외로 배설되기 때문에, 종래기술에서 사용되어 온 상기 약제 등과 비교하여 장기투여에 의한 생체에의 위험성이 적다고 생각된다. 특히, 본 발명의 하나의　실시예에서 그 효과가 검증된 에피갈로카테킨갈레이트(epigallocatechin gallate)에 관해서는 부작용은 보고되어 있지 않고, 최근의 연구에서는 에피갈로카테킨갈레이트의 고농도 장기 경구투여(高農度 長期 經口投與)의 인체에의 안전성이 증명되어 있다. 따라서 이러한 구성에 의하면, 담관 스텐트 등의 각종 의료제품 등의 표면에 부착된 세균을 사멸시키나 또는 증식을 억제함으로써 바이오필름 형성을 완전하게 저해하고, 생체에 대하여 안전하고 또한 효율적인 치료용 재료를 얻을 수 있다.
또한 본 발명의 1실시예에 의하면, 상기 바이오필름의 형성을 효과적으로 저해하기 위해서, 상기 카테킨류는, 상기 담체 중에 카테킨 서방량(徐放量; sustained release)이 1일당 0.22mg/cｍ2 혹은 그 이상의 양이 포함되는 것이 바람직하다. 또 담체 중의 카테킨류의 함유량을 변화시킴으로써 카테킨류의 서방량(徐放量)을 제어하는 것이 가능하고, 이 서방량은 상기 치료용 재료를 사용하는 형태, 적용 대상의 여러 가지 요인 등에 의하여 적당하게 선택할 수 있다.
본 발명의 다른 1실시예에 의하면, 상기 담체는 친수성 생분해성 폴리머(親水性 生分解性 polymer)이다. 상기 친수성 생분해성 폴리머는 수분 함유율이 높아 신속하게 가수분해 되기 때문에 함유한 카테킨류가 서방되기 쉬워진다. 또한 상기 친수성 생분해성 폴리머는 액상으로서 자외선 조사에 의하여 신속하게 경화되기 때문에, 치료용 기재 표면에 용이하게 코팅할 수 있다.
또 본 발명의 제2의 주요한 관점에 의하면, 생체 내에 유치되는 치료용 기구로서, 그 표면에 바이오필름 형성 저해에 유효한 양의 카테킨류가 코팅되어 이루어지는 것을 특징으로 하는 치료용 기구가 제공된다. 이러한 구성에 의하면, 대장균을 포함해 모든 세균의 사멸, 세균의 증식을 억제함으로써 바이오필름 형성을 효과적으로 저해할 수 있는 치료용 기구를 제조할 수 있다.
본 발명의 1실시예에 의하면, 이렇게 하여 얻어진 상기 치료용 기구는, 담관 스텐트로서, 이에 한정되는 것은 아니지만, 이에 따라 진행 췌장암/담관암에 수반되는 폐색성 황달을 개선/치료 할 수 있다.
또한 본 발명이 가지는 특징 및 현저한 효과는 다음에 기재하는 발명의 실시예의 기재로부터 당업자에게 있어서 명백해지는 것이다.
도1은 카테킨류의 구조식을 나타내는 도면이다.
도2는, 에피갈로카테킨갈레이트(ＥＧＣＧ)의 구조식을 나타내는 도면이다.
도3은,　ＥＧＣＧ의 바이오필름 형성에 있어서의 저해효과를 나타내는 그래프이다.
도4는,　ＥＧＣＧ의 바이오필름 형성에 있어서의 저해효과를 나타내는 그래프이다.
도5는, 본 발명에서 사용한 액상 생분해성 폴리머(ＴＭＣ/ＬＬ/ＰＥＧ1k, ＴＭＣ/ＰＥＧ200, ＴＭＣ/ＴＭＰ)의 구조식이다.
도6은, 본 발명에서 사용한 카테킨 서방성 폴리머의 카테킨 서방량(폴리머 종류 : 도6(a), ＥＧＣＧ 함유 농도 : 도6(b))을 나타내는 그래프이다.
도7은, 정적조건에 있어서의 ＥＧＣＧ 비함유 폴리머(ＴＭＣ/ＬＬ/ＰＥＧ1k, ＴＭＣ/ＰＥＧ200, ＴＭＣ/ＴＭＰ)에 있어서 대장균 부착의 영향을 나타내는 그래프이다.
