KR100863823B1 - 코스미드 ｄｎａ 작제물 및 이를 제조하고 이용하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명에는 개체에서 병원체에 대한 면역 반응을 유도하는 방법이 개시되어 있다. 또한, 생산되지 않거나 낮은 농도로 생산되거나 또는 기능이 없거나 부분적으로만 기능하는 단백질의 생산을 초래하는 유전자 결함과 관련된 질환에 걸리기 쉽거나 그 질환을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법도 개시되어 있다. 또한, 개체에 단백질을 전달하는 방법도 개시되어 있다. 또한, 코스미드를 포함하는 제약 조성물도 개시되어 있다.
코스미드, 면역 반응, 병원체, 유전자 결함, 제약 조성물
Description
본 발명은 유전자 물질을 개체의 세포에 도입하기 위한 조성물 및 그 방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물 및 방법은 예방성 및(또는) 치료성 면역화를 위한 단백질 표적 및 비-면역원성 치료 단백질을 코딩하는 유전자 물질을 포함하는 보호제 및(또는) 치료제를 전달하는 데 이용될 수 있다. 본 발명은 면역원성 단백질 또는 비-면역원성 치료 단백질을 코딩하는 발현 가능한 형태의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 코스미드, 이 코스미드를 포함하는 제약 조성물, 개체에서 면역원에 대한 면역 반응을 유도하는 방법, 및 치료 단백질을 제공함으로써 개체를 예방적으로 및(또는) 치료적으로 치료하는 방법에 관한 것이다.
백신은 병원체 항원, 알레르기원, 또는 인간의 질병에 관여하는 세포와 관련된 항원과 같은 표적 면역원에 대해 개체를 면역화시키는 데 유용하다. 인간의 질병에 관여하는 세포와 관련된 항원에는 암-관련 종양 항원 및 자가면역성 질환에 관여하는 세포와 관련된 항원이 포함된다.
이와 같은 백신을 디자인함에 있어서, 백신화된 개체의 세포에서 표적 항원을 생성하는 백신이 면역계의 세포성 무기 (arm)를 유도하는 데 효과적이라고 인식 되어 왔다. 구체적으로, 독성약화 생백신, 무독성 벡터를 이용하는 재조합 백신 및 DNA 백신은 모두 백신화된 개체의 세포에서 항원을 생성하여 면역계의 세포성 무기를 유도한다. 한편, 사백신 또는 불활성화된 백신, 및 오직 단백질만을 포함하는 서브유닛 백신은 체액성 반응은 유도하지만 양호한 세포성 면역 반응을 유도하지는 못한다.
종종, 세포성 면역 반응은 병원체의 감염으로부터 보호하고, 병원체 감염, 암 또는 자가면역성 질환의 치료를 위한 효과적인 면역-매개의 치료법을 제공하는 데 필수적이다. 따라서, 독성약화 생백신, 무독성 벡터를 이용하는 재조합 백신 및 DNA 백신과 같이 백신화된 개체의 세포에서 표적 항원을 생성하는 백신이 바람직하다.
때로는 그러한 백신이 병원체 감염 또는 인간의 질병에 대해 예방 또는 치료 목적으로 개체를 면역화시키는 데 효과적이긴 하지만, 개선된 백신에 대한 요구가 존재하는 실정이다. 즉, 증진된 면역 반응을 생성하는 조성물 및 방법이 필요하다.
예방적 및 치료적 면역성과는 무관하게, 면역 반응은 특정 면역원에 대해 유도된 항체를 포함하는 항체 조성물과 같은 조성물을 얻기 위한 수단으로서 유도될 수 있다.
면역화와는 대조적으로, 유전자 치료법은 비-면역원성 단백질을 코딩하며, 이 단백질의 발현은 핵산 분자가 투여된 개체에 치료상 유익한 효과를 부여하는 핵산 분자를 이용한다. 유전자 치료법의 구체적인 유형으로는 개체에서 면역 반응을 조절하는 비-면역원성 단백질을 코딩하는 유전자 물질을 전달하여 치료상 유익한 효과를 부여하는 것이 있다. 예를 들어, 개체에서 자가면역성 질환과 관련된 면역 반응을 하향 조절하는 (downregulate) 비-면역원성 단백질을 코딩하는 유전자 물질을 전달하여 개체에 치료상 유익한 효과를 부여하도록 프로토콜을 디자인할 수 있다. 면역 반응을 조절하는 유전자 치료법 프로토콜에 사용할 수 있는 조성물 및 방법이 필요한 실정이다.
자가면역성 질환 및 세포/조직/기관 이식거부와 같은 질환을 치료하는, 대체 수단에 의한 면역 반응의 조절이 이와 유사하게 요구되고 있다. 면역 반응의 조절에 사용할 수 있고 면역 반응의 조절에 유용한 조성물을 디자인 및 개발하는 데 사용할 수 있는 조성물 및 방법이 필요한 실정이다.
정상적인 기능성 유전자를 살아있는 동물에 직접 도입하는 것이 유전 정보의 결함을 대체하기 위한 수단으로 연구되어 왔다. 일부 연구에서는 바이러스 입자 또는 다른 감염성 벡터를 사용하지 않고 DNA를 살아있는 동물의 세포에 직접 도입한다. 문헌 [Nabel, E.G. et al., (1990) Science 249:1285-1288]에는 생쥐의 동맥 벽에 직접 전달된 베타-갈락토시다제 유전자의 부위-특이적인 생체내 유전자 발현에 대해 개시되어 있다. 문헌 [Wolfe, J.A. et al., (1990) Science 247:1465-1468]에는 생쥐 근육 생체내로 직접 전달된 다양한 리포터 유전자의 발현에 대해 개시되어 있다. 문헌 [Acsadi G., et al., (1991) Nature 352:815-818]에는 DNA 작제물의 근육내 주입 이후에 생쥐에서 인간 디스트로핀 (dystrophin) 유전자의 발현에 대해 개시되어 있다. 이 거명을 통해 본 명세서에 참고문헌으로 포함되는 문 헌 [Wolfe, J.A., et al., 1991 BioTechniques 11(4):474-485]에는 설치류 근육 생체내로의 직접 유전자 전달에 영향을 미치는 조건들을 언급하고 있다. 문헌 [Felgner, P.L. and G. Rhoses, (1991) Nature 349:351-352]에는 레트로바이러스를 사용하지 않고 약물로서 정제된 유전자를 생체내에 직접 전달하는 것에 대해 개시되어 있다.
보호성 면역화 및 치료성 면역화 프로토콜 둘 다에서 뿐만 아니라 비-면역원성 치료법에 있어서 DNA의 직접 주입은, 이 거명을 통해 본 명세서에 참고문헌으로 포함되는 미국 특허 제5,593,972호, 미국 특허 제5,589,466호, 미국 특허 제5,830,876호, 미국 특허 제5,817,637호, 미국 특허 제5,981,505호, 미국 특허 제5,739,118호, 미국 특허 제5,962,428호, 미국 특허 제5,837,533호, PCT/US90/01515호, PCT/US93/02338호, PCT/US93/048131호 및 PCT/US94/00899호에 기재되어 있다. 상기 문헌들에 기재된 전달 프로토콜 이외에 DNA를 전달하는 다른 방법이, 이 거명을 통해 본 명세서에 참고문헌으로 포함되는 미국 특허 제4,945,050호 및 제5,036,006호에 기재되어 있다. 본질적으로는 유전자 작제물이 복제성 또는 비-복제성 바이러스 입자와 같은 감염성 보조제없이 직접 개체에 전달된다.
면역 반응을 유도하고 치료 단백질을 전달하는 데 보다 효과적인 조성물 및 방법에 대한 요구가 여전히 존재하고 있다.
<발명의 개요>
본 발명은 개체에서 병원체에 대한 면역 반응을 유도하는 방법에 관한 것이 다. 이 방법은 1종 이상의 면역원성 단백질을 비롯하여 1종 이상의 단백질을 코딩하는 코딩 뉴클레오티드 서열을 포함하는 50 kb 이상의 DNA가 포함된 코스미드를 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 이 코딩 뉴클레오티드 서열은 개체의 세포에서 기능하는 조절 요소에 작동 가능하게 연결되어 있다. 이 코스미드가 개체의 세포에 의해 유입되면, 코딩 뉴클레오티드 서열이 발현되어 개체에서 면역원성 병원체 단백질에 대한 면역 반응이 유도된다. 면역원성 단백질에 대한 면역 반응은 병원체 항원에 대해 교차 반응한다. 면역원성 단백질은 면역원성 병원체 단백질일 수 있다. 이 코스미드는 80 내지 100 kb 또는 그 이상의 DNA를 포함할 수 있다.
본 발명은 생산되지 않거나 낮은 농도로 생산되거나 또는 기능이 없거나 부분적으로만 기능하는 단백질의 생산을 초래하는 유전자 결함과 관련된 질환에 걸리기 쉽거나 그 질환을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 생산되지 않거나 낮은 농도로 생산되거나 또는 기능이 없거나 부분적으로만 기능하는 단백질을 보상해 주는 보상 단백질을 코딩하는 DNA가 포함된 코스미드를 개체에 제공하는 단계를 포함한다. 이 코스미드는 상기 개체의세포에서 기능하는 조절 요소에 작동 가능하게 연결된 보상 단백질을 코딩하는 코딩 뉴클레오티드 서열이 포함된 50 kb 이상의 DNA를 포함하며, 상기 코스미드는 상기 개체의 세포에 의해 유입되어 코딩 뉴클레오티드 서열이 발현됨으로써 생산되지 않거나 낮은 농도로 생산되거나 또는 기능이 없거나 부분적으로만 기능하는 단백질을 보상하기에 충분한 양의 보상 단백질이 생산된다. 이 코스미드는 80 내지 100 kb 또는 그 이상의 DNA를 포함할 수 있다.
본 발명은 단백질을 코딩하는 코딩 뉴클레오티드 서열을 포함하는 50 kb 이상의 DNA가 포함된 코스미드를 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에 단백질을 전달하는 방법에 관한 것이다. 이 코딩 뉴클레오티드 서열은 개체의 세포에서 기능하는 조절 요소에 작동 가능하게 연결되어 있다. 이 코스미드가 개체의 세포에 의해 유입되면, 코딩 뉴클레오티드 서열이 발현되어 단백질이 생산된다. 이 코스미드는 80 내지 100 kb 또는 그 이상의 DNA를 포함할 수 있다.
본 발명은 병원체 항원과 면역학적으로 교차 반응하는 1종 이상의 면역원성 단백질을 비롯하여 1종 이상의 단백질을 코딩하는 코딩 뉴클레오티드 서열을 포함하는 50 kb 이상의 DNA가 포함된 코스미드를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이 코딩 뉴클레오티드 서열은 조절 요소에 작동 가능하게 연결되어 있다. 이 제약 조성물은 DNA 백신 촉진제를 더 포함할 수 있다.
본 발명은 1종 이상의 비-면역원성 단백질을 비롯하여 1종 이상의 단백질을 코딩하는 코딩 뉴클레오티드 서열을 포함하는 50 kb 이상의 DNA가 포함된 코스미드를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이 코딩 뉴클레오티드 서열은 조절 요소에 작동 가능하게 연결되어 있다. 이 제약 조성물은 DNA 백신 촉진제를 더 포함할 수 있다.
도 1은 다양한 재조합 코스미드에 포함된 HSV-1의 게놈 및 그의 단편을 보여준다.
도 1A 및 1B는 HSV-1 게놈의 기능적 조직을 보여준다. 원은 안쪽에서 바깥쪽 순서로 기재된다. 원 1: 맵 단위 및 킬로염기쌍. 원 2: P 정렬의 원형 버전으로 나타나는 HSV 게놈의 서열 정렬. O 맵 단위에서의 원을 절단하면 P 정렬의 선형분자를 얻을 수 있다. 문자 a, b, c, UL 및 US는 게놈의 다른 도메인을 나타낸다. 원 3: 오픈 리딩 프레임을 나타냄. 문자 및 숫자는 유전자가 속하는 조절 부류 (α, β, γ1 또는 γ2)를 나타내며, 또한 생성물의 ICP 명칭을 나타낸다. 원 바깥쪽의 숫자는 문헌[McGeoch et al. (294, 298)]에 기재된 오픈 리딩 프레임을 나타낸다. 원 4: 이 원은 다수의 실험에 의해 기재된 전사체의 방향 및 대략의 크기를 나타낸다. 원 5: 이 원은 오픈 리딩 프레임에 의해 한정된 단백질의 공지된 기능을 나타낸다. 비리온 구조 단백질은 "당단백질" 또는 "비리온"으로 기재됨을 주의해야 한다. 배양시 세포 성장에 필수적인 유전자는 본문에 기재되어 있다. 원 3 및 4에 대한 데이터는 참고문헌 6, 39, 57, 71, 72, 74, 82, 86, 89, 101, 113, 139, 146, 162, 178, 296-300, 304, 305, 310, 311, 330, 353, 354, 358, 393, 398, 400, 401, 459, 524 및 532에서 유래한 것이다. 유전자 기능 (원 5)에 대한 참고문헌은 본문에 기재되어 있다.
도 2는 불완전한 HSV-1 게놈 삽입체를 이용하여 작제된 다양한 재조합 코스미드를 보여준다.
도 2는 불완전한 HSV-1 게놈 삽입체를 이용하여 작제된 다양한 재조합 코스미드를 보여준다.
도 3은 도 1 및 2에서 설명된 코스미드의 예방적 투여에 따라 성취되는 HSV-1 감염에 대한 보호 정도를 보여주는 데이터이다.
본 발명은 코스미드와, 개체에 유전자 물질을 전달하기 위한 벡터로서의 그의 용도를 제공한다. 본 발명의 일부 측면에 따라 코스미드가 제공되며, 이 코스미드는 면역원성 단백질 또는 단백질들을 코딩하는 DNA를 개체에 전달하기 위해 투여되어 그러한 면역원에 대한 면역 반응을 유도하게끔 한다. 본 발명의 일부 측면에 따라 코스미드가 제공되며, 이 코스미드는 개체가 필요로는 하지만 존재하지 않거나 존재하더라도 기능성 단백질로서 충분량 존재하지 않는 단백질 또는 단백질들을 코딩하는 DNA를 전달하기 위해 개체에 투여된다. 본 발명의 일부 측면에 따라 코스미드가 제공되며, 이 코스미드는 개체에 치료상 잇점을 제공하는 비-면역원성 단백질 또는 단백질들을 코딩하는 DNA를 전달하기 위해 개체에 투여된다.
