CN1414864A - 粘粒dna构建体以及制备和使用该构建体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了个体中诱导抗病原体的免疫应答的方法。本发明公开了治疗易患或患有与遗传缺陷相关疾病的个体的方法，所述遗传缺陷导致蛋白的不生成或生成不足或生成非功能性或部分功能性蛋白。本发明公开了将蛋白传递给个体的方法。本发明还公开了包含粘粒的药物组合物。
Description
发明领域
本发明涉及组合物以及将遗传物质引入个体细胞中的方法。本发明的组合物和方法能用于传递含有遗传物质的保护剂和/或治疗剂，该遗传物质编码用于预防和/或治疗性免疫的蛋白靶以及非免疫原性治疗蛋白。本发明涉及包含可表达形式的核苷酸序列的DNA粘粒，该核苷酸序列编码免疫原性蛋白或非免疫原性治疗蛋白，本发明还涉及包括相同粘粒的药物组合物，涉及个体中诱导抗免疫原的免疫应答的方法，还涉及通过提供治疗性蛋白预防和/或治疗性地处置个体的方法。
发明背景
疫苗用于免疫个体，使其抵抗靶免疫原，如病原体抗原、变态反应原或与涉及人类疾病的细胞相关的抗原。与涉及人类疾病的细胞相关的抗原包括癌相关的肿瘤抗原以及与涉及自身免疫疾病的细胞相关的抗原。
在设计这些疫苗时认识到，在接种了疫苗的个体中产生靶抗原的疫苗可有效诱导免疫系统的细胞臂。具体而言，减毒的活疫苗、使用无毒载体的重组疫苗和DNA疫苗均导致抗原在接种了疫苗的个体的细胞中产生，由此诱导免疫系统的细胞臂。另一方面，只包括蛋白和诱导体液应答的死疫苗或灭活疫苗的亚单位疫苗，不诱导良好的细胞免疫应答。
对于提供抗病原体感染保护，和提供有效用于治疗病原体感染、癌症或自身免疫病的免疫介导疗法，细胞免疫应答常常是必须的。因此，在接种了疫苗的个体中产生靶抗原的疫苗是优选的，例如减毒的活疫苗、使用无毒载体的重组疫苗和DNA疫苗。
尽管这些疫苗对于预防性或治疗性地使个体免患病原体感染或人类疾病常常是有效的，但改良的疫苗仍是需要的。产生增强的免疫应答的组合物和方法也是需要的。
除了预防和治疗性免疫外，免疫应答可作为一种获得组合物例如包括针对特定免疫原的抗体的抗体组合物的方法而被诱导。
基因治疗与免疫不同，采用编码非免疫原性蛋白的核酸分子。这种核酸分子的表达在给予其的个体中有良好的疗效。一种具体类型的基因治疗涉及将编码调控个体免疫应答的非免疫原性蛋白的基因给予个体，发挥疗效。例如，可以设计将对与自身免疫病相关的免疫应答有负调节作用的非免疫原性蛋白的基因导入个体以获得疗效。因此，用于调节免疫应答的基因治疗组合物及其制备和使用方法是需要的。
也可以考虑用其他方式调节免疫应答，治疗诸如自身免疫病和细胞、组织、器官的移植物排斥反应。对于可用于调节免疫应答的组合物及方法，以及用于设计和发现这种用于调节免疫应答的组合物的组合物和方法是需要的。
将正常功能基因直接引入到活动物中已作为一种办法用于代替有缺陷的遗传信息来进行研究。一些研究将DNA直接引入到活动物的细胞中而不采用病毒颗粒或其它感染载体。Nabel，E.G.等(1990)Science 249：1285-1288公开了直接转入小鼠动脉壁的β-半乳糖苷酶基因的体内位点特异的基因表达。Wolfe，J.A.等(1990)Science247：1465-1468公开了许多直接转入小鼠肌肉的报道基因的体内表达。Acsadi G.等(1991)Nature 352：815-818公开了肌内注射DNA构建体后小鼠中人肌营养不良蛋白基因的表达。在此引入本文的Wolfe，J.A.等1991 BioTechniques 11(4)：474-485提及影响基因直接转入啮齿类动物肌肉体内的条件。Felgner，P.L.和G.Rhodes(1991)Nature349：351-352公开了体内直接传递作为药物的纯化基因而不采用反转录病毒。
在保护和治疗性的免疫方案以及非免疫原性治疗中直接注射DNA描述在美国专利5,593,972，5,589,466，5,830,876，5,817,637，5,98 1,505，5,739,118，5,962,428，5,837,533，PCT/US90/01515，PCT/US93/02338，PCT/US93/048131以及PCT/US94/00899中，分别在此引作参考。除了上述申请所描述的传递方案外，另一些传递DNA的方法描述在美国专利4,945,050和5,036,006中，两者在此引作参考。实质上，将基因构建体直接传递到无感染剂如复制或非复制病毒颗粒的个体中。
需要更有效的诱导免疫应答和传递治疗蛋白的组合物和方法。
发明概述
本发明涉及个体内诱导抗病原体的免疫应答的方法。这些方法包括给个体施用粘粒的步骤，所述粘粒含有至少50kb的DNA，包括编码核苷酸序列，该编码核苷酸序列编码一个或多个蛋白，包括至少一个免疫原性蛋白。编码核苷酸序列可操作地与个体细胞中功能性的调节元件连接。粘粒被个体的细胞吸收后，编码核苷酸序列表达并且个体中抗免疫原性病原体蛋白的免疫应答被诱导。抗免疫原性蛋白的免疫应答可与病原体抗原发生交叉反应。免疫原性蛋白可以是免疫原性病原体蛋白。该粘粒可包含80-100或更多kb的DNA。
本发明涉及治疗易患或正患有与遗传缺陷相关疾病的个体的方法，所述遗传缺陷导致不生成蛋白或蛋白生成不足或生成非功能性或部分功能性蛋白。这些方法包括给个体提供粘粒的步骤，该粘粒包括编码补偿性蛋白的DNA，所述补偿性蛋白用于补偿蛋白不生成、生成不足、非功能性或部分功能性的蛋白。粘粒包含至少50kb的DNA，包括编码核苷酸序列，该编码核苷酸序列编码补偿性蛋白，其可操作地与所述个体细胞中功能性的调节元件相连接，其中所述粘粒被所述个体的细胞吸收后，表达所述编码核苷酸序列并且生成补偿性蛋白，其量可有效补偿蛋白不生成、生成不足、非功能性或部分功能性蛋白。粘粒可包含80-100或更多kb的DNA。
本发明涉及将蛋白传递给个体的方法，其包括给个体施用粘粒的步骤，该粘粒包含至少50kb的DNA，包括编码蛋白的编码核苷酸序列。该编码核苷酸序列可操作地与个体的细胞中功能性的调节元件相连接。粘粒被个体中的细胞吸收后，表达编码核苷酸序列并生成蛋白。该粘粒可包含80-100或更多kb的DNA。
本发明涉及包含粘粒的药物组合物，该粘粒包含至少50kb的DNA，包括编码一个或多个蛋白的编码核苷酸序列，所述一个或多个蛋白包括至少一种免疫原性蛋白，其可与病原体抗原有免疫原性地交叉反应。该编码核苷酸序列可操作连接到调节元件上。该药物组合物可进一步包括DNA疫苗助剂(facilitator)。
本发明涉及包含粘粒的药物组合物，该粘粒包含至少50kb的DNA，包括编码核苷酸序列，其编码一个或多个蛋白，包括至少一种非免疫原性蛋白。该编码核苷酸序列可操作连接到调节元件上。药物组合物可进一步包括DNA疫苗助剂。
