KR100848074B1

KR100848074B1 - 시스-9-트리코센의 제조방법

Info

Publication number: KR100848074B1
Application number: KR1020060108869A
Authority: KR
Inventors: 이기인; 박현자
Original assignee: 한국화학연구원
Priority date: 2006-11-06
Filing date: 2006-11-06
Publication date: 2008-07-24
Also published as: KR20080040911A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 시스-9-트리코센의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면 쉽게 구할 수 있는 출발물질로부터 손쉬운 방법으로 고수율, 고순도의 시스-9-트리코센을 대량 생산하기에 적합한 합성방법을 제공함으로써, 파리를 효과적으로 또는 선택적으로 유인하는 유인제와 관련된 가정용, 방역용 살충제의 기술경쟁력을 강화할 수 있다. 또한, 독성이 적은 생물농약제품의 경쟁력 강화 및 친환경적 제품개발에 따른 살충제의 사용 절감에 따른 자연환경보호 및 생태계보존에 기여할 수 있다.

<화학식 1>

시스-9-트리코센, 페로몬, 해충 방제

Description

시스-9-트리코센의 제조방법{Preparation method of cis-9-tricosene}

본 발명은 시스-9-트리코센의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 쉽게 구할 수 있는 출발물질로부터 손쉬운 방법으로, 독성이 적은 생물농약제품의 경쟁력 강화 및 친환경적 제품개발에 따른 살충제의 사용 절감에 따른 자연환경보호 및 생태계보존에 기여할 수 있는 시스-9-트리코센의 제조방법에 대한 것이다.

사람보다도 곤충이나 동물들은 개체간에 성적 흥분을 유발시키기 위해 후각을 자극하는 물질을 방출한다. 곤충이나 동물들은 이 물질의 냄새를 통하여 수태의 짝을 찾으며, 또 음식이나 적을 쉽게 분간하기도 한다. 이러한 물질을 외호르몬(ectohormone) 또는 페로몬(pheromone)이라고 부른다.

페로몬이라는 용어는 칼손(Karlson)과 부테난트(Butenandt)라는 학자들에 의하여 1959년 과학적인 문헌에 보고되었다. 페로몬은 희랍어의 '운반하다'라는 단어(pherein)와 '흥분시키다'라는 단어(horman)의 합성어로, 칼손과 부테난트는 "동 물이 자신의 신체 밖으로 분비하는 물질이며, 이 물질을 같은 종의 다른 동물이 받게 될 때 행동이나 발달 상의 변화를 일으킨다."라고 정의하였다. 페로몬의 화학적 성분은 공기를 통하여 다른 동물의 냄새를 맡는 감각 수용기에 전달될 때 그 효과를 발휘한다. 예를 들면, 누에나방의 암컷에서 방출되는 밤비콜(bombykol)이라는 페로몬은 거의 3 km 정도 떨어진 곳에 있는 수컷들에게까지 전달되는데, 원거리에 암컷 누에나방이 있다는 것을 알아차리게 된다. 이를 통계적으로 설명하면 1 g의 밤비콜은 거의 10억 마리의 수컷에게 그 화학적 성분을 전달하기에 충분하다. 또한, 여왕개미가 배출한 페로몬은 일개미에게 전달되어 그 일개미가 사실상 암컷이면서도 성 발달이 정지되어 난소가 발육되지 않아 결국 알을 낳아보지도 못하고, 일생동안 일 만하다 생을 마치도록 유도한다.

페로몬은 그 작용에 따라 생리변화 페로몬과 행동유기 페로몬으로 크게 구분된다. 생리변화 페로몬은 한 개체가 후각기관을 통해 받으면 벌, 개미, 메뚜기 같은 사회성 곤충에서 볼 수 있는 계급의 분화 현상이나 생식능력의 억제 같은 복잡한 생리적 변화를 일으키고, 행동유기 페로몬은 이를 받는 개체의 어떤 행동이 곧바로 변하도록 하는데, 군집 형성, 길 안내, 경보, 교미의 자극, 억제 및 성 유인 등에 관여한다. 이를 더욱 세분화하여 구분하면 성 유인 페로몬(sex pheromone), 집합페로몬(aggregation pheromone), 경보페로몬(alarm pheromone), 길잡이 페로몬(trail pheromone) 등이 있으며, 이러한 페로몬은 매우 종 특이적이다. 대부분 극소량이 여러 화합물질들이 특정조합으로 섞여 방출된다.

