KR100850331B1 - 이온화 방사선 독성으로부터 세포 및 조직을 보호하는데 사용되는 약학적 조성물 - Google Patents

이온화 방사선 독성으로부터 세포 및 조직을 보호하는데 사용되는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

α,β불포화 아릴술폰으로 예비처리하는 것은 이온화 방사선에 의한 독성 부작용으로부터 정상세포를 보호한다. 항암 치료 전에 환자에게 방사선 보호 α,β불포화 아릴술폰 화합물을 투여하여 정상 세포에서의 방사선 세포독성 부작용을 감소시킨다. 상기 α,β불포화 아릴술폰의 방사선 보호 효과는 임상의 항암 방사선 조사량을 안전하게 증가시킨다. 몇몇 예에 있어서, 의도적이지 않은 방사선 노출후의 독성 증가는 α,β불포화 아릴술폰으로 완화될 수 있다.
방사선 보호제, α,β불포화 아릴술폰 화합물, 이온화 방사선, 항암치료

Description

이온화 방사선 독성으로부터 세포 및 조직을 보호하는데 사용되는 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for Protecting Cells and Tissues from Ionizing Radiation Toxicity}
본 출원은 2001년 2월 28일자로 출원된 미국 가출원 번호 60/271,990의 출원을 우선권 주장한 것으로 상기 출원 내용은 본 명세서에 편입된다.
본 발명은 이온화 방사선에 예기된, 계획된 혹은 의도되지 않은 노출로부터 정상 세포 및 조직을 보호하는 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 항암 방사선 치료 도중에 발생하는 것과 같이 이온화 방사선에 노출되기 전 혹은 노출된 후에 목적 대상에 투여되는 방사선 보호제(radioprotective agent)에 관한 것이다.
이온화 방사선은 주로 세포독성으로 인해서 세포 및 조직에 역효과를 미친다. 인간이 이온화 방사선에 노출되는 것은 주로 치료기술(항암 방사선 치료) 혹은 직업상 혹은 환경 노출을 통하여 발생한다.
이온화 방사선에 노출되는 주요 원인은 암 혹은 다른 증식 질환의 처리에 치료 방사선을 투여하는 것이다. 일반적으로, 이온화 방사선 치료 방사선량에 노출되는 대상은 1회 처리 당 0.1 ~ 2 Gy 사이로 조사되며, 많으면 1회 처리당 5Gy 정도로 조사될 수 있다. 이는 치료자에 의해 처방된 치료 진행에 따라, 방사선량을 여러번으로 몇주에서 몇달에 걸쳐 대상에게 조사할 수 있다.
일반적으로 치료 방사선은 비정상 조직에 흡수되는 방사선량을 최대화하고 정상 조직 근처에 흡수되는 방사선량을 최소화하기 위하여 비정상 증식 조직을 함유하는 대상의 신체 중 정해진 부분에 적용될 수 있다. 그러나, 이는 비정상 조직에 치료 이온화 방사선을 선택적으로 투여해야 하므로 어려운 것이다(불가능하지 않은 경우). 이에 따라, 비정상 조직에 근접한 정상 조직이 또한 치료 진행중에 이온화 방사선 손상 조사량에 잠재적으로 노출된다. 또한 대상의 전신을 방사선에 노출하여야 하는 몇몇 치료가 있으며, 이를 "전신 방사선" 혹은 "TBI"라 한다. 그러므로, 비정상 증식 세포를 파괴하는 방사선 치료 기술의 효능은 정상 세포 근처의 회합 세포독성 작용으로 조절된다. 이러한 이유로 인해서, 본질적으로 방사선 치료 기술은 한정된 치료 지침을 가지게 되며, 대부분의 종양이 적합하게 치료되지 않는다. 최선의 방사선 치료 기술에도 불구하고 불완전한 종양 감소, 종양 재발, 증가된 종양 존재량, 및 내방사선 종양의 유발을 초래할 수 있다.
이온화 방사선의 효과적인 치료 방사선량을 전달하면서 정상 세포 조직의 손 실을 감소시키는 다양한 방법이 고안되었다. 이러한 기술은 근접치료, 분할 및 고분할 방사선량, 복합 투여 스케쥴 및 전달 시스템, 및 선형 가속기를 갖는 고압 치료를 포함한다. 그러나, 이러한 치료는 단지 방사선 치료와 불만족스러운 효과 사이의 균형을 맞추기 위한 시도이며, 만족스러운 효과는 달성되지 않았다.
예를 들어, 전이 종양을 갖는 대상(subject)을 위한 치료로는 그 조혈 줄기세포를 채취한 후 높은 조사량의 이온화 방사선으로 대상을 치료하는 것을 포함한다. 이러한 치료는 대상의 종양 세포를 파괴하는 것으로 디자인 되었으나, 또한 그들의 정상적인 조혈 세포를 파괴하는 부작용이 있다. 이에 따라서, 대상의 골수(조혈 줄기세포를 함유) 일부를 방사선 치료 전에 제거한다. 일단 대상이 치료되면, 자가조직의 조혈 줄기세포를 그 신체에 다시 재주입한다.
그러나, 종양 세포가 종양의 1차 위치에서 떨어져 전이된 경우에는, 몇몇 종양 세포가 채취된 조혈 세포 개체군을 오염시켰을 가능성이 높다. 대상이 여러가지 급성 골수종양 백혈병(AML), 만성 골수종 백혈병(CML), 혹은 급성 임파구 증가 백혈병(ALL)의 French-American-British(FAB) 서브타입과 같은 골수암으로 앓는 경우, 채취된 조혈 세포 개체군은 또한 종양성(neoplastic) 세포를 포함할 수 있다. 이에 따라, 전이된 종양 세포 혹은 내재하는 세포는 대상에 줄기 세포를 다시 주입하기 전에 제거되거나 혹은 사멸되어야 한다. 어떠한 살아있는 발암성 혹은 종양성 세포가 대상에 다시 주입되는 경우, 다시 병이 재발할 수 있다.
채취된 골수에서 발암성 혹은 종양성 세포를 제거하는 종래의 방법은 전체-개체군 종양 세포 분리 혹은 치사 전략(killing strategy)을 기초로 하며, 일반적으로 모든 오염된 악성 세포를 사멸시키거나 혹은 제거하지는 못한다. 이러한 방법은 유동성 말초 혈액세포의 백혈구 감소증, 종양 세포의 면역친화-기초 선택 혹은 사멸, 혹은 종양 세포를 선택적으로 파괴하는 세포독성제 혹은 감광제의 사용을 포함한다. 최선의 경우에, 악성 세포 존재량은 초기 채취시에 존재하는 100,000 세포 당 1~10개의 종양 세포가 존재할 수 있다(Lazarus et al., J. Hematotherapy, 2(4): 457-66, 1993).
이에 따라, 골수에 존재하는 악성 세포를 선택적으로 파괴하며 이식 대상에서 조혈 재생에 필요한 정상 조혈 줄기 세포를 보존하도록 디자인된 퍼지(purge) 방법이 요구된다.
또한 이온화 방사선 노출은 직업상의 환경에서 발생할 수 있다. 이온화 방사선의 직업상 방사선량은 직업이 예를 들어, 원자력 혹은 핵무기 산업에서 방사선에 노출되는(혹은 잠재적 노출) 사람에게 조사될 수 있다. 현재 미국에는 상업적으로 허가를 받은 104개의 원자력 발전소가 있다. 세계적으로, 총 430개의 원자력 발전소가 32개국에서 작동되고 있다. 이러한 원자력 발전소에 고용된 모든 직원들은 그 할당된 의무 진행에 있어서 이온화 방사선에 노출될 수 있다. 원자로 빌딩 및 주위 환경내로 방사능 물질이 방출된 1979년 3월 28일에 일어난 Three Mile Island 원자력 발전소 사고는 매우 위험하게 노출된 경우의 잠재성을 보여주고 있다. 이러한 대형 사고 없이도, 원자력 산업에 종사하는 근무자는 민간인들 보다 더 높은 수준의 방사선에 노출된다.
핵원자로에 의해 동력이 공급되는 함선에 상주하는 군직원 혹은 군인들은 방사선 방사성 낙진, 방사선 위험 유사 노출에 의해 오염된 지역에서 작업이 요구된다. 또한 직업상의 노출은 핵원자로 혹은 방사성 물질을 포함하는 대형사고와 관련된 구조 및 응급 대원에게서 일어날 수 있다. 예를 들어, 1986년 4월 26일 체르노빌 원자력 발전소에서의 원자로 화재로 오염된 사람들이 방사선 노출로 고생하고 있으며 이중 많은 사람들이 방사선 영향으로 사망하였다. 2000년 8월에는, 해군과 민간인이 침몰한 러시아 원자력 해저 Kursk의 선원 구조시 방사선에 위험 노출된 직원들을 구조하였다. 해저의 원자력 발전소가 손상되었다면, 구조 선박의 선원들은 여전히 방사선 노출에 시달릴 수 있다.
직업상 노출의 다른 원인은 기계 부분, 플라스틱 및 방사성 의료 생성물의 제조시 남는 용매, 스모크 경보, 응급 사인 및 다른 소비물자로부터 일 수 있다. 또한, 직업상 노출은 원자력 함선에서 일하는 사람에게서 발생할 수 있으며, 특히 핵 원자로를 다루는, 핵무기 방사성 낙진에 의해 오염된 지역에서 일하는 군인 및 핵사고를 처리하는 구조 대원들에게서 일어나는 경향이 있다.
인간 및 다른 동물(가축과 같은)이 또한 환경으로부터 이온화 방사선에 노출될 수 있다. 상당한 양의 환경 방사선에 노출되는 주요한 원인은 Three Mile Island, Chernobyl 및 Tokaimura에서와 같은 원자력 발전소 사고로 인한 것이다. Sandia National Laboratories의 1982년 논문 "worst-case"에서는 핵사고로 인해서 100,000이상의 사상자 및 광범위한 대지가 장기간 방사선 오염될 수 있다고 개시하고 있다.
예를 들어, Chernobyl 사고로 측정된 사망자 수는 8,000~300,000이며. Ukraine에서만도 대지의 4.6백만 헥타르가 다양한 준위의 방사선으로 오염되었다. 사고후 첫주에, 북부 스칸디아비아의 아일랜드 및 알라스카 근해에서 방사성 낙진이 검출되었다. 135,000의 사람들이 체르노빌 발전소 주위의 "데드존(dead zone)" 반경 30-마일로부터 대피하였으며, 이 지역은 아직도 사람의 거주지로 적합하지 않다. 약 1.2백만의 사람들이 "데드존" 외부의 저-수준 방사선 지역에서 거주하고 있다.
다른 원자략 발전소 사고들이 상당한 양의 방사선을 환경에 방출하였다. Three Mile Island 사고가 상기되었다. 일본에서는, 1999년 7월에 Tsuruga 2 핵발전소에서 균열된 파이프로 51톤의 냉각수가 누출되었다. 1999년 9월 30일에는 일본 Tokaimura의 우라늄 처리 시설에서 보다 심각한 사고가 발생하였으며, 69명의 사람 들이 상당한 방사선에 노출되었다. 작업자가 의도하지 않은 자기-지속 핵연쇄 반응을 개시하는 경우 사고가 발생하게 되며, 방사선을 대기에 방출시키게 된다. 방사선 총계 0.84mSv/hour(연간 한계의 4000배)가 인근 지역에서 검출되었다. 39세대(150명의 사람들)가 대피하였으며 그 지역 주위의 반경 200미터가 오프-리미트(off-limit)로 선포되었다. 그 위치의 반경 3킬로미터내의 길이 폐쇄되고 반경 10킬로미터내의 거주자를 다른 지역에서 머물게 하였다. Tokaimura "핵연쇄 반응이 일정항 상태로 유지되는 상태(criticality event)"은 원자력 산업의 역사에서 Three Mile Island 및 Chernobyl 이후에 3번째로 심각한 사건으로 기록되고 있다.
이온화 방사선에 대한 환경 노출은 또한 핵무기 폭발(실험 혹은 전쟁중), 핵폐기 저장 및 처리에서 액티나이드의 방출, 및 핵연료의 재처리로 부터 발생되며 라돈 가스 혹은 우라늄과 같은 천연 발생 방사성 물질로부터 발생될 수 있다. 또한 고갈된 우라늄을 함유하는 무기의 사용으로 전쟁 지역이 저-수준의 방사성 오염물로 오염되기도 한다.
어떠한 원인으로부터의 방사선 노출은 급격한(acute)(1회의 대량 노출) 혹은 만성적인(chronic)(소량 저-수준의 연속 혹은 시간 경과에 따라 퍼지는 연속 저-수준의 노출) 것으로 분류될 수 있다. 방사선 질환은 일반적으로 상당한 방사선량의 급격한 노출로부터 초래되며, 탈모, 허약, 구토, 설사, 화상 및 위장부 및 점액막에서의 출혈을 포함하는 일련의 형태로 나타나는 징후 특성을 나타낸다. 유전적 결 함, 불임증 및 암(특히 골수암)이 종종 시간 경과에 따라 나타난다. 만성적인 노출은 암 및 조기 노화와 같은 지연된 진료 문제와 연관된다. 125,000밀리렘의 급성 전신 노출이 방사선 질환을 일으킬 수 있다. 방사선 치료에 사용되는 것과 같이 국소 방사선량은 방사선 질환을 일으키지는 않으나, 노출된 정상 세포의 손상 혹은 괴사를 일으킬 수 있다.
예를 들어, 1주 미만내에 조사되는 100,000~125,000 밀리렘(1Gy와 동량)의 급성 전신 방사선 조사량으로 화상 혹은 발진, 점액 및 GI 출혈, 매스꺼움, 설사 및/혹은 피로함과 같은 현저한 신체적 영향이 나타난다. 조혈 및 면역력 세포 파괴, 탈모(독두병), 위장 및 구강 점액 탈피, 간의 정맥패쇄 질환, 및 뇌혈관의 만성 혈관 과형성, 백내장, 폐렴, 피부 변화 및 증가된 암의 발생과 같은 장기간 세포독성 및 유전독성 작용이 또한 시간 경과에 따라 나타날 수 있다. 일반적으로 장기간동안의 세포독성 혹은 유전독성 작용으로 일어날 수 있으나, 10,000 밀리렘(0.1Gy와 동량) 미만의 급성 방사선량으로는 현저한 생리적 혹은 신체적 결과가 바로 나타나지 않을 것이다.
상당히 많은 이온화 방사선의 급성 방사선량 예를 들어, 500,000~1백만 밀리렘(5~10Gy와 동량)은 대상을 바로 사망시킬 수 있다. 수백만의 밀리렘 방사선량은 "급성 방사선 중독"의 상태로부터 7~21일내에 사망할 수 있다. 보도에 따르면, 체르노빌 소방수 중 몇몇은 200,000~600,000 밀리렘(2~6Gy와 동량) 범위의 상당한 방 사량으로 인해 급성 방사선 중독으로 사망하였다. 약 200,000 밀리렘 이하의 급성 방사선량으로는 사망하지 않으나, 노출된 대상은 상기한 바와 같이 장기간동안의 세포독성 혹은 유전독성 영향으로 고생하게 될 것이다.
대체로 직업상의 급성 노출은 방사선 사고 혹은 화재에 노출된 원자력 발전소 근로자 및 핵원자로 혹은 방사성 물질의 다른 공급원을 포함하는 대형 사고에 대응하는 구조대원에게 발생한다. 응급 상황시 작업상 급성 노출에 제시되는 한계가 Brookhaven National Laboratories에 의해 기술되었으며, 표 1에 나타낸다.
[표 1] 응급 작업의 경우 직업상 급성 노출 한계
방사선 조사량 한계에 대한 전신 조건 요구되는 활성 노출 조건
10,000 밀리렘* 보호 필요 임의의(voluntary), 실질적이지 않은 적은 방사선량
25,000 밀리렘 구명작업: 일반공중보호 임의의(voluntary), 실질적이 지 않은 적은 방사선량
> 25,000 밀리렘 구명작업: 많은주민보호 임의의, 실질적이지 않은 적은 방사선량으로 위험이 명확함.

*100,000밀리렘은 1Sv(sievert)에 해당한다. 감마 방사선과 같은 침투성 방사선에 대하여, 1Sv는 약 1Gy(Gray)에 해당한다. 따라서, Gy로 나타낸 방사선양은 100,000밀리렘당 1Gy로 추정될 수 있다.
만성적인 방사선량은 시간의 경과에 따라 조사되는 저수준(즉, 100~5000밀리 렘)의 증가적인 혹은 연속적인 방사선이다. 만성적인 방사선량의 예로는 연간 ~5000밀리렘의 전신 방사선량을 포함하며, 이는 일반적으로 원자력 발전소에서 일하는 성인이 받게되는 방사선량이다. 이에 반하여, 원자력 위원회에서는 민간인의 경우 연간 100 밀리렘 이상을 받지 않아야 한다고 권고하고 있다. 만성적인 방사선량은 예를 들어, 노년에 발생하는 방사선-유도성 암의 위험도가 증가하는, 장기간동안 세포독성 및 유전독성 작용을 일으킬 수 있다. 이온화 방사선에 대해 만성적으로 노출되는 권고 한계를 표 2에 나타내고 있다.