본 발명은 유전자 물질을 도입하는 개선된 방법을 제공하는데, 이 방법은 유전자 전달을 위한 벡터로서 플라스미드에 의존하는 DNA 전달 기술보다 우수하다. 본 발명에 따라, 코스미드가 플라스미드 대신 제공된다. 코스미드는 플라스미드보다 몇가지 잇점이 더 있는데, 그 예로는 코스미드를 사용하여 만들 수 있는 DNA 작제물의 크기가 크다는 것이 포함된다. 코스미드는 일반적으로 50 내지 100 kb의 DNA이며, 플라스미드에 비해 훨씬 더 큰 DNA 작제물을 전달하는 데 사용될 수 있다. 더 큰 DNA 작제물을 사용하면, 동일한 코딩 서열 다수 카피 및(또는) 다수의 코딩 서열을 비롯한 많은 코딩 서열들을 제공할 수 있다. 예를 들면, 1개의 코스미드가 다수의 병원체에 대한 면역 반응을 유도할 수 있는 유전자 물질을 전달하는 데 사용될 수 있다. 또한, DNA는 취급이 용이하고 비용이 저렴한 성질 때문에 보호성 항원에 대한 스크리닝 수단으로서 효율적이다. 유전자는 단백질보다 정렬하고 체계적으로 시험하기가 훨씬 더 용이하다. 보호를 위해 백신이 생성되게 하는 병원성 물질 및 생물체를 선별하고, 면역원성 단백질을 찾아낼 수 있다. 본 발명은 1개의 벡터 작제물 상에 많은 부분의 DNA를 포함할 수 있다는 잇점을 제공한다. 일부 실시양태에서, 병원체 게놈의 많은 부분이 코스미드 DNA 작제물에 포함될 수 있다. 이와 같이 큰 코딩 영역은 다수의 병원체 항원에 대한 면역 반응을 유도하는 수단을 제공한다. 보호성 항원은, 게놈의 일부를 시험하여 보호성 항원을 코딩하는 1개의 코딩 서열이 포함된 다수의 코딩 서열을 함유하는 유전자 작제물을 확인함으로써 용이하게 찾아낼 수 있다. 그 후, 서브클로닝을 이용하여 보호성 반응의 유도에 관여하는 특정 항원을 찾아낼 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 코스미드는 다수의 단백질에 대한 코딩 서열을 포함한다. 그러한 작제물은 면역원성 표적을 전달할 수 있고, 1종 이상의 병원체로부터의 다수 병원체 항원에 대한 면역성을 부여할 수 있는 단일 활성 물질일 수 있다. 본 발명은 다수의 면역원을 전달하는 데 단일 벡터를 사용할 수 있기 때문에, 생성될 활성 물질의 수 및 투여될 백신의 수를 줄일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 코스미드는 다수의 단백질에 대한 코딩 서열을 포함한다. 그러한 작제물은 1종 이상의 면역원성 표적 뿐만 아니라, 면역원성 단백질 또는 단백질들에 대해 생성되는 면역 반응을 증진시키거나 조절하는 데 유용한 1종 이상의 단백질을 전달할 수 있는 단일 활성 물질일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 코스미드는 단일 작제물에 백신으로서 다수의 병원체 항원을 도입하게끔 해주는 불완전한 병원체 게놈을 포함한다. 따라서, 병원체 코딩 서열 중 많은 부분은 도입된 후에 감염성 생물체 또는 바이러스를 생성하지 않으면서 다수의 표적을 제공할 수 있다. 크기가 큰 게놈을 가진 병원체에 있어서, 이 기술은 어떤 항원이 보호성 또는 치료성 면역 반응에 대한 표적이 될 수 있는지 알져지지 않은 경우에 다수의 표적을 포함하는 백신을 투여할 수 있으므로 특히 유용하다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 코스미드는 투여시에 치료상의 잇점을 제공하는 비-면역원성 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 그러한 비-면역원성 단백질은 비-기능성 유전자나 부분적으로만 기능하는 유전자, 및 돌연변이체 유전자 등을 대신할 수 있다. 그러한 실시양태에서, 코스미드는 대체 유전자 치료법에 사용된다. 일부 실시양태에서, 비-면역원성 단백질은 환자에게 치료상 잇점을 제공하게 될 특정 효과를 유도하기 위해 전달되는 단백질이다. 그러한 실시양태에서, 코스미드는 유전자 치료법에서 치료 단백질의 투여에 대한 대안으로서 사용된다.
바람직한 실시양태에서, 개체는 포유동물, 어류 또는 조류의 종이다. 일부 바람직한 실시양태에서, 개체는 인간, 소, 양, 돼지, 말, 개 및 고양이의 종이다.
일부 실시양태에서, 벡터로서 사용되는 코스미드는 50 kb 이상의 DNA이다. 일부 실시양태에서, 코스미드는 80 kb 이상의 DNA이다. 일부 실시양태에서, 코스미드는 100 kb 이상의 DNA이다. 일부 실시양태에서, 코스미드는 코딩 뉴클레오티드 서열이 삽입될 수 있는, 도 2에 도시된 HSV-1 작제물 골격의 골격으로서 사용된다. 도 2는 HSV-1 게놈의 단편을 함유하는 작제물을 보여준다. 일부 실시양태에서, 코스미드는 코스미드 24이다. 도 1은 도 2 (제1형 허피스 심플렉스 바이러스의 돌연변이체를 작제하기 위한 코스미드계 시스템)에 도시된 코스미드에 삽입된 HSV-1 게놈의 다양한 단편을 보여준다. 도 2에서, 코스미드 24는 HSV-1의 뉴클레오티드 5938-44597 (서열 1)을 포함하고 코스미드 48은 HSV-1의 뉴클레오티드 107496-144681 (서열 2)를 포함한다. 코스미드는 이 거명을 통해 본 명세서에 참고문헌으로 포함되는 문헌 [Cunningham, C. et al. Virology. 1993 Nov; 197(1):116-24]에 기재된 바와 같이 작제한다.
일부 실시양태에서, 작제물은 코스미드 대신 벡터로서 작용하는 효모 인공 염색체 (YAC)에 삽입된다. 본원에서 코스미드와 관련하여 개시된 내용은 YAC를 벡터로서 사용하는 유사한 DNA 작제물에 대해 추가로 설명하기 위한 것이다.
코스미드는 1종 이상의 면역원 및(또는) 1종 이상의 비-면역원성 단백질을 코딩하는 코딩 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 코스미드는 다수의 단백질을 코딩하는 코딩 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
코딩 뉴클레오티드 서열은 발현 가능한 형태이다. 즉, 단백질을 코딩하는 코돈은, 코스미드가 투여되는 개체의 세포와 상용성이 있으며 그 세포에 의해 번역될 수 있다. 또한, 코딩 뉴클레오티드 서열은 코스미드가 투여되는 개체의 세포에서 발현을 위해 필수적인 조절 요소에 작동 가능하게 연결되어 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, 조절 요소가 개체에서 기능한다면, 조절 요소는 코딩 뉴클레오티 드 서열에 고유하게 연결된 것일 수 있다. 예를 들어, 코딩 뉴클레오티드 서열이 인간 단백질을 코딩하고 개체가 인간인 경우, 인간 프로모터 및 폴리아데닐화 서열이 코딩 서열에 연결되어 이 코딩 서열의 발현에 이용된다. 이와 유사하게, 코딩 뉴클레오티드 서열이 인간의 병원체에 의해 발현되는 병원체 항원을 코딩하고 개체가 인간인 경우, 병원체 프로모터 및 폴리아데닐화 서열이 코딩 서열에 연결되어 이 코딩 서열의 발현에 이용된다. 일부 실시양태에서는, 이종 조절 서열이 코딩 뉴클레오티드 서열에 연결된다.
DNA 분자의 유전자 발현에 필수적인 조절 요소에는 프로모터, 개시 코돈, 정지 코돈 및 폴리아데닐화 신호가 포함된다. 또한, 유전자 발현에 인핸서가 필요한 경우도 종종 있다. 조절 요소는 단백질을 코딩하는 서열에 작동 가능하게 연결되어야 하며, 또한 조절 요소는 자신이 투여되는 개체에서 작동 가능해야 한다.
개시 코돈 및 정지 코돈은 일반적으로 단백질을 코딩하는 코딩 뉴클레오티드 서열의 일부로 간주된다. 그러나, 이들 요소는 유전자 작제물이 투여되는 개체에서 기능을 나타내야 한다. 개시 코돈 및 종결 코돈은 코딩 서열과 프레임이 맞아야 한다.
사용되는 프로모터 및 폴리아데닐화 신호는 개체의 세포에서 기능을 나타내야 한다.
본 발명의 수행에 유용한, 특히 인간에 대한 유전자 백신의 생성에 유용한 프로모터의 예로는 원숭이 바이러스 40 (Simian Virus 40; SV40) 프로모터, 생쥐 유방암 바이러스 (Mouse Mammary Tumor Virus; MMTV) 프로모터, 인간 면역결핍 바 이러스 (HIV) 장쇄 말단 반복서열 (LTR) 프로모터와 같은 HIV 프로모터, 몰로니 바이러스 (Moloney virus) 프로모터, ALV 프로모터, 싸이토메갈로바이러스 (Cytomegalovirus; CMV) 초기 프로모터와 같은 CMV 프로모터, 엡스타인 바 바이러스 (Epstein Barr Virus; EBV) 프로모터, 라우스 육종 바이러스 (Rous Sarcoma Virus; RSV) 프로모터, 및 인간 유전자 (인간 액틴, 인간 미오신, 인간 헤모글로빈, 인간 근육 크레아틴 및 인간 메탈로티오네인)의 프로모터가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 수행에 유용한, 특히 인간에 대한 유전자 백신의 생성에 유용한 폴리아데닐화 신호의 예로는 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호, SV40 폴리아데닐화 신호 및 LTR 폴리아데닐화 신호가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 특히, SV40 폴리아데닐화 신호라 불리우는 pCEP4 플라스미드 (Invitrogen, San Diego, CA) 내의 SV40 폴리아데닐화 신호가 사용된다.
DNA 발현에 필요한 조절 요소들 이외에, 다른 요소들이 DNA 분자에 포함될 수 있다. 그러한 부가의 요소에는 인핸서가 포함된다. 인핸서는 인간 액틴 인핸서, 인간 미오신 인핸서, 인간 헤모블로빈 인핸서, 인간 근육 크레아틴 인핸서 및 바이러스 인핸서 (CMV, RSV 및 EBV의 인핸서)를 포함하지만 이에 한정되지는 않는 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 코딩 서열이 코스미드가 투여된 개체에서 작동 가능하다면, 코딩 서열은 자신의 고유 조절 서열에 작동 가능하게 연결된다. 다수의 코딩 서열을 포함하는 불완전한 병원체 게놈이 코스미드에 삽입된 실시양태에서, 개체에 서 기능하는 고유의 조절 서열을 사용하는 경우의 잇점으로 인해, 다수의 유전자를 단일 삽입할 수 있다. 일부 실시양태에서, 불완전한 병원체 게놈은 불완전한 바이러스 게놈이다. 일부 실시양태에서, 불완전한 병원체 게놈은 불완전한 허피스 바이러스 심플렉스 Ⅰ 게놈이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 개체에서 면역원에 대해 면역 반응을 유도하는 방법을 제공한다. 이 방법은 50 kb 이상의 코스미드를 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 이러한 측면에서 사용되는 코스미드는 1종 이상의 면역원을 비롯하여 1종 이상의 단백질을 코딩하는 코딩 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 코스미드는 다수의 면역원을 코딩하는 코딩 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 코스미드는 1종 이상의 면역원 이외에 1종 이상의 다른 단백질을 코딩하는 코딩 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 각각의 경우, 코딩 뉴클레오티드 서열은 개체의 세포에서 기능하는 조절 요소에 작동 가능하게 연결되어 있다. 코스미드가 개체의 조직에 투여될 때, 코스미드는 코딩 뉴클레오티드 서열이 발현되는 개체의 세포에 의해 유입된다. 면역원이 생성되면, 개체에서 이 면역원에 대한 면역 반응이 유도된다.
일부 실시양태에서, 면역원은 병원체 면역원이다. 병원체 감염에 대해 보호하기 위한 유전자 백신을 생성하기 위해서는, 보호성 면역 반응이 유도될 수 있는 면역원성 단백질을 코딩하는 유전자 물질이 유전자 작제물에 포함되어야 한다. 병원체가 세포내에서 감염 (본 발명에 있어서 특히 유용함)되든지 세포외에서 감염되든지, 모든 병원체 항원이 보호성 면역 반응을 도출하지는 않을 것이다. DNA 및 RNA 둘 모두는 비교적 크기가 작으며 비교적 용이하게 생성될 수 있기 때문에, 본 발명은 다수의 병원체 항원으로 백신화시킬 수 있다는 부가의 잇점을 제공한다. 유전자 백신에 사용되는 유전자 작제물은 많은 병원체 항원을 코딩하는 유전자 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 여러가지 바이러스 유전자가 단일 작제물에 포함됨으로써 다수의 표적을 제공할 수 있다. 또한, 한 개체의 다른 세포에 전달될 수 있는 다수의 접종물이 제조되어, 일부의 경우에는 완전하고, 보다 바람직하게는 불완전한, 예를 들어 거의 완전한 유전자 세트가 백신에 집합적으로 포함될 수 있다. 예를 들어, 완전한 바이러스 유전자 세트가, 서로 상이한 부위에 투여되는 절반의 상이한 게놈을 각각 함유하는 2개의 작제물을 이용하여 투여될 수 있다. 따라서, 감염성 바이러스가 어셈블리되는 위험없이 각각의 항원에 대해 면역 반응이 유도될 수 있다. 이는 1개 이상의 항원 표적을 도입할 수 있게끔 해주고, 보호성 항원을 찾아내야 한다는 요건이 불필요하게끔 해준다.
표 1 및 2에는 몇몇 병원체 물질 및 병원성 생물체의 목록이 포함되어 있으며, 유전자 백신은 이들에 의한 감염으로부터 개체를 보호하도록 제조될 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, 병원체에 대해 개체를 면역화시키는 방법은 세포내 병원체에 대해 면역화시키는 것이다. 일부 바람직한 실시양태에서, 개체를 면역화시키는 방법은 말라리아 또는 결핵에 대해 면역화시키는 것이다. 일부 바람직한 실시양태에서, 개체를 면역화시키는 방법은 바이러스에 대해 면역화시키는 것이다. 일부 바람직한 실시양태에서, 개체를 면역화시키는 방법은 HIV, HSV, HTLV 또는 HBV에 대해 면역화시키는 것이다.
일부 실시양태에서는 병원체 항원에 대한 코딩 서열을 포함하는 코스미드가 그 병원체에 의해 감염되지 않은 개체에 투여되고, 그 결과 보호성 면역 반응이 유도된다. 일부 실시양태에서는 병원체 항원에 대한 코딩 서열을 포함하는 코스미드가 그 병원체에 의해 감염되는 개체에 투여되고, 그 결과 치료성 면역 반응이 유도된다.
본 발명의 또다른 측면은 과다증식성 질환의 특징인 과다증식성 세포에 대해 넓은 범위의 보호성 면역 반응을 부여하는 방법, 및 과다증식성 질환을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법을 제공한다. 본원에 사용되는 "과다증식성 질환"이란 용어는 세포가 과다증식하는 특징이 있는 질병 및 장애를 의미한다. 과다증식성 질환의 예로는 모든 형태의 암 및 건선이 포함된다.
면역원성 "과다증식 세포"-관련 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열이 포함된 유전자 작제물을 개체의 세포에 도입한 결과, 백신화된 개체의 세포에서 상기 단백질이 생산됨을 밝혀내었다. 본원에 사용되는 "과다증식성-관련 단백질"이란 용어는 과다증식성 질환과 관련된 단백질을 의미한다. 과다증식성 질환에 대해 면역화시키기 위해, 과다증식성 질환과 관련된 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열이 포함된 유전자 작제물을 개체에 투여한다.
과다증식성-관련 단백질이 면역원성 표적으로 효과적이도록 하기 위해서는 이 단백질이 과다증식성 세포에서만 발현되거나, 또는 정상 세포에 비해 과다증식성 세포에서 높은 수준으로 발현되어야 한다. 표적 항원에는 그러한 단백질, 그의 단편, 및 그러한 단백질에서 발견되는 에피토프를 하나 이상 포함하는 펩티드가 포 함된다. 일부 경우에는 과다증식성-관련 단백질이 이 단백질을 코딩하는 유전자의 돌연변이에 의해 생성된 산물이다. 돌연변이된 유전자는 정상 단백질에서 발견되지 않는 상이한 에피토프가 생성되게 하는 약간 다른 아미노산 서열을 갖는 것을 제외하고, 정상 단백질과 거의 동일한 단백질을 코딩한다. 그러한 표적 단백질에는 myb, myc 및 fyn과 같은 종양유전자(oncogene), 및 bcr/abl, ras
, src, P53, neu, trk 및 EGRF와 같은 전이(translocation) 유전자에 의해 코딩되는 단백질들이 포함된다. 표적 항원으로서 종양유전자 산물 이외에, 항암 치료 및 보호성 요법을 위한 표적 단백질에는 B 세포 림프종에 의해 만들어진 항체의 가변 영역과 T 세포 림프종에 의해 만들어진 T 세포 수용체의 가변 영역이 포함되며, 일부 실시양태에서는 자가면역성 질환에 대한 표적 항원을 이용한다. 모노클로날 항체 17-1A에 의해 인식되는 단백질 및 폴레이트 결합 단백질을 비롯하여 종양 세포에서 높은 수준으로 발견되는 단백질과 같은 기타 종양-관련 단백질이 표적 단백질로서 이용될 수도 있다.
본 발명은 여러가지 형태의 암 중 하나 이상에 대해 개체를 면역화시키는 데 사용되는 한편, 본 발명은 특정 암이 발병하기 쉬운 개체 또는 이미 암에 걸린 경험이 있어서 재발하기 쉬운 개체를 예방 차원에서 면역화시키는 데 특히 유용하다. 유전학 및 기술의 발전 뿐만 아니라 전염병학의 발전으로 인해 개체에서 암의 발생에 대한 확률을 측정하고 위험을 평가할 수 있게 되었다. 유전자 스크리닝 및(또는) 가족의 병력(病歷)을 이용하면, 여러가지 유형의 암 중에서 어느 하나가 특정 개체에서 발생할 확률을 예측할 수 있다.