특히, 성 유인 페로몬은 곤충의 교미시 매우 중요한 통신수단이 된다. 모든 동물들은 생식 철이 되면 발정(發情)을 하게 되는데, 이때 이성을 유인하는 물질인 페로몬을 공기 중에 발산하게 된다. 이 냄새를 통하여 주변을 지나가던 동종(同種)의 동물이 주변에 자기 짝이 있음을 알게 되어 결국 서로 만날 수 있는 계기가 되는 것이다.

이러한 성 유인 페로몬에 대한 연구는 생태계의 해충밀도 조사, 대량포획, 교미교란 등의 응용적 측면으로 인해 많은 주목을 받고 있다. 아직도 해충 방제를 위해서는 농약을 사용할 수 밖에 없는 실정인데, 성페로몬을 이용한 해충방제 시스템은 곤충의 짝짓기 통신과정을 이해하고 거꾸로 이를 이용하여 유인하고 통신을 교란시켜 해충을 포획하는 것으로, 효율적이며 자연 친화적인 해충방제 수단으로 등장하게 되었다.

시스-9-트리코센(cis-9-tricosene)은 파리의 성페로몬으로 암 집파리(Musca domestica L.)로부터 분리, 정제되었다(D. A. Carlson. et al., Science, 174, 76, 1971). 시스-9-트리코센은 곤충구제의 효율성과 극대화를 위하여 살충제의 유효성분으로 섞어 사용되고 있는데, 방역용 또는 가정용으로 생산되고 있는 살충제의 유효성분과 혼합되어 사용되고 있는 시스-9-트리코센은 강력한 파리유인 효과와 더불어 가축과 사람에게는 독성이 거의 없다. 따라서, 시스-9-트리코센의 유인력에 의한 신속한 파리의 구제 효과가 있고 장기간의 파리사멸 지속 효과 또한 있다.

현재까지 알려진 시스-9-트리코센(1)의 대표적인 합성방법은 다음과 같다. 미국 등록특허 제4249029호에는 하기 반응식에 나타난 바와 같이, 펜틸브로마이드(penthyl bromide)(5)와 리튬을 반응시켜 얻은 펜틸리튬(penthyl lithium)(6)을 염화구리(Ⅰ) 하에서 올레일토실레이트(oleyl tosylate)(7)와 -70 ~ -80 ℃의 매우 낮은 온도에서 반응시켜 얻을 수 있는 방법이 보고된 바 있다. 그러나 이 방법은 취급이 용이하지 않고 화재 및 위험성이 있는 리튬금속을 사용한다는 점과 -70 ~ -80 ℃의 매우 낮은 온도 조건에서 반응이 구현된다는 단점이 있다.

또한 하기 반응식에 나타난 바와 같이, 트리코스-9-인(8)으로부터 수소압 하에서 린들러(Lindlar) 촉매(Pd-Pb-CaCO₃, Pd-퀴놀린-BaSO₄)를 사용하여 시스-9-트리코센(1)을 얻을 수 있는 방법이 알려져 있다(B. G. Kocalev. et al., J. Org. Chem. USSR(Engl. Transl.), 1977, 13, 1906; Synthetic Communications, 28, 1323, 1998). 그러나 이 방법 또한 취급이 용이하지 않은 수소가스의 사용 및 고 가의 팔라듐 금속을 사용한다는 단점이 있다.