[표 2]
연간 작업상 만성적인 방사선 노출 한계
장기 혹은 대상 연간 직업상 방사선량(밀리렘)
전신 5000
눈의 수정체 15,000
손 및 손목 50,000
어떠한 독립적인 장기 50,000
임산부 근로자 500/9달
교육을 받은 미성년자(16~18) 100

비교로써, 표 3은 일반적으로 보급되어 있는 공급원으로부터의 방사선 조사량을 나타내고 있다.
[표 3]
일반적인 공급원으로부터의 방사선 조사량
공급원 조사량(밀리렘)
텔레비젼 < 1/yr
감마선, 제트기 횡단국 1
산행-2주 3
원자력 실험 방사성 낙진 5
U.S 물, 음식 & 공기(표준) 30/yr
나무 50/yr
콘크리트 50/yr
벽돌 75/yr
흉부 X-ray 100
우주 방사선(해면) 40/yr(100ft 당 1 밀리렘 추가)
샌프란시스코 자연 환경 120/yr
덴버 자연 환경 50/yr
근로자를 위한 원자력 위원회 제한 5000/yr
완전 치과용 X-ray 5000
브라질, 포코스드칼드라스의 자연환경 7000/yr
전신 진단 X-ray 100,000
암치료 500,000( 국소)
방사선 질환-나가사키 125,000(1회 조사량)
LD50 나가카시 & 히로시마 400,000~500,000(1회 조사량)

연간 5000밀리렘(연간 0.05Gy) 이상의 만성적인 방사선량은 급성 방사선량이 조사된 사람의 경우와 유사한 장-기간의 세포독성 혹은 유전독성 작용이 결과될 수 있다. 또한, 몇몇의 세포독성 혹은 유전독성 작용의 유해 작용이 연간 5000밀리렘 미만의 상당한 양의 만성적인 방사선 조사시에 일어날 수 있다. 방사선 보호 목적을 위하여, 0이상의 어떠한 방사선량이 방사선-유도성 암의 위험도를 증가시킬 수 있다(즉, 한계가 없다). 암으로 사망한 평생위험도는 전신에 방사선 조사량 렘 당 약 0.04% 이상임 역학연구로 발견하였다.
항-방사선이 적합하거나 혹은 다른 보호 기구가 방사선 노출을 감소시키는데 효과적일 수 있으나, 이러한 도구는 매우 고가이고 범용되지 않으며, 일반인에게는 이용가능하지 않다. 게다가, 방사선 보호 도구는 방사선 치료 도중에 빗나간 방사선 노출로부터 종양에 인접한 정상 조직을 보호할 수 없다. 따라서, 이온화 방사선에 노출될 계획이 있는, 혹은 노출 위험이 있는 대상을 보호하는 실용적인 방법이 요구된다. 치료 방사선 조사와 관련하여, 방사선의 유해작용에 약한 종양 세포를 발생시키며 정상세포의 보호를 증진시키는 것이 바람직하다. 따라서, 직업상 혹은 환경적 노출로 혹은 특정한 치료 기술로 발생할 수 있는 예기된 혹은 의도적이지 않은 전신 방사선으로부터 조직적인(systemic) 보호를 제공하는 것이 바람직하다.
약제 방사선 보호제는 비용-효율성이 있으며, 방사선 보호 도구에 비하여 효과적이며 쉽게 이용가능하다. 그러나, 종래 시도된 약제 조성물을 이용한 정상 세포의 방사선 보호는 완전히 성공적이지 못하였다. 예를 들어, 말초 혈액 번식 세포를 직접 유동화시키는 시토카인은 방사선이 조사되기 전에 주어지는 경우, 골수 보호작용을 하나(Neta et al., Semin. Radiat. Oncol. 6:306-320, 1996), 조직적으로 보호되지 않는다. 단독으로 혹은 생리적 반응 개질제와 혼합되어 투여되는 다른 화학 방사선 보호제는 실험쥐에서 매우 적은 보호 효과를 나타내기는 하나, 이러한 화합물을 대형 포유동물에게 적용하는 것은 성공적이지 못하였으며, 화학 방사선 보호가 어떠한 가치 있는지 의문시되었다(Maisin, J.R., Bacq 및 Alexander Award Lecture. "Chemical radioprotection: past, present, and future prospects", Int J. Radiat Biol. 73:443~50, 1998). 암 조직에서 방사선의 효과를 우선적으로 증진 시키는 것으로 알려진 약제 방사선 민감제는 이온화 방사선에 노출되는 정상 조직의 일반적인 조직적인 보호에 적합하지 않다.
본 출원인은 α,β-불포화 아릴술폰 특히, 벤질스티릴술폰이 동물의 방사선-유도 손상으로부터 정상 세포의 선택적인 조직적 보호를 제공한다는 것을 발견하였다. 방사선 치료 기술에 사용되는 경우, 또한 이러한 화합물은 암 세포에 대하여 독립적인 독성을 나타낸다.
본 발명의 목적은 이온화 방사선에 대해 노출된 혹은 노출될 위험이 있는 대상의, 이온화 방사선에 노출된 세포독성 및 유전독성 작용으로부터 정상 세포 및 조직을 보호하는 조성물 및 방법을 제공하는 것이다. 이온화 방사선 노출은 암 및 다른 증식 질환의 치료 도중에 제어된 방사선량으로 발생하거나 혹은 높은 위험 활성 혹은 환경 노출 도중에 대량으로 집단에 수용되는 기준 이상의 비제어된 방사선량으로 발생할 수 있다.
이에 따른 일견지에 있어서, 방사선 보호 α,β불포화아릴 술폰 화합물 및 방사선 보호 α,β-불포화아릴 술폰 화합물을 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
다른 견지에 있어서, 유효량의 이온화 방사선을 투여하기 전에 대상의 정상 조직에 일시적인 내방사선 형질을 유도하는 최소 하나의 방사선 보호 α,β불포화아릴 술폰 화합물의 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 암 혹은 다른 증식 질환의 대상의 처리 방법이 개시된다.
부가적인 견지에 있어서, 본 발명은 치료 이온화 방사선을 투여하기 전에 대상의 정상 조직에 일시적인 내방사선 형질을 유도하는 최소 하나의 방사선 보호 α,β불포화아릴 술폰 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 암 혹은 다른 증식 질환의 치료에 사용되는 치료 이온화 방사선의 조사량을 안정하게 증가시키는 방법을 제공한다.
다른 구현에 있어서, 본 발명은
증식 질환을 갖는 대상의 골수 세포를 채취하는 단계, 상기 채취된 골수 세포를 최소 하나의 α,β불포화아릴 술폰의 유효량으로 처리하는 단계 및 상기 처리된 골수세포에 유효량의 이온화 방사선을 적용하는 단계를 포함하는 골수내로 전이된 종양성 세포(백혈병 세포와 같은) 혹은 종양 세포의 골수를 퍼지하는 방법을 제공한다. 상기 채취된 세포는 그 후 질환 대상의 신체로 다시 주입시킨다.
부가적인 견지에 있어서, 본 발명은 이온화 방사선에 노출에 의한 치료 가능한 방사선 손상을 입은 혹은 손상을 입을 위험에 있는 대상의 치료 방법이 제공된다. 일 구현에 있어서, 대상이 이온화 방사선 노출로부터 치료 가능한 방사선 손상 을 입기전에 유효량의 최소 하나의 방사선 보호 α,β불포화 아릴술폰 화합물을 대상에 투여한다. 다른 구현에 있어서, 대상은 이온화 방사선 노출로부터 치료 가능한 방사선 손상을 입은 후에 유효량의 최소 하나의 방사선 보호 α,β불포화 아릴술폰 화합물을 대상에 투여한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "대상(subject)"은 인간 및 인간이 아닌 동물을 포함하며, 이온화 방사선에 노출될 계획이 있는, 노출 위험에 있는 혹은 노출된 생물을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "이온화 방사선(ionizing radiation)"은 세포 및 조직에 흡수되는 경우, 반응성 산소종의 형성 및 DNA 손상을 유도하는 충분한 에너지의 방사선이다. 이러한 종류의 방사선은 X-선, 감마선, 및 입자 충격(예를 들어, 중성자빔, 전자빔, 양성자, 중간자등)을 포함하며, 의료 테스트 및 치료, 과학적인 목적, 산업적인 테스트, 제조 및 소독, 무기 및 무기 개발 및 여러가지 다른 용도에 사용된다. 일반적으로 방사선은 라드 혹은 그레이(Gy)와 같은 흡수 방사선량의 단위 혹은 렘 혹은 시버트(Sv)와 같은 동일한 방사선량 단위로 측정된다. 상기 단위 사이의 관계는 다음과 같다:
라드 및 그레이(Gy)
1 rad = 0.01 Gy
렘 및 시버트(Sv)
1 rem = 0.01 Sv
상기 Sv는 손상된 조직을 포함하는 계수로 곱해진 Gy 방사선량이다. 예를 들어, 침투성 이온화 방사선(예를 들어, 감마 및 베타 방사선)은 약 1의 계수를 가지며 따라서, 1Sv = ~1Gy이다. 알파선은 20의 계수를 가지며, 따라서 알파선 1Gy = 20Sv이다.
"유효량의 이온화 방사선"이란, 대상의 비정상적인 증식 세포 번식을 사멸 혹은 감소시키는 효과적인 이온화 방사선의 양을 의미한다. 골수 퍼지(purge)와 관련하여 사용되는, "유효량의 이온화 방사선"은 대상에게서 제거된 골수 샘플에서 악성 세포의 사멸 혹은 증식 감소에 효과적인 이온화 방사선의 양을 의미한다.
"이온화 방사선에 급성 노출(acute exposure to ionizing radiation)" 혹은 "이온화 방사선의 급성 방사선량"은 24시간 이내에 대상에 의해 흡수되는 이온화 방사선의 조사량을 의미한다. 방사선 치료 기술에 있어서, 급성 방사량은 국소적일 수 있거나 혹은 대상의 전신에 흡수될 수 있다. 일반적으로 급성 방사량은 10,000밀리렘(0.1Gy)이상이나, 이하일 수도 있다.
"이온화 방사선에 만성적인 노출(chronic exposure to ionizing radiation)" 혹은 "이온화 방사선의 만성적인 방사선량"은 24시간이상의 기간에 걸쳐 대상에 의해 흡수되는 이온화 방사선의 조사량을 의미한다. 방사량은 간헐적 혹은 연속적일 수 있으며 국소적일 수 있거나 혹은 대상의 전신에 흡수될 수 있다. 일반적으로 만성적인 방사량은 10,000밀리렘(0.1Gy) 미만이나, 보다 높을 수 있다.
"이온화 방사선에 노출 위험이 있는"이란, 대상이 미래에 의도적으로(계획된 방사선 치료 기간과 같은) 혹은 의도 없이 이온화 방사선에 노출될 수 있는 대상을 의미한다. 의도적이지 않은 노출은 사고 혹은 계획치 않은 환경 혹은 직업상의 노출을 포함한다.
"방사선 보호 α,β불포화아릴 술폰화합물의 유효량"이란, 대상의 정상 세포내에서 방사선과 관련된 독성을 감소시키거나 혹은 제거하며 또한 대상의 비정상 증식 세포에 바로 세포독성을 미치는 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 골수 퍼지와 관련하여 사용되는, "방사선 보호 α,β불포화아릴술폰 화합물의 유효량"이란, 대상에게서 제거된 골수에 방사선과 관련된 독성을 감소시키거나 혹은 제거시키며 또한 대상에게서 제거된 골수내의 악성 세포에 바로 세포독성 영향을 미치는 효과적인 α,β불포화아릴술폰 화합물의 양을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 " α,β불포화아릴술폰 화합물"이란, 하나 혹은 그 이상의 α,β불포화 술폰기를 함유하는 화학적 화합물을 의미하며;
Figure 112003032135102-pct00001

이 때, Q2는 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴 또는 치환된 혹은 치환되지 않은 헤테로 아릴이며, α및 β탄소에 부착된 수소원자는 임의의 다른 화학기로 교체된다.
"치환된"이란, 원자 혹은 원자의 기가 고리 원자에 부착된 치환체로서 수소를 교체한 것을 의미한다. 고리 시스템에서 치환의 정도는 단일-, 이- 혹은 보다 높은 정도의 치환일 수 있다.
단독으로 혹은 다른 용어와 함께 사용되는 용어 "아릴"은 달리 명시하지 않으면, 하나 혹은 그 이상의 고리(일반적으로 하나, 둘 혹은 세개의 고리)를 함유하는 카르보고리형 방향족 시스템을 의미하며, 이 때, 이러한 고리는 펜던트 방식(pendent manner)으로 함께 부착될 수 있거나 혹은 퓨즈될 수 있다. 예로는 페닐; 안트라실; 및 나프틸, 특히 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함한다. 상기 열거된 아릴 부분(moiety)은 대표적인 것이며, 이에 제한되지 않는다. 용어 "아릴"은 6각형을 갖는 고리 시스템으로 제한되지 않는 것으로 이해된다.
달리 명시하지 않는 한, 그 자체에 의해 혹은 다른 치환체의 부분으로서 용어 "헤테로아릴"은 비치환된 혹은 치환된, 안정한, 단일-, 혹은 다중 고리 헤테로 고리형 방향족 고리 시스템을 의미하며, 이는 탄소원자 및 N, O, 및 S로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1~4개의 헤테로 원자로 구성되며, 이 때 상기 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있으며 상기 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있다. 상기 헤테로고리형 시스템은 달리 기술하지 않는한, 안정한 구조를 제공하는 어떠한 헤테로원자 혹은 탄소원자에 부착될 수 있다.
이러한 헤테로아릴의 예로는 벤즈이미다졸릴, 특히 2-벤즈이미다졸릴; 벤조퓨릴, 특히 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-벤조퓨릴; 2-벤조티아졸릴 및 5-벤조티아졸릴; 벤조티에닐, 특히 3-, 4-, 5,-,6-, 및 7-벤조티에닐; 4-(2-벤질옥사졸릴); 퓨릴, 특히 2- 및 3-퓨릴; 이소퀴놀릴, 특히 1- 및 5-이소퀴놀릴; 이소옥사졸릴, 특히 3-, 4-, 및 5-이소옥사졸릴; 이미다졸릴, 특히 2-, 4- 및 5-이미다졸릴; 인돌릴, 특히 3-, 4-, 5-, 6-, 및 7-인돌릴; 옥사졸릴, 특히 2-, 4- 및 5-옥사졸릴; 퓨리닐; 피롤릴, 특히 2-피롤릴, 3-피롤릴; 피라졸릴, 특히 3- 및 5-피라졸릴; 피라지닐, 특히 2-피라지닐; 피리다지닐, 특히 3- 및 4-피리다지닐; 피리딜, 특히 2-, 3- 및 4-피리딜; 피리미디닐, 특히 2- 및 4-피리미디딜; 퀴녹살리닐, 특히 2- 및 5-퀴놀살리닐; 퀴놀리닐, 특히 2- 및 3-퀴놀리닐; 5-테트라졸릴; 티아졸릴; 특히 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴; 티에닐, 특히 2- 및 3-티에닐; 및 3-(1,2,4-트리아졸릴)을 포함한다. 상기 열거된 헤테로아릴 부분은 대표적인 것이며 이에 제한하는 것은 아니다.
일구현에 따라서, 상기 α,β불포화아릴 술폰기는 스티릴술폰기이며:
Figure 112003032135102-pct00002
이 때, 상기 α및 β탄소에 부착된 수소 원자는 임의의 다른 화학기로 교체되며, 페닐고리는 임의로 치환된다.
본 발명에서 사용되는 용어 "스티릴 술폰" 혹은 "스티릴술폰 화합물" 혹은 "스티릴 술폰 치료"는 이러한 스티릴 술폰기를 하나 혹은 그 이상 함유하는 화학 화합물을 의미한다.
상기 α,β불포화아릴 술폰 방사선 보호 화합물은 이중결합으로부터 결과되는 시스-트랜스 이성질 현상으로 특징화된다. 이중 결합 주위의 입체적 관계는 "Z" 혹은 "E"로 정해진다. 모든 배열는 "α,β불포화아릴 술폰"의 범주에 포함된다:
Figure 112003032135102-pct00003
일구현에 따라서, 상기 α,β불포화아릴 술폰 화합물은 다음 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그 약학적 허용염이며:
Figure 112003032135102-pct00004
상기 식에서,
n은 1 혹은 0이며;
Q1 및 Q2는 동일하거나 다르며, 치환되거나 혹은 치환되지 않은 아릴 혹은 치환되거나 혹은 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
바람직하게 화학식 Ⅰ에서 n은 1이며 즉, 상기 화합물은 α,β불포화벤질술폰 예를 들어, 스티릴벤질술폰을 포함한다.