附图简述
图1表示HSV-1基因组及其包括在各种重组粘粒中的片段。
图2表示各种采用不完全HSV-1基因组插入所构建的重组粘粒。
图3数据显示在预防性施用图1和2所描述的粘粒后所获得的抗HSV-1感染的保护水平。
优选实施方案详述
本发明提供粘粒以及作为载体给个体传递遗传物质的用途。根据本发明的一些方面，为了给个体传递编码免疫原性蛋白的DNA以实现诱导抗这些免疫原的免疫应答，将粘粒提供并施用给个体。根据本发明的一些方面，为了传递编码蛋白的DNA，将粘粒提供并施用给个体，所述蛋白是个体需要的功能蛋白但该个体却缺乏或存在数量不足。根据本发明的一些方面，为了传递编码非免疫原性蛋白的DNA，将粘粒提供并施用给个体，所述蛋白将赋予个体治疗好处。
本发明提供引入遗传物质的改进方法，该方法优于依赖质粒作为载体用于基因传递的DNA转移技术。根据本发明，提供粘粒而非质粒。粘粒比质粒具有数个优点，包括使用粘粒能被制成的DNA构建体的大小。粘粒一般为50-100kb的DNA，与质粒比较能用来传递更大的DNA构建体。较大DNA构建体能用于提供多编码序列，包括多拷贝的相同编码序列和/或多编码序列。例如单个粘粒能用来传递遗传物质，该遗传物质能诱导抗多种病原体的免疫应答。此外，处理简便和DNA便宜特性使其适用于有效的筛选保护性抗原的方法。基因比蛋白更易被分类和系统性测试。挑选出正生成疫苗来防御的致病剂和生物以及鉴定免疫原性蛋白。本发明的优势在于能够在单个载体构建体上包括大部分的DNA。在一些实施方案中，大部分的病原体基因组可包括在粘粒DNA构建体中。如此大的编码区提供了诱导抗多病原体抗原的免疫应答的方法。通过测试部分基因组以鉴定基因构建体就能使保护性抗原的鉴定变得容易，所述基因构建体含有多编码序列，包括编码保护性抗原的序列。然后，亚克隆能用于鉴定涉及诱导保护性应答的特异抗原。
在一些实施方案中，本发明粘粒包括编码多个蛋白的编码序列。这些构建体能代表单种活性物质，能够传递免疫原性靶和赋予抗来自一种以上病原体的多病原体抗原的免疫性。最新发明考虑采用能用于传递多免疫原的单个载体，因而减少了将产生活性物质的数目以及待施用疫苗的数目。
在一些实施方案中，本发明的粘粒包含编码多蛋白的编码序列。这些构建体能代表单种活性物质，其能够传递一种或多种免疫原性靶及一种或多种可用于增强或调节抗免疫原性蛋白的免疫应答。
在一些实施方案中，本发明的粘粒包含不完整的病原体基因组，其使得在单个构建体中作为疫苗引入多病原体抗原。因而，大部分的病原体编码序列能被引入以提供多个靶而同时确保无感染性生物或病毒能够生成。在具有大基因组的病原体中该技术尤其有用，这是因为在不知道哪个抗原可用作用于保护性或治疗性的免疫应答的靶的情况下，可考虑施用包括多个靶的疫苗。
在一些实施方案中，本发明的粘粒包括编码非免疫原性蛋白的核苷酸序列，该非免疫原性蛋白在被施用后赋予治疗好处。这些非免疫原性蛋白可代替非功能性或部分功能性基因、突变基因等等。在这样一些实施方案中，粘粒能用于替换基因治疗。在一些实施方案中，非免疫原性蛋白是被传递以诱导特定效应的蛋白，该效应将给病人提供治疗好处。在这样一些实施方案中，粘粒作为施用治疗蛋白的另一种选择对象用于基因治疗中。
在优选的实施方案中，所述个体为哺乳动物、鱼或鸟类物种。在一些优选实施方案中，所述个体是人、牛、绵羊、猪、马、犬和猫类物种。
在一些实施方案中，粘粒至少是50kb的DNA。在一些实施方案中，粘粒至少为80kb的DNA。在一些实施方案中，粘粒至少是100kb的DNA。在一些实施方案中，用作载体的粘粒是图2所显示的HSV-1构建体骨架的骨架，编码核苷酸序列可插入其中。图2显示含有HSV-1基因组片段的构建体。在一些实施方案中，粘粒为粘粒24。图1显示各种插入到图2所显示粘粒中HSV-1基因组的片段。以粘粒为基础的系统用于构建I型单纯疱疹病毒的突变体。粘粒的构建如Cunningham，C等Virology，1993 Nov；197(1)：116-24所描述，在此引入作为参考。
在一些实施方案中，将构建体插入到酵母人工染色体(YAC)中，其充当载体代替粘粒。本发明涉及粘粒的公开旨在进一步描述采用YAC作为载体相似的DNA构建体。
粘粒包括编码一个或多个免疫原和/或一个或多个非免疫原性蛋白的编码核苷酸序列。在一些实施方案中，该粘粒包括编码多个蛋白的编码核苷酸序列。
编码核苷酸序列是可表达形式。即，编码蛋白的密码子与被施用粘粒的个体细胞相容并能被其翻译。进一步，编码核苷酸序列可操作连接到调节元件上，这些操作元件对于编码核苷酸序列在被施用粘粒的个体的细胞中表达是必需的。在一些优选实施方案中，假如调节元件是功能性元件，则它们是与编码核苷酸序列天然连接的那些调节元件。例如，如果编码核苷酸序列编码人蛋白并且个体为人，则人启动子和聚腺苷酸化序列与编码序列连接并用于表达编码序列。同样，如果编码核苷酸序列在人体内编码由病原体表达的病原体抗原，并且个体是人，则病原体启动子和聚腺苷酸化序列刚与编码序列连接，用于表达编码序列。在一些实施方案中，异源调节序列与编码核苷酸序列连接。
对DNA分子的基因表达所必需的调节元件包括：启动子、起始密码子、终止密码子以及聚腺苷酸化信号。此外，基因表达经常需要增强子。这些元件必须是可操作与编码蛋白的序列连接的序列，以及调节元件在它们所施用的个体中必须可操作。
起始密码子和终止密码子一般视为编码蛋白的部分编码核苷酸序列。然而，这些元件在基因构建体所施用的个体中必须是功能性的。起始和终止密码子必须和编码序列符合读框。
所用的启动子和聚腺苷酸化信号在个体细胞中必须是功能性的。
用于实施，特别在生产用于人体的基因疫苗中所用的本发明的启动子的例子，包括但不限于来自下列病毒的启动子：猿猴病毒40(SV40)、小鼠乳腺瘤病毒(MMTV)启动子、人免疫缺陷病毒(HIV)如HIV长末端重复序列(LTR)启动子、莫洛尼病毒、ALV、巨细胞病毒(CMV)如CMV立即早期启动子、EB病毒(EBV)、劳斯肉瘤病毒(RSV)，以及来自人基因如人肌动蛋白、人肌球蛋白、人血红蛋白、人肌肉肌酸和人金属硫蛋白的启动子。
用于实施，特别在生产用于人体的遗传疫苗中所用的本发明的聚腺苷酸化信号的例子，包括但不限于牛生长激素聚腺苷酸化信号、SV40聚腺苷酸化信号以及LTR聚腺苷酸化信号。具体地，使用位于pCEP4质粒(Invitrogen，San Diego CA)中被称为SV40聚腺苷酸化信号的SV40聚腺苷酸化信号。
除了DNA表达所需的调节元件外，其它元件也可包括在DNA分子中。这样一些附加元件包括增强子。增强子可从包括但不限于下列组别中选择：人肌动蛋白、人肌球蛋白、人血红蛋白、人肌肉肌酸以及病毒增强子如来自CMV、RSV以及EBV的那些增强子。