이 외에 많은 문헌(Tetrahedron, 55, 8249, 1999; Chemistry-A European Journal, 3, 1941, 1997; Organic Preparations and Procedures International, 29, 494, 1997)에 시스-9-트리코센의 합성방법이 보고되어 있으나, 기술적으로 대량생산에 많은 문제점을 갖고 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 쉽게 구할 수 있는 출발물질로부터 손쉬운 방법으로 고수율, 고순도의 시스-9-트리코센의 제조방법을 제공하는 데 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 반응식 1의 시스-9-트리코센의 제조방법을 제공한다.

본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 출발물질인 화학식 2의 에루스산을 환원제의 존재하에 환원시켜 화학식 3의 알코올 화합물을 제조하는 단계(단 계 1); 상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 알코올 화합물을 이탈기를 포함하는 화합물과 반응시켜 이탈기를 도입하는 단계(단계 2); 및 상기 단계 2에서 제조된 화학식 4의 화합물을 촉매 존재하에서 알킬화 시약과 반응시켜 화학식 1의 시스-9-트리코센을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 시스-9-트리코센의 제조방법을 제공한다.

이하, 본 발명을 단계별로 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 시스-9-트리코센의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 출발물질인 화학식 2의 에루스산을 환원제의 존재하에 환원시켜 화학식 3의 알코올 화합물을 제조하는 단계이다.

이때, 출발물질인 에루스산(erucic acid; cis-13-docosenoic acid)은 탄소수 22개, 불포화 결합 1개를 갖는 화합물로, 평지씨, 포도씨, 계자씨 및 계란풀씨 등으로부터 손쉽게 얻을 수 있을 수 있는 지방산으로 99% 또는 공업용(85%) 등 다양한 순도로 사용할 수 있다.

단계 1에 있어서, 에루스산을 환원제인 리튬암모늄히드라이드로 환원하여 알코올 화합물을 제조할 수 있다. 상기 환원반응의 반응용매로는 통상의 비양자성 용매(aprotic solvent)를 사용할 수 있으나, 바람직하게는 디에틸에테르(diethyl ether) 또는 테트라히드로퓨란(THF)을 사용할 수 있다. 상기 반응은 -10 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 25 ℃의 온도에서 2 내지 25시간, 바람직하게는 2 내지 5시간 동안 수행할 수 있다.

본 발명에 따른 시스-9-트리코센의 제조방법에 있어서,상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 알코올 화합물을 이탈기를 포함하는 화합물과 반응시켜 이탈기를 도입하는 단계이다.

이때 도입되는 이탈기로 작용할 수 있는 화합물은 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 톨루엔설포닐클로라이드(TsCl) 또는 메탄설포닐클로라이드(MsCl)를 사용할 수 있다.

또한, 상기 단계 2에서 사용되는 염기는 특별히 제한되지 않으나, 피리딘(pyridine), 트리에틸아민 및 디메틸아미노피리딘(DMAP) 등을 사용할 수 있다. 이 경우, 상기 피리딘은 염기뿐만 아니라 용매로도 사용될 수 있다.

상기 단계 2의 반응용매로는 바람직하게는 메틸렌클로라이드(MC), 1,2-디클 로로에탄, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭시드(DMSO) 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 나아가, 단계 2의 반응은 -10 내지 30 ℃, 바람직하게는 0 ℃의 온도에서 2 내지 25시간, 바람직하게는 10 내지 12시간 동안 수행할 수 있다.

본 발명에 따른 시스-9-트리코센의 제조방법에 있어서, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 화학식 4의 화합물을 촉매 존재하에서 알킬화 시약과 반응시켜 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계이다.

이때, 탄소-탄소 σ 결합의 형성을 용이하게 하기 위해서는 촉매를 사용하는 것이 바람직하며, 이러한 관점에서 CuI 또는 CuBr 등의 할로겐화구리(Ⅰ) 촉매를 사용할 수 있다. 또한, 알킬화 시약으로는 친핵성 알킬기(R^-)를 갖는 유기금속화합물인 메틸마그네슘브로마이드 또는 메틸리튬을 사용하는 것이 바람직하다.