화학식 Ⅰ에 따른 바람직한 일구현에 있어서, Q1 및/혹은 Q2는 치환된 및 치환되지 않은 헤테로아릴으로부터 선택되며; 예를 들어, (E)-3-퓨란에테닐-2,4-디클로로벤질술폰이다.
화학식 Ⅰ에 따른 다른 바람직한 구현에 있어서, Q1 및 Q2는 치환된 및 치환되지 않은 페닐로부터 선택된다.
Q1 및 Q2가 치환된 및 치환되지 않은 페닐로부터 선택되는 경우, 바람직한 화합물은 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 그 약학적 허용염을 포함한다:
Figure 112003032135102-pct00005
상기 식에서:
Q1a 및 Q2a는 페닐 및 단일-, 이-, 삼-, 사- 및 오-치환된 페닐로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 동일하거나 상이할 수 있는 치환체는 수소, 할로겐, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, 하이드록시, 포스포노네이토, 아미노, 술파밀, 아세톡시, 디메틸아미노(C2-C6알콕시), C1-C6트리플루오로알콕시 및 트리플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일구현에 있어서, 화학식 Ⅱ의 화합물은 최소 하나의 고리상에 최소 이-치환(di-substituted)되며, 즉, 최소 하나의 고리상에 최소 2개의 치환체는 수소가 아니다. 다른 구현에 있어서, 화학식 Ⅱ의 화합물은 최소 하나의 고리상에서 최소 삼-치환되며 즉, 최소 하나의 고리상에서 최소 3개의 치환체가 수소는 아니다.
일 구현에 있어서, 상기 방사선 보호 화합물은 화학식 Ⅲ을 가지며:
Figure 112003032135102-pct00006
이 때, R1, R2, R3, 및 R4는 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, 하이드록시포스포네이토, 아미노, 술파밀, 아세톡시, 디메틸아미노(C2-C6 알콕시), C1-C6 트리플루오로알콕시 및 트리플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 특히 바람직한 구현에 따라서, 상기 방사선 보호 화합물은 화학식 Ⅲ에 따르며, R1 및 R2는 수소, 할로겐, 시아노, 및 트리플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; R3 및 R4는 수소 및 할로겐으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 Ⅲ의 일 보조적인 구현에 따라서, 상기 방사선 보호 α,β불포화아릴 술폰 화합물은 화학식 Ⅲa의 화합물 또는 그 약학적 허용염이며, 이 때 R2 및 R4는 수소가 아니다:
Figure 112003032135102-pct00007
E-배열을 갖는 화학식 Ⅲa에 따른 바람직한 화합물은 이에 제한하는 것은 아니나, (E)-4-플루오로스티릴-4-클로로벤질술폰; (E)-4-클로로스티릴-4-클로로벤질술폰; (E)-2-클로로-4-플루오로스티릴-4-클로로벤질술폰; (E)-4-카르복시스티릴-4-클로로벤질술폰; (E)-4-플루오로스티릴-2,4-디클로로벤질술폰; (E)-4-플루오로스티릴-4-브로모벤질술폰; (E)-4-클로로스티릴-4-브로모벤질술폰; (E)-4-브로모스티릴 4-클로로벤질술폰; (E)-4-플루오로스티릴-4-트리플루오로메틸벤질술폰; (E)-4-플루오로스티릴-3,4-디클로로벤질술폰; (E)-4-플루오로스티릴-4-시아노벤질술폰; (E)-2,4-디클로로-4-클로로벤질술폰; (E)-4-플루오로스티릴-4-클로로페닐술폰 및 (E)-4-클로로스티릴-2,4-디클로로벤질술폰을 포함한다.
다른 구현에 따라서, 화학식 Ⅲa의 화합물은 Z배열을 가지며, 이 때, R1 및 R3는 수소이고, 및 R2 및 R4는 4-할로겐으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 이러한 화합물은 예를 들어, (Z)-4-클로로스티릴-4-클로로벤질술폰; (Z)-4-클로로스티릴-4-플루오로벤질술폰; (Z)-4-플루오로스티릴-4-클로로벤질술폰; (Z)-4-브로모스티릴-4-클로로벤질술폰; 및 (Z)-4-브로모스티릴-4-플루오로벤질술폰을 포함한다.
다른 구현에 따라서, 상기 방사선 보호 α,β불포화아릴 술폰 화합물은 화학식 Ⅳ의 화합물 또는 그 약학적 허용염이다:
Figure 112003032135102-pct00008
이 때, R1, R2, R3 및 R4는 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-8알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, 하이드록시, 및 트리플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현에 있어서, 화학식 Ⅳ에서 R1은 수소, 염소, 불소 및 브롬으로 구성된 그룹으로부터 선택되며; R2, R3 및 R4는 수소이다. 화학식 Ⅳ의 바람직한 화합물은 (Z)-스티릴-(E)-2-메톡시-4-에톡시스티릴술폰이다.
또 다른 구현에 따라서, 상기 방사선 보호 α,β불포화아릴 술폰 화합물은 화학식 Ⅴ의 화합물 또는 그 약학적 허용염이며:
Figure 112003032135102-pct00009
상기 식에서,
Q3, Q4 및 Q5는 페닐 및 단일-, 이-, 삼-, 사-, 및 오-치환된 페닐로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 동일하거나 혹은 상이할 수 있는 치환체는 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, 하이드록시, 포스포네이토, 아미노, 술파밀, 아세톡시, 디메틸아미노(C2-C6 알콕시), C1-C6 트리플루오로알콕시 및 트리플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 Ⅴ의 일 보조 구현에 따라서, 상기 방사선 보호 α,β불포화아릴 술폰 화합물은 화학식 Ⅴa의 화합물 또는 그 약학적 허용염이며:
Figure 112003032135102-pct00010
상기 식에서,
R1 및 R2는 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-8 알콕시, 니트로, 시아노, 카르복 실, 하이드록실, 및 트리플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R3는 비치환된 페닐, 단일-치환된 페닐 및 이-치환된 페닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 페닐고리상의 치환체는 할로겐 및 C1-8 알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직하게, 화학식 Ⅴa에서 R1는 불소 및 브롬으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, R2는 수소이며; R3는 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐 및 2-니트로페닐로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
화학식 Ⅴa에 따른 바람직한 방사선 보호 스티릴 술폰은 R1이 불소, R2가 수소 그리고 R3가 페닐 즉 화합물 2-(페닐술포닐)-1-페닐-3-(4-플루오로페닐)-2-프로펜-1-온이다.
"디메틸아미노(C2-C6 알콕시)란, (CH3)2N(CH2)nO-를 의미하며, 이 때 n은 2~6이다. 바람직하게, n은 2 혹은 3이다. 가장 바람직하게, n은 2이며 즉, 상기 기는 디메틸아미노에톡시기, 즉 (CH3)2NCH2CH2O-이다.
"포스포네이토"란 기 -PO(OH)2를 의미한다.
"술파밀"이란 기 -SO2NH2를 의미한다.
아릴 중심부분의 치환체가 알콕시기인 경우, 상기 탄소 사슬은 분지 혹은 직쇄일 수 있으며, 직쇄가 바람직하다. 바람직하게, 상기 알콕시기는 C1-C6 알콕시, 보다 바람직하게는 C1-C4 알콕시, 가장 바람직하게는 메톡시를 포함한다.
도 1A 및 1B는 (E)-4-플루오로스티릴-4-클로로벤질술폰의 유무에 따라 DU145 전립선 종양 세포의 생존율에 대해 5Gy 및 10Gy의 이온화 방사선의 각각의 결과를 나타낸다.
도 2A 및 2B는 (E)-4-카르복시스티릴-4-클로로벤질술폰의 유무에 따라 DU145 전립선 종양 세포의 생존율에 대하여 5Gy 및 10Gy의 이온화 방사선의 각각의 결과를 나타낸다.
도 3A 및 3B는 (E)-4-플루오로스티릴-4-클로로벤질술폰 및 (E)-4-카르복시스티릴-4-클로로벤질술폰으로 각각 후 방사선 조사 처리된 DU145 전립선 종양 세포의 생존율에 대하여 10Gy 이온화 방사선의 영향을 나타낸다.
도 4는 18일동안 하루 걸러서 (E)-4-플루오로스티릴-4-클로로벤질술폰이 4mg/kg 투여된 C57B6/J 실험쥐의 평균중량(그램) 대 시간(일수)의 좌표이다.
도 5는 8Gy의 이온화 방사선이 조사되기 18시간 전에 그리고 6시간 전에 (E)-4-카르복시스티릴-4-클로로벤질술폰으로 예비 처리된 C57B6/J 실험쥐의 Kaplan Meyer 생존 좌표이다.
도 6은 8Gy의 이온화 방사선이 조사된 후에 (E)-4-카르복시스티릴-4-클로로벤질술폰으로 처리된 C57B6/J 실험쥐의 Kaplan Meyer 생존 좌표이다.
이하 본 발명에 대하여 상세히 설명하고자 한다.
본 발명의 α,β불포화아릴술폰은 이온화 방사선에 대한 급성 및 만성적인 노출에 의한 영향으로부터 정상적인 세포 및 조직을 보호한다.
또한, 이들 α,β불포화아릴술폰 중 몇몇은 종양 세포에 대하여 세포독성이다. 종양 세포에서의 α,β불포화아릴술폰 화합물의 세포독성 작용을 나타내는 데이타가 PCT/US98/20580, PCT/US00/08350 및 PCT/US00/08565에 개시되며, 이들은 본 발명의 참고문헌으로 편입되어 있다.
정상 세포에서 α,β불포화아릴술폰이 활동하는 정확한 방사선 보호 메카니즘을 알려져 있지 않다. 그러나, 어떠한 이론으로 제한하는 것은 아니나, 실험 모델을 기초로 하여, 이들 화합물이 간접 핵분열을 거쳐 가역적 휴지 세포-순환 상태를 유도하며, 이러한 경과에 요구되는 변화의 대부분이 하향 조절되거나, 비활성화 혹은 존재하지 않는 정상 세포에서 몇몇 원소에 영향을 미칠 수 있다. 다른 가능한 보호 메카니즘에 따라서, 방사선-유도 반응성 산소 분자, DNA 손상 및 사멸 경로 유도 활성화가 α,β불포화아릴술폰에 예비-노출되어 독성을 없앨 수 있다.
α,β불포화아릴술폰에 의해 유도되는 방사선 보호 메카니즘은 탁소이드(taxoid) 및 빈카(vinca) 알칼로이드와 같은 간접핵분열 현상 세포 순환 억제제로부터 정상 세포의 급성 사멸을 방지하는 α,β불포화아릴술폰 종에 의해 유도되는 화학보호의 메카니즘과 다르다.
간접핵분열 현상 세포 순환 억제제는 이온화 방사선과는 다르게 세포에 영향을 미친다. 예를 들어, 상기 간접핵분열 현상 세포 순환 억제제는 DNA 손상에 의한 세포 괴사를 일으키지 않으며, 세포가 지나간 G1 상을 진행시키지 않도록 한다. 이온화 방사선은 DNA 손상을 일으키며 G2상에서 세포 순환을 저지한다. 또한, 간접핵분열 현상 세포 순환 억제제에 노출된 세포는 장기간동안 손상을 나타내지 않으나, 단지 급성의 영향만을 보인다. 반대로, 이온화 방사선으로 인한 몇몇 결과는 노출 후에 최소 2주가 될때까지는 명확하지 않으며, 30일 후에 골수에 손상이 생기며, 노출후 6개월에는 신경 손상이 나타날 수 있다. 나아가, α,β불포화아릴술폰은 "방사선 유사물(radiomimetic)" 약제에 대하여 화학보호 효과를 제공하지 않는다. 방사선 유사물 약제는 세포에서 DNA 손상 및/혹은 산소 라디칼의 발생을 유도하는 화합물이며, 이온화 방사선과 유사하다.
대상이 증식 질환 치료를 위해 치료 방사선을 거치는 경우 이온화 방사선에 노출될 수 있다. 이러한 질환에는 암 및 암이 아닌 증식 질환을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 이에 제한하는 것은 아니나, 흉부, 전립성, 난소, 폐, 결장, 뇌(즉, 신경교종) 및 신장을 포함하는 광범위한 종류의 종양의 방사선 치료 도중에 정상 세포의 보호에 영향을 미치는 것으로 여겨진다. 또한, 상기 화합물은 백혈구 세포에 대하여 효과적이다.
또한 상기 화합물은 이에 제한하는 것은 아니나, 신생아 혈관종중, 속발진행형 다발성경화증(secondary progressive multiple sclerosis), 만성진행형 골수발생 질환(chronic progressive myelodegenerative disease), 신경섬유종증(neurofibromatosis), 신경절세포종(ganglioneuromatosis), 켈로이드 형성, 뼈의 파켓트병(Paget's Disease of the bone), 유방의 섬유낭성병(fibrocystic disease of the breast), 페로니 및 듀퓨트렌의 섬유화 (Peronie's and Duputren's fibrosis), 레스테노시스(restenosis) 및 경화증(cirrhosis)을 포함하는 암이 아닌 증식성 질환의 치료에 또한 유용한 것으로 여겨진다.
본 발명에 따라서, 치료 이온화 방사선은 어떠한 스케쥴 및 처방된 치료진행과 일관되는 어떠한 방사선량으로 대상에게 투여될 수 있으며, 상기 α,β불포화아릴술폰 방사선 보호 화합물은 방사선 전에 투여된다. 치료 진행은 대상마다 다르며, 이 기술분야의 숙련자는 주어진 임상 상황에 적합한 방사선량 및 스케쥴을 쉽게 결정할 수 있다.
상기 α,β불포화아릴술폰은 화합물이 대상의 정상 세포에 방사선 보호 효과를 미치도록 충분한 농도로 도달할 수 있도록 치료 방사선을 가하기 전에 충분히 앞서서 투여되어야 한다. 상기 α,β불포화아릴술폰은 방사선을 투여하기 약 24시간전에 투여될 수 있으며, 바람직하게는 약 18시간을 초과하지 않는 시간내에 투입될 수 있다. 일 구현에 있어서, 상기 α,β불포화아릴술폰은 치료 방사선을 투여하기 최소 약 6~12시간전에 투여된다. 가장 바람직하게, 상기 α,β불포화아릴술폰은 방사선 노출되기 약 18시간전에 그리고 다시 약 6시간전에 한번씩 투여된다. 하나 혹은 그 이상의 α,β불포화아릴술폰은 동시에 투여될 수 있거나 혹은 상이한 α,β불포화아릴술폰이 치료 도중 다른 시간에 투여될 수 있다.
상기 치료 방사선이 연속적으로 투여되는 경우, 방사선 치료의 스케쥴내에서 하나 혹은 그 이상의 α,β불포화아릴술폰 투여를 포함시키는 것이 바람직하다. 상기한 바와 같이, 상이한 α,β불포화아릴술폰은 치료중 동시에 혹은 다른 시간에 투여될 수 있다. 바람직하게, 약 24시간의 기간으로 α,β불포화아릴술폰 및 치료 방사선의 투여를 분리한다. 보다 바람직하게, α,β불포화아릴술폰의 투여 및 치료 방사선은 약 6~18시간으로 분리된다. 이러한 전략으로 치료 방사선의 항암 활성에 영향을 미치지 않으면서 방사선에 기인한 부작용이 상당히 감소될 것이다.
예를 들어, 0.1Gy의 방사선량으로 치료 방사선을 총 6~8주동안 2일을 제외한 연속적인 5일동안 매일 조사될 수 있다. 하나 혹은 그 이상의 α,β불포화아릴술폰은 방사선의 각 반복을 행하기 18시간전에 대상에게 투여할 수 있다. 그러나, α,β불포화아릴술폰에 의해 제공되는 정상 세포의 보호로 인하여 보다 적극적인 처리 스케쥴 즉, 보다 높은 방사선량의 전달이 본 발명에 따라 고려된다. 이에 따라, α,β불포화아릴술폰의 방사선 보호 효과는 치료 방사선의 치료 인덱스를 증가시키며, 치료자가 정상 세포 및 조직 주위의 손상을 증가시키는 위험없이 현재 추천되는 수준 이상의 치료방사선 조사량을 안정하게 증가시킬 수 있다.
나아가, 본 발명의 α,β불포화아릴술폰은 골수로 전이된 혈관 종양 세포 혹은 종양 세포를 파괴하도록 디자인된 방사선 치료에서 정상 골수세포의 보호에 유용하다. 이러한 세포로는 예를 들어, 골수종 백혈병 세포를 포함한다. 골수 및 신 체의 다른 부분에서 이러한 세포의 출현은 급성 골수백혈병(AML), 만성 골수 백혈병(CML), 및 급성 림프종 백혈병(ALL)의 French-American-British(FAB) 서브타입과 같은 다양한 질환 조건과 관련된다. 특히, CML은 혈관, 골수, 비장, 간, 및 다른 조직에서 미숙한 과립형 백혈구(예를 들어, 뉴트로필(neutrophils), 에오시노필(eosinophils) 및 바소필(basophils))의 비정상적인 증식 및 이러한 조직에서 과립성 백혈구 전구체의 축적을 특징으로 한다. 일반적으로 이러한 징후를 보이는 대상은 혈액 1마이크로리터 당 백혈구 세포 20,000개 이상을 가질 수 있으며, 이 수는 400,000을 초과할 수 있다. 실제로 모든 CML 환자는 "모구성발증(blast crisis)"을 보일 것이며, 병의 말기에는 미숙한 모세포(blast cell)이 빠르게 증식하여 사망에 이르게 된다.