도8은, 정적조건에 있어서의 ＥＧＣＧ(0, 5, 10, 20ｗｔ％（ｗｔ％： 중량농도)) 함유 액상 생분해성 폴리머(ＴＭＣ/ＬＬ/ＰＥＧ1k, ＴＭＣ/ＰＥＧ200, ＴＭＣ/ＴＭＰ)에 있어서 대장균 부착의 영향을 나타내는 그래프이다.
도9는, 카테킨 함유 폴리머 ＥＧＣＧ/(ＴＭＣ/ＬＬ/ＰＥＧ1k) 표면에 있어서의 바이오필름 형성의 모양을 나타내는 공초점 레이저 현미경 사진을 나타내는 도면이다.
도10은,　모디파이드 로빈스 디바이스(Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｒｏｂｂｉｎｓ　ｄｅｖｉｃｅ) 및 실험 순서를 나타내는 도면이다.
도11은, 동적조건에 있어서의 카테킨 함유 폴리머 ＥＧＣＧ/(ＴＭＣ/ＬＬ/ＰＥＧ1k)에 있어서 대장균 부착의 영향을 나타내는 그래프이다.
도12는, 바이오필름 형성 후에 있어서의 ＥＧＣＧ에 있어서 바이오필름 내의 생균의 영향을 나타내는 그래프이다.
도13은, ＥＧＣＧ에 대한 대장균의 (약제)감수성의 검토를 나타내는 도면이다.
본 발명의 카테킨류는, 이에 한정되는 것은 아니지만 도1의 구조식(a)∼(h)로 나타내는, 예를 들면 카테킨(catechin), 에피카테킨(epicatechin), 갈로카테킨(gallocatechin), 에피갈로카테킨(epigallocatechin), 카테킨갈레이트(catechingallate), 에피카테킨갈레이트(epicatechingallate), 갈로카테킨갈레이트(gallocatechingallate), 에피갈로 카테킨갈레이트(epigallocatechingallate) 등을 포함하며, 그 중에서도 항균작용이 가장 강한 즉 대장균에 대한 최소발육저해농도가 가장 낮은 에피갈로카테킨갈레이트(ＥＧＣＧ)가 특히 바람직하다.
상기 카테킨류는 대상 치료용 기구에 코팅하기에 적당한 담체(擔體) 중에 존재하게 한다. 이러한 담체로서는, 도포(塗布)하여 용매로부터 증발에 의해 피막(被膜)을 형성할 수 있고 생체 내에서 독성을 나타내지 않는 생분해성(生分解性) 재료 및 비생분해성(非生分解性) 재료이면 특별하게 한정되지 않지만, 예를 들면 폴리유산(poly乳酸), 친수성 겔(親水性gel)을 형성하는 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트(hydroxyethylmethacrylate))나 폴리에틸렌글리콜 공중합체(polyethylene glycol 共重合體), 소수성(疏水性)으로서는 폴리에틸렌테레프탈레이트(polyethyleneterephthalate), 폴리아미드(polyamide), 초산 셀룰로스(醋酸 cellulose) 등이 바람직하다. 그 중에서도 친수성 분해성 폴리머는 함수율(含水率)이 높아 신속하게 가수분해 되기 때문에, 함유한 카테킨류를 서방(徐放)하기 쉬우므로 가장 바람직하다. 또 상기 친수성 폴리머는 액체로서 자외선 조사에 의하여 신속하게 경화(硬化)하기 때문에, 본 발명에 있어서의 치료용 기재의 표면에 용이하게 코팅을 할 수 있다.
본 발명의 바이오필름 형성 저해제의 제조방법은, 특별하게 한정되는 것이 아니라 공지기술을 사용해서 이루어질 수 있는 것이다. 예를 들면 본 발명의 1실시예에 의하면, 아세톤으로 용해한 에피갈로카테킨갈레이트를 액상(液狀) 생분해성 폴리머와 혼합함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 바이오필름 형성 저해제의 적용방법은, 카테킨류에 의하여 바이오필름 형성 저해에 적용하는 용도라면 특별하게 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 1실시예에 의하면, 진행 췌장암/담관암에 따르는 폐색성 황달을 개선하기 위한 담관 스텐트에 적용할 수 있다. 즉, 상기 치료용 재료의 하나인 카테킨 서방성 폴리머로 코팅된 담관 스텐트를 사용했을 경우에, 담관 스텐트 표면에 부착된 세균이 사멸하기 때문에 바이오필름 형성이 완전하게 저해되어, 장기간 생체 내에 유치 가능한 담관 스텐트의 개발이 가능하다. 다만 그 적용 대상은 담관 스텐트에 한정되는 것이 아니라 다른 각종 치료용 기구, 예를 들면 요도 카테테르, 외과수술용 드레이니즈 튜브(drainage tube), 중심정맥 카테테르, 헤르니아 수술용 메쉬(hernia 手術用 mesh) 등에 사용할 수도 있다.