단계 3에 있어서, 알킬화 반응의 반응용매로는 디에틸에테르 또는 테트라히드로퓨란(THF)을 사용하는 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다. 나아가, 상기 단계 2의 반응은 -10 내지 25 ℃, 2 내지 25시간에서 수행하며, 0 ℃의 온도에서 2 내지 5시간 수행하는 것이 바람직하다.

이와 같은 본 발명의 방법에 따르면, 암 집파리의 성 페로몬인 시스-9-트리코센은 강력한 파리유인효과를 갖는 화합물로, 쉽게 구할 수 있는 에루스산으로부 터 손쉬운 방법과 온화한 조건 하에서 용이하게 제조할 수 있다.

이하 실시예를 통해 본 발명을 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것이 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1>

단계 1. 도코스 -13-엔-1-올(3)의 합성

무수 에테르(30 ml)를 둥근 플라스크에 넣고 질소가스로 충진시킨 후 리튬암모늄히드라이드(0.341 g, 9 mmol)를 첨가하였다. 상기 플라스크에 에루스산(2, 2.03 g, 6 mmol)을 천천히 첨가한 후, 상기 반응용액을 상온에서 2시간 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응물질을 얼음중탕에서 냉각시켰다. 냉각된 상기 용액에 10% 탄산수소나트륨(14 ml)와 10% 수산화나트륨(15 ml)을 첨가하여 충분히 교반시킨 후, 반응을 종결시켰다. 이후, 상기 반응생성물을 셀라이트(Celite)를 충진한 컬럼 크로마토그래피를 수행한 다음, 여액을 헥산으로 추출하고 염수(brine)로 세척하여 헥산 층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조된 헥산 층을 다시 여과하여 감압증류시킨 후, 이를 진공건조하여 무색의 오일 형태인 목적화합물(3)(1.56 g, 80%)을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) 5.36-5.33(m, 2H), 3.64(t, 2H, J=6.4), 2.02- 1.98(m, 3H), 1.26(bs, 33H), 0.90-0.85(m, 3H)

단계 2. 톨루엔 -4- 설폰산 도코스 -13- 에닐 에스터(4)의 합성

상기 단계 1에서 제조된 도코스-13-엔-1-올(3)(1.27 g, 3.91mmol)과 파라-톨루엔설포닐클로라이드(1.49 g, 7.82 mmol)를 둥근 플라스크에 넣고 피리딘(10 ml)에 녹여 0 ℃에서 8 ~ 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 상기 반응생성물에 얼음을 첨가한 후 헥산(40 ml×3)으로 3회 추출하였다. 상기 추출물에 6 N HCl을 넣어 산성화한 후, 헥산 층을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 염수로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조된 헥산 층을 다시 여과하여 감압증류시킨 후, 이를 진공건조하여 무색의 오일 형태의 목적화합물(4)(1.74 g, 93%)을 얻었다.

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) 7.78(d, sH, J=8.3), 7.34(d, 2H, J=8.0), 5.38-5.33(m, 2H), 4.01(t, 2H, J=6.5), 2.02-1.98(m, 4H), 1.26(bs, 32H), 0.90-0.85(m, 3H)

단계 3. 시스 -9- 트리코센(1)의 합성

0 ℃에서 무수 THF(100 ml)가 들어있는 둥근 플라스크에 염화구리(Ⅰ)(190 mg, 1 mmol)를 첨가한 후 질소 가스를 충진하면서 3 M 메틸마그네슘브로마이드(13.2 ml, 39.6 mmol)를 천천히 적가한 다음, 15분 후에 톨루엔-4-설폰산 도코스-13-에닐 에스터(4)(9.5 g, 19.8 mmol)를 THF(150 ml)에 녹여 천천히 첨가하고 동 일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상온에서 2시간 더 교반시킨 후, 출발물질이 남았는 지 여부를 확인하고, 아직 반응하지 않은 출발물질이이 존재하는 경우에는 3 M 메틸마그네슘브로마이드(13.2 ml, 39.6 mmol)를 추가적으로 더 첨가하였다. 이후, 3시간을 더 교반하여 반응이 완결된 후, 상기 반응물질에 5% 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 종결시킨 후 용매를 제거한 다음 헥산(400 ml×3)으로 3회 추출하였다. 상기 추출물을 염수로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조된 헥산 층을 다시 여과하여 감압증류시킨 후, 이를 진공건조하여 무색의 오일 형태의 목적화합물(1)(5.6 g, 87%)을 얻었다.