在一些实施方案中，编码序列与它们的天然调节序列可操作连接，条件是这些调节序列在被施用粘粒的个体中是可操作的。在将包括多个编码序列的不完整病原体基因组插入到粘粒中的实施方案中，如果使用在个体中有功能性的天然调节序列，其优势使得一次插入多个基因。在一些实施方案中，不完整病原体基因组是不完整的病毒基因组。在一些实施方案中，不完整病原体基因组是不完整的I型单纯疱疹病毒基因组。
在一些优选的实施方案中，本发明提供在个体中诱导抗免疫原的免疫应答的方法。这些方法包括给个体施用至少是50kb DNA的粘粒的步骤。本发明这方面所用的粘粒能包括编码一种或多种蛋白的编码核苷酸序列，所述一种或多种蛋白包括至少一种免疫原。在一些实施方案中，粘粒包括编码多个免疫原的编码核苷酸序列。在一些实施方案中，粘粒包括编码除了一种或多种免疫原以外的一种或多种其它蛋白的编码核苷酸序列。每种情况下，编码核苷酸序列可操作地连接到个体细胞中具有功能性的调节元件上。因此，当给个体组织施用粘粒时，其被个体细胞吸收，从而表达编码核苷酸序列。免疫原生成并且抗免疫原的免疫应答在个体中被诱导。
在一些实施方案中，免疫原为病原体免疫原。为生成基因疫苗以抵御病原体感染，编码免疫原性蛋白的遗传物质必须要包括在遗传构建体中，抗所述免疫原性蛋白的保护性免疫应答可被增强。不管病原体是胞内感染还是胞外感染，本发明对胞内感染尤其有用，不可能所有病原体抗原均引起保护性应答。因为DNA和RNA两者相对较小并且生成也相对容易，所以本发明允许用多种病原体抗原接种以提供了额外的优势。基因疫苗中所用的遗传构建体能包括编码许多病原体抗原的遗传物质。例如，几种病毒基因可包括在单个构建体中由此提供多个靶。另外，可制备能被传递到个体中的不同细胞中的多种接种体，在一些情况下制成疫苗中共同包括完整的或更优选不完整的如一组接近完整的基因。例如，施用一组完整的病毒基因可采用二个构建体，每个构建体包含在不同位点施用的不同的一半基因组。因此，可引发抗每个抗原的免疫应答而没有感染性病毒被装配的危险。这使得能够引入单个以上抗原靶并且无需鉴定保护性抗原。
表1和2包括一些致病性物质和生物的目录，对于这些致病性物质和生物，能制成基因疫苗以防止个体受到它们的感染。在一些优选实施方案中，免疫个体使之抗病原体的方法是针对抗胞内病原体。在一些优选实施方案中，采用免疫个体使之抗疟疾或结核的方法。在一些优选实施方案中，采用免疫个体使之抗病毒的方法。在一些优选实施方案中，采用免疫个体使之抗HIV、HSV、HTLV或HBV的方法。
在一些实施方案中，将包含病原体抗原编码序列的粘粒施用给未受病原体感染的个体，并且所诱导的免疫应答为保护性的免疫应答。在一些实施方案中，将包含病原体抗原编码序列的粘粒施用给已受病原体感染的个体，并且所诱导的免疫应答为治疗性的免疫应答。
本发明另一方面提供了产生针对超常增殖性细胞的广谱保护性免疫应答的方法，和治疗患有超常增殖性疾病的个体的方法，所述超常增殖性细胞是超常增殖性疾病的特征。本文使用的术语“超常增殖生疾病”指的是以细胞超常增殖为特征的那些疾病和障碍。超常增殖性疾病的例子包括各种癌症和牛皮癣。
业已发现，将包括编码与“超常增殖性细胞”相关的免疫原性蛋白的核苷酸序列的遗传构建体引入到个体细胞中，导致这些蛋白在接种了疫苗的个体中产生。本文使用的术语“超常增殖性相关蛋白”指的是与超常增殖性疾病相关的蛋白。为了使个体对超常增殖性疾病具有免疫性，将包括编码与“超常增殖性疾病”相关的蛋白的核苷酸序列的遗传构建体给予个体。
为了使超常增殖性相关蛋白成为有效的免疫原性目标，它必须专门在超常增殖性细胞中产生，或与正常细胞相比，在超常增殖性细胞中的水平较高。靶抗原包括这些蛋白、其片段和肽，所述片段和肽至少包括一个在该蛋白中发现的表位。有时，超常增殖性相关蛋白是编码蛋白的基因突变的产物。突变的基因编码的蛋白与正常蛋白几乎相同，除了具有稍微不同的氨基酸序列之外，这种不同产生不同的表位，在正常细胞中未发现该表位的存在。这样的靶蛋白包括由癌基因如myb、myc、fyn和易位基因bcr/abl、ras、src、P53、neu、trk和EGRF编码的蛋白。除了以癌基因产物作为靶抗原之外，用于抗癌治疗和保护计划的靶蛋白包括由B细胞淋巴瘤制备的抗体的可变区和T细胞淋巴瘤的T细胞受体的可变区，在一些实施方案中，其也作为靶抗原用于自身免疫病。其他肿瘤相关蛋白可用作靶蛋白，例如被发现以较高水平存在于肿瘤细胞中的蛋白，包括有单克隆抗体17-1A识别的蛋白，和叶酸结合性蛋白。
尽管本发明可用于使个体对若干癌症形式中的一种或多种具有免疫性，但本发明特别可用于预防性地对个体进行免疫，所述个体易于发展成特定癌症，或已患癌症并易于复发。遗传学、技术和流行病学的发展使得能够确定个体癌症发展的概率并估计其危险率。利用遗传筛选和/或家庭健康史，有可能预测特定个体发展出若干癌症类型中任一种的概率。
与之类似，已患有癌症的个体和已接受用于消除癌症的治疗或症状缓解的个体特别易于复发。作为治疗计划的一部分，可使这些个体对他们被确诊患有的癌症具有免疫性，以对抗复发。因此，一旦已知个体患有一种癌症和有复发的危险，可对其进行免疫，以使其免疫系统能够对抗未来所述癌症的发作。
本发明提供了治疗患有超常增殖性疾病的个体的方法。在这些方法中，引入遗传构建体，其用作免疫治疗剂，指导并促进个体的免疫系统对抗产生靶蛋白的超常增殖性细胞。
本发明提供了通过诱导针对目标的广谱保护性免疫应答，治疗患有自身免疫性疾病和障碍的个体的方法。所述目标与自身免疫相关，自身免疫包括细胞受体和产生“自我”定向抗体的细胞。
T细胞介导的自身免疫病包括风湿性关节炎(RA)、多发性硬化(MS)、干燥综合症、结节病、胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)、自身免疫性甲状腺炎、反应性关节炎、关节强硬性脊椎炎、硬皮病、多发性肌炎、皮肌炎、牛皮癣、脉管炎、韦格纳肉芽肿病、局限性回肠炎和溃疡性结肠炎。这些疾病的特征均为存在下述T细胞受体，该受体结合内源性抗体并启动与自身免疫病相关的炎性级联。针对T细胞可变区的疫苗接种将引发包括CTL在内的免疫应答，以消除那些T细胞。
对于RA，已表征了若干参与所述疾病的T细胞受体(TCR)的特异性可变区。这些TCR包括Vβ-3、Vβ-14、Vβ-17和Vα-17。因此，用编码这些蛋白中至少一种的DNA构建体进行疫苗接种，将引发免疫应答，该免疫应答将靶向参与RA的T细胞。参见：Howell，M.D.等人，1991，美国国家科学院学报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，88：10921-10925；Paliard，X.等人，1991，科学(Science)，253：325-329；Williams，W.V.等人，1992，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，90：326-333；各文献均引入本文作参考。