본 발명에서 사용되는 카테킨류에는 상기한 바와 같은 항균작용 이외에 여러 가지 작용이 있는 것이 알려져 있다. 따라서 상기 치료용 재료는, 바이오필름의 형성 저해에 더하여 예를 들면 담관 스텐트 외면에 붙어 있는 악성 종양(췌장암, 담관암 등)의 증식 억제(카테킨류에 의한 항종양효과)나, 담관 스텐트 내강에서의 담석형성의 억제(카테킨류에 의한 활성산소 제거작용) 등의 목적으로 사용할 수 있다.
본 발명의 치료용 기구는, 상기한 대상기구에 본 발명의 바이오필름 형성 저해제를 코팅함으로써 얻어진다. 이러한 치료용 기구의 제조방법은, 특정한 것에 한정되는 것이 아니라 공지기술을 사용해서 제조될 수 있다. 예를 들면 상기 치료용 기구가 담관 스텐트인 경우에는, 스텐트의 기재(基材)가 되는 통 모양의 플라스틱 물질(폴리우레탄(polyurethane) 등)을 액상의 카테킨류 함유 폴리머에 침지(浸漬)시키고, 표면을 코팅한 후에 자외선을 조사(照射)해서 경화시킨다. 그리고 경화 중에(약 5분간) 코팅의 두께에 편차가 발생하지 않도록 기재를 스텐트 내강의 축을 중심으로 회전시킴으로써, 상기 내부에 상기 바이오필름 저해제가 코팅되어 이루어지는 담관 스텐트를 얻을 수 있다.
또 스텐트 기재로서는, 상기한 플라스틱제 이외에 금속제의 것이 있고, 이 금속제의 스텐트 기재에 상기 바이오필름 저해제를 적용하여도 물론 좋다. 그러나 금속 스텐트는 메쉬 모양의 자기확장형(自己擴張型) 스텐트이고, 주로 종양의 미입(迷入; aberrant)이 원인이고, 폐색을 초래하는 바이오필름이 원인이 되는 경우는 많지 않다고 하는 경우가 있다. 따라서 본 발명에 관한 카테킨 함유 폴리머는 주로 내강이 좁은 플라스틱 스텐트의 코팅제로서 유효하다고 생각된다.
다음에 설명하는 실시예로부터, 바이오필름 형성이 많이 억제되어 있는 폴리머 중에 카테킨 서방량(徐放量)이 가장 적은 것은 에피갈로카테킨갈레이트(ＥＧＣＧ)를 생분해성 폴리머(ＴＭＣ/ＰＥＧ200)에 20ｗｔ％ 함유시킨 것이라는 것을 알 수 있다. 그리고 이 폴리머의 초기 24시간의 카테킨 서방량은 0.22mg/cｍ2이기 때문에, 상기 카테킨류는 카테킨 서방량(徐放量; sustained release)이 1일당 0.22mg/cｍ2 혹은 그 이상이 되는 양이 담체 중에 포함되는 것이 바람직하다. 또 이하의 실시예에서 설명하는 바와 같이, 담체 및 담체 중의 카테킨류의 함유량을 변화시킴으로써 카테킨류의 서방량을 제어하는 것이 가능하고, 이 서방량은 상기 치료용 재료를 사용하는 형태, 적용 대상의 여러 가지 요인 등에 의하여 적당하게 선택할 수 있다.
다음에 본 발명의 효과에 대하여 실시예를 나타내어 설명한다. 그러나 본 발명은 이하에 기재된 실시예에 한정되는 것은 아니다.
