KR100846437B1 - 테오페더린 유도체를 함유하는 약제학적 조성물, 건강식품조성물 및 유발형산화질소합성효소 활성 억제제 조성물 - Google Patents

테오페더린 유도체를 함유하는 약제학적 조성물, 건강식품조성물 및 유발형산화질소합성효소 활성 억제제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 테오페더린 유도체(Theopederin derivatives) 화합물을 유효성분으로 하는 패혈성 쇼크, 출혈성 쇼크, 류마티즘성관절염, 골관절염, 염증성 장질환, 다발성경화증과 같은 면역 및 자가 면역 질환과 동맥경화, 제2형 당뇨병과 같은 대사성 질환 등의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물 및 건강식품 조성물과 유발형산화질소합성효소(iNOS) 활성 억제제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 유발형산화질소합성효소(iNOS)의 활성을 억제하여 과도한 양의 일산화질소 생성을 억제함으로써 면역 질환 및 대사성 질환의 치료 및 예방에 유용하다.
테오페더린 유도체, 유발형산화질소합성효소(iNOS)

Description

테오페더린 유도체를 함유하는 약제학적 조성물, 건강식품 조성물 및 유발형산화질소합성효소 활성 억제제 조성물{Pharmaceutical composition, health food composition and iNOS inhibitors, containing theopederin derivatives}
본 발명은 테오페더린 유도체(Theopederin derivatives) 화합물을 유효성분으로 하는 패혈성 쇼크, 출혈성 쇼크, 류마티즘성관절염, 골관절염, 염증성 장질환, 다발성경화증과 같은 면역 및 자가 면역 질환과 동맥경화, 제2형 당뇨병과 같은 대사성 질환 등의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물 및 건강식품 조성물과 유발형산화질소합성효소(iNOS) 활성 억제제 조성물에 관한 것이며, 상기 테오페더린 유도체(Theopederin derivatives) 화합물은 해면동물로부터 분리ㆍ정제한 해양천연물이다.
일산화질소(NO)는 아세틸콜린(acetylcholine)과 같은 물질의 자극에 의해서 혈관 내피 세포에서 유리되어 인접한 평활근 세포를 이완시키는 확산 인자로 동맥의 이완에 필수적인 내피세포 기원 확장인자(Endothelium derived Relaxing Factor)로 알려져 있다. 일산화질소(NO)는 내피성산화질소합성효소(eNOS), 신경성산화질소합성효소(nNOS), 유발형산화질소합성효소(iNOS) 세 종류의 산화질소합성효 소(NOS)에 의해서 L-arginine으로부터 생성된다. 그러나 내피성산화질소합성효소(eNOS), 신경성산화질소합성효소(nNOS)에 의해 지속적으로 생성되는 일산화질소는 신경계, 심혈관계, 면역계에서 중심적인 역할을 하는 것과는 달리 유발형산화질소합성효소(iNOS)에 의해 생성된 과도한 양의 일산화질소는 비특이적인 조직 손상과 인슐린 저항성을 일으키는 것으로 알려져 있다[Nature Medicine, 2001, 7, 1138]. 따라서 선택적인 유발형산화질소합성효소(iNOS)의 활성 억제 물질은 면역 질환과 대사성 질환 치료제로 개발가능하다.
테오페더린 유도체(Theopederin derivatives)는 해면동물인 Theonella sp.로부터 분리되었으며[J. Org . Chem . 1992, 57, 3828; J. Am . Chem . Soc . 1988, 110, 4851; J. Nat . Prod . 1993, 56, 976; Tetrahedron 1992, 48, 8369; J. Nat. Prod. 2000, 63, 704; J. Nat. Prod. 2002, 65, 59; J. Org. Chem. 1990, 52, 223; Tetrahedron 1999, 55, 13697], 암세포인 P-388 뮤린 류케미아 (murine leukemia) 세포[J. Org. Chem. 1992, 57, 3828]와 인간 폐 선암 (human lung adenocarcinoma A-549)에 대한 세포독성[J. Nat. Prod. 2002, 65, 59], 항바이러스 효과[J. Org. Chem. 1990, 52, 223] 및 Saccharomyces cerevisiae에 대한 항진균 효과가 보고되었으나[Tetrahedron 1999, 55, 13697], 유발성산화질소합성효소(iNOS)의 길항 효과에 대한 생리활성이 공지된 바는 없다.