对于MS，已表征了若干参与所述疾病的TCR的特异性可变区。这些TCR包括Vβ-7和Vα-10。因此，用编码这些蛋白中至少一种的DNA构建体进行疫苗接种，将引发免疫应答，该免疫应答将靶向参与MS的T细胞。参见：Wucherpfennig，K.W.等人，1990，科学(Science)，248：1016-1019；Oksenberg，J.R.等人，1990，自然(Nature)，345：344-346；各文献均引入本文作参考。
对于硬皮病，已表征了若干参与所述疾病的TCR的特异性可变区。这些TCR包括Vβ-6、Vβ-8、Vβ-14、Vα-16、Vα-3C、Vα-7、Vα-14、Vα-15、Vc-16、Vα-28和Vα-12。因此，用编码这些蛋白中至少一种的DNA构建体进行疫苗接种，将引发免疫应答，该免疫应答将靶向参与硬皮病的T细胞。
为了治疗患有T细胞介导的自身免疫疾病的患者，特别是那些其TCR的可变区尚未被表征的患者，可进行滑液活检。取出所存在的T细胞样品，采用标准技术识别那些TCR的可变区。并可利用这些信息制备基因疫苗。
B细胞介导的自身免疫病包括狼疮(SLE)、毒性弥漫性甲状腺肿、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少症、哮喘、冷球蛋白血症、原发性胆硬化和恶性贫血。这些疾病的特征均为存在下述抗体，其结合内源性抗原并启动与自身免疫病相关的炎性级联。针对抗体可变区的疫苗接种将引发包括CTL在内的免疫应答，以消除那些产生抗体的B细胞。
为了治疗患有B细胞介导的自身免疫病的患者，必须鉴定参与自身免疫活性的抗体的可变区。可进行活组织检查，可提取存在于炎症位置上的抗体样品。可使用标准技术鉴定这些抗体的可变区。可使用该信息制备基因疫苗。
在SLE的情况下，一个抗原被认为是DNA。因此，在将接受针对SLE的免疫的患者中，可针对抗DNA的抗体来筛选其抗血清，可制备包括DNA构建体的疫苗，所述构建体编码在血清中发现的抗DNA抗体的可变区。
TCR和抗体的可变区之间的共同的结构特征是众所周知的。通常可使用熟知的方法，来发现编码特定TCR或抗体的DNA序列，方法例如参见Kabat等人，1987，具有免疫学作用的蛋白质的序列(Sequenceof Proteins of Immunological Interest)，U.S.Department of Health andHuman Services，Bethesda MD，该文献引入本文作参考。此外，克隆来自抗体的功能性可变区的通用方法可参见Chaudhary，V.K.等人，1990，美国国家科学院学报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)87：1066，该文献引入本文作参考。
在一些涉及免疫应用的优选实施方案中，遗传构建体含有编码一个或多个靶免疫原的核苷酸序列并进一步包括编码蛋白的基因，所述蛋白增强了抗所述靶蛋白的免疫应答。这样一些基因的例子为那些编码细胞因子和淋巴因子的基因，如α-干扰素、γ-干扰素、血小板衍生生长因子(PDGF)、GC-SF、GM-CSF、TNF、表皮生长因子(EGF)、IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10和IL-12。在一些实施方案中，优选将GM-CSF基因包括在遗传构建体中，用于免疫组合物。
在本发明一些涉及基因治疗的实施方案中，基因构建体含有补偿基因或含有编码治疗性蛋白的基因。补偿基因的例子包括编码肌营养不良蛋白或功能性片段的基因、补偿患有囊性纤维化或胰岛素缺乏的患者中缺陷基因的基因、补偿患有ADA病人中缺陷基因的基因以及编码因子VIII的基因。编码治疗性蛋白的基因的例子包括编码促红细胞生成素、干扰素、LDL受体、GM-CSF、IL-2、IL-4和TNF的基因。此外，能够施用编码单链抗体组分的遗传构建体，所述组分特异性地与毒性物质结合。
根据一些实施方案，提供了治疗个体的方法，这些个体易患或患有与遗传缺陷相关的疾病，所述遗传缺陷导致不生成蛋白或生成蛋白不足或生成非功能性或部分功能性蛋白。在这样一些方法中，将包括编码蛋白的DNA的粘粒施用给个体，所述蛋白用于补偿不生成、生成不足、非功能性或部分功能性的蛋白。粘粒含有至少50kb的DNA，优选至少80kb的DNA，更优选至少100kb的DNA，包括编码所述蛋白的核苷酸序列，该蛋白用于补偿不生成、生成不足、非功能性或部分功能性的蛋白。所述编码核苷酸序列可操作地与在所述个体的细胞中为功能性的调节元件连接，以便当粘粒被个体的细胞吸收时，编码核苷酸序列表达，并且用于补偿不生成、生成不足、非功能性或部分功能性蛋白的蛋白以有效补偿不生成、生成不足、非功能性或部分功能性蛋白的量生成。
在一些优选的实施方案中，肌营养不良蛋白基因作为小基因的一部分而被提供并用于治疗患有肌营养不良的个体。在一些优选实施方案中，提供了含有部分肌营养不良蛋白的编码序列的小基因。肌营养不良蛋白异常是中度贝克型肌营养不良(BMD)和重度杜兴氏肌营养不良(DMD)的诱因。在BMD中，肌营养不良蛋白生成，但其大小和/或数量异常。患者轻微或中度衰弱。在DMD中，没有蛋白生成但病人至13岁时就需坐轮椅并通常到20岁死亡。在一些病人中，尤其是那些患有BMD的病人，由根据本发明传递的小基因表达而产生的部分肌营养不良蛋白能提供改善的肌肉功能。
在一些优选实施方案中，把编码IL-2、IL-4、干扰素或TNF的基因传递给肿瘤细胞，该肿瘤细胞或是存在于个体中的或者是被去除后再被引入到个体中的。在一些实施方案中，将编码γ干扰素的基因施用到患有多硬化症的个体。
本发明提供了将蛋白传递给个体的方法，包含把粘粒施用给个体的步骤，该粘粒包含至少50kb的DNA，其包括编码蛋白的编码核苷酸序列。将编码核苷酸序列可操作地与在个体细胞中是功能性的调节元件连接，从而当粘粒被个体中的细胞吸收后，编码核苷酸序列表达并生成蛋白。在一些实施方案中，蛋白为免疫原，且其表达导致诱导免疫应答。在一些实施方案中，蛋白不是免疫原性的，且其表达给个体带来了治疗益处。