다른 대상은 전이 종양을 앓고 있으며, 전신 방사선(TBI) 치료가 요구된다. 또한, TBI는 대상의 조혈 세포를 괴사시킬 것이며, 대상 골수의 일부는 후속적인 재이식(reimplantation)을 위해 조사전에 제거된다. 그러나, 전이성 종양 세포는 골수에 존재하며, 재이식은 종종 단시간내에 암의 재발을 초래한다.
골수 종양성 질환 혹은 전이 종양을 보이는 대상은 골수의 일부를 제거하는 단계(또한, "채취하는 단계"라 함), 악성 줄기 세포의 채취된 골수를 퍼지(purge)하는 단계, 및 상기 퍼지된 골수를 재이식하는 단계로 치료될 수 있다. 바람직하게, 상기 대상은 방사선 혹은 다른 몇몇 항암치료로 동시에 치료된다.
이에 따라, 본 발명은
대상의 골수 일부를 제거하는 단계, 유효량의 최소 하나의 α,β불포화아릴술폰을 투여하는 단계 및 골수에서 종양성 혹은 종양 세포가 사멸되도록 처리된 골수에 충분한 이온화 방사선 조사량으로 조사하는 단계를 포함하는 골수에서 악성 세포의 수를 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명에서 사용되는 용어 "악성 세포"는 종양 세포 혹은 종양성 세포와 같이 비제어적으로 증식하는 세포를 의미한다. 상기 α,β불포화아릴술폰은 이온화 방사선의 해로운 영향으로부터 골수에 존재하는 정상 조혈 세포를 보호한다. 또한, 상기 α,β불포화아릴술폰은 악성 세포에 대한 직접적인 괴사작용을 보인다. 골수의 악성 세포 수는 재이식 전에 상당히 감소되며 이에 따라 재발이 최소화된다.
바람직하게, 각 α,β불포화아릴술폰은 약 0.25~100마이크로몰; 보다 바람직하게는 약 1.0~50마이크로몰; 특히 약 2.0~25마이크로몰의 농도로 투여된다. 특히 바람직한 농도는 0.5, 1.0 및 2.5마이크로몰 및 5, 10 및 20마이크로몰이다. 보다 높거나 혹은 낮은 농도가 또한 사용될 수 있다.
상기 α,β불포화아릴술폰은 채취된 골수에 직접 첨가될 수 있으나 바람직하게는 디메틸술폭사이드(DMSO)와 같은 유기용매에 용해된다. 보다 상세하게 후술한 바와 같은 α,β불포화아릴술폰의 약제 배합물이 또한 사용될 수 있다.
바람직하게, 상기 α,β불포화아릴술폰은 방사선 노출되기 약 20시간 전에 채취된 골수에 첨가되며, 바람직하게는 방사선 노출되기 약 24시간을 초과하지 않는 시간내에 수집된 골수에 첨가된다. 일 구현에 있어서, 상기 α,β불포화아릴술폰은 방사선 노출되기 최소 약 6시간 전에 채취된 골수에 투여된다. 하나 혹은 그 이상의 α,β불포화아릴술폰이 동시에 첨가될 수 있거나 혹은 상이한 α,β불포화아릴술폰이 상이한 시간에 투여될 수 있다. 다른 투여량 처방이 또한 사용될 수 있다.
대상이 퍼지된 골수의 재이식 전에 이온화 방사선으로 치료되는 경우, 상기 대상은 상기된 바와 같이 이온화 방사선을 조사하기 전에 하나 혹은 그 이상의 α,β불포화아릴술폰으로 처리될 수 있다.
또한 배경기술에 논의된 바와 같이, 대상이 직업상 혹은 환경적 원인으로 이온화 방사선에 노출될 수 있다. 본 발명의 목적에 있어서, 상기 방사선 공급원은 종류(즉, 급성 혹은 만성) 및 대상에 흡수되는 방사선량 수준만큼 중요하지 않다. 후술하는 바는 직업상 및 환경적 원인 모두로 인하여 이온화 방사선 노출되는 경우를 포함하는 것으로 이해된다.
바로 치명적이 아닌 이온화 방사선에 급성 혹은 만성적인 노출에 의한 영향 으로 고생하는 대상은 치료가능한 방사선 손상을 입은 것으로 말하여진다. 이와 같은 치료가능한 방사선 손상은 본 발명의 화합물 및 방법으로 감소되거나 혹은 제거될 수 있다.
치료가능한 방사선 손상을 일으킬 수 있는 이온화 방사선의 급성 방사선량은 예를 들어, 24시간내에 약 10,000밀리렘(0.1Gy)~1,000,000밀리렘(10Gy), 바람직하게는 24시간내에 약 25,000밀리렘(0.25Gy)~200,000밀리렘(2Gy), 보다 바람직하게는 24시간내에 약 100,000밀리렘(1Gy)~150,000밀리렘(1.5Gy)의 국소 혹은 전신 방사선량을 포함한다.
치료가능한 방사선 손상을 일으킬 수 있는 이온화 방사선의 만성적인 방사선량은 24시간 이상의 기간에 걸쳐 약 100밀리렘(0.001Gy)~10,000밀리렘(0.1Gy), 바람직하게는 약 1000밀리렘(0.01Gy)~5000밀리렘(0.05Gy)의 전신 방사선량 혹은 24시간 이상의 기간에 걸쳐 15,000밀리렘(0.15Gy)~50,000밀리렘(0.5Gy)의 국소 방사선량을 포함한다.
따라서, 본 발명은 유효량의 최소 하나의 방사선 보호 α,β불포화아릴술폰 화합물을 투여하여 정상 세포 및 조직에 대한 방사선 노출의 세포독성 작용을 감소시키거나 혹은 제거하는 단계를 포함하는 이온화 방사선에 대한 급성 혹은 만성 노출로 치료가능한 방사선 손상을 입은 개체를 처리하는 방법을 제공한다. 상기 화합 물은 방사선 노출후에 가능한 단시간 예를 들어, 노출 후에 0~6시간내에 투여되는 것이 바람직하다.
치료가능한 방사선 손상은 대상의 세포독성 및 유전독성(즉, 유전적으로 악영향을 미치는)의 형태로 나타낼 수 있다. 따라서 다른 구현에 있어서, 급성 혹은 만성적인 방사선 노출 전에 최소 하나의 방사선 보호 α,β불포화아릴술폰 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 정상 세포 및 조직에 대한 방사선 노출로 인한 세포독성 및 유전독성 작용을 감소시키거나 제거하는 방법을 제공한다. 상기 α,β불포화아릴술폰은 방사선 노출되기 약 약 24시간전에, 바람직하게는 방사선 노출되기 약 18시간을 초과하지 않는 시간내에 투여될 수 있다. 일 구현에 있어서, 상기 α,β불포화아릴술폰은 방사선에 노출되기 최소 약 6시간 전에 투여된다. 가장 바람직하게, 상기 α,β불포화아릴술폰은 방사선에 노출되기 약 18시간 전에 그리고 약 6시간전에 다시 투여된다. 하나 혹은 그 이상의 α,β불포화아릴술폰은 동시에 투여될 수 있거나 혹은 상이한 α,β불포화아릴술폰이 다른 시간에 투여될 수 있다.
복합적인 급성 노출이 예상되는 경우에는, 상기 α,β불포화아릴술폰이 여러 번 투여될 수 있다. 예를 들어, 소방 혹은 구조 대원이 오염된 지역에 여러번 들어가야 한다면, α,β불포화아릴술폰은 각각의 노출 전에 투여될 수 있다. 바람직하게, 약 24시간의 기간으로 α,β불포화아릴술폰의 투여 및 방사선 노출을 분리한 다. 보다 바람직하게, α,β불포화아릴술폰의 투여 및 방사선 노출은 약 6~18시간으로 분리된다. 또한 원자력 발전소의 근로자는 각각의 교대가 시작되기 전에 유효량의 α,β불포화아릴술폰을 투여하여 이온화 방사선에 노출에 의한 영향을 감소시키거나 혹은 제거할 수 있는 것으로 고려된다.
대상이 이온화 방사선에 만성적으로 노출된 것으로 예상되는 경우에, 상기 α,β불포화아릴술폰은 예상되는 노출기간동안 주기적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 원자력 발전소 근무자 혹은 방사성 낙진으로 오염된 전방 지역에서 작업하는 군인들은 방사선 손상에 의한 영향을 완화하기 위하여 24시간마다, 바람직하게는 6~18시간마다 α,β불포화아릴술폰이 투여될 수 있다. 마찬가지로, α,β불포화아릴술폰은 지역의 방사능을 제거하거나 일반인이 보다 안전한 환경으로 이동할 때까지 방사성 낙진으로 오염된 지역에 사는 민간인에게 주기적으로 투여될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여(administered)"이란 약물 효과가 실현되도록 대상이 α,β불포화아릴술폰을 이용할 수 있도록 하는 행위를 의미한다. 이러한 약물 효과는 특정한 수준의 방사선 노출에서 예상되는 생리적 혹은 임상적 징후가 없음으로부터 명확히 할 수 있다. 이 기술분야의 숙련자는 잘 알려진 실험 및 임상 방법에 의해 방사선-유도 영향의 유무를 쉽게 측정할 수 있다. 이에 따라, 상기 α,β불포화아릴술폰 화합물은 환자에게 원하는 방사선 보호 효과를 주기에 충분한 어떠한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 경로는 예를 들어, 경구(예를 들어, 구강, 직장, 근육내) 및 비경구 투여를 포함한다. 비경구 투여는 예를 들어, 정맥내, 근육내, 동맥내, 복막내, 자궁내, 방광내(예를 들어, 방광내부로), 피내(intradermal), 국소 혹은 피하투여를 포함한다. 또한 나중에 발생하도록 약제를 전신 혹은 국소 방출하여 제어된 배합물이 환자의 신체에 약제를 서서히 주입하는 것이다. 예를 들어, α,β불포화아릴술폰의 축적부위(depot)가 방사선을 조사하기 24시간 이상 전에 환자에게 투여될 수 있다. 바람직하게, 최소 일부의 α,β불포화아릴술폰이 축적부위에 보유되며 방사선에 노출되기 약 6~18시간전까지는 방출되지 않는다.
상기 α,β불포화아릴술폰은 약학적으로 수용가능한 캐리어와 함께 혼합된 하나 혹은 그 이상의 α,β불포화아릴술폰을 포함하는 약제 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 배합물에 α,β불포화아릴술폰은 0.1~99.99중량%를 포함할 수 있다. "약학적으로 수용가능한 캐리어(pharmaceutically acceptable carrier)"는 배합물의 다른 성분과 혼화되며 대상에 유독하지 않은 어떠한 캐리어, 희석제 혹은 첨가제(excipient)를 의미한다. α,β불포화아릴술폰을 포함하는 적합한 약제 조성물을 배합하는 것이 이 기술분야의 기술내에 있다.
예를 들어, 상기 α,β불포화아릴술폰은 약제 제조 분야의 표준 방법에 따라서 약제 조성물로 배합될 수 있다. Alphonso Gennaro, ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.,(1990) Mack Publishing Co., Easton, PA를 참 조바란다. 적합한 약제 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 용액(특히 비경구 용액), 트로키제, 좌약제제 혹은 서스펜션을 포함한다.
비경구 투여의 경우에, 상기 α,β불포화아릴술폰은 물, 오일, 살린 용액, 수성 덱스트로스(글루코스) 및 관련된 슈가용액, 시클로덱스트린 혹은 프로필렌글리콜 혹은 폴리에틸렌글리콜과 같은 글리콜과 같은 적합한 캐리어 혹은 희석제와 혼합될 수 있다. 비경구 투여를 위한 용액은 약학적으로 수용가능한 수용성(water-soluble) α,β불포화아릴술폰 염을 바람직하게 함유한다. 안정화제, 항산화제, 및 방부제가 또한 첨가될 수 있다. 적합한 항산화제는 술파이트, 아스코르브산, 시트르산 및 그 염, 및 소디움 EDTA를 포함한다. 적합한 방부제는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 혹은 프로필-파라벤 및 클로로부탄올을 포함한다.
경구 투여의 경우에, 상기 α,β불포화아릴술폰은 정제, 캡슐 혹은 다른 적합한 경구 투여형태로 제조하기 위해 하나 혹은 그 이상의 고형분 비활성 성분과 혼합될 수 있다. 예를 들어, 활성제는 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 마니톨 및 전분과 혼합된 다음 통상적인 정제화 방법으로 정제로 제조될 수 있다.
물론, 방사선 보호 효과를 얻기 위한 α,β불포화아릴술폰의 특정한 투여량 및 스케쥴은 환자의 크기, 무게, 나이 및 성별, 치료하려는 질환의 특성 및 단계, 병의 공격성 및 투여 경로, 및 특정한 방사선의 독성을 포함하는 환자 각각의 특정한 상황에 따라 결정될 것이다. 예를 들어, 1일 투여량은 약 0.01~150mg/kg/day, 보다 바람직하게는 약 0.05~50mg/kg/day이 사용될 수 있다. 약 1.0~10.0mg/kg/day 예를 들어, 7.0mg/kg/day의 투여량이 특히 바람직하다. 상기 투여량은 예를 들어, 3.5mg/kg/day를 두번 투여하는 것과 같이, 여러번 투여할 수 있다. 보다 높거나 혹은 낮은 복용량이 또한 고려된다.
상기 α,β불포화아릴술폰은 상기 형태 혹은 약학적으로 수용가능한 염으로 이용될 수 있다. "약학적으로 수용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 알칼리 금속염 및 유리산 혹은 유리염기의 첨가염의 제조에 흔히 사용되는 염을 포함한다. 상기 염의 특성은 약학적으로 수용가능하다면 제한되지 않는다. 적합한 약학적으로 수용가능한 산첨가 염은 무기산 혹은 유기산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기산의 예로는 염산, 브롬수소산, 요오드수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이다. 적합한 유기산은 지방족, 고리지방족, 방향족, 아르알리파틱(araliphatic), 헤테로고리, 카르복시산 및 유기산의 술폰류로부터 선택될 수 있으며 이들의 예는 , 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글리콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 퓨마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 살리실산, 4-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본(파모)산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 2-하이드록시에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 스테아르산, 알긴산, 베타-하이드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산이다. 적합한 약학적으로 수용가능한 염기 첨가염은 칼슘, 리튬, 마그네슘, 포타슘, 소디움 및 아연으로 제조된 금속염 혹은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 클로린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로 제조되는 유기염을 포함한다. 이러한 모든 염은 예를 들어, 술폰 화합물을 포함하는 적합한 산 혹은 염기와 반응시켜 상응하는 α,β불포화아릴술폰으로부터 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
상기 α,β불포화아릴술폰은 하나 혹은 그 이상의 이중결합의 존재로 결과되는 시스-트랜스 이성질 현상으로 특징화된다. 상기 화합물은 IUPAC 1974 Recommendations, Section E: Stereochemistry, Nomenclature of Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 4th ed., 1992, p 127-138에 개시된 Cahn-Ingold-Prelog 시스템으로 명명된다. 이중 결합 주위의 입체적 관계는 "Z" 혹은 "E"로 표시된다.
(E)- α,β불포화아릴술폰은 방향족 알데히드와 벤질술포닐 아세트산 혹은 아릴술포닐아세트산의 Knoevenagel 축합으로 제조될 수 있다. 상기 방법은 Reddy et al., Acta. Chim. Hung. 115: 269-71(1984); Reddy et al., Sulfur Letters 13 : 83-90(1991); Reddy et al., Synthesis No. 4, 322-23(1984); 및 Reddy et al., Sulfur Letters 7: 43-48(1987)에 개시되어 있으며, 본 발명에 참고문헌으로 편입되어 있다.
다음 반응식 1에 따라서, Ra 및 Rb는 표시된 방향족 중심부분에 각각 0~5의 치환체를 나타낸다. 이에 제한하는 것은 아니나, 설명하자면 상기 아릴기는 페놀기로 나타내어지며, 즉, 합성식은 스티릴 벤질술폰의 제조로 예시된다. 따라서, 상기 벤질티오아세트산 B는 소디움티오글리콜레이트 및 벤질클로라이드 A의 반응으로 형성된다. 상기 벤질티오아세트산 B는 그 후, 30% 과산화수소로 산화되어 상응하는 벤질술포닐아세트산 C를 얻는다. 벤질아민 및 빙초산의 존재하에서 벤질술포닐아세트산 C와 방향족 알데히드 D를 Knoevenagel 반응을 거쳐 축합시켜 원하는 (E)-스티릴 벤질술폰 E를 얻는다.