(실시예1) 에피갈로카테킨갈레이트(ＥＧＣＧ)의 바이오필름 형성에 있어서의 저해효과
각종 농도(0-0.2ｍＭ)의 에피갈로카테킨갈레이트(ＥＧＣＧ)를 혼입(混入)한 대장균 현탁액(2x103ＣＦＵ/ｍｌ)과 지름 8mm의 원반 모양의 폴리우레탄(polyurethane)을 함께 배양접시에서 37도로 24시간 정치배양(靜置培養) 하였다. 배양 후에 폴리우레탄을 꺼내 인산 완충액(燐酸緩衝液)으로 부드럽게 세정한 뒤에, 2ml의 인산 완충액으로 옮겨 초음파 세정을 하여 부착되어 있었던 대장균을 박리(剝離)하였다. 이 액 중의 대장균 생균수(生菌數)를 평판계수법(平板計數法)으로 구하였다.
도3, 도4의 그래프에 나타나 있는 바와 같이, 에피갈로카테킨갈레이 트(ＥＧＣＧ)는 0.12ｍＭ(0.055mg/ｍl)이상의 농도에서 의미가 있고, 또 0.15ｍＭ(0.069mg/ｍl) 이상에서 바이오필름 형성을 완전하게 저해하는 것이 증명되었다.
(실시예2) 카테킨 서방성 폴리머의 카테킨 서방량의 측정
아세톤(Ｓｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ)으로 용해한 에피갈로카테킨갈레이트(ＥＧＣＧ, Ｓｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ, Ｉｎｃ．,Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ, ＭＯ : 도2에 나타낸다)를 20ｗｔ％(ｗｔ％：중량농도)가 되도록 3종류의 액상 생분해성 폴리머(트리메틸렌 카보네이트/L-락티드/폴리에틸렌 글라이콜1k(Trimethylene Carbonate/L-Lactide/Polyethylene Glycol 1k ; ＴＭＣ/ＬＬ/ＰＥＧ1k), 트리메틸렌 카보네이트/폴리에틸렌 글라이콜200(Trimethylene Carbonate/Polyethylene Glycol 200 ; ＴＭＣ/ＰＥＧ200), 트리메틸렌 카보네이트/트리메틸올프로판(Trimethylene Carbonate/Trimethylolpropane ; ＴＭＣ/ＴＭＰ) : 도5(a)～(c)에 나타나 있다)와 혼합하였다. 저압조(低壓槽) 안에서 24시간 두어 아세톤을 휘발시킨 후에, 폴리머250mg을 유리병의 바닥(표면적 1.1cm2)에 코팅하고 5분간 ＵＶ조사(ＳＰ-V, Ｕｓｈｉｏ, Ｉｎｃ．, Yｏｋｏｈａｍａ, Ｊａｐａｎ)하여 경화시켰다. 유리병에 1ml의 인산 완충액(Ｎｉｓｓｕｉ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏ．,Ｌｔｄ．,Ｔｏｋｙｏ, Ｊａｐａｎ)을 넣어 마개를 닫고, 37도에서 정치(靜置)하여 ＥＧＣＧ을 서방시켰다. 1, 2, 4일 후에 유리병 중의 용액 100μl을 가지고 폴린-시오칼토법(Ｆｏｌｉｎ-Ｃｉｏｃａｌｔｅｕ法)으로 ＥＧＣＧ농도를 계산하였다. 또 ＴＭＣ/ＬＬ/ＰＥＧ1k에 대해서는 ＥＧＣＧ농도 5, 10ｗｔ％에 대하여 같은 실험을 하였다.
그 결과를 도6(a), (b)에 폴리머 표면적 당 ＥＧＣＧ 서방중량(ｍｇ/c ｍ2)으로 나타냈다. 도6(a)에 있어서, 어느 쪽의 폴리머에 있어서도 ＥＧＣＧ의 중량이 시간과 함께 증가하고 있어 ＥＧＣＧ가 4일간에 걸쳐 서방되고 있는 것을 알 수 있다. 폴리머 간에 비교하면, 친수성(함수성) 및 생분해성이 가장 높은 ＬＬ/ＴＭＣ/ＰＥＧ1k가 서방량이 가장 많고, 다음에 ＴＭＣ/ＰＥＧ200, ＴＭＣ/ＴＭＰ의 순이었다. 또 도6(b)에 나타나 있는 바와 같이, ＥＧＣＧ함유량을 바꾼 ＴＭＣ/ＬＬ/ＰＥＧ1k에 대해서도 ＥＧＣＧ 함유량이 높은 순으로 서방량도 많은 것을 알 수 있다.