在一些实施方案中，将粘粒与DNA疫苗助剂组合施用。助剂也称为聚核苷酸功能增强子或遗传疫苗助剂。助剂描述在美国专利5,593,972、5,830,876、5,817,637、5,981,505、5,739,118、5,962,428、5,837,533中，另外还包括阳离子类脂如那些在美国专利5,589,466中所描述的。与核酸分子结合施用的助剂可和核酸分子作为混合物施用或在施用核酸分子的同时、之前或之后单独施用。此外，其它可充当转染剂和/或复制剂和/或炎性剂的介质以及可与或不与助剂共施用的介质包括生长因子、细胞因子和淋巴因子如α-干扰素、γ-干扰素、血小板衍生生长因子(PDGF)、GC-SF、GM-CSF、TNF、表皮生长因子(EGF)、IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12和B7.2以及成纤维细胞生长因子、表面活性剂如免疫刺激复合物(ISCOMS)、弗氏不完全佐剂，LPS类似物包括单磷酰脂A(MPL)、胞壁酰肽，醌类似物和小泡如角鲨烯和角鲨烯以及透明质酸。在涉及免疫方法的实施方案中，选择增强免疫应答更优的辅剂。在涉及免疫抑制方法的实施方案中，选择不增强免疫应答的辅剂。
一些优选的实施方案中，本发明的基因构建体是与助剂共同制备和给予的。这种助剂选自苯甲酸酯、苯胺、脒、氨基甲酸酯及其盐酸盐如局部麻醉药剂。
在一些优选的实施方案中，助剂可以是以下结构的化合物：
Ar-R1-O-R2-R3
或Ar-N-R1-R2-R3
或R4-O-R5-R6
或R4-O-R1-R7其中：Ar是苯、对氨基苯、间氨基苯、邻氨基苯、取代的苯、取代的对氨基苯、取代的间氨基苯、取代的邻氨基苯。其中的氨基苯化合物中氨基基团可以是氨基、C1-C5烷基胺、C1-C5、C1-C5二烷基胺，取代的化合物中的取代基为卤素、C1-C5烷基和C1-C5烷氧基。
R1是C＝O；
R2是C1-C10烷基，包括支链烷基；
R3是氢、胺、C1-C5烷基胺、C1-C5、C1-C5二烷基胺；
R2+R3可以形成环烷基、C1-C10烷基取代的环烷基、环脂族胺、C1-C10烷基取代的环脂族胺、杂环、C1-C10杂环，包括C1-C10烷基取代的氮代杂环；
R4-是Ar、R2或C1-C5烷氧基、环烷基、C1-C10烷基取代的环烷基、环脂族胺、C1-C10烷基取代的环脂族胺、杂环、C1-C10烷基取代的杂环和C1-C10烷氧基取代的杂环，包括C1-C10烷基N-取代的杂环；
R5是C＝NH；
R6-是Ar、R2或C1-C5烷氧基、环烷基、C1-C10烷基取代的环烷基、环脂族胺、C1-C10烷基取代的环脂族胺、杂环、C1-C10烷基取代的杂环和C1-C10烷氧基取代的杂环，包括C1-C10烷基N-取代的杂环；
R7-是Ar、R2或C1-C5烷氧基、环烷基、C1-C10烷基取代的环烷基、环脂族胺、C1-C10烷基取代的环脂族胺、杂环、C1-C10烷基取代的杂环和C1-C10烷氧基取代的杂环，包括C1-C10烷基N-取代的杂环；
酯类的例子包括：苯甲酸酯(如piperocaine、meprylcaine、isobucaine)、对氨基苯甲酸酯(如普鲁卡因、丁卡因、莫诺卡因、propoxycaine、氯普鲁卡因)、间氨基苯甲酸酯(如metabuthamine、primacaine)和邻氧化氨基苯甲酸酯(如parethoxycaine)。苯胺的例子包括：利多卡因、衣铁卡因、甲哌卡因、丁呱卡因、pyrrocaine和丙胺卡因。这类化合物的其他例子包括狄布卡因、苯佐卡因、达克罗宁、丙吗卡因、丙氧苯卡因、布特卡因、丁氧普鲁卡因、卡波卡因、甲基丁呱卡因、butasin picrate、芬那卡因、diothan、luccaine、intracaine、纽白卡因、metabutoxycaine、piridocaine、biphenamine及植物学衍生的双环类化合物，如可卡因、肉桂酰可卡因、组丝古柯碱(truxilline)及乙基苯酰爱康因。所有的化合物都以盐酸盐形式存在。
优选的实施方案中，助剂是丁哌卡因。丁哌卡因与甲哌卡因的区别在于，丁哌卡因的N-丁基基团替代了甲哌卡因的N-甲基基团。化合物在N和C1-C10上可能被卤素取代，诸如普鲁卡因和氯普鲁卡因。其中优选苯胺。
助剂的给予可以早于、晚于或与基因构建体的给予同时进行。助剂和基因构建体也可以存在于同一组合物中。
丁哌卡因-HCl在化学上被定为1-丁基-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶羧酰胺一盐酸盐一水合物，可广泛地商购自包括Astra PharmaceuticalProducts Inc.(Westboro，Mass.)和Sanofi Winthrop Pharmaceuticals(NewYork，N.Y.)、Eastman Kodak(Rochester，NY)在内的许多公司用于药物用途。商业上，在存在或不存在对羟基苯甲酸甲酯以及存在或不存在肾上腺素的情况下配制丁哌卡因。可使用任何这样的制剂。它可以以0.25％、0.5％和0.75％的浓度商购用于药物用途，这些浓度可用于本发明中。如果需要，可制备成引发目标作用的其他浓度，特别是0.05％-1.0％的浓度。根据本发明，给予约250μg-约10mg丁哌卡因。在一些实施方案中，给予约250μg-约7.5mg。在一些实施方案中，给予约0.05mg-约5.0mg。在一些实施方案中，给予约0.5mg-约3.0mg。在一些实施方案中，给予约5-50μg。例如，在一些实施方案中，在给予疫苗之前、同时或之后，在与疫苗相同的位置上，给予位于等渗药用载体中的约50μl-约2ml、优选50μl-约1500μl、更优选约1ml的0.25-0.50％丁哌卡因-HCl和0.1％对羟基苯甲酸甲酯。相似地，在一些实施方案中，在给予疫苗之前、同时或之后，在与疫苗相同的位置上，给予位于等渗药用载体中的约50μl-约2ml、优选50μl-约1500μl、更优选约1ml的0.25-0.50％丁哌卡因-HCl。丁哌卡因和任何其他具有相似作用的化合物，特别是相关的局麻药类化合物，可以以提供所希望的对细胞摄取遗传构建体的促进作用的浓度给药。
本发明的一些实施方案中，将助剂在将基因构建体给予个体之前，如提前至多约1周或10天给予。本发明的一些实施方案中，助剂比基因构建体提前约1-5天给予个体。一些实施方案中，助剂在基因构建体给予前24小时内或后24小时内给予。或者，助剂与基因构建体同时，或只有几分钟之差给予个体。相应的，这种助剂与基因构建体可能形成一个单一药物组合物。
一些实施方案中，基因构建体在无助剂存在下给予。也就是说，以一种不含有助剂的配方给予，且这种给予的方法中基因构建体不与助剂联同给药。
本发明的一个方面涉及可用于本发明方法中的药物组合物。所述药物组合物粘粒，该粘粒包括可操作地与在个体细胞中表达所必需的调控元件相连接的编码一种或多种蛋白的核苷酸序列。所述药物组合物进一步包括药用载体或稀释剂。术语“药”是众所周知的，可为本领域技术人员普遍理解。本文使用的术语“药物组合物”和“可注射的药物组合物”指的是如本领域技术人员所理解的一般含义。要求药物组合物满足特定的标准，涉及无菌状态、热原质、颗粒物质、等渗性和pH。例如，可注射的药物组合物是无菌的和无热原质的。