이와 유사하게, 이미 암에 걸린 개체, 암을 제거하는 치료를 받은 개체 및 암 치료로 증상이 완화된 개체는 특히 재발할 가능성이 높다. 치료 요법의 일부로서, 암에 걸린 것으로 진단받은 개체는 재발에 대항할 수 있도록 암에 대해 면역화될 수 있다. 따라서, 특정 개체가 어떤 유형의 암에 걸린 경험이 있고 재발할 위험이 있다고 알려지면, 앞으로 발생할 수 있는 어떤 암에도 대항할 수 있도록 면역계를 준비하기 위해 개체를 면역화시킬 수 있다.
본 발명은 과다증식성 질환에 걸린 개체의 치료 방법을 제공한다. 그러한 방법에서, 유전자 작제물의 도입은 면역치료제로서 작용하여 개체의 면역계를 유도 및 증진시킴으로써 표적 단백질을 생산하는 과다증식성 세포에 대항하게 된다.
본 발명은 "자가"-유도 항체를 생산하는 세포 수용체 및 세포를 비롯하여 자가면역성과 관련된 표적에 대항하도록 넓은 범위의 보호성 면역 반응을 부여함으로써 자가면역성 질환 및 장애에 걸린 개체를 치료하는 방법을 제공한다.
T 세포 매개의 자가면역성 질환에는 류마티스성 관절염(RA), 다발성 경화증(MS), 쇼그렌(Sjogren's) 증후군, 사르코이도시스(sarcoidosis), 인슐린 의존성 당뇨병(IDDM), 자가면역성 갑상선염, 반응성 관절염, 경직성 척추염, 피부경화증, 다발성근염, 피부근염, 건선, 혈관염, 베게너(Wegener's) 육아종, 크론(Crohn's)병 및 궤양성 대장염이 포함된다. 각각의 이들 질환은 T 세포 수용체가 내생성 항원에 결합하여 자가면역성 질환과 관련된 일련의 염증성 반응을 개시하게 한다는 특징이 있다. T 세포의 가변 영역에 대한 백신화는, CTL에 의해 상기 T 세포가 제거되는 것을 포함하는 면역 반응을 유도할 것이다.
RA의 경우, 질병과 관련된 T 세포 수용체(TCR)의 여러 가변 영역이 특성화된 바 있다. 이들 TCR에는 Vβ-3, Vβ-14, Vβ-17 및 Vα-17이 포함된다. 따라서, 상기 단백질 중 하나 이상을 코딩하는 DNA 작제물로 백신화시키면 RA와 관련된 T 세포를 표적으로 하는 면역 반응이 유도될 것이다. 이는 이 거명을 통해 본 명세서에 참고문헌으로 포함되는 문헌 [Howell, M.D., et al., 1991 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:10921-10925; Paliard, X., et al., 1991 Science 253:325-329; Williams, W.V., et al., 1992 J. Clin. Invest. 90:326-333]을 참조할 수 있다.
MS의 경우, 질병과 관련된 T 세포 수용체(TCR)의 여러 가변 영역이 특성화된 바 있다. 이들 TCR에는 Vβ-7 및 Vα-10이 포함된다. 따라서, 상기 단백질 중 하나 이상을 코딩하는 DNA 작제물로 백신화시키면 MS와 관련된 T 세포를 표적으로 하는 면역 반응이 유도될 것이다. 이는 이 거명을 통해 본 명세서에 참고문헌으로 포함되는 문헌 [Wucherpfennig, K.W., et al., 1990 Science 248:1016-1019; Oksenberg, J.R., et al., 1990 Nature 345:344-346]을 참조할 수 있다.
피부경화증의 경우, 질병과 관련된 TCR의 여러 가변 영역이 특성화된 바 있다. 이들 TCR에는 Vβ-6, Vβ-8, Vβ-14 및 Vα-16, Vα-3C, Vα-7, Vα-14, Vα-15, Vα-16, Vα-28 및 Vα-12가 포함된다. 따라서, 상기 단백질 중 하나 이상을 코딩하는 DNA 작제물로 백신화시키면 피부경화증과 관련된 T 세포를 표적으로 하는 면역 반응이 유도될 것이다.
T 세포 매개의 자가면역성 질환에 걸린 환자를 치료하기 위해, 특히 TCR의 가변 영역이 아직 특성화되지 않은 환자를 치료하기 위해서는 활액 생체검사법을 수행할 수 있다. 존재하는 T 세포의 샘플을 채취하고, 표준 기술을 이용하여 상기 TCR의 가변 영역을 확인한다. 이 정보를 이용하여 유전자 백신을 제조할 수 있다.
B 세포 매개의 자가면역성 질환에는 루푸스(Lupus, SLE), 그레이브(Grave's)병, 중증 근무력증, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 혈소판결핍증, 천식, 한랭글로불린혈증, 원발성 담즙성 경화증 및 악성 빈혈이 포함된다. 각각의 이들 질환은 항체가 내생성 항원에 결합하여 자가면역성 질환과 관련된 일련의 염증성 반응을 개시하게 한다는 특징이 있다. 항체의 가변 영역에 대한 백신화는, 항체를 생산하는 B 세포가 CTL에 의해 제거되는 것을 포함하는 면역 반응을 유도할 것이다.
B 세포 매개의 자가면역성 질환에 걸린 환자를 치료하기 위해서는 자가면역 활성과 관련된 항체의 가변 영역을 확인해야 한다. 생체검사법을 수행할 수 있고, 염증 부위에 존재하는 항체의 샘플을 채취할 수 있다. 상기 항체의 가변 영역은 표준 기술을 이용하여 확인할 수 있다. 이 정보를 이용하여 유전자 백신을 제조할 수 있다.
SLE의 경우, 어떤 항원은 DNA일 것으로 생각된다. 따라서, SLE에 대해 면역화될 환자에서는, 환자의 혈청을 항-DNA 항체에 대해 스크리닝하여 혈청에서 발견되는 상기 항-DNA 항체의 가변 영역을 코딩하는 DNA 작제물을 포함하는 백신을 제조할 수 있다.
TCR 및 항체 모두의 가변 영역 사이의 공통적인 구조적 특징은 잘 알려져 있다. 특정 TCR 또는 항체를 코딩하는 DNA 서열은, 이 거명을 통해 본 명세서에 참 고문헌으로 포함되는 문헌 [Kabat, et al. 1987 Sequence of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Health and Human Services, Bethesda MD]에 기재된 바와 같은 잘 공지된 방법에 따라 통상적으로 찾아낸다. 또한, 항체로부터 기능적 가변 영역을 클로닝하는 방법은, 이 거명을 통해 본 명세서에 참고문헌으로 포함되는 문헌 [Chaudhary, V.K., et al., 1990 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:1066]에서 찾아볼 수 있다.
면역화의 적용과 관련된 일부 바람직한 실시양태에서, 유전자 작제물은 1종 이상의 표적 면역원을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 또한 그러한 표적 단백질에 대한 면역 반응을 증진시키는 단백질에 대한 유전자를 더 포함한다. 그러한 유전자의 예로는 α-인터페론, 감마-인터페론, 혈소판 유래의 성장 인자 (PDGF), GC-SF, GM-CSF, TNF, 상피 성장 인자 (EGF), IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10 및 IL-12와 같은 싸이토카인 및 림포카인을 코딩하는 것들이 있다. 일부 실시양태에서, GM-CSF에 대한 유전자를 포함하는 유전자 작제물이 면역화 조성물 중에 포함되는 것이 바람직하다.
유전자 치료법과 관련된 본 발명의 일부 실시양태에서, 유전자 작제물은 보상 유전자 또는 치료 단백질 코딩 유전자를 함유한다. 보상 유전자의 예로는 디스트로핀을 코딩하는 유전자 또는 그의 기능성 단편; 낭포성 섬유증을 앓고 있는 환자에서 결함 유전자를 보상하는 유전자; 인슐린; ADA를 앓고 있는 환자에서 결함 유전자를 보상하는 유전자; 및 인자 Ⅷ을 코딩하는 유전자가 포함된다. 치료 단백질을 코딩하는 유전자의 예로는 에리쓰로포이에틴, 인터페론, LDL 수용체, GM-CSF, IL-2, IL-4 및 TNF를 코딩하는 유전자가 포함된다. 또한, 독성 물질에 특이적으로 결합하는 단일쇄 항체 성분을 코딩하는 유전자 작제물도 투여될 수 있다.
일부 실시양태에 따라, 생산되지 않거나 그 단백질을 낮은 농도로 생산하거나 또는 기능이 없거나 부분적으로만 기능하는 단백질의 생산을 초래하는 유전자 결함과 관련된 질환에 걸리기 쉽거나 그 질환을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법이 제공된다. 그러한 방법에서, 생산되지 않거나 낮은 농도로 생산되거나 또는 기능이 없거나 부분적으로만 기능하는 단백질의 생산을 보상하는 단백질을 코딩하는 DNA가 포함된 코스미드를 개체에 투여한다. 이 코스미드는 50 kb 이상의 DNA, 바람직하게는 80 kb 이상의 DNA, 보다 바람직하게는 100 kb 이상의 DNA이며, 생산되지 않거나 낮은 농도로 생산되거나 또는 기능이 없거나 부분적으로만 기능하는 단백질의 생산을 보상하는 상기 단백질을 코딩하는 코딩 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 이 코딩 뉴클레오티드 서열은 상기 개체의 세포에서 기능하는 조절 요소에 작동 가능하게 연결되어 있어서, 코스미드가 개체의 세포에 의해 유입되면 코딩 뉴클레오티드 서열이 발현되어, 생산되지 않거나 낮은 농도로 생산되거나 또는 기능이 없거나 부분적으로만 기능하는 단백질의 생산을 보상하는 단백질이, 생산되지 않거나 낮은 농도로 생산되거나 또는 기능이 없거나 부분적으로만 기능하는 단백질의 생산을 보상하기에 효과적인 양으로 생산된다.
일부 바람직한 실시양태에서, 디스트로핀 유전자는 미니-유전자의 일부로서 제공되고, 근육 영양장애을 앓고 있는 개체의 치료에 사용된다. 일부 바람직한 실시양태에서는 부분적인 디스트로핀 단백질에 대한 코딩 서열을 함유하는 미니-유전 자가 제공된다. 디스트로핀 이상은 가벼운 베커 근육 영양장애 (Becker's Muscular Dystrophy; BMD) 및 중증 뒤시엔느 근육 영양장애 (Duchenne's Muscular Dystrophy; DMD) 둘 다를 유발한다. BMD의 경우에는 디스트로핀이 만들어지기는 하나, 그 크기 및(또는) 양이 비정상이다. 환자는 가벼운 정도에서부터 중간 정도까지 쇄약해진다. DMD의 경우에는 단백질이 만들어지지 않고, 환자는 13세에 걷지 못하게 되고 (chair-bound), 보통 20세에 죽는다. 일부 환자의 경우, 특히 BMD를 앓고 있는 환자의 경우에는 본 발명에 따라 전달된 미니-유전자의 발현에 의해 생성된 부분적인 디스트로핀 단백질이 근육의 기능을 향상시켜 준다.
일부 바람직한 실시양태에서, IL-2, IL-4, 인터페론 또는 TNF를 코딩하는 유전자는 존재하는 종양 세포 또는 분리된 종양 세포에 전달된 후, 다시 개체에 도입된다. 일부 실시양태에서, 감마 인터페론을 코딩하는 유전자는 다발성 경화증을 앓고 있는 개체에 투여된다.
본 발명은 단백질을 코딩하는 코딩 뉴클레오티드 서열을 포함하는 50 kb 이상의 DNA가 포함된 코스미드를 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체에 단백질을 전달하는 방법을 제공한다. 이 코딩 뉴클레오티드 서열은 개체의 세포에서 기능하는 조절 요소에 작동 가능하게 연결되어 있어서, 코스미드가 개체의 세포에 의해 유입되면 코딩 뉴클레오티드 서열이 발현되어 단백질이 생산된다. 일부 실시양태에서는 단백질이 면역원이며, 그의 발현은 면역 반응의 유도를 초래한다. 일부 실시양태에서는 이 단백질은 면역원성이 아니며, 그의 발현은 개체에 치료상의 잇점을 제공한다.
일부 실시양태에서, 코스미드는 DNA 백신 촉진제와 함께 투여된다. 촉진제는 폴리뉴클레오티드 기능 인핸서 또는 유전자 백신 촉진제라고도 불리운다. 촉진제는 미국 특허 제5,593,972호, 미국 특허 제5,830,876호, 미국 특허 제5,817,637호, 미국 특허 제5,981,505호, 미국 특허 제5,739,118호, 미국 특허 제5,962,428호, 미국 특허 제5,837,533호에 기재되어 있으며, 또한 미국 특허 제5,589,466호에 기재된 양이온성 지질도 촉진제에 포함된다. 핵산 분자와 함께 투여되는 촉진제는 핵산 분자와의 혼합물로서 투여하거나, 또는 핵산 분자의 투여와 동시에, 핵산 분자의 투여 전에 또는 핵산 분자의 투여 후에 별개로 투여할 수 있다. 또한, 형질감염제 및(또는) 복제 물질 및(또는) 염증성 물질로 기능할 수 있으며, 촉진제의 존재하에 동시 투여되거나 촉진제의 부재하에 투여될 수 있는 물질에는 성장 인자, 그리고 α-인터페론, 감마-인터페론, 혈소판 유래의 성장 인자(PDGF), GC-SF, GM-CSF, TNF, 상피 성장 인자(EGF), IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12 및 B7.2와 같은 싸이토카인 및 림포카인 뿐만 아니라, 섬유아세포 성장 인자, 면역 자극 복합체(ISCOMS)와 같은 표면 활성제, 프로인트(Freund) 불완전 면역보강제, 모노포스포릴 지질 A(monophoshoryl Lipid A, MPL)를 비롯한 LPS 유사체, 뮤라밀 펩티드, 스쿠알렌과 같은 퀴논 유사체 및 소낭(vesicle), 및 히알루론산이 포함된다. 면역화 방법에 관한 실시양태에서는 면역 반응을 바람직하게 증진시키는 보조제를 선택한다. 면역 억제 방법에 관한 실시양태에서는 면역 반응을 증진시키지 않는 보조제를 선택한다.
일부 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 유전자 작제물은 벤조산 에스테르, 아닐리드, 아미딘, 우레탄 및 이들의 염산염 (예를 들어, 국소 마취제 군의 염)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 촉진제와 함께 제형화하거나 상기 촉진제와 함께 투여한다.
일부 바람직한 실시양태에서, 촉진제는 Ar-R1-O-R2-R3, Ar-N-R1-R
2-R3, R4-N-R5-R6 또는 R4-O-R1-R7의 화학식을 갖는 화합물일 수 있다.
상기 식에서,
Ar은 벤젠, p-아미노벤젠, m-아미노벤젠, o-아미노벤젠, 치환된 벤젠, 치환된 p-아미노벤젠, 치환된 m-아미노벤젠 또는 치환된 o-아미노벤젠이며, 여기서 아미노 벤젠 화합물의 아미노기는 아미노, C1-C5 알킬아민 또는 C1-C5
,C1-C5 디알킬아민일 수 있으며, 치환된 화합물의 치환체는 할로겐, C1-C5 알킬 및 C1-C5
알콕시이고,
R1은 C=O이며,
R2는 분지쇄 알킬을 비롯한 C1-C10 알킬이고,
R3는 수소, 아민, C1-C5 알킬아민 또는 C1-C5,C
1-C5 디알킬아민이며,
R2 + R3는 시클릭알킬, C1-C10 알킬로 치환된 시클릭 알킬, 지환족 아민, C1-C10 알킬로 치환된 지환족 아민, 헤테로고리 또는 C1-C10 알킬로 치환된 헤테로고리 (C1-C10 알킬 N-치환 헤테로고리 포함)를 형성할 수 있고,
R4는 Ar, R2 또는 C1-C5 알콕시, 시클릭알킬, C1-C
10 알킬로 치환된 시클릭 알킬, 지환족 아민, C1-C10 알킬로 치환된 지환족 아민, 헤테로고리, C1-C
10 알킬로 치환된 헤테로고리 및 C1-C10 알콕시로 치환된 헤테로고리 (C1-C10 알킬 N-치환 헤테로고리 포함)이며,
R5는 C=NH이고,
R6는 Ar, R2 또는 C1-C5 알콕시, 시클릭알킬, C1-C
10 알킬로 치환된 시클릭 알킬, 지환족 아민, C1-C10 알킬로 치환된 지환족 아민, 헤테로고리, C1-C
10 알킬로 치환된 헤테로고리 및 C1-C10 알콕시로 치환된 헤테로고리 (C1-C10 알킬 N-치환 헤테로고리 포함)이며,
R7은 Ar, R2 또는 C1-C5 알콕시, 시클릭알킬, C1-C
10 알킬로 치환된 시클릭 알킬, 지환족 아민, C1-C10 알킬로 치환된 지환족 아민, 헤테로고리, C1-C
10 알킬로 치환된 헤테로고리 및 C1-C10 알콕시로 치환된 헤테로고리 (C1-C10 알킬 N-치환 헤테로고리 포함)이다.