(실시예3) 카테킨 서방성 폴리머에 의한 대장균 바이오필름의 형성 저해(정적조건)
아세톤에 용해한 ＥＧＣＧ을 0, 5, 10, 20ｗｔ％（ｗｔ％：중량농도)가 되도록 3종류의 액상 생분해성 폴리머(ＴＭＣ/ＬＬ/ＰＥＧ1k, ＴＭＣ/ＰＥＧ200, ＴＭＣ/ＴＭＰ : 도5(a)∼(c)에 나타나 있다)와 혼합하였다. 이 폴리머를 폴리우레탄 표면에 스핀 코팅(spin coating)하고 ＵＶ를 5분간 조사하여 경화시킨 뒤에, 벨트 펀치로 뚫어 지름 8mm의 원반 모양의 시료를 제작하였다. 이 시료를 배양접시에서 대장균 현탁액(2x103 ＣＦＵ/ｍl)과 함께 37도로 24시간 정치배양 하였다. 배양 후에 시료를 꺼내 인산 완충액으로 부드럽게 세정한 뒤에, 2ml의 인산 완충액으로 옮겨 초음파 세정을 하여 부착되어 있었던 대장균을 박리하였다. 이 액 중의 대장균 생균수를 평판 계수법으로 구하였다.
이들 결과를 도7 및 도8에 나타냈다. 도7에서, ＥＧＣＧ을 함유하고 있지 않는 폴리머 단독에서는 ＴＭＣ/ＬＬ/ＰＥＧ1k, ＴＭＣ/ＰＥＧ200, ＴＭＣ/ＴＭＰ 간에 대장균 부착에 있어서 많은 차이를 보이지 않았다. 도8에서, ＥＧＣＧ을 10 및 20ｗｔ％ 함유한 ＴＭＣ/ＬＬ/ＰＥＧ1k와 ＥＧＣＧ을 20ｗｔ％ 함유한 ＴＭＣ/ＰＥＧ200에서는, ＥＧＣＧ을 함유하고 있지 않는 폴리머(0ｗｔ％）와 비교하여 대장균 부착이 많이 저해되었다. 특히, ＥＧＣＧ을 20ｗｔ％ 함유한 ＴＭＣ/ＬＬ/ＰＥＧ1k에 있어서는 대장균 부착이 완전하게 저해되었다. 이것은 실시예2의 카테킨 서방량에 비례하고 있어, 서방된 카테킨량에 따라 대장균의 부착이 저해되는 것을 시사한다. 또 대장균 부착(％)은, 각각의 폴리머의 ＥＧＣＧ 함유 농도가 0ｗｔ％인 값을 100%로서 환산하였다.
카테킨 서방성 폴리머 ＥＧＣＧ/ (ＴＭＣ/ＬＬ/ＰＥＧ1k) 표면에 있어서의 바이오필름 형성을 공초점 레이저 현미경(confocal laser 顯微鏡)으로 관찰하였다. 상기와 마찬가지로 0 및 20ｗｔ％의 ＥＧＣＧ을 함유한 ＴＭＣ/ＬＬ/ＰＥＧ1k를 코팅한 원반 모양의 폴리우레탄(지름 8mm)을, 녹색형광 단백질이 발현되도록 형질전환(形質轉換)한 대장균의 현탁액(2x103 ＣＦＵ/ｍｌ)과 함께 37도로 24시간 정치배양 하였다. 바이오필름이 형성된 폴리머 표면을 인산 완충액으로 부드럽게 세정한 뒤에, 공초점 레이저 현미경(Ｒａｄｉａｎｃｅ　 2000；　ＢｉｏＲｅｄ,　Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，　ＣＡ)으로 관찰하였다. 도9에 나타나 있는 바와 같이, ＥＧＣＧ을 함유하지 않고 있는(0ｗｔ％） ＴＭＣ/ＬＬ/ＰＥＧ1k에서는 녹색을 나타내는 대장균이 증식하여 바이오필름이 폴리머 표면에 형성되어 있는 것에 비해, ＥＧＣＧ을 20ｗｔ％ 함유한 ＴＭＣ/ＬＬ/ＰＥＧ1k에서는 바이오필름 형성이 전혀 보이지 않았다. 화상으로 본 결과로부터도 카테킨 서방성 폴리머에 의한 바이오필름 저해효과가 증명되었다.