Figure 112003032135102-pct00011
다음은 상기 반응식에 따라 (E)-스티릴 벤질술폰을 제조하는 두개의 합성 방법을 보다 상세하게 설명한다.
일반적인 방법 1: (E)-스티릴벤질술폰
파트 A. 메탄올(200ml)에 용해된 소디움 하이드록사이드(8g, 0.2mol)에 티오글리콜산(0.1mol)를 천천히 가하고 플라스크의 장입물을 교반하여 형성된 침전을 용해한다. 그 후, 적합하게 치환된 벤질클로라이드(0.1mol)을 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 2~3시간동안 환류한다. 냉각된 장입물을 분쇄된 얼음에 붓고 희석된 염산(200ml)로 중화한다. 결과 상응하는 벤질티오아세트산(0.1mol)을 빙초산에 용해된 30% 과산화수소(0.12mol)으로 1시간 동안 환류시켜 산화시킨다. 상기 장입물을 냉각하고 분쇄된 얼음에 붓는다. 분리된 고형분을 고온수로 재결정하여 상응하는 순수한 벤질술포닐아세트산을 얻는다.
파트 B. 빙초산(12ml)에 용해된 벤질술포닐아세트산(10mol), 적합하게 치환된 방향족 알데히드(10mmol) 및 벤질아민(0.2ml)의 혼합물을 2-3시간동안 환류한다. 상기 장입물을 냉각시키고 냉각된 에테르(50ml)로 처리한다. 침전된 어떠한 생성물을 여과하여 분리한다. 여과물을 보다 많은 에테르로 희석하고 연속적으로 포화된 소디움 바이카보네이트(20ml), 소디움 바이술파이트(20ml)의 포화용액, 희석된 염산(20ml) 및 최종적으로 물(35ml)로 세척한다. 건조된 에테르층을 증발시켜 고형분 물질로서 스티릴 벤질술폰을 얻는다.
선택적인 파트 A에 따라서, 적합한 벤질술포닐아세트산은 티오글리콜레이트 HSCH2COOR을 티오글리콜산으로 치환하여 제조할 수 있으며, 이 때, R은 알킬기이며, 일반적으로 C1-C6 알킬이다. 이로써 알킬벤질티오아세테이트 중간체(F)가 형성되며,
Figure 112003032135102-pct00012
그 후, 알칼린 혹은 산 가수분해에 의해 상응하는 벤질티오아세트산 B로 전환된다.
(E)-스티릴 페닐술폰(화학식 Ⅰ: n=0; Q1, Q2=치환된 혹은 치환되지 않은 페닐)은 파트 B에서 벤질술포닐아세트산을 적합하게 치환된 혹은 치환되지 않은 페닐술포닐 아세트산으로 교체하여 일반적인 방법 1의 방법에 따라 제조한다.
(Z)-스티릴 벤질술폰은 치환된 페닐아세틸렌에 적합한 티올을 친핵 첨가하여 제조하고 과산화수소로 결과 술파이드를 후속적으로 산화시켜 (Z)-스티릴벤질 술폰을 수율한다. 상기 방법은 Reddy et al., Sulfur Letters 13:83~90(1991)에 일반적으로 개시되어 있으며, 이는 참고문헌으로 편입되어 있다.
(Z)-스티릴 벤질술폰 합성의 제 1단계에서, 벤질메르캅탄의 소디움 염 혹은 적합하게 치환된 벤질 메르캅탄을 페닐아세틸렌 혹은 적합하게 치환된 페틸아세틸 렌과 반응시켜 우수한 수득율로 상응하는 순수한 스티릴 벤질술파이드를의 (Z)-이성질체를 형성한다.
상기 합성의 제 2단계에서, 상기 (Z)-스티릴벤질술파이드 중간체를 과산화수소로 처리하여 순수한 (Z)-이성질체의 상응하는 술폰으로 산화시킨다.
다음은 (Z)-스티릴벤질술폰을 제조하는 2-파트의 합성을 보다 상세하게 설명한다:
방법 2: (Z)-스티릴벤질술폰의 합성
파트 A: (ⅰ)소디움, (ⅱ)치환된 혹은 치환되지 않은 벤질메르캅탄(0.02mol) 및 (ⅲ)무수메탄올 80ml 460mg(0.02g 원자)로부터 제조된 치환된 혹은 치환되지 않은 소디움 벤질티올레이트의 메탄올계 환류 용액에 갓증류된 치환된 혹은 치환되지 않은 페닐아세틸렌을 첨가한다. 혼합물을 20시간동안 환류하고 냉각한 다음 분쇄된 얼음에 붓는다. 조질 생성물을 여과, 건조 및 메탄올 혹은 수성 메탄올로 재결정하여 순수한 (Z)-스티릴 벤질술파이드를 수율한다.
파트 B. 빙초산 30ml에 용해된 (Z)-스티릴 벤질술파이드(3.0g)의 얼음냉각된 용액을 30% 과산화수소 7.5ml로 처리한다. 반응 혼합물을 1시간동안 환류한 다음 분쇄된 얼음에 붓는다. 분리돤 고형분을 여과, 건조, 및 2-프로판올로 재결정하여 순수한 (Z)-스티릴 벤질술폰을 수율한다. 화합물의 순도를 박판 크로마토그래피로 확인하고 기하학적 배열은 적외선 분석 및 핵자기공명 스펙트럼 데이타로 확인한다.
화학식 Ⅳ의 비스(스티릴)술폰은 방법 3에 따라 제조된다:
방법 3
(E)(E)- 및 (E)(Z)-비스(스티릴)술폰의 합성
갓 증류된 페닐아세틸렌(51.07g, 0.5mol)에 메탄올(250ml)에 용해된 티오글리콜산(46g, 0.5mol), 및 소디움 하이드록사이드(40g, 1mol)로부터 제조된 소디움 티오글리콜레이트를 첨가한다. 혼합물을 24시간동안 환류하고 냉각후에 분쇄된 얼음(500ml)에 붓는다. 희석된 염산(250ml)으로 중화후에 형성된 스티릴티오아세트산을 여과하고 건조하여 m.p. 84~86℃의 88g(90%)를 얻는다.
그 후, 스티릴티오아세트산을 다음과 같이 스티릴술포닐아세트산으로 산화시킨다. 빙초산(35ml)에 용해된 스티릴티오아세트산(5g, 25mmol) 및 30% 과산화수소(15ml)의 혼합물을 60분동안 환류하에 가열하고 혼합물을 냉각한 후에 분쇄된 얼음(200ml)에 붓는다. 분리된 화합물을 여과하고 고온수로 재결정하여 (Z)-스티릴술포닐아세트산의 백색 결정 플레이크를 얻는다. 수득율 2.4g(41%); m.p. 150~151℃.
빙초산(6ml)에 용해된 (Z)-스티릴술포닐아세트산(2.263g, 10mmol)의 용액을 방향족 알데히드(10mmol) 및 벤질아민(0.2ml)로 혼합하고 3시간동안 환류한다. 반응 혼합물을 냉각하고 건조 에테르(50ml)로 처리하고 분리된 어떠한 생성물을 여과로 수집한다. 여과물을 보다 많은 에테르로 희석하고 연속적으로 소디움 하이드로겐 카보네이트(15ml) 포화 용액, 소디움 바이술파이트(15ml), 희석된 염산(20ml) 및 최종적으로 물(30ml)로 세척한다. 건조된 에테르층을 증발시켜 (E)(Z)-비스(스티릴)술폰을 얻는다.
(E)(E)- 비스(스티릴)술폰은 술포닐디아세트산이 (Z)-스티릴술포닐아세트산대신 사용되고, 방향족 알데히드의 양이 두배로(20mmol)사용된 것을 제외하고 상기된 방법과 동일하게 제조한다.
2-(페닐술포닐)-1-페닐-3-페닐-2-프로펜-1-온으로 체계적으로 명시되는 화학식 Ⅴ의 스티릴술폰은 방법 4의 방법 A 혹은 방법 B에 따라서 제조될 수 있다:
방법 4
2-(페닐술포닐)-1-페닐-3-페닐-2-프로펜-1-온의 합성
이러한 화합물은 다른 반응 조건, 용매 및 촉매를 사용한 두개의 방법으로 합성된다.
방법 A: 펜아실아릴술폰은 무수에탄올(200ml)에 용해된 α-브로모아세토페논(0.05mol) 및 소디움 아릴술피네이트(0.05mol)을 6~8시간동안 환류시켜 제조한다. 냉각하여 분리된 생성물을 여과하고 물로 몇번 세척하여 소디움 브로마이드를 제거한다. 그 후, 생성물을 에탄올로 재결정한다; 펜아실-페닐술폰, m.p. 90~91℃; 펜아실-p-플루오로페닐술폰, m.p. 148~149℃; 펜아실-p-브로모페닐술폰, m.p. 121~122℃; 펜아실-p-메톡시페닐 술폰, m.p. 104~105℃; p-니트로펜아실-페닐술폰, m.p. 136~137℃.
아세트산(10ml)에 용해된 펜아실아릴술폰(0.01mol)의 용액을 아르알데히드(0.01mol) 및 벤질아민(0.02ml)과 혼합하고 3시간동안 환류한다. 용액을 냉각하고 건조 에테르(50ml)를 첨가한다. 에테르 용액을 희석된 염산, 수성 10% NaOH, 포화된 NaHSO3 용액 및 물로 연속적으로 세척한다. 건조된 에테르층을 증발시켜 고형분 생성물을 얻고 재결정으로 정제한다.
방법 B: 건조 테트라하이드로퓨란 (200ml)을 500ml 코니칼 플라스크에 질소와 함께 채운다. 여기에, 무수 사염화탄소에 용해된 티타늄(Ⅳ) 클로라이드(11ml, 0.01mol)의 용액을 교반하면서 적가한다. 플라스크의 장입물을 첨가 전체에 걸쳐 -20℃로 유지한다. 펜아실아릴술폰(0.01 mol) 및 방향족 알데히드(0.01mol)의 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하고 테트라하이드로퓨란 (8ml)에 용해된 피리딘(4ml, 0.04mol)을 1시간에 걸쳐 첨가한다. 장입물을 10~12시간동안 교반하고 물(50ml)로 처리한 다음 에테르(50ml)를 첨가한다. 에테르층을 분리하고 10%의 소디움하이드록사이드, 소디움 바이술파이트 및 브라인의 포화용액 15ml로 세척한다. 건조된 에테르층을 증발시켜 2-(페닐술포닐)-1-페닐-3-페닐-2-프로펜-1-온을 얻는다.
본 발명의 실시를 다음의 비-제한적인 실시예를 통하여 설명하고자 한다. 본 발명에 따라서 방사선 보호제로서 사용하는 다양한 α,β불포화아릴술폰의 합성은 "합성 실시예"로 기재한다. 다른 물질은 "실시예"에 포함된다.
합성 실시예 1~19.
표 4에 열거된 화합물을 방법 1의 파트 B에 따라서 표에 명시된 반응물로부터 합성하였다. 합성 실시예 1~19에서 제조된 화합물의 각 합성 반응 수득율 및 용융점들이 표 5에 열거된다. 합성 실시예 1~19의 화합물의 적외선 및 핵자기공명 분광분석을 표 6에 개시한다.
[표 4]
합성 실시예 화합물 반응물 1 (0.01mol) 반응물 2 (0.01mol)
1 (E)-스티릴페닐술폰 페닐술포닐아세트산 벤즈알데히드
2 (E)-4-클로로스티릴페닐술폰 페닐술포닐아세트산 4-클로로벤즈알데히드
3 (E)-2,4-디클로로스티릴페닐술폰 페닐술포닐아세트산 2,4-디클로로벤즈알데히드
4 (E)-4-브로모스티릴페닐술폰 페닐술포닐아세트산 4-브로모벤즈알데히드
5 (E)-4-클로로스티릴 4-클로로페닐술폰 4-클로로페닐술포닐아세트산 4-클로로벤즈알데히드
6 (E)-4-메틸스티릴 4-클로로페닐술폰 4-클로로페닐술포닐아세트산 4-메틸벤즈알데히드
7 (E)-4-메톡시스티릴 4-클로로페닐술폰 4-클로로페닐술포닐아세트산 4-메톡시벤즈알데히드
8 (E)-4-브로모스티릴 4-클로로페닐술폰 4-클로로페닐술포닐아세트산 4-브로모벤즈알데히드
9 (E)-2-클로로스티릴벤질술폰 벤질술포닐아세트산 2-클로로벤즈알데히드
10 (E)-4-클로로스티릴벤질술폰 벤질술포닐아세트산 4-클로로벤즈알데히드
11 (E)-4-플루오로스티릴 4-클로로벤질술폰 4-클로로벤질술포닐아세트산 4-플루오로벤즈알데히드
12 (E)-4-클로로스티릴 4-클로로벤질술폰 4-클로로벤질술포닐아세트산 4-클로로벤즈알데히드
13 (E)-4-플루오로스티릴 4-플루오로벤질술폰 4-플루오로벤질술포닐아세트산 4-플루오로벤즈알데히드
14 (E)-2,4-디플루오로스티릴 4-플루오로벤질술폰 4-플루오로벤질술포닐아세트산 2,4-디플루오로벤즈알데히드
15 (E)-4-플루오로스티릴 4-브로모벤질술폰 4-브로모벤질술포닐아세트산 4-플루오로벤즈알데히드
16 (E)-4-브로모스티릴 4-브로모벤질술폰 4-브로모벤질술포닐아세트산 4-브로모벤즈알데히드
17 (E)-브로모스티릴 4-플루오로벤질술폰 4-플루오로벤질술포닐아세트산 4-브로모벤즈알데히드
18 (E)-4-클로로스티릴 4-브로모벤질술폰 4-브로모벤질술포닐아세트산 4-클로로벤즈알데히드
19 (E)-4-브로모스티릴 4-클로로벤질술폰 4-클로로벤질술포닐아세트산 4-브로모벤즈알데히드
[표 5]
합성 실시예 수득율(%) M.P(℃) 화합물
1 68-72 -- (E)-스티릴페닐술폰
2 78-80 -- (E)-4-클로로스티릴페닐술폰
3 60-65 -- (E)-2,4-디클로로스티릴페닐술폰
4 78-80 -- (E)-4-브로모스티릴페닐술폰
5 70-72 -- (E)-4-클로로스티릴 4-클로로페닐술폰
6 60-64 -- (E)-4-메틸스티릴 4-클로로페닐술폰
7 68-70 -- (E)-4-메톡시스티릴 4-클로로페닐술폰
8 80 -- (E)-4-브로모스티릴 4-클로로페닐술폰
9 72 -- (E)-2-클로로스티릴 벤질술폰
10 78 -- (E)-4-클로로스티릴벤질술폰
11 72 -- (E)-4-플루오로스티릴 4-클로로벤질술폰
12 80 -- (E)-4-클로로스티릴 4-클로로벤질술폰
13 73 -- (E)-4-플루오로스티릴 4-플루오로벤질술폰
14 68 -- (E)-2,4-디플루오로스티릴 4-플루오로벤질술폰
15 82 -- (E)-4-플루오로스티릴 4-브로모벤질술폰
16 88 -- (E)-4-브로모스티릴 4-브로모벤질술폰
17 82 -- (E)-브로모스티릴 4-플루오로벤질술폰
18 88 -- (E)-4-클로로스티릴 4-브로모벤질술폰
19 92 -- (E)-4-브로모스티릴 4-클로로벤질술폰
[표 6]
IR 및 NMR 분광 분석
Figure 112003032135102-pct00013
합성 실시예 20~37.
표 7에 열거된 화합물을 방법 1의 파트 B에 따라서 표에 명시된 반응물로부터 합성하였다. 합성 실시예 20~37에서 제조된 화합물의 각 합성 반응 수득율 및 용융점들을 표 8에 열거한다.