本发明的药物组合物包括约1ng-约10000μg DNA。在一些优选的实施方案中，药物组合物包含约2000μg、3000μg、4000μg或5000μgDNA。在一些优选的实施方案中，药物组合物包含约1000μg DNA。在一些优选的实施方案中，药物组合物包含约10ng-约800μg DNA。在一些优选的实施方案中，药物组合物包含约0.1-约500μg DNA。在一些优选的实施方案中，药物组合物包含约1-约350μg DNA。在一些优选的实施方案中，药物组合物包含约25-约250μg DNA。在一些优选的实施方案中，药物组合物包含约100μg DNA。
根据本发明包含粘粒的药物组合物按照待使用的施用方式制成制剂。本领域普通技术人员能容易地制成疫苗或制成包含遗传构建体的非免疫原性治疗剂。在施用方式选择肌内注射的情况下，优先采用等渗制剂。一般而言，等渗添加剂可包括氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇和乳糖。在一些情况下，优选等渗溶液如磷酸缓冲的盐水。稳定剂包括白明胶和白蛋白。在一些实施方案中，将血管收缩剂加入到制剂中。根据本发明所提供的药物制剂是无菌和无热源。根据本发明的药物组合物包括与核酸分子组合的传递组分，该传递组分进一步包括可药用载体或赋形剂，如盐水。可采用任何能使核酸成功传递的介质。
本发明药物组合物能以任何使活性成分到达哺乳动物体内药物作用位点的方式给予。根据所需要的是局部治疗还是全身性治疗，以及治疗的部位，可选择适宜的方式给予本发明的药物组合物。可以局部(包括眼部、阴道、直肠、鼻内、透皮)给药、口服或肠胃外给药。由于当口服给药时，肽易于被消化，所以，通过用肠衣包裹活性物质来制备口服制剂，以免其在胃里消化(例如预中和)。肠胃外给药包括静脉滴注、皮下、腹膜内或肌肉注射，肺部给药如通过吸入或吹入，或者鞘内或心室内给药。在优选实施方案中，肠胃外给药，即静脉、皮下、透皮、肌肉给药，被常规地用于使药物吸收达到最佳。静脉给药可在输液管的帮助下完成。本发明的药物组合物可配制成乳剂。
根据本发明的一些实施方案，采用无针注射装置可将遗传构建体施用给个体。根据本发明的一些实施方案，采用无针注射装置将遗传构建体皮内、皮下和肌内同时施用给个体。无针注射装置众所周知并可容易地找到。本领域中普通技术人员遵循本发明的教导，采用无针注射装置可将遗传物质传递给个体的细胞。无针注射装置很适合于将遗传物质传递给所有组织。它们特别用于将遗传物质传递给皮肤和肌肉细胞。在一些实施方案中，无针注射装置可用于将含有DNA分子的液体推向个体皮肤的表面。以足够的速度推进液体，以使得液体和皮肤接触后，穿透皮肤表面，渗入皮肤及其下方的肌肉组织。因此可将遗传物质皮内、皮下和肌内同时施用。在一些实施方案中，为了将核酸分子传递给器官的细胞，无针注射装置可用于将遗传物质传递给其它器官的组织。
本领域技术人员可以理解本发明中使用的药用介质的多样性。合适的药用载体在本领域一本标准参考书中有详述，《Remington药物学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences，A.Osol)在此文中引入以作参考。局部用药的制剂包括透皮贴膜、乳液、油膏、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷剂、液体和粉末。也可以使用传统的药物载体如液体、粉末或油质基料，增稠剂等。口服组合物可以是粉末或粒状、水或非水介质中的悬液或溶液、胶囊、药丸或药片。也可以使用增稠剂、增味剂、稀释剂、乳化剂、分散剂或粘合剂。肠胃外用药、静脉用药、鞘内用药或心室内用药组合物可包括无菌水溶液，其中也可含有缓冲液、稀释剂和其它适宜的添加剂，其优选是无菌和无致热原的。适宜根据本发明静脉用药的药物组合物应该无菌且无致热原。肠胃外用药时，本发明的肽可配制成与肠胃外药用载体结合的溶液、悬液、乳液或冷冻粉末。载体的实例有水、盐溶液、林格溶液、葡萄糖溶液及5％的人血清白蛋白。也可以使用脂质体和固化油滴等非水载体。这种载体或冷冻粉末可能含有保持等渗性和化学稳定性的添加物(前者如氯化钠、甘露醇，后者如缓冲液和防腐剂)。制剂使用常规方法灭菌。例如，通过将1.5重量％的活性成分溶解在0.9％氯化钠溶液中，获得适用于注射给药的肠胃外组合物。
本发明的药物组合物可以以单一剂量给药，也可以以多剂量给药。本发明的药物组合物可以单独发挥疗效，也可以与其它药剂共同使用。本发明的治疗方法也可以与传统方法依次或同时使用。
本发明的方法用于人和兽医医学领域中。以下所阐述的实施例包括本发明方面的代表性实施例。实施例不表示限制本发明范围而是作为示范目的。此外，本发明的各个方面能以下列描述总结。然而，此描述不表示限制本发明范围而是为了强调本发明的各个方面。本领域的普通技术人员能容易意识到本发明的另外的方面和实施方案。
实施例
将由如图1 2所描述的HSV-1不完整的基因组所组成的DNA分子插入到如图2所述的粘粒中，并用于测定采用这样一些构建体免疫接种是否防御HSV-2感染。BALB/c小鼠通过肌内注射存在于巴比韦卡因(bupivacaine)中的100μg DNA免疫一次或二次后，用HSV-2阴道内攻击。图3显示的保护数据表明粘粒24特别有用。粘粒24中HSV-1的插入片段含有保护性抗原的编码序列。粘粒24中的每个HSV-1插入片段的编码序列可被个别地亚克隆到质粒或其它载体中。将亚克隆子用于攻击实验中，鉴定特异的保护性抗原并用于疫苗中。提供了含有来自粘粒24中HSV-1插入片段的单个HSV-2编码序列的疫苗。该疫苗可以是DNA疫苗如质粒。此疫苗用于预防和治疗HSV-1和HSV-2感染的方法中。
表1小核糖核酸病毒科
属： 鼻病毒属：(医学)引起普通感冒病例中约50％。
Etheroviruses：(医学)包括脊髓灰质炎病毒、柯
萨奇病毒、艾可病毒和人肠道病毒如甲型肝炎
病毒。
Apthovirus：(兽医学)这些是口蹄疫病毒。
靶抗原： VP1、VP2、VP3、VP4、VPGCalcivirus科
属： 诺沃克类病毒：(医学)这些病毒是流行性胃肠炎
的重要致病物。披膜病毒科
属： α病毒属：(医学和兽医学)例子包括Senilis病毒、
RossRiver病毒和东方&西方马脑炎病毒。
呼肠孤病毒：(医学)风疹病毒。黄病毒科 例子包括：(医学)登革热、黄热病、日本脑炎、
圣路易型脑炎和蜱媒脑炎病毒。丙型肝炎病毒： (医学)这些病毒仍未被置于一个科中，但相信它
们是一种披膜病毒或黄病毒。它们与披膜病毒
科非常相似。冠状病毒科： (医学和兽医学)
传染性支气管炎病毒(家禽)
猪传播性胃肠炎病毒(猪)
猪血细胞凝集性脑脊髓炎病毒(猪)
猫传染性腹膜炎病毒(猫)
猫肠冠状病毒(猫)
犬冠状病毒(狗)
人呼吸道冠状病毒引起普通感冒中的～40％。EX.