끓는점 : 156-158 ℃ (0.1 mmHg의 압력에서)

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) : 5.34(t, 2H, J=4.8), 2.35(t, 2H, J=9.1), 2.02-1.98(m, 4H), 1.66-1.58(m, 8H), 1.26(m, 30H), 0.90-0.85(m, 3H)

이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 의하면 쉽게 구할 수 있는 출발물질로부터 손쉬운 방법으로 고수율, 고순도의 시스-9-트리코센을 대량 생산하기에 적합한 합성방법을 제공함으로써, 파리를 효과적으로 또는 선택적으로 유인하는 유인제와 관련된 가정용, 방역용 살충제의 기술경쟁력을 강화할 수 있다. 또한, 독성이 적은 생물농약제품의 경쟁력 강화 및 친환경적 제품개발에 따른 살충제의 사용 절감에 따른 자연환경보호 및 생태계보존에 기여할 수 있다.

Claims

하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,

출발물질인 화학식 2의 에루스산을 환원제인 리튬암모늄히드라이드의 존재하에 직접 화학식 3의 알코올 화합물로 환원시켜 화학식 3의 알코올 화합물을 제조하는 단계(단계 1);

상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 알코올 화합물을 이탈기를 포함하는 화합물과 반응시켜 이탈기를 도입하는 단계(단계 2); 및

상기 단계 2에서 제조된 화학식 4의 화합물을 할로겐화구리(I) 촉매 존재하에서 알킬화 시약과 반응시켜 화학식 1의 시스-9-트리코센을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 시스-9-트리코센의 제조방법.

<반응식 1>
제1항에 있어서, 상기 단계 1의 반응은 반응용매로 디에틸에테르 또는 테트라히드로퓨란을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 시스-9-트리코센의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 1의 반응은 -10 내지 100 ℃에서, 2 내지 25시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 시스-9-트리코센의 제조방법.
제3항에 있어서, 상기 단계 1의 반응은 0 내지 25 ℃에서, 2 내지 5시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 시스-9-트리코센의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 2의 이탈기를 포함하는 화합물은 톨루엔설포닐클로라이드 또는 메탄설포닐클로라이드인 것을 특징으로 하는 시스-9-트리코센의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 2의 반응은 피리딘, 트리에틸아민 및 디메틸아미노피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 1종 이상인 염기 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 시스-9-트리코센의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 2의 반응은 반응용매로 메틸렌클로라이드, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸설폭시드로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 1종 이상인 것을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 시스-9-트리코센의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 2의 반응은 -10 내지 30 ℃ 온도에서, 2 내지 25시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 시스-9-트리코센의 제조방법.
제8항에 있어서, 상기 단계 2의 반응은 0 ℃의 온도에서 10 내지 12시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 시스-9-트리코센의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 3의 알킬화 시약은 메틸마그네슘브로마이드 또는 메틸리튬인 것을 특징으로 하는 시스-9-트리코센의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 단계 3의 반응은 반응용매로 디에틸에테르 또는 테트라히드로퓨란을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 시스-9-트리코센의 제조방법
제1항에 있어서, 상기 단계 3의 반응은 -10 내지 25 ℃의 온도에서, 2 내지 25시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 시스-9-트리코센의 제조방법
제12항에 있어서, 상기 단계 3의 반응은 0 ℃의 온도에서, 2 내지 5시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 시스-9-트리코센의 제조방법.