에스테르의 예로는 피페로카인, 메프릴카인 및 이소부카인과 같은 벤조산 에스테르; 프로카인, 테트라카인, 부테타민, 프로폭시카인 및 클로로프로카인과 같은 파라-아미노벤조산 에스테르; 메타부타민 및 프리마카인을 비롯한 메타-아미노벤조 산 에스테르; 및 파레톡시카인과 같은 파라-에톡시벤조산 에스테르가 포함된다. 아닐리드의 예로는 리도카인, 에티도카인, 메피바카인, 부피바카인, 피로카인 및 프릴로카인이 포함된다. 그러한 화합물의 다른 예로는 디부카인, 벤조카인, 디클로닌, 프라목신, 프로파라카인, 부타카인, 베녹시네이트, 카르보카인, 메틸 부피바카인, 부타신 피크레이트, 페나카인, 디오탄, 루카인, 인트라카인, 누페르카인, 메타부톡시카인, 피리도카인, 비페나민 및 식물 유래의 이중고리 (예를 들어, 코카인, 신나모일코카인, 트룩실린 및 코카에틸렌), 및 염화수소와 결합된 형태의 모든 상기 화합물들이 포함된다.
바람직한 실시양태에서, 촉진제는 부피바카인이다. 부피바카인은 메피바카인의 N-메틸기 대신에 N-부틸기를 가진다는 점에서 메피바카인과 다르다. 화합물들은 상기 N에 C1-C10을 가질 수 있다. 화합물들은 프로카인 및 클로로프로카인과 같이 할로겐에 의해 치환될 수 있다. 아닐리드가 바람직하다.
촉진제는 유전자 작제물의 투여 이전에, 유전자 작제물과 동시에, 또는 유전자 작제물의 투여 이후에 투여한다. 촉진제 및 유전자 작제물을 동일한 조성물 중에 제형화할 수도 있다.
부피바카인-HCl은 화학적으로 2-피페리딘카르복스아미드 1-부틸-N-(2,6-디메틸페닐)-모노하이드로클로라이드 일수화물이라 지칭되며, 아스트라 파마슈티칼 프로덕츠 인크 (Astra Pharmaceutical Products Inc., Westboro, MA) 및 사노피 윈트롭 파마슈타칼스 (Sanofi Winthrop Pharmaceuticals, New York, NY)를 비롯한 많은 회사로부터 제약용으로 시판된다. 부피바카인은 상업적으로 메틸파라벤이 있거나 없는 상태로, 및 에피네프린이 있거나 없는 상태로 제형화되어 있다. 임의의 그러한 제형을 사용할 수 있다. 본 발명에 사용할 수 있는 부피바카인은 0.25％, 0.5％ 및 0.75％ 농도의 제약용으로 입수할 수 있다. 필요한 경우에는 다른 농도, 구체적으로는 0.05％ 내지 1.0％의 농도로 제조하여 원하는 효과를 도출할 수 있다. 본 발명에 따라, 약 250 ㎍ 내지 약 10 mg의 부피바카인이 투여된다. 일부 실시양태에서는 약 250 ㎍ 내지 약 7.5 mg이 투여된다. 일부 실시양태에서는 약 0.05 mg 내지 약 5.0 mg이 투여된다. 일부 실시양태에서는 약 0.5 mg 내지 약 3.0 mg이 투여된다. 일부 실시양태에서는 약 5 내지 50 ㎍이 투여된다. 예를 들면, 일부 실시양태에서는 등장성 제약 담체 중에 포함된, 약 50 ㎕ 내지 약 2 ml, 바람직하게는 50 ㎕ 내지 약 1500 ㎕, 보다 바람직하게는 약 1 ml의 0.25-0.50％ 부피바카인-HCl과 0.1％ 메틸파라벤이 백신 투여 전이나 그와 동시에 또는 그 후에, 백신과 동일한 부위에 투여된다. 이와 유사하게, 일부 실시양태에서는 등장성 제약 담체 중에 포함된, 약 50 ㎕ 내지 약 2 ml, 바람직하게는 50 ㎕ 내지 약 1500 ㎕, 보다 바람직하게는 약 1 ml의 0.25-0.50％ 부피바카인-HCl이 백신 투여 전이나 그와 동시에 또는 그 후에, 백신과 동일한 부위에 투여된다. 부피바카인 및 유사하게 작용하는 임의의 다른 화합물, 구체적으로는 국소 마취와 관련된 화합물의 군은 세포에 의한 유전자 작제물의 유입을 바람직하게 촉진시키는 농도로 투여될 수 있다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 개체는 유전자 작제물의 투여 이전에 먼저 촉진제 주사를 맞는다. 즉, 예를 들어 유전자 작제물을 투여하기 약 1주일 내지 10 일 이전에, 먼저 촉진제를 개체에 주사한다. 일부 실시양태에서는 유전자 작제물을 투여하기 약 1 내지 5일, 일부 실시양태에서는 유전자 작제물을 투여하기 24시간 전 또는 후에 촉진제를 주사한다. 별법으로, 유전자 작제물과 촉진제 모두를 사용하는 경우에는, 촉진제를 유전자 작제물의 투여와 동시에 투여하거나, 유전자 작제물을 투여하기 수분 전 또는 후에 촉진제를 투여한다. 따라서, 촉진제 및 유전자 작제물은 혼합되어 단일 제약 조성물을 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서는 유전자 작제물을 촉진제 없이 투여한다. 즉, 유전자 작제물을 촉진제와 함께 투여하지 않는 투여 프로토콜을 이용하여 촉진제가 없는 제형으로 투여한다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 방법에 유용한 제약 조성물에 관한 것이다. 제약 조성물은 개체의 세포에서 발현을 위해 필수적인 조절 요소에 작동 가능하게 연결된, 1종 이상의 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열이 포함된 코스미드를 포함한다. 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 더 포함한다. "제약상"이란 용어는 당업자에게 잘 공지되고 널리 이해되는 것이다. 본원에 사용되는 "제약 조성물" 및 "주사 가능한 제약 조성물"이란 용어는 당업자에 의해 이해되는 통상적인 의미를 갖는다. 제약 조성물은 멸균성, 발열원, 입자 물질 뿐만 아니라 등장성과 pH에 관한 특정 표준을 만족시켜야 한다. 예를 들면, 주사제 또는 주사 가능한 약제는 멸균되고 발열원이 없어야 한다.
본 발명의 제약 조성물은 약 1 ng 내지 약 10,000 ㎍의 DNA를 포함한다. 일부 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 약 2000 ㎍, 3000 ㎍, 4000 ㎍ 또는 5000 ㎍의 DNA를 함유한다. 일부 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1000 ㎍의 DNA를 함유한다. 일부 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10 ng 내지 약 800 ㎍의 DNA를 함유한다. 일부 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1 내지 약 500 ㎍의 DNA를 함유한다. 일부 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1 내지 약 350 ㎍의 DNA를 함유한다. 일부 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 약 25 내지 약 250 ㎍의 DNA를 함유한다. 일부 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 약 100 ㎍의 DNA를 함유한다.
코스미드를 포함하는 본 발명의 제약 조성물은 사용될 투여 방식에 따라 그에 맞게 제형화될 수 있다. 당업자라면 유전자 작제물을 포함하는 백신 또는 비-면역원성 치료제를 쉽게 제형화할 수 있을 것이다. 투여 방식으로 근육내 주사가 선택된 경우, 등장성 제형을 사용하는 것이 바람직하다. 통상, 등장성을 위한 첨가제로는 염화나트륨, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨 및 락토스가 포함된다. 일부의 경우에는 인산염 완충 식염수와 같은 등장성 용액이 바람직하다. 안정화제로는 젤라틴 및 알부민이 포함된다. 일부 실시양태에서는 혈관 수축제가 제형에 가해진다. 본 발명의 제약 제제는 멸균되고 발열원이 없어야 한다. 본 발명의 제약 조성물은 핵산 분자와 배합된 전달 성분을 포함하며, 식염수와 같이 제약상 허용되는 담체 또는 비히클을 더 포함한다. 핵산을 성공적으로 전달해 주는 임의의 매체를 사용할 수도 있다.
본 발명의 제약 조성물은 활성 약제가 포유동물 체내의 작용 부위에 도달할 수 있게 하는 임의의 수단으로 투여할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 국소 치 료가 필요한지 전신 치료가 필요한지에 따라, 또 치료될 영역에 따라 다수의 방법으로 투여할 수 있다. 투여는 국소 투여 (안구 투여, 질 투여, 직장 투여, 비내 투여 및 경피 투여 포함), 경구 투여 또는 비경구 투여일 수 있다. 경구 투여시에는 펩티드가 분해되기 때문에, 경구용 조성물은 활성 약제가 장용 (enterically) 코팅되거나 위에서의 분해로부터 보호 (예, 예비 중화 (preneutralization))되도록 제형화한다. 비경구 투여에는 정맥내 점적, 피하 주사, 복강내 주사, 근육내 주사, 폐 투여 (예를 들어, 흡입 또는 취입에 의해), 경막내 투여, 또는 심실내 투여가 포함된다. 바람직한 실시양태에서, 흡수를 최적화하기 위해 통상적으로 비경구 투여, 즉 정맥내, 피하, 경피 또는 근육내 투여가 사용된다. 정맥내 투여는 주입 펌프의 도움을 받아 수행될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 에멀젼으로 제형화될 수도 있다.
본 발명의 일부 실시양태에 따라, 유전자 작제물은 바늘이 없는 주입 장치를 이용해 개체에 투여된다. 본 발명의 일부 실시양태에 따라, 유전자 작제물은 바늘이 없는 주입 장치를 이용하여 피부내 투여, 피하 투여 및 근육내 투여에 의해 동시에 개체에 투여된다. 바늘이 없는 주입 장치는 잘 알려져 있으며, 널리 시판되고 있다. 당업자라면, 본원의 교시 사항에 따라 바늘이 없는 주입 장치를 이용하여 개체의 세포에 유전자 물질을 전달할 수 있을 것이다. 바늘이 없는 주입 장치는 모든 조직에 유전자 물질을 전달하는 것으로 잘 연구되어 있다. 바늘이 없는 주입 장치는 피부 및 근육 세포에 유전자 물질을 전달하는 데 특히 유용하다. 일부 실시양태에서, 바늘이 없는 주입 장치는 DNA 분자를 함유하는 액체를 개체 피부 의 표면에 추진시키는 데 사용될 수 있다. 이 액체는 피부에 충돌시 상기 액체가 피부의 표면을 통과하여 그 아래쪽의 피부 및 근육으로 스며들기에 충분한 속도로 추진된다. 따라서, 유전자 물질은 피부내, 피하 및 근육내로 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서는 바늘이 없는 주입 장치가 유전자 물질을 다른 기관의 조직에 전달하는 데 사용되어, 그 기관의 세포에 핵산 분자를 도입시킬 수 있다.
당업자라면 본 발명에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 다수의 매체를 쉽게 이해할 것이다. 적합한 제약 담체는 이 거명을 통해 본 명세서에 참고문헌으로 포함되며 당업계의 표준 교과서인 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol]에 기재되어 있다. 국소 투여를 위한 제형에는 경피 패취, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적약, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말이 포함된다. 통상적인 제약 담체, 수성, 분말 또는 오일성 염기 및 증점제 등이 필수적이거나 바람직할 수 있다. 경구 투여용 조성물에는 분말이나 과립, 물 또는 비수성 매체 중의 현탁액 또는 용액, 캡슐, 사세이(sachet) 또는 정제가 포함된다. 증점제, 향미제, 희석제, 유화제, 분산 보조제 또는 결합제가 바람직할 수 있다. 비경구, 정맥내, 경막내 또는 심실내 투여를 위한 조성물에는 완충액, 희석제 또는 기타 적합한 첨가제를 함유하며, 바람직하게는 멸균되고 발열원이 없는 멸균 수용액이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 정맥내 투여에 적합한 제약 조성물은 멸균되고 발열원이 없어야 한다. 비경구 투여에 있어서, 본 발명의 펩티드는 예를 들어, 제약상 허용되는 비경구 비히클과 함께 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 동결건조 분말로서 제형화될 수 있다. 그러한 비히클의 예로는 물, 식염수, 링거액, 덱스트로스 용액 및 5％ 인간 혈청 알 부민이 있다. 리포좀, 및 고정된 오일과 같은 비수성 비히클도 사용될 수 있다. 비히클 또는 동결건조 분말은 등장성을 유지하기 위한 첨가제 (예를 들어, 염화나트륨 및 만니톨) 및 화학적 안정성을 위한 첨가제 (예를 들어, 완충액 및 보존제)를 함유할 수도 있다. 본 발명의 제형은 통상적으로 사용되는 기술에 의해 멸균된다. 예를 들어, 주사로 투여하기 적합한 비경구용 조성물은 0.9％의 염화나트륨 용액 중에 1.5 중량％의 활성 성분을 용해시켜 제조한다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 단일 투여 또는 다중 투여로 투여할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 개별 치료제로서 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여할 수 있다. 본 발명의 치료제는 순차적으로 또는 동시에 투여되는 종래의 치료제와 병용할 수 있다.
본 발명의 방법은 인간 의학 및 수의학 분야에 유용하다. 하기 기재되는 실시예는 본 발명의 측면에 관한 대표적인 실시예를 포함한다. 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라 단지 예시하기 위한 것이다. 또한, 본 발명의 다양한 측면이 하기 설명에 의해 요약될 수 있다. 그러나, 이 설명은 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라 오히려 본 발명의 다양한 측면을 강조하기 위한 것이다. 당업자라면 본 발명의 부가적인 측면 및 실시양태를 쉽게 이해할 수 있을 것이다.