본 발명의 목적은 테오페더린 유도체(Theopederin derivatives) 화합물을 유 효성분으로 하는 패혈성 쇼크, 출혈성 쇼크, 류마티즘성관절염, 골관절염, 염증성 장질환, 다발성경화증과 같은 면역 및 자가 면역 질환과 동맥경화, 제2형 당뇨병과 같은 대사성 질환 등의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물을 제공하는 것이며, 본 발명의 또 다른 목적은 유도성 산화질소 생합성 효소(inducible nitric oxide synthase) 활성 억제를 위한 약제학적 조성물과 건강식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 테오페더린 유도체(Theopederin derivatives) 화합물을 유효성분으로 하는 패혈성 쇼크, 출혈성 쇼크, 류마티즘성관절염, 골관절염, 염증성 장질환, 다발성경화증과 같은 면역 및 자가 면역 질환과 동맥경화, 제2형 당뇨병과 같은 대사성 질환 등의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물 및 건강식품 조성물에 관한 것이며, 또한 본 발명은 비특이적 조직 손상과 인슐린 저항성에 관여하는 과도한 양의 일산화질소를 생성하는 효소인 유발성산화질소합성효소(iNOS)의 활성억제조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 테오페더린 유도체(Theopederin derivatives)는 하기 구조의 화학식 1 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure 112006092967968-pat00001
상기 화학식 1 화합물에서 R1은 -CH2OH, 하기 구조의 치환체로부터 선택되고, R2는 수소 또는 C1-C5의 알킬기이며;
Figure 112006092967968-pat00002
상기 치환체의 R11은 수소, C1-C5의 알킬기이고, A 및 B는 C1-C10의 알킬렌 또는 알케닐렌이며, R12 내지 R14는 -OH, -COOR21, -CONH-R22로부터 선택되며, 상기 R21은 수소, C1-C5의 알킬이고, R22는 하기 구조의 치환체이고, m과 n은 1 내지 3의 정수이다.
Figure 112006092967968-pat00003
본 발명에 따른 화학식 1의 테오페더린 유도체는 R1은 -CH2OH 또는 하기 구조의 치환체로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
Figure 112006092967968-pat00004
상기 치환체의 R11은 수소, C1-C5의 알킬기이고, A 및 B는 C1-C10의 알킬렌 또는 이중결합을 2개 이상을 포함하는 알케닐렌이며, R12 내지 R14는 -OH, -COOR21, -CONH-R22로부터 선택되며, 상기 R21은 수소 또는 C1-C5의 알킬이고, R22는 하기 구조의 치환체이고, m과 n은 1 내지 3의 정수이다.
Figure 112006092967968-pat00005
본 발명에 따른 화학식 1의 테오페더린 유도체의 R1은 구체적으로는 하기 치환체로부터 선택될 수 있다.
Figure 112006092967968-pat00006
Figure 112006092967968-pat00007
Figure 112006092967968-pat00008
Figure 112006092967968-pat00009
Figure 112006092967968-pat00010
Figure 112006092967968-pat00011
Figure 112006092967968-pat00012
Figure 112006092967968-pat00013
본 발명에 따른 화학식 1의 테오페더린 유도체는 해면동물로부터 추출된 것을 특징으로 하며, 화학식 1 화합물의 구체적인 구조는 다음의 표 1에 기재된 바와 같으나, 하기의 화합물 구조가 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[표 1]
Figure 112006092967968-pat00014
본 발명에 따른 치료학적 효과를 달성하는데 사용되는 의약조성물 및 유발성 산화질소합성효소(iNOS) 활성 억제제 조성물의 투여량은 물론 특정 화합물, 투여 방법, 치료할 대상, 및 치료할 질환에 따라 달라지나, 본 발명에 따른 활성화합물인 테오페더린 유도체(Theopederin derivatives)을 기준으로 통상 0.001mg/Kg 내지 400 mg/Kg 정도이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여될 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 다양하게 조절될 수 있으며, 투여방법은 알약, 캡슐, 가루형태, 용액 및 항문투여가 가능한 좌약 형태로서 경구 또는 비경구투여 (예를 들어 정맥내 피하, 복강내, 국소 또는 시각 경로)로 투여할 수 있으나 경구투여가 더 바람직하다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 경구투여 경우 기존의 모든 다양한 형태로 제조가능하며 예를 들어 정제, 분말제, 건조시럽, 씹을 수 있는 정제, 과립제, 츄잉정, 캡슐제, 연질캡슐제, 환제, 드링크제, 설하정 등의 여러 가지 형태로 존재할 수 있다. 분말제인 경우는 유효성분의 양이 0.01 내지 99.9중량% 등으로 본 조성물의 제형에 따라 합리적인 방법으로 함량을 적용하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 각각의 제형에 따라 테오페더린 계 유도체 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 최대의 총중량을 초과하면 물리적 특성을 유지하기 힘들 수 있고 최소중량보다 적으면 활성성분에 의한 약리효과가 충분히 나타나지 않을 수 도 있다.