224E，0C43
注意-冠状病毒可引起除甲型、乙型和丙型以外
的肝炎
靶抗原： E1-也称M或基质蛋白
E2-也称S或Spike蛋白
E3-也称HE或血细胞凝集-elterose糖蛋白(不
存在于所有的冠状病毒中)
N-核壳棒状病毒科
属： 水泡性病毒属
狂犬病病毒属：(医学和兽医学)狂犬病
靶抗原： G蛋白
N蛋白线性病毒科： (医学)
出血热病毒，如马伯格氏病毒和埃博拉病毒副粘病毒科：
属： 副粘病毒属：(医学和兽医学)腮腺炎病毒、新城
疫病毒(重要的鸡体内病原体)
麻疹病毒属：(医学和兽医学)麻疹、犬瘟热
肺病毒属：(医学和兽医学)呼吸道合胞病毒正粘病毒科 (医学)
流行性感冒病毒本杨病毒科
属： 本杨病毒属：(医学)加利福尼亚脑炎、拉克罗丝
脑炎
白岭病毒属：(医学)立夫特山谷热病毒
汉坦病毒属：Puremala是一种hemahagin热病
毒
纳伊罗病毒属(兽医学)内罗毕羊病
还包括许多未指定的本杨病毒沙粒病毒科 (医学)
LCM、拉沙热病毒呼肠孤病毒科
属： 呼肠孤病毒：可能的人类病原体
轮状病毒：儿童急性胃肠炎
环状病毒：(医学和兽医学)
科洛拉多蜱传热、Lebombo(人)马变性性脑病、
蓝舌病逆转录酶病毒科
亚科： 肿瘤病毒(Oncorivirinal)亚科：(兽医学)(医学)
猫白血病病毒、HTL VI和HTL VII
慢病毒亚科：(医学和兽医学)HIV、猫免疫缺陷
性病毒、马感染、贫血症病毒
泡沫病毒亚科乳多空病毒科
亚科： 多瘤病毒：(医学)BKU和JCU病毒
亚科： 乳头状瘤病毒：(医学)许多与癌症或乳头状瘤的
恶性进展相关的病毒类型腺病毒 (医学)
EX AD7、ARD.、O.B.-引起呼吸道疾病-一
些腺病毒如275引起肠炎细小病毒科 (兽医学)
猫细小病毒：引起猫肠炎
猫panleucopeniavirus
犬细小病毒
猪细小病毒疱疹病毒科
亚科： α疱疹病毒
属： 单纯疱疹病毒属(医学)
HSVI、HSVII
水痘病毒属：(医学-兽医学)假性狂犬病-水痘带
状疱疹
亚科： β疱疹病毒
属： 巨细胞病毒属(医学)
HCMV
Muromegalovirus
亚科： γ疱疹病毒
属： 淋巴隐病毒属(医学)
EBV-(伯基特淋巴瘤)
Rhadinovirus痘病毒科
亚科： 脊髓动物痘病毒(医学-兽医学)
属： 天花
牛痘
副痘病毒属-兽医学
Auipoxvirus-兽医学
山羊痘病毒属
兔痘病毒属
猪痘病毒属
亚科： Entemopoxviridue嗜肝DNA病毒科： 乙型肝炎病毒未分类的： 丁型肝炎病毒
表2
细菌病原体
病原性革兰氏阳性球菌包括：肺炎球菌；葡萄球菌以及链球菌。病原性革兰氏阴性球菌包括：脑膜炎球菌以及淋病双球菌。
病原性革兰氏阴性肠杆菌包括：肠杆菌科；假单胞菌、acinetobacteria和文肯氏菌属；类鼻疽假单胞菌病；沙门氏菌；痢疾；嗜血菌属；软下疳；布鲁氏菌病；土拉菌病；耶尔森氏菌属(巴斯德氏菌属)；念珠状链球菌和螺菌属；单核细胞增生利斯特氏菌；猪红斑丹毒丝菌；白喉；霍乱；炭疽；腹股沟肉芽肿；巴尔通氏体病。
病原性厌氧菌包括：破伤风；肉毒中毒；其它梭状芽孢杆菌；结核病；麻风病；和其它分枝杆菌。致病的螺旋体病包括：梅毒；密螺旋体病：雅氏病、品他病和地方性梅毒；和钩端螺旋体病。
其它由高级病原体细菌和致病真菌所引发的感染包括：放线菌病；诺卡放线菌病；隐球菌病、酵母病、组织胞浆菌病和球孢子菌病；白假丝酵母病、曲霉病和毛霉病；孢子丝菌病；巴西芽生菌病、petriellidiosis；光滑假丝酵母病、足分枝菌病和着色真菌病；和皮肤真菌病。
立克次氏体感染包括立克次氏体和立克次氏体病。
支原体和衣原体感染的例子包括：支原体肺炎；性病淋巴颗粒病；鹦鹉热；和围产期衣原体感染。
致病真核生物
致病原生动物和蠕虫及其感染包括：阿米巴病；疟疾；利什曼病；椎虫病；弓形体病；卡氏肺囊虫；巴倍虫病；贾弟虫病；旋毛虫病；丝虫病；血吸虫病；线虫；吸虫；以及涤虫感染。
Claims (51)
1.在个体中诱导抗病原体的免疫应答的方法，包括将粘粒施用给所述个体的步骤，其中
所述粘粒包含至少50kb的DNA，该DNA包括编码一种或多种蛋白的编码核苷酸序列，所述蛋白包括至少一种免疫原性蛋白；
所述编码核苷酸序列可操作地与所述个体的细胞中功能性调节元件连接；
所述粘粒被所述个体的细胞吸收后，所述编码核苷酸序列表达并且抗所述免疫原性病原体蛋白的免疫应答在所述个体中受到诱导；
所述抗所述免疫原性蛋白的免疫应答可与病原体抗原发生交叉反应。
2.权利要求1的方法，其中所述免疫原性蛋白是免疫原性病原体蛋白。
3.权利要求1的方法，其中所述粘粒包含至少100kb的DNA。
4.权利要求1的方法，其中所述粘粒包含编码病原体的不完整基因组的编码核苷酸序列。
5.权利要求1的方法，其中所述粘粒包含编码一种以上免疫原性病原体蛋白的编码核苷酸序列。
6.权利要求1的方法，其中所述编码所述免疫原性病原体的编码核苷酸序列可操作地与所述病原体的调节元件连接。
7.权利要求1的方法，其中所述粘粒包含编码病毒的不完整基因组的编码核苷酸序列。
8.权利要求1的方法，其中所述粘粒包含编码I型单纯疱疹病毒的不完整基因组的编码核苷酸序列。
9.权利要求1的方法，其中将所述粘粒与DNA疫苗助剂组合施用给所述个体。
10.权利要求1的方法，其中将所述粘粒与巴比韦卡因组合施用给所述个体。
11.权利要求1的方法，其中所述免疫应答是保护性免疫应答。