도 1에 도시된 불완전한 HSV-1 게놈으로 이루어진 DNA 분자를 도 2에 도시된 코스미드에 삽입하고, 이를 이용하여 그러한 작제물로의 백신화가 HSV-2 감염에 대해 보호할 수 있는지 여부를 측정하였다. BALB/c 생쥐에 부피바카인 중의 100 ㎍ DNA를 1회 또는 2회 근육내 주사하여 면역화시키고, HSV-2를 질내 투여하여 시험하였다. 도 3은 코스미드 24가 특히 유용함을 나타내는 보호 데이터이다. 코스미드 24 중의 HSV-1 삽입체는 보호성 항원에 대한 코딩 서열을 함유한다. 코스미드 24 중의 HSV-1 삽입체에 대한 각각의 코딩 서열은 개별적으로 플라스미드 또는 다른 벡터에 서브클로닝할 수 있다. 이 서브클론들을 사용하여 면역성을 시험하고, 특정 보호성 항원을 찾아내어 백신으로 사용한다. 코스미드 24 중의 HSV-1 삽입체에서 유래한 단일 HSV-2 코딩 서열을 함유하는 백신이 제공된다. 이 백신은 플라스미드와 같은 DNA 백신일 수 있다. 이 백신은 HSV-1 및 HSV-2의 감염을 예방 및 치료하는 방법에 사용된다.
| 피코르나바이러스과 속: 리노바이러스: (의학) 감기 원인의 ~50%를 차지. 엔테로바이러스: (의학) 폴리오바이러스, 콕사키에바이러스, 에코 바이 러스, 및 인간 엔테로바이러스(예: A형 간염 바이러스) 포함. 압토바이러스: (수의학) 다리 및 구강 질환 바이러스가 있음. 표적 항원: VP1, VP2, VP3, VP4, VPG |
| 칼시바이러스과 속: 노르워크 군의 바이러스: (의학) 이 바이러스들은 유행성 위장염의 중요 한 원인 물질임. |
| 토가바이러스과 속: 알파바이러스: (의학 및 수의학) 예로는 세닐리스 바이러스, 로스리버 바이러스, 및 이스턴 ＆ 웨스턴 말 뇌염 바이러스가 포함. 레오바이러스: (의학) 루벨라 바이러스 |
| 플라비바이러스과 예로는 (의학) 뎅기, 황열, 일본 뇌염, 세인트루이스 뇌염 및 진드 기 매개의 뇌염 바이러스가 포함. C형 간염 바이러스: (의학) 이 바이러스는 아직 특정 바이러스과에 속하지 않지만, 토가바이러스 또는 플라비바이러스 중 하나일 것으로 생각됨. 토가바이러스과와 가장 유사. |
| 코로나바이러스과: (의학 및 수의학) 감염성 기관지염 바이러스(가금), 돼지의 전염성 위장염 바이러스(돼지), 돼지의 응집성 뇌척수염 바이러스(돼지), 고양이과 감염성 복막염 바이러스(고양이) 고양이과 장성 코로나바이러스(고양이), 개과 코로나바이러스(개). 인간의 호흡기 코로나바이러스는 감기 원인의 ~40%임. EX. 224E, 0C43. 주의-코로나바이러스는 A, B 또는 C형 이외의 간염을 유발할 수 있음. 표적 항원: E1 - M 또는 매트릭스 단백질이라고도 불리움. E2 - S 또는 스파이크 단백질이라고도 불리움. E3 - HE 또는 헤마글루틴-엘테로스 당단백질이라구도 불리움 (모든 코로나 바이러스에 존재하지는 않음). N - 뉴클레오캡시드 |
| 라브도바이러스과 속: 베실리오바이러스 리사바이러스: (의학 및 수의학) 광견병 표적 항원: G 단백질, N 단백질 |
| 필로바이러스과: (의학) 마르버그 및 에볼라 바이러스와 같은 출혈열 바이러스 |
| 파라믹소바이러스과 속: 파라믹소바이러스: (의학 및 수의학) 이하선염 바이러스, 뉴캐슬 질환 바이러스(닭에서 중요한 병원체) 모르빌리바이러스: (의학 및 수의학) 개과의 급성 홍역 뉴민바이러스: (의학 및 수의학) 호흡기 신시티움 바이러스 |
| 오르토믹소바이러스과 (의학) 인플루엔자 바이러스 |
| 붕가바이러스과 속: 붕가바이러스: (의학) 캘리포니아 뇌염, LA 크로스(Crosse) 플레보바이러스: (의학) 리프트계곡열 한타바이러스: 푸레말라(Puremala)는 헤마하진열 바이러스이다. 나이르바이러스: (수의학) 나이로비 양 질환 또한, 분류되지 않은 많은 붕가바이러스가 있다. |
| 아레나바이러스과 (의학) LCM, 라사열(Lassa fever) 바이러스 |
| 레오바이러스과 속: 레오바이러스: 가능한 인간 병원체 로타바이러스: 아동에서의 급성 위장염 오르비바이러스: (의학 및 수의학) 콜로라도 진드기열, 레봄보(Lebombo) (인간) 말 대뇌증, 청설 |
| 레트로바이러스과 아과: 온코리바이러스아과: (수의학)(의학) 고양이과 백혈병 바이러스, HTLVⅠ 및 HTLVⅡ 렌티바이러스아과: (의학 및 수의학) HIV, 고양이과 면역결핍 바이러스, 말 감염증, 빈혈증 바이러스 스푸마바이러스아과 |
| 파포바바이러스과 아과: 폴리오마바이러스: (의학) BKU 및 JCU 바이러스 아과: 파필로마바이러스: (의학) 많은 바이러스형이 암 또는 유두종의 악성 전이와 관련됨. |
| 아데노바이러스 (의학) EX AD7, ARD, O.B. - 호흡기 질환 유발, 275와 같은 일부 아데노바이러스는 장염을 유발함. |
| 파르보바이러스과 (수의학) 고양이과 파르보바이러스: 고양이 장염을 유발 고양이과 판류코페니바이러스 개과 파르보바이러스 돼지의 파르보바이러스 |
| 허피스바이러스과 아과: 알파허피스바이러스 속: 심플렉스바이러스: (의학) HSVⅠ, HSVⅡ 바리셀로바이러스: (의학-수의학) 의사광견병(pseudorabies)-수두 대상포진 아과: 베타허피스바이러스 속: 거대세포바이러스: (의학) HCMV 뮤로메갈로바이러스 아과: 감마허피스바이러스 속: 림포크립토바이러스: (의학) EBV - (버키트 림포) 라디노바이러스 |
| 폭스바이러스과 아과: 코르도폭스바이러스아과 (의학 및 수의학) 속: 바리올라(천연두), 백시니아(우두), 파라폭스바이러스(수의학) 오이폭스바이러스(수의학), 카프리폭스바이러스, 레포리폭스바이러스, 수이폭스바이러스 아과: 엔테모폭스바이러스아과 |
| 헤파드나바이러스과: B형 간염 바이러스 |
| 비분류: 델타 간염 바이러스 |
| 세균성 병원체 병원성 그람-양성 구균에는 뉴모코커스, 스타필로코커스 및 스트렙토코커스가 포함된다. 병원성 그람-음성 구균에는 메닝고코커스 및 고노코커스가 포함된다. 병원성 장성 그람-음성 간상균에는 엔테로박테리아세, 슈도모나스, 아시네토박테 리라 및 에이케넬라, 멜리오이도시스, 살모넬라, 쉬겔로시스, 헤모필러스, 찬크로 이드, 브루셀로시스, 툴라레미아, 예르시니아(파스테우렐라), 스트렙토바실러스 모닐리포르미스 및 스피릴룸, 리스테리아 모노사이토제네스, 에리시펠로트릭스 루 시오파티애, 디프테리아, 콜레라, 안트락스, 도노바노시스(서혜부 육아종), 및 바르토넬로시스가 포함된다. 병원성 혐기성 세균에는 테타누스, 보툴리즘, 기타 클로스트리디아, 투베르쿨로시스 , 레프로시, 및 기타 미코박테리아가 포함된다. 병원성 파상균 질환에는 매독, 트레포네마토시스, 딸기종, 핀타 및 풍토성 매독, 및 렙토스피라병이 포함된다. 고등 병원체 세균 및 병원성 진균에 의해 유발되는 기타 감염에는 방선균증, 노카 르디아증, 효모균증, 블라스토미세스증, 히스토플라스마증 및 콕시디오이데스진 균증, 칸디다증, 아스페르길루스증, 및 모균증, 스포로트리쿰증, 파라콕시디오이 드진균증, 페트리엘리디움병, 토룰롭시스증, 진균증 및 색소진균증, 및 피부사상 균증이 포함된다. 리케티아성 감염에는 리케치아감염 및 리케치아증이 포함된다. 미코플라스마 및 클라미디아성 감염의 예로는 미코플라스마 뉴모니애, 림포그래눌 로마 베네레움, 시타코시스, 및 출생전후 클라미디아 감염이 포함된다. |
| 병원성 진핵생물 병원성 원생생물 및 그에 의한 기생충 및 감염에는 아메바병, 말라리아, 리슈마니 아증, 트리파노소마증, 톡소플라스마증, 뉴모시스티스 카리니, 바베시아증, 편모 충증, 선모충증, 사상충증, 주혈흡충증, 선충, 디스토마 또는 흡충류, 및 촌충류 (촌충) 감염이 포함된다. |
SEQUENCE LISTING
<110> The Trustees of the University of Pennsylvania
Weiner, David B.
Sin, Jeong-Im
Zhang, Dong Hui
<120> Cosmid DNA Constructs and Methods of Making and Using the Same
<130> 133171.1608 (UPAP0016-501)
<140> PCT/US00/35033
<141> 2000-12-22
<150> US 60/171,541
<151> 1999-12-22
<160> 2
<170> PatentIn version 3.4
<210> 1
<211> 38660
<212> DNA
<213> Herpes Simplex Virus 1
<300>
<308> GenBank/X14112
<309> 1989-01-17
<313> (5938)..(44597)
<400> 1
tccccgaaag catcctgcca ctggcatgga gccagaacca cagtgggttg ggtgtgggtg 60
ttaagtttcc gcgagcgcct gcccgcccgg actgacctgg cctctggccg ccacaaaggg 120
cggggggggt taactacact atagggcaac aaaggatggg aggggtggcg gggcgggacg 180
gggcgcccaa aagggggtcg gccacaccac agacgtgggt gttggggggt ggggcggagg 240
ggtggggggg ggggagacag aaacaggaac atagttagaa aacaagaatg cggtgcagcc 300
agagaatcac aggagacgag gggatgggcg tgttggttac caacccacac ccaggcatgc 360
tcggtggtat gaaggagggg gggcggtgct tcttagagac cgccggggga cgtggggttg 420
gtgtgcaaag gcacgcgcac ccgcgcggcc aggtgggccg gtactccatc cccccctccc 480
ccgacccttc ccacccccgc gtgccagaga tcaccccggt cccccggcac ccgccactcc 540
tccgtatcct cgctttagga acaactttag ggggggtaca cacgcgccgt gcatttcctt 600
ccacaccccc cctcccccgc actccccccc cccaggcagt aagacccaag catagagagc 660
caggcacaaa aacacaggcg gggtgggaca catgccttct tggagtacgt gggtcattgg 720
cgtggggggt tacagcgaca ccggccgacc ccctggcggt cttccagccg gcccttagat 780
aagggggcag ttggtggtcg gacgggtaag taacagagtc tgactaaggg tgggaggggg 840
ggaaaagaac gggctggtgt gctgtaacac gagcccaccc gcgagtggcg tggccgacct 900
tagcctctgg ggcgccccct gtcgtttggg tcccccccct ctattgggga gaagcaggtg 960
tctaacctac ctggaaacgc ggcgtctttg ttgaacgaca ccggggcgcc ctcgacgagt 1020
gggataacgg gggaggaagg gagggaggag ggtactgggg gtgaagaagg ggggggggag 1080
aagcgagaac aggaaaggcg atggagcccg gcagaacacc gaggaaaaaa aaaccacagc 1140
gcatgcgccg ggccgttgtg gggccccggg ccggggcccc ttgggtccgc cggggccccg 1200
ggccgggccg ccacgggggc cggccgttgg cggtaacccc gagtgttcat ctcaggcccc 1260
gggccgggaa cccggaaaag cctccggggg gcctttttcg cgtcgcgtgc cggcgagcgg 1320
gtccggacgg ggcccggacc gccgcggtcg ggggcccctc gtcccgggcc gtacgcggcc 1380
ttcgccccgt gaggggacag acgaacgaaa cattccggcg acggaacgaa aaacacccca 1440
gacgggttaa agaaacagaa accgcaaccc ccaccacccc cgaaacgggg aaaacgaaaa 1500
aacagaccag cggccggccg gcgcttaggg ggaggatgtc gccgacgccc cttggccgcc 1560
ccggctgcag gggggcccgg agagccgcgg cacccggacg cgcccggaaa gtctttcgca 1620
ccacccgcga tcggcacggc cgcgcccccg cttttataaa ggctgagatg acgcagcaaa 1680
aacaggccac agcaccacgt gggtaggtga tgtaatttta ttttcctcgt ctgcggccta 1740
atggatttcc gggcgcggtg cccctgtctg cagagcactt aacggattga tatctcgcgg 1800
gcacgcgcgc ccttaatgga ccggcgcggg gcggggggcc ggatacccac acgggcgggg 1860
ggggggtgtc gcgggccgtc tgctggcccg cggccacata aacaatgact ctgggccttt 1920
ctgcctctgc cgcttgtgag tgcgcgcgcc ggctctgcgg tgtcggcggc ggctgcggcg 1980
gctgcggcgg ccgccgtgtt cggtctcggt agccggccgg cgggtggact cgcggggggc 2040
cggagggtgg aaggcagggg ggtgtaggat gggtatcagg acttccactt cccgtccttc 2100
catcccccgt tcccctcggt tgttcctcgc ctcccccaac accccgccgc tttccgttgg 2160
ggttgttatt gttgtcggga tcgtgcgggc cgggggtcgc cggggcaggg gcgggggcgt 2220
gggcgggggt gctcgtcgat cgaccgggct cagtgggggc gtggggtggg tgggagaagg 2280
cgaggagact ggggtggggg tgtcggtggg tggttgtttt ttgtggttgt ttttgtgtct 2340
gttcccgtcc cccgtcaccc cctccctccg tcccctccgt ccccccgtcg cgggtgtttg 2400
tgtttgttta ttccgacatt ggtttattta aataaacaca gccgttctgc gtgtctgttc 2460
ttgcgtgtgg ctgggggctt atatgtgggg tcccgggggc gggatggggt ttagcggcgg 2520
ggggcggcgc gccggacggg gcgctggaga taacggcccc cggggaacgg gggaccgggg 2580
ctgggtatcc cgaggtgggt gggtgggcgg cggtggccgg gccgggccgg gccgggccgg 2640
gccgggtggg cggggtttgg aaaaacgagg aggaggagga gaaggcgggg gggggggaga 2700
cggggggaaa gcaaggacac ggcccggggg gtgggagcgc gggccgggcc gctcgtaaga 2760
gccgcgaccc ggccgccggg gagcgttgtc gccgtcggtc tgccggcccc cgtccctccc 2820
ttttttgacc aaccagcgcc cccccccccc ctcaccacca ttcctactac caccaccacc 2880
accaccaccg acacctcccg cgcacccccg cccacatccc cccccaaccc gcaccaccag 2940
cacgggttgg gggtagcagg ggatcaaagg ggggcaaagc ggcggggcgg ttcggggggg 3000
gggggggggg gcgggaaacc aagtaggccc gcccatccgc ggcccctccc ggcagccacg 3060
cccccagcgt cgggtgtcac ggggaaagag cagaggggag aggggagagg gggggagagg 3120
ggagaggggg ggagagggga gaggggggga gaggggagag ggggggagag gggagagggg 3180
gggagagggg agaggggggg agaggggaga gggggggaga ggggagaggg ggggagaggg 3240
gagagggggg gagaggggag agggggggag agggggtata taaaccaacg aaaagcgcgg 3300
gaacggggat acggggcttg tgtggcacga cgtcgtggtt gtgttactgg gcaaacactt 3360
ggggactgta ggtttctgtg ggtgccgacc ctaggcgcta tggggatttt gggttgggtc 3420
gggcttattg ccgttggggt tttgtgtgtg cgggggggct tgccttcaac cgaatatgtt 3480
attcggagtc gggtggctcg agaggtgggg gatatattaa aggtgccttg tgtgccgctc 3540
ccgtctgacg atcttgattg gcgttacgag accccctcgg ctataaacta tgctttgata 3600
gacggtatat ttttgcgtta tcactgtccc ggattggaca cggtcttgtg ggataggcat 3660
gcccagaagg catattgggt taaccccttt ttatttgtgg cgggtttttt ggaggacttg 3720
agttaccccg cgtttcctgc caacacccag gaaacagaaa cgcgcttggc cctttataaa 3780
gagatacgcc aggcgctgga cagtcgcaag caggccgcca gccacacacc tgtgaaggct 3840
gggtgtgtga actttgacta ttcgcgcacc cgccgctgtg tagggcgaca ggatttggga 3900
cctaccaacg gaacgtctgg acggaccccg gttctgccgc cggacgatga agcgggcctg 3960
cagccgaagc ccctcaccac gccgccgccc atcatcgcca cgtcggaccc caccccgcga 4020
cgggacgccg ccacaaaaag cagacgccga cgaccccact cccggcgcct ctaacgatgc 4080
ctcgacggaa acccgtccgg gttcgggggg cgaaccggcc gcctgtcgct cgtcagggcc 4140
ggcggcgctc ctcgccgccc tagaggctgg tcccgctggt gtgacgtttt cctcgtccgc 4200
gccccccgac cctcccatgg atttaacaaa cgggggggtg tcgcctgcgg cgacctcggc 4260
gcctctggac tggaccacgt ttcggcgtgt gtttctgatc gacgacgcgt ggcggcccct 4320
gatggagcct gagctggcga accccttaac cgcccacctc ctggccgaat ataatcgtcg 4380
gtgccagacc gaagaggtgc tgccgccgcg ggaggatgtg ttttcgtgga ctcgttattg 4440
cacccccgac gaggtgcgcg tggttatcat cggccaggac ccatatcacc accccggcca 4500
ggcgcacgga cttgcgttta gcgtgcgcgc gaacgtgccg cctcccccga gtcttcggaa 4560
tgtcttggcg gccgtcaaga actgttatcc cgaggcacgg atgagcggcc acggttgcct 4620
ggaaaagtgg gcgcgggacg gcgtcctgtt actaaacacg accctgaccg tcaagcgcgg 4680
ggcggcggcg tcccactcta gaatcggttg ggaccgtttc gtgggcggag ttatccgccg 4740
gttggccgcg cgccgccccg gcctggtgtt tatgctctgg ggcacacacg cccagaatgc 4800
catcaggccg gaccctcggg tccattgcgt cctcaagttt tcgcacccgt cgcccctctc 4860
caaggttccg ttcggaacct gccagcattt cctcgtggcg aaccgatacc tcgagacccg 4920
gtcgatttca cccatcgact ggtcggtttg aaaggcatcg acgtccgggg tttttgtcgg 4980
tgggggcttt tgggtatttc cgatgaataa agacggttaa tggttaaacc tctggtctca 5040
tacgggtcgg tgatgtcggg cgtcggggga gagggagttc cctctgcgct tgcgattcta 5100
gcctcgtggg gctggacgtt cgacacgcca aaccacgagt cggggatatc gccagatacg 5160
actcccgcag attccattcg gggtgccgct gtggcctcac ctgaccaacc tttacacggg 5220
ggcccggaac gggaggccac agcgccgtct ttctccccaa cgcgcgcgga tgacggcccg 5280
ccctgtaccg acgggcccta cgtgacgttt gataccctgt ttatggtgtc gtcgatcgac 5340
gaattagggc gtcgccagct cacggacacc atccgcaagg acctgcggtt gtcgctggcc 5400
aagtttagca ttgcgtgcac caagacctcc tcgttttcgg gaaacgcccc gcgccaccac 5460
agacgcgggg cgttccagcg cggcacgcgg gcgccgcgca gcaacaaaag cctccagatg 5520
tttgtgttgt gcaaacgcgc ccacgccgct cgagtgcgag agcagcttcg ggtcgttatt 5580
cagtcccgca agccgcgcaa gtattacacg cgatcttcgg acgggcggct ctgccccgcc 5640