본 발명에 따른 정제는 유효량으로 생체이용성이 있는 임의의 형태 또는 방식, 즉, 경구경로로 환자에게 투여될 수 있으며, 치료하려는 질병 상태의 특성, 질 병의 단계, 및 그 밖의 관련 사정에 따라 적합한 투여 형태 또는 방식을 용이하게 선택할 수 있으며, 본 발명에 따른 조성물이 정제인 경우 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함 할 수 있으며, 이러한 부형제의 비율 및 성질은 선택된 정제의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여경로 및 표준 약제 실무에 의해 결정된다.
더욱 상세하게는, 본 발명에 따른 조성물은 치료적 유효량의 상기 기술된 활성성분을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 필수 성분으로 포함할 수 있다. 부형제 물질은 활성성분의 비히클 또는 매체로서 기능할 수 있는 고형 또는 반고형 물질일 수 있으며, 적합한 부형제는 당 분야에 널리 공지되어 있다. 부형제 물질은 의도된 투여 형태와 관련하여 선택될 수 있으며, 구체적으로는 정제, 분말제, 씹을 수 있는 정제, 과립제, 츄잉정, 캡슐제, 연질캡슐제, 환제, 설하정 또는 시럽형태의 경우, 치료학적 활성 약물 성분은 락토오스 또는 전분과 같은 임의의 경구 비독성의 약제학적으로 허용되는 비활성 부형제와 배합될 수 있다. 임의로, 본 발명의 약제학적 정제는 비정질 셀룰로오즈, 검 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제, 알긴산과 같은 붕해제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드와 같은 글라이던트(glidant), 수크로오즈 또는 사카린과 같은 감미제, 페퍼민트 또는 메틸 살리실레이트와 같은 착색제 또는 착향제를 또한 함유할 수 있다.
투여가 용이하기 때문에 정제는 가장 유리한 경구용 단위 제형이 될 수 있으며, 필요에 따라 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 당, 쉘락(shellac) 또 는 그 밖의 장용 코팅제로 코팅될 수 있으며, 각각의 정제 또는 캡슐은 약 1 mg내지 200 mg의 유효성분을 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 테오페더린 유도체(Theopederin derivatives) 화합물을 유효성분으로 하는 패혈성 쇼크, 출혈성 쇼크, 류마티즘성관절염, 골관절염, 염증성 장질환, 다발성경화증과 같은 면역 및 자가 면역 질환과 동맥경화, 제2형 당뇨병과 같은 대사성 질환의 예방을 위한 건강식품 조성물로서 유용하며, 관련 질환의 치료를 보조할 수 있다. 테오페더린 유도체(Theopederin derivatives)를 유효성분으로 하는 본 발명의 건강식품보조제는 고혈압증의 예방에 유용하며, 관련 질환의 치료를 보조할 수 있다.
한 양태로서, 상기 건강식품 조성물의 필수 성분으로서 본 발명의 테오페더린 유도체(Theopederin derivatives) 화합물 이외에 첨가되는 성분으로는 특별히 한정되지는 않으나 본 발명의 조성물을 식품 또는 음료 첨가물로 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용하거나, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다.