[표 7]
합성 실시예 화합물 반응물 1 (0.01mol) 반응물 2
20 (E)-4-플루오로스티릴-4-트리플루오로메틸벤질술폰 4-트리플루오로메틸벤질술포닐아세트산 4-플루오로벤즈알데히드(0.01mol)
21 (E)-4-클로로스티릴-4-트리플루오로메틸벤질술폰 4-트리플루오로메틸벤질술포닐아세트산 4-클로로벤즈알데히드(0.01mol)
22 (E)-4-브로모스티릴-4-트리플루오로메틸벤질술폰 4-트리플루오로메틸벤질술포닐아세트산 4-브로모벤즈알데히드 (0.01mol)
23 (E)-4-플루오로스티릴-2,4-디클로로벤질술폰 2,4-디클로로벤질술포닐산 4-플루오로벤즈알데히드(0.01mol)
24 (E)-4-클로로스티릴-2,4-디클로로벤질술폰 2,4-디클로로벤질술포닐산 4-클로로벤즈알데히드 (0.01mol)
25 (E)-4-플루오로스티릴-3,4-디클로로벤질술폰 3,4-디클로로벤질술포닐아세트산 4-플루오로벤즈알데히드(0.01mol)
26 (E)-4-클로로스티릴-3,4-디클로로벤질술폰 3,4-디클로로벤질술포닐아세트산 4-클로로벤즈알데히드(0.01mol)
27 (E)-4-브로모스티릴-3,4-디클로로벤질술폰 3,4-디클로로벤질술포닐아세트산 4-브로모벤즈알데히드(0.01mol)
28 (E)-4-브로모스티릴 4-니트로벤질술폰 4-니트로벤질술포닐아세트산 4-브로모벤즈알데히드(0.01mol)
29 (E)-4-플루오로스티릴-4-시아노벤질술폰 4-시아노벤질술포닐아세트산 4-플루오로벤즈알데히드(0.01mol)
30 (E)-4-클로로스티릴-4-시아노벤질술폰 4-시아노벤질술포닐아세트산 4-클로로벤즈알데히드(0.01mol)
31 (E)-4-브로모스티릴-4-시아노벤질술폰 4-시아노벤질술포닐아세트산 4-브로모벤즈알데히드(0.01mol)
32 (E)-3,4-디플루오로스티릴-4-클로로벤질술폰 4-클로로벤질술포닐아세트산 3,4-디플루오로벤즈알데히드
33 (E)-3-클로로-4-플루오로스티릴-4-클로로벤질술폰 4-클로로벤질술포닐아세트산 3-클로로-4-플루오로벤즈알데히드
34 (E)-2-클로로-4-플루오로스티릴-4-클로로벤질술폰 4-클로로벤질술포닐아세트산 2-클로로-4-플루오로벤즈알데히드
35 (E)-2,4-디클로로스티릴-4-클로로벤질술폰 4-클로로벤질술포닐아세트산 2,4-디클로로벤즈알데히드
36 (E)-3,4-디클로로스티릴-4-클로로벤질술폰 4-클로로벤질술포닐아세트산 3,4,-디클로로벤즈알데히드
37 (E)-2,3-디클로로스티릴-4-클로로벤질술폰 4-클로로벤질술포닐아세트산 2,3-디클로로벤즈알데히드
[표 8]
합성 실시예 수득율(%) M.P.(℃) 화합물
20 82 166-168 (E)-4-플루오로스티릴-4-트리플루오로메틸벤질술폰
21 88 164-168 (E)-4-클로로스티릴-4-트리플루오로메틸벤질술폰
22 85 181-183 (E)-4-브로모스티릴-4-트리플루오로메틸벤질술폰
23 78 146-148 (E)-4-플루오로스티릴-2,4-디클로로벤질술폰
24 84 148-149 (E)-4-클로로스티릴-2,4-디클로로벤질술폰
25 82 120-122 (E)-4-플루오로스티릴-3,4-디클로로벤질술폰
26 86 149-151 (E)-4-클로로스티릴-3,4-디클로로벤질술폰
27 84 154-155 (E)-4-브로모스티릴-3,4-디클로로벤질술폰
28 76 160-161 (E)-4-브로모스티릴-4-니트로벤질술폰
29 82 150-151 (E)-4-플루오로스티릴-4-시아노벤질술폰
30 86 173-177 (E)-4-클로로스티릴-4-시아노벤질술폰
31 77 183-184 (E)-4-브로모스티릴-4-시아노벤질술폰
32 73 204-205 (E)-3,4-디플루오로스티릴-4-클로로벤질술폰
33 78 181-183 (E)-3-클로로-4-플루오로스티릴-4-클로로벤질술폰
34 68 149-150 (E)-2-클로로-4-플루오로스티릴-4-클로로벤질술폰
35 78 164-165 (E)-2,4-디클로로스티릴-4-클로로벤질술폰
36 73 170-171 (E)-3,4-디클로로스티릴-4-클로로벤질술폰
37 72 170-171 (E)-2,3-디클로로스티릴-4-클로로벤질술폰

합성 실시예 38~57
표 9에 열거된 화합물은 방법 2의 파트 A에 따라서 표에 명시된 반응물로부터 상응하는 술파이드를 먼저 생성한 다음 방법 2의 파트 B에 따라서 술파이드를 술폰으로 산화시켜 합성하였다. 금속 소디움(0.02g 원자)이 각 합성 반응에 존재하였다. 합성 실시예 38~57에서 제조된 화합물의 각 합성 반응의 수득율 및 핵자기 공명 스펙트럼 분석을 표 10에 나타내었다.
[표 9]
합성 실시예 화합물 반응물 1 (0.02mol) 반응물 2 (0.02mol)
38 (Z)-스티릴벤질술폰 페닐아세틸렌 벤질메르캅탄
39 (Z)-스티릴-4-클로로벤질술폰 페닐아세틸렌 4-클로로벤질메르캅탄
40 (Z)-스티릴-2-클로로벤질술폰 페닐아세틸렌 2-클로로벤질메르캅탄
41 (Z)-스티릴-4-플루오로벤질술폰 페닐아세틸렌 4-플루오로벤질메르캅탄
42 (Z)-4-클로로스티릴벤질술폰 4-클로로페닐아세틸렌 벤질메르캅탄
43 (Z)-4-클로로스티릴 4-클로로벤질술폰 4-클로로페닐아세틸렌 4-클로로벤질메르캅탄
44 (Z)-4-클로로스티릴 2-클로로벤질술파이드 4-클로로페닐아세틸렌 2-클로로벤질메르캅탄
45 (Z)-4-클로로스티릴 4-플루오로벤질술폰 4-클로로페닐아세틸렌 4-플루오로벤질메르캅탄
46 (Z)-4-플루오로스티릴벤질술폰 4-플루오로페닐아세틸렌 벤질메르캅탄
47 (Z)-4-플루오로스티릴 4-클로로벤질술폰 4-플루오로페닐아세틸렌 4-클로로벤질메르캅탄
48 (Z)-4-플루오로스티릴 2-클로로벤질술폰 4-플루오로페닐아세틸렌 2-클로로벤질메르캅탄
49 (Z)-4-플루오로스티릴 4-플루오로벤질술폰 4-플루오로페닐아세틸렌 4-플루오로벤질메르캅탄
50 (Z)-4-브로모스티릴 벤질술폰 4-브로모페닐아세틸렌 벤질메르캅탄
51 (Z)-4-브로모스티릴 4-클로로벤질술폰 4-브로모페닐아세틸렌 4-클로로벤질메르캅탄
52 (Z)-4-브로모스티릴 2-클로로벤질술폰 4-브로모페닐아세틸렌 2-클로로벤질메르캅탄
53 (Z)-4-브로모스티릴 4-플루오로벤질술폰 4-브로모페닐아세틸렌 4-플루오로벤질메르캅탄
54 (Z)-4-메틸스티릴벤질술폰 4-메틸페닐아세틸렌 벤질메르캅탄
55 (Z)-4-메틸스티릴 4-클로로벤질술폰 4-메틸페닐아세틸렌 4-클로로벤질메르캅탄
56 (Z)-4-메틸스티릴 2-클로로벤질술폰 4-메틸페닐아세틸렌 2-클로로벤질메르캅탄
57 (Z)-4-메틸스티릴-4-플루오로벤질술폰 4-메틸페닐아세틸렌 4-플루오로벤질메르캅탄
[표 10]
Figure 112003032135102-pct00014
Figure 112003032135102-pct00015
합성 실시예 58~137.
표 11a 및 11b에 열거된 다음 추가적인 (E)-α,β불포화아릴술폰을 방법 1의 파트 B에 따라서 적합한 벤질술포닐아세트산 및 벤즈알데히드 혹은 아릴알데히드를 반응시켜 제조하였다.
[표 11a]
합성 실시예 M.P.(℃) 수득율(%) 화합물
58 134-136 55 (E)-2-니트로스티릴-4-플루오로벤질술폰
59 170-173 64 (E)-3-니트로스티릴-4-플루오로벤질술폰
60 151-152 61 (E)-4-니트로스티릴-4-플루오로벤질술폰
61 96-98 54 (E)-2-트리플루오로메틸스티릴-4-플루오로벤질술폰
62 117-119 55 (E)-3-트리플루오로메틸스티릴-4-플루오로벤질술폰
63 125-128 73 (E)-4-트리플루오로메틸스티릴-4-플루오로벤질술폰
64 108-112 52 (E)-2-트리플루오로메틸-4-플루오로스티릴-4-플루오로벤질술폰
65 128-132 58 (E)-2-니트로스티릴-4-클로로벤질술폰
66 156-157 60 (E)-3-니트로스티릴-4-클로로벤질술폰
67 189-191 61 (E)-4-니트로스티릴-4-클로로벤질술폰
68 100-101 55 (E)-2-트리플루오로메틸스티릴-4-클로로벤질술폰
69 155-157 58 (E)-3-트리플루오로메틸스티릴-4-클로로벤질술폰
70 164-166 59 (E)-4-트리플루오로메틸스티릴-4-클로로벤질술폰
71 115-117 63 (E)-2-트리플루오로메틸-4-플루오로스티릴-4-클로로벤질술폰
72 169-171 63 (E)-3-메틸-4-플루오로스티릴-4-클로로벤질술폰
73 136-138 57 (E)-2-니트로스티릴-2,4-디클로로벤질술폰
74 136-138 57 (E)-2-트리플루오로메틸-4-플루오로스티릴-2,4-디클로로벤질술폰
75 131-132 63 (E)-니트로스티릴-4-브로모벤질술폰
76 168-170 56 (E)-3-니트로스티릴-4-브로모벤질술폰
77 205-207 67 (E)-4-니트로스티릴-4-브로모벤질술폰
78 102-104 57 (E)-2-트리플루오로메틸스티릴-4-브로모벤질술폰
79 160-161 55 (E)-3-트리플루오로메틸스티릴-4-플루오로벤질술폰
80 174-175 62 (E)-4-트리플루오로메틸스티릴-4-브로모벤질술폰
81 167-168 63 (E)-2-니트로스티릴-4-시아노벤질술폰
82 192-193 62 (E)-3-니트로스티릴-4-시아노벤질술폰
83 219-220 66 (E)-4-니트로스티릴-4-시아노벤질술폰
84 182-184 70 (E)-4-플루오로스티릴-4-메틸벤질술폰
85 191-192 70 (E)-4-브로모스티릴-4-메틸벤질술폰
86 128-130 51 (E)-2-니트로스티릴-4-메틸벤질술폰
87 201-203 56 (E)-3-니트로스티릴-4-메틸벤질술폰
88 194-195 57 (E)-4-니트로스티릴-4-메틸벤질술폰
89 148-149 60 (E)-4-플루오로스티릴-4-메톡시벤질술폰
90 176-177 66 (E)-4-클로로스티릴-4-메톡시벤질술폰
91 179-181 60 (E)-4-브로모스티릴-4-메톡시벤질술폰
92 127-129 57 (E)-2-니트로스티릴-4-메톡시벤질술폰
93 153-155 59 (E)-3-니트로스티릴-4-메톡시벤질술폰
94 179-181 56 (E)-4-니트로스티릴-4-메톡시벤질술폰
95 176-177 66 (E)-4-클로로스티릴-4-니트로벤질술폰
96 199-200 60 (E)-4-플루오로스티릴-4-니트로벤질술폰
[표 11b]
97 133-136 80 (E)-2,3,4,5,6-펜타플루오로스티릴-4-플루오로벤질술폰
98 146-148 82 (E)-2,3,4,5,6-펜타플루오로스티릴-4-클로로벤질술폰
99 163-164 85 (E)-2,3,4,5,6-펜타플루오로스티릴-4-브로모벤질술폰
100 133-136 78 (E)-4-플루오로스티릴-2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질술폰
101 154-155 80 (E)-4-클로로스티릴-2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질술폰
102 176-177 92 (E)-4-브로모스티릴-2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질술폰
103 171-173 84 (E)-2,3,4,5,6-펜타플루오로스티릴-3,4-디클로로벤질술폰
104 137-139 84 (E)-2,3,4,5,6-펜타플루오로스티릴-2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질술폰
105 178-181 51 (E)-2,3,4,5,6-펜타플루오로스티릴-4-이오도벤질술폰
106 211-212 54 (E)-2-하이드록시-3,5-디니트로스티릴-4-플루오로벤질술폰
107 207-209 52 (E)-2-하이드록시-3,5-디니트로스티릴-4-브로모벤질술폰
108 204-205 51 (E)-2-하이드록시-3,5-디니트로스티릴-4-클로로벤질술폰
109 212-213 56 (E)-2-하이드록시-3,5-디니트로스티릴-2,4-디클로로벤질술폰
110 142-144 52 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-4-메톡시벤질술폰
111 160-161 52 (E)-3-메틸-2,4-디메톡시스티릴-4-메톡시벤질술폰
112 138-140 54 (E)-3,4,5-트리메톡시스티릴-4-메톡시벤질술폰
113 ND ND (E)-3,4,5-트리메톡시스티릴-2-니트로-4,5-디메톡시벤질술폰
114 ND ND (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-2-니트로-4,5-디메톡시벤질술폰
115 ND ND (E)-3-메틸-2,4-디메톡시스티릴-2-니트로-4,5-디메톡시벤질술폰
116 128-129 72 (E)-2,3,4-트리플루오로스티릴-4-플루오로벤질술폰
117 141-142 78 (E)-2,3,4-트리플루오로스티릴-4-클로로벤질술폰
118 134-136 58 (E)-2,6-디메톡시-4-하이드록시스티릴-4-메톡시벤질술폰
119 154-156 56 (E)-2,3,5,6-테트라플루오로스티릴-4-메톡시벤질술폰
120 146-148 66 (E)-2,4,5-트리메톡시스티릴-4-메톡시벤질술폰
121 154-156 52 (E)-2,3,4-트리메톡시스티릴-4-메톡시벤질술폰
122 203-205 56 (E)-3-니트로-4-하이드록시-5-메톡시스티릴-4-메톡시벤질술폰
123 139-141 54 (E)-3,4-디메톡시-6-니트로스티릴-4-메톡시벤질술폰
124 160-161 58 (E)-3,4-디메톡시-5-이오도스티릴-4-메톡시벤질술폰
125 146-148 55 (E)-2,6-디메톡시-4-플루오로스티릴-4-메톡시벤질술폰
126 ND ND (E)-2-하이드록시-4,6-디메톡시스티릴-4-메톡시벤질술폰
127 97-99 51 (E)-2,4,6-트리메틸스티릴-4-메톡시벤질술폰
128 181-183 54 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-4-클로로벤질술폰
129 119-121 55 (E)-2,6-디메톡시-4-플루오로스티릴-4-클로로벤질술폰
130 ND ND (E)-2-하이드록시-4,6-디메톡시스티릴-4-클로로벤질술폰
131 178-181 54 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-4-브로모벤질술폰
132 116-118 58 (E)-2,6-디메톡시-4-플루오로스티릴-4-브로모벤질술폰
133 94-96 52 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-2,3,4-트리메톡시벤질술폰
134 110-112 54 (E)-2,6-디메톡시스티릴-2,3,4-트리메톡시벤질술폰
135 151-153 54 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-3,4,5-트리메톡시벤질술폰
136 146-149 53 (E)-2,6-디메톡시스티릴-3,4,5-트리메톡시벤질술폰
137 96-99 68 (E)-4-플루오로스티릴-2,3,4-트리메톡시벤질술폰
ND=측정되지 않음
합성 실시예 138~210.
다음의 화학식 1a에 따라서 (E)-α,β불포화아릴술폰 화합물의 추가적인 실시예가 표 12에 제공된다. 각 화합물에 있어서, Q1 및 Q2중 하나는 페닐 혹은 치환된 페닐이 아니다. 각 화합물은 방법 1의 파트 B에 따라서 적합한 벤질술포닐아세트산 혹은 (아릴)메틸 술포닐 아세트산과 적합한 벤즈알데히드 혹은 아릴알데히드를 반응시켜 제조하였다. 3-티오펜-1,1-디옥소에테닐 화합물을 빙초산(10ml)에 용해된 3-티오펜에테틸 화합물 및 30% 과산화수소(1ml)의 용액을 1시간동안 환류시킨 다음, 분쇄된 얼음(100g)에 냉각된 장입물을 부어서 상응하는 3-티오펜에테닐화합물로부터 제조하였다. 분리된 고형분 물질을 여과하고 2-프로판올로 재결정하였다.