gtccccgtgt tcgtccacga gttcgtctcg tccgagccaa tgcgcctcca ccgagataac 5700
gtcatgctgg cctcgggggc cgagtaaccg cccccccccc atgccaccct cactgcccgt 5760
cgcgcgtgtt tgatgttaat aaataacaca taaatttggc tggttgtttg ttgtctttaa 5820
tggaccgccc gcaagggggg gggggcattt cagtgtcggg tgacgagcgc gatccggccg 5880
ggatcctagg accccaaaag tttgtctgcg tattccaggg cggggctcag ttgaatctcc 5940
cgcagcacct ctaccagcag gtccgcggtg ggctggagaa actcggccgt cccggggcag 6000
gcggttgtcg ggggtggagg cgcggcgccc accccgtgtg ccgcgcctgg cgtctcctct 6060
gggggcgacc cgtaaatggt tgcagtgatg taaatggtgt ccgcggtcca gaccacggtc 6120
aaaatgccgg ccgtggcgct ccgggcgctt tcgccgcgcg aggagctgac ccaggagtcg 6180
aacggatacg cgtacatatg ggcgtcccac ccgcgttcga gcttctggtt gctgtcccgg 6240
cctataaagc ggtaggcaca aaattcggcg cgacagtcga taatcaccaa cagcccaatg 6300
ggggtgtgct ggataacaac gcctccgcgc ggcaggcggt cctggcgctc ccggccccgt 6360
accatgatcg cgcgggtgcc gtactcaaaa acatgcacca cctgcgcggc gtcgggcagt 6420
gcgctggtca gcgaggccct ggcgtggcat aggctatacg cgatggtcgt ctgtggattg 6480
gacatctcgc ggtgggtagt gagtcccccg ggccgggttc ggtggaactg taaggggacg 6540
gcgggttaat agacaatgac cacgttcgga tcgcgcagag ccgatagtat gtgctcacta 6600
atgacgtcat cgcgctcgtg gcgctcccgg agcggattta agttcatgcg aaggaattcg 6660
gaggaggtgg tgcgggacat ggccacgtac gcgctgttga ggcgcaggtt gccgggcgta 6720
aagcagatgg cgaccttgtc caggctaagg ccctgggagc gcgtgatggt catggcaagc 6780
ttggagctga tgccgtagtc ggcgtttatg gccatggcca gctccgtaga gtcaatggac 6840
tcgacaaact cgctgatgtt ggtgttgacg acggacatga agccgtgttg gtcccgcaag 6900
accacgtaag gcaggggggc ctcttccagt aactcggcca cgttggccgt cgcgtgccgc 6960
ctccgcagct cgtccgcaaa ggcaaacacc cgtgcgtacg tgtatcccat gagcgtataa 7020
ttgtccgtct gcagggcgac ggacatcagc cccccgcgcg gcgagccggt cagcatctcg 7080
cagccccgga agataacgtt gtccacgtac gtgctaaagg gggcgacttc aaatgcctcc 7140
ccgaagagct cttggaggat tcggaatctc ccgaggaagg cccgcttcag cagcgcaaac 7200
tgggtgtgaa cggcggcggt ggtctccggt tccccggggg tgtagtggca gtaaaacacg 7260
tcgagctgtt gttcgtccag ccccgcgaaa ataacgtcga ggtcgtcgtc gggaaaatcg 7320
tccgggcccc cgtcccgcgg ccccagttgc ttaaaatcaa acgcacgctc gccgggggcg 7380
cctgcgtcgg ccattaccga cgcctgcgtc ggcacccccg aagatttggg gcgcagagac 7440
agaatctccg ccgttagttc tcccatgcgg gcgtaggcga gggtcctctg ggtcgcatcc 7500
aggcccgggc gctgcagaaa gttgtaaaag gagataagcc cgctaaatat gagccgcgac 7560
aggaacctgt aggcaaactc caccgaagtc tccccctgag tctttacaaa gctgtcgtca 7620
cgcaacactg cctcgaaggc ccggaacgtc ccactaaacc caaaaaccag ttttcgcagg 7680
cgcgcggtca ccgcgatctg gctgttgagg acgtaagtga cgtcgttgcg ggccacgacc 7740
agctgctgtt tgctgtgcac ctcgcagcgc atgtgccccg cgtcctggtc ctggctctgc 7800
gagtagttgg tgatgcggct ggcgttggcc gtgagccact tttcaatcgt caggccgggc 7860
tggtgtgtca gccgtcggta ttcgtcaaac tccttgaccg acacgaacgt aagcacgggg 7920
agggtgaaca cgacgaactc cccctcacgg gtcaccttca ggtaggcgtg gagcttggcc 7980
atgtacgcgc tcacctcttt gtgggaggag aacagccgcg tccagccggg gaggttggcg 8040
gggttggtga tgtagttttc cgggacgacg aagcgatcca cgaactgcat gtgctcctcg 8100
gtgatgggca ggccgtactc cagcaccttc atgaggttac cgaactcgtg ctcgacgcac 8160
cgtttgttgt taataaaaat ggcccagcta tacgagaggc gggcgtactc gcgcagcgtg 8220
cggttgcaga tgaggtacgt gagcacgttc tcgctctggc ggacggaaca ccgcagtttc 8280
tggtgctcga aggtcgactc cagggacgcc gtctgcgtcg gcgagcccac acacaccaac 8340
acgggccgca ggcgggccgc gtactggggg gtgtggtaca gggcgttaat catccaccag 8400
caatacacca cggccgtgag gaggtgacgc ccaaggagcc cggcctcgtc gatgacgatc 8460
acgttgctgc gggtaaaggc cggcagcgcc ccgtgggtgg ccggggccaa ccgcgtcagg 8520
gcgccctcgg ccaaccccag ggtccgttcc agggcggcca gggcgcgaaa ctcgttccgc 8580
aactcctcgc ccccggaggc ggccagggcg cgcttcgtga ggtccaaaat cacctcccag 8640
tagtacgtca gatctcgtcg ctgcaggtcc tccagcgagg cggggttgct ggtcagggtg 8700
tacgggtact gtcccagttg ggcctggacg tgattcccgc gaaacccaaa ttcatgaaag 8760
atggtgttga tgggtcggct gagaaaggcg cccgagagtt tggcgtacat gttttgggcc 8820
gcaatgcgcg tggcgcccgt caccacacag tccaagacct cgttgattgt ctgcacgcac 8880
gtgctctttc cggagccagc gttgccggtg ataagataca ccgcgaacgg aaactccctg 8940
aggggcaggc ctgcggggga ctctaaggcc gccacgtccc ggaaccactg cagatggggc 9000
acttgcgctc cgtcgagctg ttgttgcgag agctctcgga tgcgcttaag gattggctgc 9060
accccgtgca tagacgtaaa atttaaaaag gcctcggccc tccctggaac ggctggtcgg 9120
tccccgggtt gctgaaggtg cggcgggccg ggtttctgtc cgtctagctg gcgctccccg 9180
ccggccgccg ccatgaccgc accacgctcg cgggccccca ctacgcgtgc gcggggggac 9240
acggaagcgc tgtgctcccc cgaggacggc tgggtaaagg ttcaccccag ccccggtacg 9300
atgctgttcc gcgagattct ccacgggcag ctggggtata ccgagggcca gggggtgtac 9360
aacgtcgtcc ggtccagcga ggcgaccacc cggcagctgc aggcggcgat ctttcacgcg 9420
ctcctcaacg ccaccactta ccgggacctc gaggcggact ggctcggcca cgtggcggcc 9480
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gactttgccc acgggttggt cgcctgcttt gcgccgggcg gcccgagcgg cccgtcaagc 9660
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cgtggggcgg ccgtgtgcct cgcagcccgg ggagattgcc aagtttggtc tggtcgttcg 36300
agggacaggc ccagacgacc gcgtggtcgc caactatgta cgaagcgagc tccgacaacg 36360
cggcctgcag gacgtgcgtc ccattgggga ggacgaggtg tttctggaca gcgtgtgtct 36420
tctaaacccg aacgtgagct ccgagctgga tgtgattaac acgaacgacg tggaagtgct 36480
ggacgaatgt ctggccgagt actgcacctc gctgcgaacc agcccgggtg tgctaatatc 36540
cgggctgcgc gtgcgggcgc aggacagaat catcgagttg tttgaacacc caacgatagt 36600
caacgtttcc tcgcactttg tgtatacccc gtccccatac gtgttcgccc tggcccaggc 36660
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cgtttcgccg gcgcctccgc caaacaacac cgactcgagt tccctggtgc ccggggccca 36960
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gtaaaagacc ccaataaacg tatatcgcta ctacaccctt gtgtgtcaat ggacgcctct 37800
ccgggggggg gggagggaaa gcaaagaggg gctgggggag cggcaccacc ggggcctgaa 37860
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cgtggctcga cgttggcaga ctgccccccg caccgatgtg aggcctcagg gacgaaggcg 38520
cggatcaggg cgttgtagtg tgcccaacgc gtcagggtcg aggcgaggcc gtgggtctgc 38580
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aacacgctct cgtctagatc 38660
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<211> 37186
<212> DNA
<213> Herpes Simplex Virus 1
<300>
<308> GenBank/X14112
<309> 1989-01-17
<313> (107496)..(144681)
<400> 2
gatccttggt tggagggggc gctcggggcc ccaagcgtga ctacggccct accggcgcga 60
cgccgagggc ggtccctcgt ctatgccggc gagctgacgc cggttcagac ggaacacggg 120
gacggcgtac gagaagccat cgccttcctt ccaaaacgcg aggaggatgc cggtttcgac 180
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tttgttgttt acaaccttac gggggttcct gtgaccctcg aggccggcgc caaggtcgcc 420
cagctcctgg ttgcgggggc ggacgctctt ccttggatcc ccccggacaa ctttcacggg 480
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accgggggtt ttggttctac cggtatttag cccacagctt tgggttcgtt ccgggcaata 660
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aggctgtagg tctgggaacg gacacgcggg gacacgattc cggtttgggg tccgggaggg 900
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aggcggagag gccaagggcc cgttcggcga tggccacatc ctccatgacc acgtcactct 1080
cggccatgct ccgaatagcc tgggagacga gcacatccgc ggacttgtca gccgccccca 1140
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gggggccgag ccggtttata tattcagcta cgacgcatac acgcacgatg gccgtgccga 1740
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aaattacatc acctacccac gtggtgctgt ggcctgtttt tgctgcgtca tctcagcctt 11280
tataaaagcg ggggcgcggc cgtgccgatc gcgggtggtg cgaaagactt tccgggcgcg 11340
tccgggtgcc gcggctctcc gggcccccct gcagccgggg cggccaaggg gcgtcggcga 11400
catcctcccc ctaagcgccg gccggccgct ggtctgtttt ttcgttttcc ccgtttcggg 11460
ggtggtgggg gttgcggttt ctgtttcttt aacccgtctg gggtgttttt cgttccgtcg 11520
ccggaatgtt tcgttcgtct gtcccctcac ggggcgaagg ccgcgtacgg cccgggacga 11580
ggggcccccg accgcggcgg tccgggcccc gtccggaccc gctcgccggc acgcgacgcg 11640
aaaaaggccc cccggaggct tttccgggtt cccggcccgg ggcctgagat gaacactcgg 11700
ggttaccgcc aacggccggc ccccgtggcg gcccggcccg gggccccggc ggacccaagg 11760
ggccccggcc cggggcccca caacggcccg gcgcatgcgc tgtggttttt ttttcctcgg 11820
tgttctgccg ggctccatcg cctttcctgt tctcgcttct cccccccccc ttcttcaccc 11880
ccagtaccct cctccctccc ttcctccccc gttatcccac tcgtcgaggg cgccccggtg 11940
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gggggggacc caaacgacag ggggcgcccc agaggctaag gtcggccacg ccactcgcgg 12060
gtgggctcgt gttacagcac accagcccgt tcttttcccc ccctcccacc cttagtcaga 12120
ctctgttact tacccgtccg accaccaact gcccccttat ctaagggccg gctggaagac 12180
cgccaggggg tcggccggtg tcgctgtaac cccccacgcc aatgacccac gtactccaag 12240
aaggcatgtg tcccaccccg cctgtgtttt tgtgcctggc tctctatgct tgggtcttac 12300
tgcctggggg gggggagtgc gggggagggg gggtgtggaa ggaaatgcac ggcgcgtgtg 12360
taccccccct aaagttgttc ctaaagcgag gatacggagg agtggcgggt gccgggggac 12420
cggggtgatc tctggcacgc gggggtggga agggtcgggg gaggggggga tggagtaccg 12480
gcccacctgg ccgcgcgggt gcgcgtgcct ttgcacacca accccacgtc ccccggcggt 12540
ctctaagaag caccgccccc cctccttcat accaccgagc atgcctgggt gtgggttggt 12600
aaccaacacg cccatcccct cgtctcctgt gattctctgg ctgcaccgca ttcttgtttt 12660
ctaactatgt tcctgtttct gtctcccccc cccccacccc tccgccccac cccccaacac 12720
ccacgtctgt ggtgtggccg accccctttt gggcgccccg tcccgccccg ccacccctcc 12780
catcctttgt tgccctatag tgtagttaac cccccccgcc ctttgtggcg gccagaggcc 12840
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gttctggctc catgccagtg gcaggatgct ttcggggatc ggtggtcagg cagcccgggc 12960
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acccccactc ccacgcaccc ccactcccac gcacccccac tcccacgcac ccccactccc 13140
acgcatcccc gcgatacatc caacacagac agggaaaaga tacaaaagta aacctttatt 13200
tcccaacaga cagcaaaaat cccctgagtt tttttttatt agggccaaca caaaagaccc 13260
gctggtgtgt ggtgcccgtg tctttcactt ttcccctccc cgacacggat tggctggtgt 13320
agtgggcgcg gccagagacc acccagcgcc cgaccccccc ctccccacaa acacgggggg 13380
cgtcccttat tgttttccct cgtcccgggt cgacgccccc tgctccccgg accacgggtg 13440
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gttccccacg ggggtcatcc agaggctgtt ccactccgac gcgggggccg tcgggtactc 13560
ggggggcatc acgtggttac ccgcggtctc ggggagcagg gtgcggcggc tccagccggg 13620
gaccgcggcc cgcagccggg tcgccatgtt tcccgtctgg tccaccagga ccacgtacgc 13680
cccgatgttc cccgtctcca tgtccaggat gggcaggcag tcccccgtga tagtcttgtt 13740
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cggcccccgc ggcccagaag cagcgcgggg gccgagggag gtttcctctt gtctccctcc 13920
cagggcaccg acggccccgc ccgaggaggc ggaagcggag gaggacgcgg ccccggcggc 13980
ggaagaggcg gcccccgcgg gggtcggggc cgaggaggaa gaggcagagg aggaagaggc 14040
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tgagtcggag ggggggtgcg tcgccgccct cttggcccct gccggcgcga gggggggacg 14160
cgtggactgg ggggaggggt tttcctggcc cgacccgcgc ctcttcctcg gacgcaccgc 14220
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acgcgcccgg cacagactct gttcttggtt cgcggcctga gccagggacg agtgcgactg 14400
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cgcctccgct tcaacaaccc caaccccaac cccaaccccc ccggaggggc cagacgcccc 14760
ccgcggcgcc gcggctcgcg actggcggga gccgccgccg ccgctgctgt tggtggtggt 14820
gttggtgtta ctgctgccgt gtggcccgat gggcgccgag gggggcgctg tccgagccgc 14880
ggccggctgg ggggctgcgt gagacgcccc gcccgtcacg gggggcgcgg cggcgcctct 14940
gcgtgggggg gcgcggggcg tccggcgggg ggcgggcggt acgtagtctg ctgcaagaga 15000