이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 추출물, 즉 일반적으로 본 발명의 건강식품 조성물은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량% 로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.001 내지 10 g, 바람직하게는 0.01 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다. 본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로, 필수 성분으로서 상기 추출물을 함유하는 외에는 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있 다. 상술한 천연탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다.
상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물, 예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 0.01 내지 20 g, 바람직하게는 약 0.1 내지 12 g이다. 상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있으며, 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
실시예1
테오페더린 유도체(Theopederin derivatives) 화합물(1) 내지 화합물 (24)의 분리 및 정제
본 발명에 따른 테오페더린 유도체(Theopederin derivatives) 화합물들의 추출방법은, 추출시료인 해면동물로 한 것으로, 그 추출과정은, 메탄올과 디클로로메탄으로 추출하여 감압하에서 증기화하고, 그 잔류물을 메탄올과 노말-헥산 용매로 분배추출하여 얻어진 메탄올층을 증기화한 후, 그 잔류물을 다시 에틸아세테이트와 물로 분배추출하여 얻어진 에틸아세테이트층을 다시 증기화한 후, 용매가 에틸아세테이트인 추출물을 크로마토그래피로 분리정제하여 테오페더린 유도체(Theopederin derivatives) 화합물(1) 내지 화합물 (24)을 최종 추출하는 과정으로 이루어진다.
시료는 해양에서 채취한 즉시 냉동보관된 해면동물을 해동시킨 후 이 해면동물(20 kg, 습식무게)을 2×2 cm 크기로 잘게 썰어 시료를 준비한 후, 상기 시료를 3번에 걸쳐 각각 1: 1 비율 메탄올: 디클로로메탄(CH2Cl2)의 혼합 유기 용매 1 L로 상온에서 1차 추출하였다. 이어서 상기의 추출물을 감압하에서 증기화하여 잔류물을 얻고, 그 잔류물을 클로로폼과 물로 분배 추출하였다.
상기의 클로로폼 추출물을 감압하에서 증기화하여 잔류물을 얻었다. 이 잔류물은 실리카 컬럼상에서 크로마토그래피하였는데, 용리유체는 헥산과 에틸아세테이트를 사용하였다. 이 컬럼을 통과해 나온 용출물을 20개의 분획(fraction)으로 수집하였다. 상기와 같이 수집된 20개의 분획(fraction)을 선택하여 C-18 역상 반-분취 HPLC 컬럼(C-18 reversed phase semi-preparative HPLC column (Polar RP C-18, 10 μm, 250×10 mm, 자외선검출기= 210 nm, 용출 속도 2.5 ml/min)상에서 용리유체로 아세토나이트릴:물을 사용하여 크로마토그래피하여 용출물을 얻은 다음, 그 용출물을 감압하에서 증기화하여 무결정 형태의 테오페더린 유도체(Theopederin derivatives) 화합물(1) 내지 화합물 (24)들을 수득하였다.
실시예2
상기의 테오페더린 유도체(Theopederin derivatives) 화합물(1) 내지 화합물 (24)의 화학구조 결정
실시예 1에서 수득한 상기 무결정 순수물질 화합물 (1) 내지 화합물 (24)의 동정(identification)과정은 1H-nmr(nuclear magnetic resonance;핵자기공명), 13C-nmr, LRMS 및 HRMS 실험결과 및 이차원 NMR 자료를 분석함으로써 이루어졌다.
즉, 상기 화합물 (1) 내지 화합물 (24)에 대해서 nmr 실험을 하였으며, 이로부터 이 화합물 (1) 내지 화합물 (24)의 구조를 결정하였는바, 상기 화합물 (1) 내지 화합물 (24)은 테오페더린 유사체들로서, 이미 문헌에 보고된 해양천연물이다[J. Org . Chem . 1992, 57, 3828; J. Am . Chem . Soc . 1988, 110, 4851; J. Nat. Prod . 1993, 56, 976; Tetrahedron 1992, 48, 8369; J. Nat . Prod . 2000, 63, 704; J. Nat . Prod . 2002, 65, 59; J. Org . Chem . 1990, 52, 223; Tetrahedron 1999, 55, 13697].