(실시예4) 카테킨 서방성 폴리머에 의한 대장균 바이오필름의 형성 저해(동적조건)
본 실험은 도10에 나타내는 모디파이드 로빈스 디바이스(Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｒｏｂｂｉｎｓ　ｄｅｖｉｃｅ)(Ｔｙｌｅｒ　Ｃｏ．, Ｅｄｍｏｎｔｏｎ, Ｃａｎａｄａ)를 사용하여 실험했다. 실시예3과 마찬가지로 제작한 지름 8mm의 시료를 샘플 포트(sample port)에 실리콘계의 접착제로 접착하였다. 유로(流路)에 1ml/ｍｉｎ의 속도로, 최초에 대장균액(2x105 ＣＦＵ/ｍｌ)을 1시간 흘려주고 계속하여 멸균한 ＬＢ배지를 23시간 흘려주고, 부착된 대장균을 실시예2와 동일한 방법으로 정량하였다.
그 결과, ＥＧＣＧ을 5 및 20ｗｔ．％ 함유한 ＴＭＣ/ＬＬ/ＰＥＧ1k에서, ＥＧＣＧ을 함유하고 있지 않은 폴리머(0ｗｔ．％）와 비교하여 대장균 부착이 많이 저해되었다(도11). 실시예2의 정적조건에서는 ＥＧＣＧ을 5 ｗｔ．％ 함유한 ＴＭＣ/ＬＬ/ＰＥＧ1k에서 부착이 저해되지 않는 것을 시사하고, 동적조건에서는 보다 저농도의 ＥＧＣＧ 함유 폴리머에서 바이오필름 형성이 저해되는 것을 시사한다.
(실시예5) 바이오필름 형성 후에 있어서의 ＥＧＣＧ의 바이오필름 내의 생균에의 영향
지름 8mm의 원반 모양의 폴리우레탄을 대장균 현탁액(2x103 ＣＦＵ/ｍｌ)과 함께 배양접시에 넣어 37도로 24시간 정치배양 하여 폴리우레탄 표면에 바이오필름을 형성시켰다. 이 형성된 바이오필름 표면에 각종 농도(0-50ｍＭ)의 에피갈로카테킨갈레이트(ＥＧＣＧ) 용액을 가하여 24시간 노출시켰다. 폴리우레탄을 꺼내 인산 완충액으로 부드럽게 세정한 뒤에, 2ml의 인산 완충액으로 옮겨 초음파 세정을 하여 부착되어 있었던 대장균을 박리하였다. 이 액 중의 대장균 생균수를 평판계수법으로 구하였다. 도12의 그래프에 나타나 있는 바와 같이, 에피갈로카테킨갈레이트(ＥＧＣＧ)는 8ｍＭ(3.7mg/ｍｌ) 이상의 농도에서 생균수가 많이 감소하고, 50ｍＭ(23mg/ｍｌ)에서 바이오필름 내의 대장균이 완전하게 사멸하는 것이 증명되었다. 이 농도는 배양 초기부터 카테킨을 넣은 실시예1에 비하여 훨씬 높아, 한번 형성된 바이오필름 내의 대장균은 카테킨에 대하여 저항성을 나타내는 것을 알 수 있다.
(실시예6) ＥＧＣＧ에 대한 대장균의 감수성(感受性)의 검토
ＥＧＣＧ에 대한 대장균의 감수성을 일반적인 감수성 시험법 (희석법(稀釋法))에 의하여 검토하였다. 단계 희석한(0.16, 0.31, 0.63, 1.25, 2.5, 5.0ｍＭ) 에피갈로카테킨갈레이트(ＥＧＣＧ) 용액을 혼입한 대장균 현탁액(1x107 ＣＦＵ/ｍｌ)을 배양접시에 넣어 37도로 24시간 정치배양 하였다. 균의 발육을 육안(肉眼)으로 볼 수 없는 최소의 ＥＧＣＧ 농도를 최소발육저지농도(ＭＩＣ)라고 하였다. 도13에 나타나 있는 바와 같이, 최소발육저지농도(ＭＩＣ)는 0.63ｍＭ(287μg/ｍｌ)이었다.
도7 및 도8의 결과로부터, 바이오필름 형성이 많이 억제되어 있는 폴리머 중에, 카테킨 서방량이 가장 적은 것은 ＥＧＣＧ을 ＴＭＣ/ＰＥＧ200에 20ｗｔ％ 함유시킨 것이라는 것을 알 수 있다. 그리고 이 폴리머의 초기 24시간의 카테킨 서방량은 0.22mg/cｍ2이기 때문에, 상기 카테킨류는 카테킨 서방량이 1일당 0.22mg/cｍ2 혹은 그 이상이 되는 양으로 담체 중에 포함되는 것이 바람직하다는 것을 나타낸다.