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cctattcctc cctccccccc cctcctcctc ctcctccccc agggtccttg ccgccccccg 15120
cctcaccgtc gtccaggtcg tcgtcatcct cgtccgtggt gggctccggg tgggtgggcg 15180
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ccgtccagat aaagtccacg gccgtgcccg ccctgacggc ctcctcggcc tccatgcggg 15300
tctgggggtc gttcacgatc gggatggtgc tgaacgaccc gctgggcgtc acgcccacta 15360
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catccggggc gggctaaggg gaaaaaaggg gggcgggtaa gaatgggggg ggatttcccg 15840
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ataaagtcag ggggtcacat ggcgaccccc aacagggcga ccccggtccc tgtatatata 16320
gggtcagggg gttccgcacc ccctaacatg gcgcccccgg tccctgtata tatagtgtca 16380
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cccattagca tgcccctccc gccgacgcaa caggggcttg gcctgcgtcg gtgccccggg 17040
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ggggttgccc attaagggcc gcgggaattg ccggaagcgg gaagggcggc cggggccgcc 17280
cattaatgag tttctaatta ccataccggg aagcggaaca aggcctcttg caagttttta 17340
attaccatac cgggaagtgg gcggcccggc ccattgggcg gtaactcccg cccaatgggc 17400
cgggccccga agactcggcg gacgctggtt ggccgggccc cgccgcgctg gcggccgccg 17460
attggccagt cccgcccccg aggcggcccg ccctgtgagg gcgggctggc tccaagcgta 17520
tatatgcgcg gctcctgcca tcgtctctcc ggagagcggc ttggtgcgga gctcccggga 17580
gctccgcgga agacccaggc cgcctcgggt gtaacgttag accgagttcg ccgggccggc 17640
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gcggcgcgcc aggcgggcgg ccgaggccca gaccaccagg tggcgcaccc ggacgtgggg 17820
cgagaagcgc acccgcgcgg gggtcgcggg ggtcgcgggg gtcgcggggg tcgcgggggt 17880
cgcggggggc tccggcgccc cctccccgcc cgcgcgtcgc aggcgcaggc gcgccaggtg 17940
ctccgcggtg acgcgcaggc ggagggcgag gcgcggcgga aggcggaagg ggcgcgaggg 18000
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catggagaca gagagcgtgc cggggtggta gagtttgaca ggcaagcatg tgcgtgcaga 18420
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cccccgctcc tccccccgct cctccccccg ctcctccccc cgctcctccc cccgctcctc 18660
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cccccgctcc tccccccgct cctccccccg ctcctccccc cgctcctccc cccgctcccg 18780
cggccccgcc ccccacgccc gccgcgcgcg cgcacgccgc ccggaccgcc gcccgccttt 18840
tttgcgcgcg cgcgcgcccg cggggggccc gggctgccac aggtgaaacc aacagagcac 18900
ggcgcactcc gcacgtcaca cgtcacgtca tccaccacac ctgcccaaca acacaactca 18960
cagcgacaac tcaccgcgca acaactcctg ttcctcatcc acacgtcacc gcgcacctcc 19020
cgctcctcca gacgtacccc ggcgcaacac accgctcctg ctacacacca ccgccccctc 19080
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cagccctccc cggcgcgtcc cgcgctccct cgggggggtt cgggcatctc tacctcagtg 19260
ccgccaatct caggtcagag atccaaaccc tccgggggcg cccgcgcacc accaccgccc 19320
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ccgcccctcg ccccctcccg cccctcgaat aaacaacgct actgcaaaac ttaatcaggt 19680
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gtgcgcacgc ggtagcgcac gttgccgccg cggcacaggc gcagcggcgg cgcgtcgggg 20340
tacaggcgcg cgtgcgcggc ctccacgcgc gcgaagaccc ccgggccgaa cacgcggccc 20400
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gcggccccgt gggggtgggg gttatcgtcg tcgtcgccgc cgccgcacgc ggcctgggcg 21000
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ggggagcagt aggcctccag ggcggcggcc gcgggcgccg ccgtgtggct gggccccggg 21180
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ggctcgggcc ccgggggcgt ggaggggggc gcgggcgcgg ggaggggggc gcgggcgtcc 21360
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tcgcggccgg ccaccgccgc gcgggcccgg cggcgctcga tgcggcccgc ggaggccgcg 22860
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gggggcggcg tccgcccggg ggctgccggc gccgcgctcg acggaccccg cccgacggcc 22980
cgcgcctcgc gtgcgtggtc ggccgcgtcg ttgccgtcgt cgtcctcgtc ctcgtcggac 23040
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ggcgacaggc ggtccgtggg gtccggatac gcgccgcgta gcggggcctc ccgttcgcgg 23220
ccccgggccg gggcccggtc gccggcggcg tcggctgcgt cgtcgtactc gtccccgtca 23280
tcgtcgtcgg ctcgaaaggc gggggtccgg ggcggcgagg ccgcggggtc gggcgtcggg 23340
atcgtccgga cggcctcctc taccatggag gccagcagag ccagctgtcg cggcgagacg 23400
gcgtccccgg cgtcctcgcc ggcgtcggtg cccgccgcgg gggccctccc gtcccgccgg 23460
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gtctccgcgc cccacccgag ggccccccgc tcgtcgcggt ctgggctcgg ggtgggcggc 23580
ggcccgtcgg tggggcccgg ggagccgggg cgctgcttgt tctccgacgc catcgccgat 23640
gcggggcgat cctccgggga tacggctgcg acggcggacg tagcacggta ggtcacctac 23700
ggactctcga tggggggagg gggcgagacc cacggacccc gacgaccccc gccgtcgacg 23760
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cacataaagg cccggcgcga ccgacgcccg cagacggcgc cggccacgaa cgacgggagc 24660
ggctgcggag cacgcggacc gggagcggga gtcgcagagg gccgtcggag cggacggcgt 24720
cggcatcgcg acgccccggc tcgggatcgg gatcgcatcg gaaagggaca cgcggacgcg 24780
ggggggaaag acccgcccac cccacccacg aaacacaggg gacgcacccc gggggcctcc 24840
gacgacagaa acccaccggt ccgccttttt tgcacgggta agcaccttgg gtgggcggag 24900
gaggggggga cgcgggggcg gaggaggggg gacgcggggg cggaggaggg gggacgcggg 24960
ggcggaggag gggggacgcg ggggcggagg aggggggacg cgggggcgga ggagggggct 25020
cacccgcgtt cgtgccttcc cgcaggagga acgtcctcgt cgaggcgacc ggcggcgacc 25080
gttgcgtgga ccgcttcctg ctcgtcgggc ggggggaagc cactgtggtc ctccgggacg 25140
ttttctggat ggccgacatt tccccaggcg cttttgcgcc ttgtgtaaaa gcgcggcgtc 25200
ccgctctccg atccccgccc ctgggcacgc gcaagcgcaa gcgcccttcc cgccccctct 25260
catcggagtc tgaggtagaa tccgatacag ccttggagtc tgaggtcgaa tccgagacag 25320
catcggattc gaccgagtct ggggaccagg atgaagcccc ccgcatcggt ggccgtaggg 25380
ccccccggag gcttgggggg cggttttttc tggacatgtc ggcggaatcc accacgggga 25440
cggaaacgga tgcgtcggtg tcggacgacc ccgacgacac gtccgactgg tcttatgacg 25500
acattccccc acgacccaag cgggcccggg taaacctgcg gctcacgagc tctcccgatc 25560
ggcgggatgg ggttattttt cctaagatgg ggcgggtccg gtctacccgg gaaacgcagc 25620
cccgggcccc caccccgtcg gccccaagcc caaatgcaat gctacggcgc tcggtgcgcc 25680
aggcccagag gcggagcagc gcacgatgga cccccgacct gggctacatg cgccagtgta 25740
tcaatcagct gtttcgggtc ctgcgggtcg cccgggaccc ccacggcagt gccaaccgcc 25800
tgcgccacct gatacgcgac tgttacctga tgggatactg ccgagcccgt ctggccccgc 25860
gcacgtggtg ccgtttgctg caggtgtccg gcggaacctg gggcatgcac ctgcgcaaca 25920
ccatacggga ggtggaggct cgattcgacg ccaccgcgga acccgtgtgc aagcttcctt 25980
gtttggagac cagacggtac ggcccggagt gtgatcttag taatctcgag attcatctca 26040
gcgcgacaag cgatgatgaa atctccgatg ccaccgatct ggaggccgcc ggttcggacc 26100
acacgctcgc gtcccagtcc gacacggagg atgccccctc ccccgttacg ctggaaaccc 26160
cagaaccccg cgggtccctc gctgtgcgtc tggaggatga gtttggggag tttgactgga 26220
ccccccagga gggctcccag ccctggctgt ctgcggtcgt ggccgatacc agctccgtgg 26280
aacgcccggg cccatccgat tctggggcgg gtcgcgccgc agaagaccgc aagtgtctgg 26340
acggctgccg gaaaatgcgc ttctccaccg cctgccccta tccgtgcagc gacacgtttc 26400
tccggccgtg agtccggtcg ccccgacccc cttgtatgtc cccaaaataa aagaccaaaa 26460
tcaaagcgtt tgtcccagcg tcttaatggc gggaagggcg gagagaaaca gaccacgcgg 26520
acatgggggg tgtttggggg tttattggca ccgggggcta aagggtggta accggatagc 26580
agatgtgagg aagtcggggc cgttcgccgc gaacggcgat cagagggtca gtttcttgcg 26640
gaccacggcc cggcgatgtg ggttgctcgt ctgggacctc gggcatgccc atacacgcac 26700
aacacggacg ccgcaccgga tgggacgtcg taagggggcc tggggtagct gggtggggtt 26760
tgtgcagagc aatcagggac cgcagccagc gcatacaatc gcgctcccgt ccgtttgtcc 26820
cgggcagtac cacgccgtac tggtattcgt accggctgag cagggtctcc agggggtggt 26880
tgggggccgc ggggaacggg gtccacgcca cggtccactc gggcaaaaac cgagtcggca 26940
cggcccacgg ttctcccacc cacgcgtctg gggtcttgat ggcgataaat cttaccccga 27000
gccggatttt ttgggcgtat tcgagaaacg gcacacacag atccgccgcg cctaccaccc 27060
acaagtggta gaggcgaggg gggctgggtt ggtctcggtg cagcagtcgg aagcacgcca 27120
cggcgtccac gacctcggtg ctctccaagg ggctgtcctc cgcaaacagg cccgtggtgg 27180
tgtttggggg gcagcgacag gacctagtgc gcacgatcgg gcgggtgggt ttgggtaagt 27240
ccatcagcgg ctcggccaac cgtcgaaggt tggccggacg aacgacgacc ggggtaccca 27300
ggggttctga tgccaaaatg cggcactgcc taagcaggaa gctccacagg gccgggcttg 27360
cgtcgacgga agtccggggc agggcgttgt tctggtcaag gagggtcatt acgttgacga 27420
caacaacgcc catgttggta tattacaggc ccgtgtccga tttggggcac ttgcagattt 27480
gtaaggccac gcacggcggg gagacaggcc gacgcggggg ctgctctaaa aatttaaggg 27540
ccctacggtc cacagacccg ccttcccggg ggggcccttg gagcgaccgg cagcggaggc 27600
gtccggggga ggggagggtg atttacgggg gggtaggtca gggggtgggt cgtcaaactg 27660
ccgctcctta aaaccccggg gcccgtcgtt cggggtgctc gttggttggc actcacggtg 27720
cggcgaatgg cctgtcgtaa gttttgtcgc gtttacgggg gacagggcag gaggaaggag 27780
gaggccgtcc cgccggagac aaagccgtcc cgggtgtttc ctcatggccc cttttatacc 27840
ccagccgagg acgcgtgcct ggactccccg cccccggaga cccccaaacc ttcccacacc 27900
acaccaccca gcgaggccga gcgcctgtgt catctgcagg agatccttgc ccagatgtac 27960
ggaaaccagg actaccccat agaggacgac cccagcgcgg atgccgcgga cgatgtcgac 28020
gaggacgccc cggacgacgt ggcctatccg gaggaatacg cagaggagct ttttctgccc 28080
ggggacgcga ccggtcccct tatcggggcc aacgaccaca tccctccccc gtgtggcgca 28140
tctccccccg gtatacgacg acgcagccgg gatgagattg gggccacggg atttaccgcg 28200
gaagagctgg acgccatgga cagggaggcg gctcgagcca tcagccgcgg cggcaagccc 28260
ccctcgacca tggccaagct ggtgactggc atgggcttta cgatccacgg agcgctcacc 28320
ccaggatcgg aggggtgtgt ctttgacagc agccatccag attaccccca acgggtaatc 28380
gtgaaggcgg ggtggtacac gagcacgagc cacgaggcgc gactgctgag gcgactggac 28440
cacccggcga tcctgcccct cctggacctg catgtcgtct ccggggtcac gtgtctggtc 28500
ctccccaagt accaggccga cctgtatacc tatctgagta ggcgcctgaa cccactggga 28560
cgcccgcaga tcgcagcggt ctcccggcag ctcctaagcg ccgttgacta cattcaccgc 28620
cagggcatta tccaccgcga cattaagacc gaaaatattt ttattaacac ccccgaggac 28680
atttgcctgg gggactttgg cgccgcgtgc ttcgtgcagg gttcccgatc aagccccttc 28740
ccctacggaa tcgccggaac catcgacacc aacgcccccg aggtcctggc cggggatccg 28800
tataccacga ccgtcgacat ttggagcgcc ggtctggtga tcttcgagac tgccgtccac 28860
aacgcgtcct tgttctcggc cccccgcggc cccaaaaggg gcccgtgcga cagtcagatc 28920
acccgcatca tccgacaggc ccaggtccac gttgacgagt tttccccgca tccagaatcg 28980
cgcctcacct cgcgctaccg ctcccgcgcg gccgggaaca atcgcccgcc gtacacccga 29040
ccggcctgga cccgctacta caagatggac atagacgtcg aatatctggt ttgcaaagcc 29100
ctcaccttcg acggcgcgct tcgccccagc gccgcagagc tgctttgttt gccgctgttt 29160
caacagaaat gaccgccccc tgggggcggt gctgtttgcg ggttggcaca aaaagacccc 29220
gatccgcgtc tgtggtgttt ttggcatcat gtcgcagggc gccatgcgtg ccgttgttcc 29280
cattatccca ttccttttgg ttcttgtcgg tgtatcgggg gttcccacca acgtctcctc 29340
caccacccaa ccccaactcc agaccaccgg tcgtccctcg catgaagccc ccaacatgac 29400
ccagaccggc accaccgact ctcccaccgc catcagcctt accacgcccg accacacacc 29460
ccccatgcca agtattggac tggaggagga ggaagaggag gagggggccg gggacggcga 29520
acatcttgag gggggagatg ggacccgtga caccctaccc cagtccccgg gcccagcctt 29580
cccgttggct gaggacgtcg agaaggacaa acccaaccgt cccgtagtcc catcccccga 29640
tcccaacaac tcccccgcgc gccccgagac cagtcgcccg aagacacccc ccaccattat 29700
cgggccgctg gcaactcgcc ccacgacccg actcacctca aagggacgac ccttggttcc 29760
gacgcctcaa cataccccgc tgttctcgtt cctcactgcc tcccccgccc tggacaccct 29820
cttcgtcgtc agcaccgtca tccacacctt atcgtttttg tgtattggtg cgatggcgac 29880