12.权利要求1的方法，其中所述个体受到所述病原体的感染并且所述免疫应答是治疗性免疫应答。
13.权利要求1的方法，其中所述粘粒进一步包含编码非免疫原性免疫调节蛋白的编码核苷酸序列。
14.权利要求1的方法，其中所述粘粒进一步包含编码至少一种来自第一病原体的免疫原性病原体蛋白的编码核苷酸序列以及包含编码至少一种来自第二病原体的免疫原性病原体蛋白的编码核苷酸序列。
15.治疗易患或患有与遗传缺陷相关疾病的个体的方法，所述遗传缺陷导致蛋白不生成或生成不足或生成非功能性或部分功能性蛋白，所述方法包括步骤：将粘粒施用给所述个体来提供编码补偿性蛋白的DNA以补偿不生成、生成不足、非功能性或部分功能性蛋白，其中所述粘粒包含至少50kb的DNA，该DNA包括编码所述补偿性蛋白的编码核苷酸序列，该编码核苷酸序列可操作地与所述个体细胞中的功能性调节元件连接，其中所述粘粒被所述个体的细胞吸收后，所述编码核苷酸序列表达，并且所述补偿性蛋白以补偿不生成、生成不足、非功能性或部分功能性蛋白的有效量生成。
16.权利要求15的方法，其中所述粘粒包含至少100kb的DNA。
17.权利要求15的方法，其中所述粘粒包含一个以上拷贝的所述编码核苷酸序列，该序列编码所述用于补偿蛋白不生成、生成不足、非功能性或部分功能性蛋白。
18.权利要求15的方法，其中将所述粘粒与DNA疫苗助剂组合施用给所述个体。
19.权利要求15的方法，其中将所述粘粒与巴比韦卡因组合施用给所述个体。
20.将蛋白传递给个体的方法，包括将粘粒施用给所述个体的步骤，该粘粒包含至少50kb的DNA，该DNA包括编码所述蛋白的编码核苷酸序列，其中所述编码核苷酸序列可操作地与所述个体细胞中的功能性调节元件连接，其中所述粘粒被所述个体的细胞吸收后，所述编码核苷酸序列表达，并且生成所述蛋白。
21.权利要求20的方法，其中所述粘粒包含至少100kb的DNA。
22.权利要求20的方法，其中所述粘粒包含编码一个以上蛋白的编码核苷酸序列。
23.权利要求20的方法，其中将所述粘粒与DNA疫苗助剂组合施用给所述个体。
24.权利要求20的方法，其中将所述粘粒与巴比韦卡因组合施用给所述个体。
25.包含粘粒的药物组合物，所述粘粒包含至少50kb的DNA，该DNA包括编码一种或多种蛋白的编码核苷酸序列，所述蛋白包括至少一种可与病原体抗原进行免疫原性交叉反应的免疫原性蛋白，所述编码核苷酸序列可操作地与调节元件连接。
26.权利要求25的药物组合物，其中所述药物组合物是可注射的药物组合物。
27.权利要求25的药物组合物，其中所述免疫原性蛋白是免疫原性病原体蛋白。
28.权利要求25的药物组合物，其中所述粘粒包含至少100kb的DNA。
29.权利要求25的药物组合物，其中所述粘粒包含编码病原体的不完整基因组的编码核苷酸序列。
30.权利要求25的药物组合物，其中所述粘粒包含编码一个以上免疫原性病原体蛋白的编码核苷酸序列。
31.权利要求25的药物组合物，其中编码所述免疫原性病原体的所述编码核苷酸序列可操作地与所述病原体的调节元件连接。
32.权利要求25的药物组合物，其中所述粘粒包含编码病毒的不完整基因组的编码核苷酸序列。
33.权利要求25的药物组合物，其中所述粘粒包含编码I型单纯疱疹病毒的不完整基因组的编码核苷酸序列。
34.权利要求25的药物组合物，其进一步包含DNA疫苗助剂。
35.权利要求25的药物组合物，其进一步包含巴比韦卡因。
36.权利要求25的药物组合物，其中所述粘粒进一步包含编码非免疫原性免疫调节蛋白的编码核苷酸序列。
37.权利要求25的药物组合物，其中所述粘粒进一步包含编码至少一种来自第一病原体的免疫原性病原体蛋白的编码核苷酸序列，以及包含编码至少一种来自第二病原体的免疫原性病原体蛋白的编码核苷酸序列。
38.包含粘粒的药物组合物，其中所述粘粒包含至少50kb的DNA，该DNA包括编码非免疫原性蛋白的编码核苷酸序列，该编码核苷酸序列可操作地与调节元件连接。
39.权利要求38的药物组合物，其中所述药物组合物是可注射的药物组合物。
40.权利要求38的药物组合物，其中所述粘粒包含至少100kb的DNA。
41.权利要求38的药物组合物，其中所述粘粒包含一个以上拷贝的编码所述蛋白的所述编码核苷酸序列。
42.权利要求38的药物组合物，其中所述粘粒包含编码第一种蛋白的编码核苷酸序列以及编码第二种蛋白的编码核苷酸序列。
43.权利要求38的药物组合物，其进一步包含DNA疫苗助剂。
44.权利要求38的药物组合物，其进一步包含巴比韦卡因。
45.包含粘粒的药物组合物，其中所述粘粒包含至少50kb的DNA，该DNA包括编码蛋白的编码核苷酸序列，该编码核苷酸序列可操作地与调节元件连接。
46.权利要求45的药物组合物，其中所述药物组合物是可注射的药物组合物。
47.权利要求45的药物组合物，其中所述粘粒包含至少100kb的DNA。
48.权利要求45的药物组合物，其中所述粘粒包含一个以上拷贝的编码所述蛋白的所述编码核苷酸序列。
49.权利要求45的药物组合物，其中所述粘粒包含编码第一种蛋白的编码核苷酸序列以及编码第二种蛋白的编码核苷酸序列。
50.权利要求45的药物组合物，其进一步包含DNA疫苗助剂。
51.权利要求45的药物组合物，其进一步包含巴比韦卡因。
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