Figure 112003032135102-pct00016
[표 12]
합성 실시예 M.P.(℃) %수득율 Q1 Q2
138 110-111 54 4-플루오로페닐 2-피리딜
139 155-156 60 4-플루오로페닐 3-피리딜
140 ND 52 4-플루오로페닐 4-피리딜
141 117-119 53 4-클로로페닐 2-피리딜
142 167-169 51 4-클로로페닐 3-피리딜
143 107-109 53 4-클로로페닐 4-피리딜
144 143-145 52 4-브로모페닐 2-피리딜
145 161-162 59 4-브로모페닐 3-피리딜
146 158-160 54 4-브로모페닐 4-피리딜
147 146-148 53 4-플루오로페닐 2-티에닐
148 158-159 56 4-클로로페닐 2-티에닐
149 169-170 54 4-브로모페닐 2-티에닐
150 155-157 54 4-플루오로페닐 4-브로모-2-티에닐
151 150-151 53 4-클로로페닐 4-브로모-2-티에닐
152 154-155 54 4-브로모페닐 4-브로모-2-티에닐
153 161-162 55 4-플루오로페닐 5-브로모-2-티에닐
154 190-192 50 4-클로로페닐 5-브로모-2-티에닐
155 199-200 52 4-브로모페닐 5-브로모-2-티에닐
156 126-128 52 4-플루오로페닐 2-티에닐-1,1-디옥사이드
157 108-110 55 4-클로로페닐 2-티에닐-1,1-디옥사이드
158 145-147 56 4-브로모페닐 2-티에닐-1,1-디옥사이드
159 159-161 53 4-플루오로페닐 3-티에닐
160 169-170 59 4-클로로페닐 3-티에닐
161 175-177 70 4-브로모페닐 3-티에닐
162 177-179 52 4-이오도페닐 3-티에닐
163 135-136 55 4-메틸페닐 3-티에닐
164 130-131 55 4-메톡시페닐 3-티에닐
165 201-202 52 4-트리플루오로-메틸페닐 3-티에닐
166 125-126 53 2,4-디클로로페닐 3-티에닐
167 152-153 51 3,4-디클로로페닐 3-티에닐
168 168-170 54 4-시아노페닐 3-티에닐
169 203-205 54 4-니트로페닐 3-티에닐
170 95-99 52 4-플루오로페닐 3-티에닐-1,1-디옥사이드
171 115-120 51 4-클로로페닐 3-티에닐-1,1-디옥사이드
172 152-155 50 4-브로모페닐 3-티에닐-1,1-디옥사이드
173 92-95 54 4-메톡시페닐 3-티에닐-1,1-디옥사이드
174 135-139 52 2,4-디클로로페닐 3-티에닐-1,1-디옥사이드
175 103-105 53 4-플루오로페닐 2-퓨릴
176 106-108 52 4-클로로페닐 2-퓨릴
177 125-127 52 4-브로모페닐 2-퓨릴
178 114-117 51 4-플루오로페닐 3-퓨릴
179 154-156 50 4-클로로페닐 3-퓨릴
180 156-158 51 4-브로모페닐 3-퓨릴
181 166-170 52 4-이오도페닐 3-퓨릴
182 123-126 53 4-메틸페닐 3-퓨릴
183 117-119 51 4-메톡시페닐 3-퓨릴
184 167-169 51 4-트리플루오로-메틸페닐 3-퓨릴
185 104-106 53 2,4-디클로로페닐 3-퓨릴
186 131-133 52 3,4-디클로로페닐 3-퓨릴
187 175-178 53 4-시아노페닐 3-퓨릴
188 210-213 52 4-니트로페닐 3-퓨릴
189 133-137 51 4-클로로페닐 2-티아졸릴
190 ND ND 4-클로로페닐 2-피롤릴
191 ND ND 4-브로모페닐 2-피롤릴
192 228-230 56 4-클로로페닐 2-니트로-4-티에닐
193 177-179 67 4-이오도페닐 2-니트로-4-티에닐
194 228-230 64 2,4-디클로로페닐 2-니트로-4-티에닐
195 170-172 56 4-메톡시페닐 2-니트로-4-티에닐
196 148-150 55 4-플루오로페닐 1-나프틸
197 185-186 58 4-플루오로페닐 2-나프틸
198 142-143 63 4-클로로페닐 1-나프틸
199 191-193 52 4-클로로페닐 2-나프틸
200 147-149 52 4-브로모페닐 1-나프틸
201 193-194 54 4-브로모페닐 2-나프틸
202 142-144 52 1-나프틸 4-플루오로페닐
203 195-197 53 1-나프틸 4-클로로페닐
204 207-209 55 1-나프틸 4-브로모페닐
205 188-192 62 1-나프틸 2-니트로페닐
206 192-194 59 1-나프틸 3-니트로페닐
207 252-254 61 1-나프틸 4-니트로페닐
208 93-95 56 4-플루오로페닐 9-안트릴
209 122-124 53 4-클로로페닐 9-안트릴
210 172-175 51 4-브로모페닐 9-안트릴

합성 실시예 211~219.
합성 실시예 211~213은 방법 3에 의해 제조되는 (E)(Z)-비스(스티릴)술폰의 제조를 예시하고 있다. 합성 실시예 214~219는 방법 4의 방법 1로 제조되는 2-(페닐술포닐)-1-페닐-3-페닐-2-프로펜-1-온의 제조를 예시하고 있다. 반응물 및 타이틀 화합물이 표 13에 주어진다. 수득율(및 합성 실시예 219의 용융점)이 표 14에 주어진다. 합성 실시예 211~218의 적외선 및 핵자기 공명 분광 분석이 표 15에 주 어진다.
[표 13]
합성 실시예 화합물 반응물 1 (0.01mol) 반응물 2 (0.01mol)
211 (Z)-스티릴-(E)-4-플루오로스티릴술폰 (Z)-스티릴술포닐아세트산 4-플루오로벤즈알데히드
212 (Z)-스티릴-(E)-4-브로모스티릴술폰 (Z)-스티릴술포닐아세트산 4-브로모벤즈알데히드
213 (Z)-스티릴-(E)-4-클로로스티릴술폰 (Z)-스티릴술포닐아세트산 4-클로로벤즈알데히드
214 2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-페닐-3-(4-플루오로페닐)-2-프로펜-1-온 펜아실-4-플루오로페닐술폰 4-플루오로벤즈알데히드
215 2-[(2-클로로페닐)-술포닐]-1-페닐-3-(4-플루오로페닐)-2-프로펜-1-온 펜아실-2-클로로페닐술폰 4-플루오로벤즈알데히드
216 2[(2-클로로페닐)술포닐]-1-페닐-3-(4-브로모페닐)-2-프로펜-1-온 펜아실-2-클루로페닐술폰 4-브로모벤즈알데히드
217 2-[(4-클로로페닐)술포닐]-1-페닐-3-(4-브로모페닐)-2-프로펜-1-온 펜아실-4-클로로페닐술폰 4-브로모벤즈알데히드
218 2-[(2-니트로페닐)술포닐]-1-페닐-3(4-브로모페닐)-2-프로펜-1-온 펜아실-2-니트로페닐술폰 4-브로모벤즈알데히드
219 2-(페닐술포닐)-1-페닐-3-(4-플루오로페닐)-2-프로펜-1-온 펜아실페닐술폰 4-플루오로벤즈알데히드

[표 14]
합성 실시예 수득율(%) M.P.(℃) 화합물
211 68 -- (Z)-스티릴-(E)-4-플루오로스티릴술폰
212 70 -- (Z)-스티릴-(E)-4-브로모스티릴술폰
213 64 -- (Z)-스티릴-(E)-4-클로로스티릴술폰
214 63 -- 2-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-페닐-3-(4-플루오로페닐)-2-프로펜-1-온
215 58 -- 2-[(2-클로로페닐)-술포닐]-1-페닐-3-(4-플루오로페닐)-2-프로펜-1-온
216 66 -- 2-[(2-클로로페닐)술포닐]-1-페닐-3-(4-브로모페닐)-2-프로펜-1-온
217 60 -- 2-[(4-클로로페닐)술포닐]-1-페닐-3-(4-브로모페닐)-2-프로펜-1-온
218 56 -- 2-[(2-니트로페닐)술포닐]-1-페닐-3-(4-브로모페닐)-2-프로펜-1-온
219 62 142-143 2-(페닐술포닐)-1-페닐-3-(4-플루오로페닐)-2-프로펜-1-온
[표 15]
IR 및 NMR 분광분석
Figure 112003032135102-pct00017
실시예 1: 배양된 정상 세포에 대한 α,β불포화아릴술폰의 방사선 보호 효과
배양된 정상 세포에 대한 다음 표 16의 화합물의 방사선 보호 효과가 다음과 같이 측정되었다.
정상 이배체 폐 섬유모세포인 HFL-1를 10%의 소태아 혈청(FBS) 및 항생제로 채워진 DMEM내에 10mm2 당 3000개 세포의 세포 밀도로 24 웰 디쉬에 배양하였다. 표 16에 열거된 테스트 화합물을 용매로서 DMSO를 사용하여 2.5~20마이크로몰의 특정 농도로 24시간 후에 세포에 첨가하였다. 규준 세포를 DMSO으로만 처리하였다. 세포를 테스트 화합물 혹은 DMSO에 24시간동안 노출시켰다. 그 후, 세포를 공급원으로서 137세슘이 장착된 J.L. Shepherd Mark I, Model 30-1 방사선 조사 장치를 사용하여 이온화 방사선(IR)을 10Gy(그레이) 혹은 15Gy로 조사하였다.
방사선 조사후에, 테스트중인 배지 및 규준 세포를 제거하고 테스트 화합물 혹은 DMSO가 없는 새로운 성장 배지로 교체하였다.
방사선 조사된 세포를 96시간동안 배양하고 그 후, 한쌍의 웰을 트립신 처리하고 100mm2 조직 배양 디쉬에 재이식하였다. 재이식된 세포를 3주동안 새로운 배지로 한번 변화시켜 표준 조건하에서 성장시켰다. 생존세포의 수를 나타내는 각 100mm2 배양 디쉬의 군체(colonies)수는 다음에 개시된 바와 같이 디쉬를 착색하여 측정하였다.
개개의 방사선 보호된 세포의 클론성장으로부터 유도된 군체를 가시화하고 카운트하기 위하여, 상기 배지를 제거하고 플레이트를 상온에서 포스페이트 버퍼 살린으로 1회 세척하였다. 세포를 1:10 으로 희석된 Modified Giemsa 착색 용액(Sigma)으로 20분동안 착색하였다. 착색을 제거하고 플레이트를 수도물로 세척하였다. 플레이트를 공기 건조하고, 각 플레이트의 군체수를 세고 한쌍의 플레이트 의 평균을 측정하였다.
결과를 표 16에 나타내고 있다. "+"는 테스트된 농도에서 2- ~ 4.5-배 사이의 방사선 보호 활성을 나타낸다. 폴드 보호(fold protection)는 시험 플레이트에서의 평균 군체수를 규준 플레이트에서 카운트된 평균 군체수로 나누어서 측정하였다.
[표 16]
α,β-불포화 아릴술폰에 의한 방사선 보호
화합물 번호 화학명 활성
1 (E)-4-플루오로스티릴-4-클로로벤질술폰 +
2 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-4-메톡시벤질술폰 +
3 (E)-2-메톡시스티릴-4-니트로벤질술폰 -
4 (E)-2,3,4,5,6-펜타플루오로스티릴-4-메톡시벤질술폰 -
5 (E)-4-플루오로스티릴-4-트리플루오로메틸벤질술폰 +
6 (E)-4-플루오로스티릴-4-시아노벤질술폰 +
7 (Z)-4-플루오로스티릴-4-클로로벤질술폰 +
8 (E)-3-퓨란에테닐-2,4-디클로로벤질술폰 +
9 (E)-4-피리딜에테닐-4-클로로벤질술폰 -
10 (E)-4-플루오로스티릴-4-클로로페닐술폰 +
11 (Z)-스티릴-(E)-2-메톡시-4-에톡시스티릴술폰 +
12 (E)-4-하이드록시스티릴-4-클로로벤질술폰 -
13 (E)-4-카르복시스티릴-4-클로로벤질술폰 +

실시예 2: 배양된 종양 세포를 α,β-불포화 아릴술폰으로 처리
A. α,β-불포화 아릴술폰으로 예비-처리한 세포의 이온화 방사선에 의한 종양 세포 사멸
정상 섬유모세포를 보호하는 조건하에서 이온화 방사선에 의해 종양 세포 사멸에 대한 α,β-불포화 아릴술폰의 영향을 알아보기 위하여, 다음 실험을 진행하 였다. 안드로겐 음성 전립성 암종 세포 라인인 DU145 세포를 10%의 소태아 혈청 및 항생제로 채워진 DMEM내에 32mm2당 1.0X105의 세포밀도로 6 웰디쉬에 배양하였다. 상기 표 16에 개시된, DMSO에 용해된 화합물 1(0.5uM, 1.0uM, 및 2.5uM) 및 화합물 13(5.0uM, 10.0uM, 및 20.0uM)을 24시간 후에 상기 세포에 따로 첨가하였다. 규준 세포는 DMSO으로만 용해하였다. 상기 플래이트를 20~24시간동안 배양하고 상기 세포를 5Gy 혹은 10Gy의 방사선 조사량으로 조사하였다.
방사선 조사후에, 상기 배지를 제거하고 테스트 화합물 혹은 DMSO없이 새로운 배지로 교체하였다. 상기 세포를 96시간동안 배양하고 생존 세포의 수를 트립판 블루 제거로 측정하였다. 한쌍의 웰에서 생존 세포의 평균수를 측정하고 도 1A(화합물 1; 5Gy), 1B(화합물 1; 10Gy), 2A(화합물 13; 5Gy) 및 2B(화합물 13; 10Gy)에 좌표로 표시되었다. DMSO 막대그래프는 DMSO 처리하고 방사선 조사를 하지 않은 후에 생존한 규준 세포의 수를 나타낸다. DMSO-RAD 막대그래프는 DMSO 처리하고 방사선 조사한 후에 남아있는 생존 규준 세포의 수를 나타낸다.
상기 데이타는 정상 인간의 폐 섬유모세포에서 방사선 보호를 유도하는 α,β불포화 아릴술폰의 첨가가 종양세포 라인에 대한 이온화 방사선의 사멸 활성을 감소시키는 것을 명확하게 보여준다. 종양 세포의 세포 사멸에 대한 작지만 일정한 첨가적 효과가 또한 보여진다. 이러한 데이타는 방사선 조사전에 20~24시간 간격으 로 시험 화합물로 처리되는 경우 α,β불포화 아릴술폰의 방사선 보호 효과가 정상 조직에서 명확하며 종양 세포가 IR에 의한 종양 세포의 사멸을 방해하지 않는 것으로 여겨진다.
B. IR 처리후에 첨가된 α,β불포화 아릴술폰의 계속적인 존재하에서 이온화 방사선에 의한 종양 세포의 사멸
정상 세포의 방사선 보호를 제공하는 α,β불포화 아릴술폰 화합물은 IR로 사멸되는 종양 세포를 간섭하지 않음을 보여주기 위하여, DU145 세포를 상이한 농도의 화합물 1 혹은 화합물 13(상기 표 16을 참고 바란다)으로 처리한 다음 실험 지속을 위해 바로 이온화 방사선 처리하였다.
DU145 세포는 10% 소태아 혈청 및 항생제로 채워진 DMEM 35mm2 당 1.0 X 105의 세포 밀도로 6웰 디쉬에 배양하였다. 상기 플래이트를 밤새 배양하고 상기 세포를 10Gy의 이온화 방사선으로 조사하였다. DMSO에 용해된 화합물 1(1.0uM, 및 2.0uM) 혹은 화합물 13(10.0uM, 혹은 20.0uM)을 IR처리 후에 바로 세포에 첨가하였다. 각 처리후에 생존한 총 세포수는 실시예 2의 파트 A에서 상기한 바와 같이 측정되었다. 도 3A(화합물 1) 및 3B(화합물 13)은 시험 화합물에 상기 종양 세포의 연속 노출은 이온화 방사선에 의해 종양 세포의 사멸을 방해하지 않는 것을 나타낸 다. 또한, 상기 데이타는 화합물 1 2.0uM. 화합물 13 20uM으로 처리된 부가적인 종양 세포 사멸 효과를 보여준다. 이 데이타는 정상 세포를 위해 방사선 보호를 나타내는 스티릴-벤질-술폰은 이온화 방사선에 의해 종양 세포 사멸을 방해하지 않는다는 것을 제시하고 있다.
실시예 3: 실험쥐에서 (E)-4-플루오로스티릴-4-클로로벤질술폰의 독성
10~12주된 5마리의 C57 B6/J 실험쥐에 18일동안 하루걸러서 DMSO에 용해된 (E)-4-플루오로스티릴-4-클로로벤질술폰 4mg/kg을 복막내에 주입하였다. 상기 동물의 중량 및 전체적인 경과가 모니터되었으며, 처리 진행중에 어떠한 역효과도 나타나지 않았다. 5마리 실험쥐의 평균 질량(그램) 대 시간(일수)을 표 4에 좌표로 나타내며, 실험 전체에 있어서 동물의 중량에 변화가 없음을 보여준다. 이러한 결과는 α,β불포화 아릴술폰이 장기간동안 안전하게 투여될 수 있음을 시사한다.