acacctgtgt ggcggttggt ccagacgcgg gcgacgcaca caccctagcg tgcgttacgt 29940
gtgcctgccg tccgaacgcg ggtagggtat ggggcggggg atggggagag cccacatgcg 30000
gaaagcaaga acaataaagg cggtggtatc tagttgatat gcatctctgg gtgtttttgg 30060
ggtgtggcgg acgcggggcg gtcattggac ggggtgcagt taaatacatg cccgggaccc 30120
atgaagcatg cgcgacttcc gggcctcaga acccacccga aacggccaac ggacgtctga 30180
gccaggcctg gctatccgga gaaacagcac acgacttggc gttctgtgtg tcgcgatgtc 30240
tctgcgcgca gtctggcatc tggggctttt gggaagcctc gtgggggctg ttcttgccgc 30300
cacccatcgg ggacctgcgg ccaacacaac ggacccctta acgcacgccc cagtgtcccc 30360
tcaccccagc cccctggggg gctttgccgt ccccctcgta gtcggtgggc tgtgcgccgt 30420
agtcctgggg gcggcatgtc tgcttgagct cctgcgtcgt acgtgccgcg ggtgggggcg 30480
ttaccatccc tacatggacc cagttgtcgt ataatttccc cccccccccc ccttctccgc 30540
gtgggtgatg tcgggtccaa actcccgaca ccaccagctg gcatggtata aatcaccggt 30600
gcgcccccca aaccatgtcc ggcaggggga tgggggggca atgcggaggg cacccaacaa 30660
caccgggcta accaggaaat ccgtggcccc ggcccccaat aaagatcgcg gtagcccggc 30720
cgtgtgacac tatcgtccat accgaccaca ccgacgaatc ccccaagggg gaggggccat 30780
tttacgagga ggaggggtat aacaaagtct gtctttaaaa agcaggggtt agggagttgt 30840
tcggtcataa gcttcagcgc gaacgaccaa ctaccccgat catcagttat ccttaaggtc 30900
tcttttgtgt ggtgcgttcc ggtatggggg gggctgccgc caggttgggg gccgtgattt 30960
tgtttgtcgt catagtgggc ctccatgggg tccgcagcaa atatgccttg gtggatgcct 31020
ctctcaagat ggccgacccc aatcgctttc gcggcaaaga ccttccggtc ctggaccagc 31080
tgaccgaccc tccgggggtc cggcgcgtgt accacatcca ggcgggccta ccggacccgt 31140
tccagccccc cagcctcccg atcacggttt actacgccgt gttggagcgc gcctgccgca 31200
gcgtgctcct aaacgcaccg tcggaggccc cccagattgt ccgcggggcc tccgaagacg 31260
tccggaaaca accctacaac ctgaccatcg cttggtttcg gatgggaggc aactgtgcta 31320
tccccatcac ggtcatggag tacaccgaat gctcctacaa caagtctctg ggggcctgtc 31380
ccatccgaac gcagccccgc tggaactact atgacagctt cagcgccgtc agcgaggata 31440
acctggggtt cctgatgcac gcccccgcgt ttgagaccgc cggcacgtac ctgcggctcg 31500
tgaagataaa cgactggacg gagattacac agtttatcct ggagcaccga gccaagggct 31560
cctgtaagta cgccctcccg ctgcgcatcc ccccgtcagc ctgcctctcc ccccaggcct 31620
accagcaggg ggtgacggtg gacagcatcg ggatgctgcc ccgcttcatc cccgagaacc 31680
agcgcaccgt cgccgtatac agcttgaaga tcgccgggtg gcacgggccc aaggccccat 31740
acacgagcac cctgctgccc ccggagctgt ccgagacccc caacgccacg cagccagaac 31800
tcgccccgga agaccccgag gattcggccc tcttggagga ccccgtgggg acggtggcgc 31860
cgcaaatccc accaaactgg cacataccgt cgatccagga cgccgcgacg ccttaccatc 31920
ccccggccac cccgaacaac atgggcctga tcgccggcgc ggtgggcggc agtctcctgg 31980
cagccctggt catttgcgga attgtgtact ggatgcgccg ccacactcaa aaagccccaa 32040
agcgcatacg cctcccccac atccgggaag acgaccagcc gtcctcgcac cagcccttgt 32100
tttactagat accccccctt aatgggtgcg ggggggtcag gtctgcgggg ttgggatggg 32160
accttaactc catataaagc gagtctggaa ggggggaaag gtggacagtc gataagtcgg 32220
tagcggggga cgcgcacctg ttccgcctgt cgcacccaca gctttttttg cgaaccgtcc 32280
cgttccggga tgccgtgccg cccgttgcag ggcctggtgc tcgtgggcct ctgggtctgt 32340
gccaccagcc tggttgtccg tggccccacg gtcagtctgg tatcaaactc atttgtggac 32400
gccggggcct tggggcccga cggcgtagtg gaggaagacc tgcttattct cggggagctt 32460
cgctttgtgg gggaccaggt cccccacacc acctactacg atgggggcgt agagctgtgg 32520
cactacccca tgggacacaa atgcccacgg gtcgtgcatg tcgtcacggt gaccgcgtgc 32580
ccacgtcgcc ccgccgtggc attcgccctg tgtcgcgcga ccgacagcac tcacagcccc 32640
gcatatccca ccctggagct caatctggcc caacagccgc ttttgcgggt ccagagggca 32700
acgcgggact atgccggggt gtacgtgtta cgcgtatggg tcggtgacgc gccaaacgcc 32760
agcctgtttg tcctggggat ggccatagcc gccgaaggga ctctggcgta caacggctcg 32820
gcctatggct cctgcgaccc gaaactgctt ccgtcttcgg ccccgcgtct ggccccggcg 32880
agcgtatacc aacccgcccc taaccaggcc tccaccccct cgaccaccac ctccaccccc 32940
tcgaccacca tccccgctcc ctcgaccacc atccccgctc cccaagcatc gaccacgccc 33000
ttccccacgg gagatccaaa accacaacct cccggggtca accacgaacc cccatctaat 33060
gccacgcgag cgacccgcga ctcgcgatac gcgctaacgg tgacccagat aatccagata 33120
gccatccccg cgtccatcat agccctggtg tttctgggga gctgtatttg ctttatacac 33180
agatgtcaac gccgctaccg acgctcccgt cgcccgattt acagccccca gatgcccacg 33240
ggcatctcat gcgcggtgaa cgaagcggcc atggcccgcc tcggagccga gctcaaatcg 33300
catccgagca ccccccccaa atcccggcgc cggtcgtcac gcacgccaat gccctccctg 33360
acggccatcg ccgaagagtc ggagcccgct ggggcggctg ggcttccgac gccccccgtg 33420
gaccccacga cacccacccc aacgcctccc ctgttggtat aggtccacgg ccactggccg 33480
ggagcaccac ataaccgacc gcagtccctg agttgggaat aaaccggtat tatttaccta 33540
tatccgtgta tgtcgatttc tttccccccc tccccggaaa ccaaagaagg aagcaaagaa 33600
tggatgggag gagttcagga agccggggag agggcccgcg gcgcatttaa ggcgttgttg 33660
tgttgacttt gcctcttctg gcgggttggt gcggtgctgt ttgttgggct cccattttac 33720
ccgaagatcg gctgctatcc ccgggacatg gatcgcgggg cggtggtggg gtttcttctc 33780
ggtgtttgtg ttgtatcgtg cttggcggga acgcccaaaa cgtcctggag acgggtgagt 33840
gtcggcgagg acgtttcgtt gcttccagct ccggggccta cggggcgcgg cccgacccag 33900
aaactactat gggccgtgga acccctggat gggtgcggcc ccttacaccc gtcgtgggtc 33960
tcgctgatgc cccccaagca ggtgcccgag acggtcgtgg atgcggcgtg catgcgcgct 34020
ccggtcccgc tggcgatggc gtacgccccc ccggccccat ctgcgaccgg gggtctacga 34080
acggacttcg tgtggcagga gcgcgcggcc gtggttaacc ggagtctggt tattcacggg 34140
gtccgagaga cggacagcgg cctgtatacc ctgtccgtgg gcgacataaa ggacccggct 34200
cgccaagtgg cctcggtggt cctggtggtg caaccggccc cagttccgac cccacccccg 34260
accccagccg attacgacga ggatgacaat gacgagggcg aggacgaaag tctcgccggc 34320
actcccgcca gcgggacccc ccggctcccg cctccccccg cccccccgag gtcttggccc 34380
agcgcccccg aagtctcaca tgtgcgtggg gtgaccgtgc gtatggagac tccggaagct 34440
atcctgtttt cccccgggga gacgttcagc acgaacgtct ccatccatgc catcgcccac 34500
gacgaccaga cctactccat ggacgtcgtc tggttgaggt tcgacgtgcc gacctcgtgt 34560
gccgagatgc gaatatacga atcgtgtctg tatcacccgc agctcccaga atgtctgtcc 34620
ccggccgacg cgccgtgcgc cgcgagtacg tggacgtctc gcctggccgt ccgcagctac 34680
gcggggtgtt ccagaacaaa ccccccaccg cgctgttcgg ccgaggctca catggagccc 34740
gtcccggggc tggcgtggca ggcggcctcc gtcaatctgg agttccggga cgcgtcccca 34800
caacactccg gcctgtatct gtgtgtggtg tacgtcaacg accatattca cgcctggggc 34860
cacattacca tcagcaccgc ggcgcagtac cggaacgcgg tggtggaaca gcccctccca 34920
cagcgcggcg cggatttggc cgagcccacc cacccgcacg tcggggcccc tccccacgcg 34980
cccccaaccc acggcgccct gcggttaggg gcggtgatgg gggccgccct gctgctgtct 35040
gcactggggt tgtcggtgtg ggcgtgtatg acctgttggc gcaggcgtgc ctggcgggcg 35100
gttaaaagca gggcctcggg taaggggccc acgtacattc gcgtggccga cagcgagctg 35160
tacgcggact ggagctcgga cagcgaggga gaacgcgacc aggtcccgtg gctggccccc 35220
ccggagagac ccgactctcc ctccaccaat ggatccggct ttgagatctt atcaccaacg 35280
gctccgtctg tatacccccg tagcgatggg catcaatctc gccgccagct cacaaccttt 35340
ggatccggaa ggcccgatcg ccgttactcc caggcctccg attcgtccgt cttctggtaa 35400
ggcgccccat cccgaggccc cacgtcggtc gccgaactgg gcgaccgccg gcgaggtgga 35460
cgtcggagac gagctaatcg cgatttccga cgaacgcgga cccccccgac atgaccgccc 35520
gcccctcgcc acgtcgaccg cgccctcgcc acacccgcga cccccgggct acacggccgt 35580
tgtctccccg atggccctcc aggctgtcga cgccccctcc ctgtttgtcg cctggctggc 35640
cgctcggtgg ctccgggggg cttccggcct gggggccgtc ctgtgtggga ttgcgtggta 35700
tgtgacgtca attgcccgag gcgcataaag ggccggtggt ccgcctagcc gcagcaaatt 35760
aaaaatcgtg agtcacagcg accgcaactt cccacccgga gctttcttcc ggcctcgatg 35820
acgtcccggc tctccgatcc caactcctca gcgcgatccg acatgtccgt gccgctttat 35880
cccacggcct cgccagtttc ggtcgaagcc tactactcgg aaagcgaaga cgaggcggcc 35940
aacgacttcc tcgtacgcat gggccgccaa cagtcggtat taaggcgtcg acgcagacgc 36000
acccgctgcg tcggcatggt gatcgcctgt ctcctcgtgg ccgttctgtc gggcggattt 36060
ggggcgctcc tgatgtggct gctccgctaa aagaccgcat cgacacgcgc gtccttcttg 36120
tcgtctctct tcccccccat caccccgcaa tttgcaccca gcctttaact acattaaatt 36180
gggttcgatt ggcaatgttg tctcccggtt gatttttggg tgggtgggga gtgggtgggt 36240
ggggagtggg tgggtgggga gtgggtgggt ggggagtggg tgggtgggga gtgggtgggt 36300
ggggagtggg tgggtgggga gtgggtgggt ggggagtggg tgggtgggga gtgggtgggt 36360
ggggagtggc aaggaagaaa caagcccgac caccagacag aaaatgtaac catacccaaa 36420
ccgactctgg gggctgtttg tggggtcgga accataggat gaacaaacca ccccgtacca 36480
cccgcaccca agggtgcggt ggctcatcgg catctgtccg gtatgggttg ttccccaccc 36540
actcgcgttc ggacgtctta gaatcatggc ggttttctat gccgacatcg gttttctccc 36600
ccgcaataag acacgatgcg ataaaatctg tttgtaaaat ttattaaggg tacaaattgc 36660
cctagcacag gggtggggtt agggccgggt ccccacaccc aaacgcacca aacagatgca 36720
ggcagtgggt cgagtacagc cccgcgtacg aacacgtcga tgcgtgtgtc agacagcacc 36780
agaaagcaca ggccatcaac aggtcgtgca tgtgtcggtg ggtttggacg cggggggcca 36840
tggtggtgat aaagttaatg gccgccgtcc gccagggcca caggggcgac gtctcttggt 36900
tggcccggag ccactgggtg tggaccagcc gcgcgtggcg gcccaacatg gcccctgtag 36960
ccgggggcgg gggatcgcgc acgtttgcag cgcacatgcg agacacctcg accacggttc 37020
gaaagaaggc ccggtggtcc gcgggcaaca tcaccaggtg cgcaagcgcc cgggcgtcca 37080
gagggtagag ccctgagtca tccgaggttg gctcatcgcc cgggtcttgc cgcaagtgcg 37140
tgtgggttgg gcttccggtg ggcgggacgc gaaccgcggt gtggat 37186
Claims (51)
- HSV (허피스 심플렉스 바이러스)의 뉴클레오티드 5938-44597(서열 1) 또는 HSV의 뉴클레오티드 107496-144681(서열 2)을 포함하는 코스미드를 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하며,상기 코스미드가 상기 개체의 세포에 의해 유입되면, HSV 코딩 뉴클레오티드 서열이 발현되어 HSV 단백질에 대한 면역 반응이 상기 개체에서 유도되는,인간을 제외한 개체에서 HSV에 대한 면역반응을 유도하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 코스미드가 HSV의 뉴클레오티드 5938-44597(서열 1)을 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 코스미드가 HSV의 뉴클레오티드 107496-144681(서열 2)을 포함하는 것인 방법.
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- 제1항에 있어서, 상기 코스미드를 DNA 백신 촉진제와 함께 상기 개체에 투여하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 코스미드를 부피바카인과 함께 상기 개체에 투여하는 방법.
- HSV의 뉴클레오티드 5938-44597(서열 1) 또는 HSV의 뉴클레오티드 107496-144681(서열 2)을 포함하는 코스미드를 포함하는 백신 조성물.
- 제25항에 있어서, 주사 가능한 제약 조성물인 백신 조성물.
- 제25항에 있어서, 상기 코스미드가 HSV의 뉴클레오티드 5938-44597(서열 1)을 포함하는 것인 백신 조성물.
- 제25항에 있어서, 상기 코스미드가 HSV의 뉴클레오티드 107496-144681(서열 2)을 포함하는 것인 백신 조성물.
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| WO1996021007A2 (en) * | 1994-12-30 | 1996-07-11 | Chiron Viagene, Inc. | Bacteriophage-mediated gene transfer systems capable of transfecting eukaryotic cells |
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|---|---|---|---|---|
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| US5593972A (en) * | 1993-01-26 | 1997-01-14 | The Wistar Institute | Genetic immunization |
| US5981505A (en) | 1993-01-26 | 1999-11-09 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for delivery of genetic material |
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| US5911698A (en) * | 1995-12-22 | 1999-06-15 | Aruba International Pty. Ltd. | Treatment for cardiovascular and related diseases |
| US6025155A (en) * | 1996-04-10 | 2000-02-15 | Chromos Molecular Systems, Inc. | Artificial chromosomes, uses thereof and methods for preparing artificial chromosomes |
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| WO1998055627A1 (fr) * | 1997-06-04 | 1998-12-10 | The Research Foundation For Microbial Diseases Of Osaka University | Antigenes mutants du virus de la rougeole et genes les codant |
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