상기한 바와 같이 본 발명에 의하면, 대장균을 포함하는 모든 세균의 사멸, 세균의 증식을 억제함으로써 대상 치료용 기구에 있어서의 바이오 필름의 형성을 효과적으로 저해할 수 있는 바이오필름 형성 저해제 및 그것을 적용한 치료용 기구가 제공된다.

Claims (10)

  1. 대장균에 의한 바이오필름(biofilm) 형성 저해(沮害)에 유효한 양의 카테킨류(catechin類)와,
    생체 내에 유치(留置)되는 담관 스텐트(膽管 stent)에 상기 카테킨류를 부착시키고, 또한 상기 카테킨류를 서방(徐放)시킬 수 있는 담체(擔體)를
    구비하고,
    상기 카테킨류는 카테킨, 에피카테킨(epicatechin), 갈로카테킨(gallocatechin), 에피갈로카테킨(epigallocatechin), 카테킨갈레이트(catechingallate), 에피카테킨갈레이트(epicatechingallate), 갈로카테킨갈레이트(gallocatechingallate), 에피갈로카테킨갈레이트(epigallocatechingallate)를 포함하며,
    상기 담체는 도포(塗布)하여 용매로부터 증발에 의해 피막(被膜)을 형성할 수 있고 생체 내에서 독성을 나타내지 않는 생분해성(生分解性) 재료 및 비생분해성(非生分解性) 재료인 것을
    특징으로 하는 바이오필름 형성 저해제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 카테킨류는 에피갈로카테킨갈레이트(epigallocatechingallate)인 것을 특징으로 하는 바이오필름 형성 저해제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 담체는 친수성 생분해성 폴리머(親水性 生分解性 polymer)인 것을 특징으로 하는 바이오필름 형성 저해제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 카테킨류는, 상기 담체 중에 카테킨 서방량(徐放量)이 1일당 0.22mg/cｍ2 혹은 그 이상이 되는 양이 포함되는 것을 특징으로 하는 바이오필름 형성 저해제.
  5. 생체 내에 유치되는 담관 스텐트로서,
    그 표면에 대장균에 의한 바이오필름 형성 저해에 유효한 양의 카테킨류가 코팅(coating)되어 있고, 상기 카테킨류를 서방시킬 수 있는 것으로서,
    상기 카테킨류는 카테킨, 에피카테킨, 갈로카테킨, 에피갈로카테킨, 카테킨갈레이트, 에피카테킨갈레이트, 갈로카테킨갈레이트, 에피갈로카테킨갈레이트를 포함하는
    것을 특징으로 하는 담관 스텐트.
  6. 삭제
  7. 제5항에 있어서,
    상기 담관 스텐트는, 비자기확장형(非自己擴張型)의 플라스틱 스텐트인 것을 특징으로 하는 담관 스텐트.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 카테킨류는, 카테킨 서방량이 1일당 0.22mg/cｍ2 혹은 그 이상이 되는 양이 담체 중에 포함된 상태에서 코팅되고,
    상기 담체는 도포하여 용매로부터 증발에 의해 피막을 형성할 수 있고 생체 내에서 독성을 나타내지 않는 생분해성 재료 및 비생분해성 재료인
    것을 특징으로 하는 담관 스텐트.
  9. 제3항에 있어서,
    상기 친수성 생분해성 폴리머는, 트리메틸렌 카보네이트/L-락티드/폴리에틸렌 글라이콜1k(TMC/LL/PEG1k), 트리메틸렌 카보네이트/폴리에틸렌 글라이콜200(TMC/PEG200), 또는 트리메틸렌 카보네이트/트리메틸올프로판(TMC/TMP)의 어느 하나로 이루어지는 것을 특징으로 하는 바이오필름 형성 저해제.
  10. 제5항에 있어서,
    상기 카테킨류는, 트리메틸렌 카보네이트/L-락티드/폴리에틸렌 글라이콜1k(TMC/LL/PEG1k), 트리메틸렌 카보네이트/폴리에틸렌 글라이콜200(TMC/PEG200), 또는 트리메틸렌 카보네이트/트리메틸올프로판(TMC/TMP)의 어느 하나로 이루어지는 생분해성 폴리머에 의하여 코팅된 것을 특징으로 하는 담관 스텐트.
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