실시예 4: (E)-4-카르복시스티릴-4-클로로벤질술폰으로 예비처리된 방사선 독성으로부터 실험쥐의 보호
10~12주된 C57 검은색 실험쥐(Taconic)를 10마리씩 두개의 처리 그룹으로 나누었다. "200 X 2"으로 지정된 일 그룹은 8Gy감마 이온화 방사선으로 조사되기 18 시간 및 6시간 전에 DMSO에 용해된 (E)-4-카르복시스티릴-4-클로로벤질술폰 200마 이크로그램(20g 실험쥐를 기준으로 10mg/Kg 투여량)을 복막내에 주사하였다. "500 X 2"로 지정된 다른 그룹은 8Gy감마 이온화 방사선으로 조사되기 18시간 및 6시간 전에 DMSO에 용해된 (E)-4-카르복시스티릴-4-클로로벤질술폰 500마이크로그램(20g의 실험쥐를 기준으로 25mg/Kg 투여량)을 복막내에 주사하였다. 16마리의 규준그룹은 8Gy 감마 방사선으로만 조사되었다. 규준그룹 및 실험그룹의 사망율은 방사선 조사 40일 후에 평가되었으며, 결과는 도 5에 나타낸다.
방사선 조사 20일 후에, 상기 규준그룹의 실험쥐는 최대 80%의 사망율을 나타내었으며; 이에 따라 감마 방사선 8Gy 조사량은 LD80 방사선량으로 고려된다. 반대로, "200 X 2" 실험쥐 그룹은 약 50%, "500 X 2" 실험쥐 그룹은 약 30%가 LD80 방사선량이 조사된지 20일 후에 폐사하였다. 40일 후, "200 X 2"그룹이 약 60%의 최대 사망율에 도달하였으며, "500 X 2"그룹이 약 50%의 사망율에 도달하였다. 이러한 데이타는 실험쥐의 방사선 독성이 (E)-4-카르복시스티릴-4-클로로벤질술폰으로 예비처리되어 상당히 감소되었음을 보여준다.
실시예 5: 방사선 노출후에 주입되는 경우 실험쥐에서 (E)-4-카르복시스티릴-4-클로로벤질술폰의 방사선 보호 효과
10~12주된 C57/ B6/J 실험쥐(Taconic)를 각각 10 및 9마리의 실험쥐로 두개 그룹으로 나누었다. 일 그룹은 "200 X 2"그룹으로 지정되며, 8Gy 감마 방사선으로 조사되기 18 및 6시간 전에 DMSO에 용해된 (E)-4-카르복시스티릴-4-클로로벤질술폰 200마이크로그램(20g의 실험쥐를 기준으로 10mg/Kg 투여량)을 복막내에 주입하였다. "200 포스트(post)"로 지정된 다른 그룹은 8Gy 감마 방사선으로 조사된지 15분 후에 DMSO에 용해된 (E)-4-카르복시스티릴-4-클로로벤질술폰 200마이크로그램(20g의 실험쥐를 기준으로 10mg/Kg 투여량)을 복막내에 주사하였다. 16마리의 규준그룹은 8Gy 감마 방사선만 조사되었다. 규준그룹 및 실험그룹의 사망율은 방사선 조사 40일 후에 평가되었으며, 결과를 도 6에 나타낸다.
도 6에서는 방사선 조사후에 (E)-4-카르복시스티릴-4-클로로벤질술폰으로 실험쥐를 처리한 것과 규준그룹 동물과 비교하여 방사선-유도된 사망율이 현저하게 지연되었음을 나타낸다. 후-방사선 처리된 방사선 보호는 예비-방사선 처리된 것 만큼 크지 않았으나, 그럼에도 불구하고 (E)-4-카르복시스티릴-4-클로로벤질술폰은 대상이 방사선 조사된 후에 방사선 독성 작용을 완화시키는 효과가 있다.
실시예 6: α,β불포화 아릴술폰으로 예비처리된 후 정상 및 악성 조혈 번식 세포 성장에 대한 이온화 방사선의 노출효과
α,β불포화 아릴술폰으로 예비 처리된 정상 및 악성 조혈 번식 세포에 대한 이온화 방사선 효과는 방사선 조사후에 세포의 클로닝 효율 및 예비처리된 세포의 발생을 평가하여 결정된다.
조혈 전구세포를 얻기위해, 인간 골수세포(BMC) 혹은 말초 혈액세포(PB)를 Ficoll-Hypaque 밀도경사 원심분리로 정상의 건강한 지원자 혹은 급성 골수백혈병혹은 만성 골수백혈병(AML, CML) 지원자에게서 얻었으며, 면역자성 비드(immunomagnetic beads)로 CD34+ 세포를 양성 선택함으로써 조혈전구세포를 부분적으로 강화하였다(Dynal A.S., Oslo, Norway). CD34+ 세포는 보충 알파매질에 부유되고 튜브를 완만하게 역전(invert)하여 4℃에서 45분간 1:20로 희석된 쥐 안티-HPCA-I 항체와 함께 배양하였다. 셀을 보충 알파 매질로 3회 세척한 후 염소 안티-마우스 IgG1(75㎕의 면역비드/107 CD34+ 세포)의 Fc 분절로 코팅된 비드(beads)와 함께 배양하였다. 45분간 배양한 후(4℃), 비드에 대한 세포의 부착은 제조자의 지시에 따라 자성 입자 집중장치(magnetic particle concentrator)를 사용하여 양성 선택된다.
2x104 CD34+ 세포는 5㎖ 폴리프로필렌 튜브(Fisher Scientific, Pittsburgh, PA)에서 2% 인간 AB 혈청 및 10mM Hepes 버퍼를 함유하는 총부피 0.4㎖의 Iscove's 개질된 Dulbecco's 배지(IMDM)에서 배양하였다. α,β불포화 아릴술폰, 예를들어, DMSO 에 용해된 3가지의 다른 농도(0.5μM, 1.0μM 및 2.5μM)의 (E)-4-플루오로스 티릴-4-클로로벤질-술폰 혹은 3가지의 다른 농도(5.0μM, 10.0μM 및 20.0μM)의 (E)-4-카르복시스티릴-4-클로로벤질술폰을 상기 세포에 각각 첨가하였다. 규준세포에는 DMSO만을 첨가하였다. 상기 세포를 20-24시간동안 배양하고 5Gy 혹은 10Gy의 이온화 방사선을 조사하였다.
방사선 조사후 즉시, 배지를 제거하고 시험 화합물 혹은 DMSO가 없는 새로운 배지로 교체하였다. 방사선을 조사하고 24시간후에, 처리 및 규준 세포를 혈장 덩이(clot) 혹은 메틸셀룰로스 배양(cultures)에 플래이팅(plating)하도록 준비하였다. 세포(디쉬당 1x104 CD34+ 세포)를 플레이팅하기 전에 세척하지 않았다.
본 명세서에 참조문헌으로 편입된 Gewirtz등의 Science 242, 1303-1306(1988)에 기술되어 있는 바와 같이, 처리된 조혈 전구세포의 클로닝 효율 및 발생을 평가하였다.
실시예 7: α,β불포화 아릴술폰으로 예비처리한 후 이온화방사선을 이용한 골수 퍼지
표준기술로 수술실에서의 일반적인 마취하에 치료대상의 장골에서 골수를 수집한다. 헤파린이 첨가된 주사기로 여러번 흡입한다. 치료대상이 체중 1kg 당 약 4x108∼8x108의 처리된 골수세포를 수취할 수 있도록 골수를 충분히 수집한다. 따라 서, 약 750∼1000㎖의 골수를 수집한다. 흡입된 골수를 즉시 배지 100㎖당 방부제가 함유되지 않은 헤파린 10,000유니트를 함유하는 이송 배지(TC-199, Gibco, Grand Island, New York)로 옮긴다. 흡입된 골수는 세포성 응집물, 조직파편 및 뼈 입자가 없는 세포 서스펜션을 얻도록 3개의 점차적으로 더욱 미세한 메쉬를 통해 여과한다. 여과된 골수는 그후, "백혈구 연층(buffy coat)" 산물(즉, 적혈구와 혈소판이 없는 백혈구)을 제조하는 자동화 세포 분리기(예를들어, Cobe 2991 Cell Processor)로 더욱 처리된다. 그후, 백혈구 연층 제조물을 후속 처리 및 저장을 위해 운반용 팩에 넣는다. 표준방법으로 액화질소로 퍼지될 때까지 저장될 수 있다. 또한, 퍼지(purging)는 즉시 행할 수 있으며, 그후, 퍼지된 골수는 이식될 때까지 액화 질소에서 냉동저장될 수 있다.
퍼지 절차는 다음과 같이 행하여진다. 백혈구 연층 제조물에서 세포는 약 20%의 자가 혈장을 함유하는 TC-199에서 약 2x107/㎖의 세포농도가 되도록 조절된다. α,β불포화 아릴술폰; 예를들어, DMSO에 용해된 1∼2micromolar의 (E)-4-플루오로스티릴-4-클로로벤질술폰 혹은 DMSO에 용해된 10~20micromolar의 (E)-4-카르복시스티릴-4-클로로벤질술폰을 세포 서스펜션을 함유하는 운반용 팩에 넣고 완만하게 흔들면서 20-24시간동안 37℃수조에서 배양한다. 그 후, 운반용 팩은 5-10Gy 이온화 방사선에 노출된다. 조혈 종양성의 성장을 자극하고 이에 따라 이들의 이온화 방사선에 대한 민감도가 증대되도록 재조합 휴먼 조혈성장인자, 예를들어, rH IL-3 혹은 GM-CSF가 서스펜션에 첨가될 수 있다.
그 후, 상기 세포는 액화질소에서 냉동되거나 혹은 약 20%의 자가혈장을 함유하는 TC-199로서 4℃에서 일회 세척될 수 있다. 세척된 세포는 그 후, 치료대상에 주입된다. 항상 가능한 멸균조건하에서 작업하고 철저한 무균기술을 유지하도록 주의하여야 한다.
본 명세서에서 인용된 모든 참조문헌은 본 발명에 참조로 편입된다. 본 발명의 다른 구현 및 변형 또한, 본 발명의 범주내에 속하는 것이다.



Claims (37)

  1. 삭제
  2. 유효량의 다음 화학식 I로 표시되는 방사선 보호 화합물 또는 그 약학적 허용염을 포함하며,
    이온화 방사선에 노출된 혹은 노출될 위험이 있는 대상의 정상 세포에 대한 이온화 방사선의 작용을 감소 혹은 제거하는데 사용되는 약학적 조성물.
    Figure 112008013724009-pct00035
    상기 식에서,
    n은 1 혹은 0이며;
    Q1 및 Q2는 동일하거나 상이하며, 치환된 혹은 치환되지 않은 (C6 -C14)아릴 혹은 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 원자를 가지며, 총 원자수가 5 내지 10개인 치환된 혹은 치환되지 않은 헤테로아릴이며;
    상기 치환체는 동일하거나 혹은 상이할 수 있으며, 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, 하이드록시, 포스포네이토, 아미노, 술파밀, 아세톡시, 디메틸아미노(C2-C6 알콕시), (C1-C6)트리플루오로알콕시 및 트리플루오로메틸;로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 헤테로 아릴은 벤즈이미다졸, 벤조 퓨릴, 2-벤조티아졸릴, 5-벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 4-(2-벤질옥사졸릴), 퓨릴, 이소퀴놀릴, 아이속사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 옥사졸릴, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리이미디닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 5-테트라졸릴, 티아졸릴 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제 2항에 있어서, 상기 Q1 및 Q2는 치환 및 비치환 페닐로부터 선택됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 상기 화합물은 (E)-3-퓨란에테닐-2,4-디클로로벤질술폰인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제 2항에 있어서, 상기 방사선 보호 화합물은 다음 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물 또는 그 약학적 허용염인 약학적 조성물
    Figure 112008013724009-pct00036
    상기 식에서,
    Q1a 및 Q2a는 페닐 및 단일-, 이-, 삼-, 사- 및 오-치환된 페닐로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택됨.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 Q1a는 4-(C1-C8)알콕시페닐이며 Q2a는 2,4,6-트리(C1-C8)알콕시페닐임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 방사선 보호 화합물은 (E)-2,4,6-트리메톡시스티릴-4-메톡시벤질술폰임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제 6항에 있어서, 상기 방사선 보호 화합물은 다음 화학식 Ⅲ으로 표시되는 화합물 또는 그 약학적 허용염인 약학적 조성물.
    Figure 112008013724009-pct00037
    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, 하이드록시, 포스포네이토, 아미노, 술파밀, 아세톡시, 디메틸아미노(C2-C6 알콕시), (C1-C6)트리플루오로알콕시 및 트리플루오로메틸;로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 방사선 보호 화합물은 화학식 Ⅲa로 표시되는 화합물 또는 약학적 허용염인 약학적 조성물.
    Figure 112007016861799-pct00038
    상기 식에서, R2 및 R4는 수소가 아님.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 방사선 보호 화합물은 (E)-4-플루오로스티릴-4-클로로벤질술폰, (E)-4-플루오로스티릴-4-트리플루오로메틸벤질술폰, (E)-4-플루오로스티릴-4-시아노벤질술폰, (Z)-4-플루오로스티릴-4-클로로벤질술폰, (E)-4-플루오로스티릴-4-클로로페닐술폰 및 (E)-4-카르복시스티릴-4-클로로벤질술폰 및 이들의 약학적 허용염으로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 유효량의 다음 화학식 Ⅳ로 표시되는 방사선 보호 화합물 또는 그 약학적 허용염을 포함하고,
    이온화 방사선에 노출된 혹은 노출될 위험이 있는 대상의 정상 세포에 대한 이온화 방사선의 작용을 감소 혹은 제거하는데 사용되는 약학적 조성물.
    Figure 112008013724009-pct00039
    상기 식중,
    R1, R2, R3 및 R4는 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, 하이드록시 및 트리플루오로메틸;로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 화합물은 (Z)-스티릴-(E)-2-메톡시-4-에톡시스티릴술폰임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 유효량의 다음 화학식 Ⅴ로 표시되는 화합물 또는 그 약학적 허용염을 포함하고,
    이온화 방사선에 노출된 혹은 노출될 위험이 있는 대상의 정상 세포에 대한 이온화 방사선의 작용을 감소 혹은 제거하는데 사용되는 약학적 조성물.
    Figure 112008013724009-pct00040
    이 때,
    Q3, Q4, 및 Q5는 페닐 및 단일-, 이-, 삼-, 사- 및 오-치환된 페닐로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 이때 치환체는 동일하거나 혹은 상이할 수 있으며, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, 하이드록시, 포스포네이토, 아미노, 술파밀, 아세톡시, 디메틸아미노(C2-C6 알콕시), (C1-C6) 트리플루오로알콕시 및 트리플루오로메틸;로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 방사선 보호 화합물은 다음 화학식 Ⅴa로 표시되는 화합물 또는 그 약학적 허용염인 약학적 조성물.
    Figure 112008013724009-pct00041
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, 하이드록시, 및 트리플루오로메틸로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R3는 치환되지 않은 페닐, 단일-치환된 페닐 및 이-치환된 페닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 페닐고리상의 치환체는 할로겐 및 C1-C8 알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택됨.
  16. 제 2항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물은 이온화 방사선에 노출되기 전에 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. 제 2항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물은 이온화 방사선에 노출된 후에 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  18. 제 2항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 이온화 방사선은 암, 신생아 혈관종중, 속발진행형 다발성경화증(secondary progressive multiple sclerosis), 만성진행형 골수발생 질환(chronic progressive myelodegenerative disease), 신경섬유종증(neurofibromatosis), 신경절세포종(ganglioneuromatosis), 켈로이드 형성, 뼈의 파켓트병(Paget's Disease of the bone), 유방의 섬유낭성병(fibrocystic disease of the breast), 페로니 및 듀퓨트렌의 섬유화 (Peronie's and Duputren's fibrosis), 레스테노시스(restenosis), 및 경화증(cirrhosis)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 증식성 질환의 치료에 사용되는 치료이온방사선인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 증식성 질환은 암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  20. 유효량의 다음 화학식 I로 표시되는 방사선 보호 화합물 또는 그 약학적 허용염을 포함하며,
    암 치료에 사용되는 유효량의 이온화 방사선을 골수에 조사하기 전에 골수를 처리하는데 사용되는 약학적 조성물.
    Figure 112008013724009-pct00042
    상기 식에서,
    n은 1 혹은 0이며;
    Q1 및 Q2는 동일하거나 상이하며, 치환된 혹은 치환되지 않은 (C6 -C14)아릴 혹은 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 원자를 가지며, 총 원자수가 5 내지 10개인 치환된 혹은 치환되지 않은 헤테로아릴이며;
    상기 치환체는 동일하거나 혹은 상이할 수 있으며, 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, 하이드록시, 포스포네이토, 아미노, 술파밀, 아세톡시, 디메틸아미노(C2-C6 알콕시), (C1-C6)트리플루오로알콕시 및 트리플루오로메틸;로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨.
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