화합물 (1) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 5.84 (dd, 1H, J = 9.8, 9.8 Hz), 5.13 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.92 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.86 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 4.75 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 4.20 (s, 1H), 4.20 (dd, 1H, J = 10.3, 6.9 Hz), 4.04 (dq, 1H, J = 6.6, 2.8 Hz), 3.86 (dd, 1H, J = 9.8, 6.9 Hz), 3.64 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.44 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 3.32 (s, 3H), 2.35 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 2.27 (dq, 1H, J = 7.1, 2.8 Hz), 2.24 (ddd, 1H, J = 14.1, 2.0, 1.9 Hz), 1.20 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 1.09 (s, 3H), 1.02 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 0.87 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CdCl3) δ 170.0, 145.1, 111.0, 100.0, 86.7, 80.2, 79.4, 74.2, 71.2, 70.6, 69.5, 61.7, 61.3, 48.5, 41.2, 39.9, 33.0, 23.3, 17.9, 14.6, 12.1, 5.84
화합물 (2) 1H NMR (500MHz, MeOH-d 4 ) δ 5.80 (dd, 1H, J = 9.8, 9.8 Hz), 5.20 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.80 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.80 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 4.64 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 4.28 (s, 1H), 4.16 (dd, 1H, J = 10.3, 6.9 Hz), 3.88 (m,1H), 3.88 (dd, 1H, J = 9.8, 6.9 Hz), 3.64 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.44 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 3.34 (s, 3H), 2.41 (ddd, 1H, J = 14.1, 2.0, 1.9 Hz), 2.31 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 2.20 (dq, 1H, J = 7.1, 2.8 Hz), 1.67 (dd, 1H, J = 14.1, 1.9 Hz), 1.63 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 1.00 (s, 3H), 1.28 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 0.96 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 0.86 (s, 3H)
화합물 (3) 1H (500 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.13 (dd, 1H, J = 15.0, 11.2 Hz), 6.50 (dd, 1H, J = 14.8, 10.7 Hz), 6.23 (dd, 1H, J = 14.7, 11.3 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 15.3, 10.7 Hz), 6.07 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 5.93 (dt, 1H, J = 15.2, 6.9 Hz), 5.79 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 5.48 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 4.80 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 4.79 (br s, 1H), 4.63 (br s, 1H), 4.36 (dd, 1H, J = 7.9, 5.3 Hz), 4.23 (s, 1H), 4.16 (dd, 1H, J = 9.7, 6.5 Hz), 3.98 (dd, 1H, J = 9.3, 6.5 Hz), 3.87 (qd, 1H, J = 6.5, 2.4 Hz), 3.64 (m, 1H), 3.62 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 3.55 (s, 3H), 3.47 (dd, 1H, J = 8.1, 3.6 Hz), 3.22 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.40 (br d, 1H, J = 14.4 Hz), 2.32 (br d, 1H, J = 14.4 Hz), 2.21 (m, 1H), 2.18 (m 1H), 2.13 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.17 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.00 (s, 3H), 0.96 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.85 (s, 3H)
화합물 (4) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 5.80 (dd, 1H, J = 9.8, 9.8 Hz), 5.12 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.86 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 4.84 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.74 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 4.56 (dd, 1H, J = 9.6, 2.0 Hz), 4.26 (s, 1H), 4.19 (dd, 1H, J = 10.3, 6.9 Hz), 4.03 (dq, 1H, J = 6.6, 2.8 Hz), 3.80 (br, 1H), 3.78 (dd, 1H, J = 9.8, 6.9 Hz), 3.53 (s, 3H), 3.40 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 3.40 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.18 (br, 1H), 2.36 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 2.26 (ddd, 1H, J = 14.1, 2.0, 1.9 Hz), 2.25 (dq, 1H, J = 7.1, 2.8 Hz), 1.80 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.22 (m, 1H), 1.19 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.02 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.98 (s, 3H), 0.95 (m, 1H), 0.84 (s, 3H)
화합물 (5) 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.10 (dd, 1H, J = 15.3, 10.7 Hz), 6.20 (dd, 1H, J = 14.7, 10.7 Hz), 6.08 (dt, 1H, J = 14.7, 6.4 Hz), 6.01 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 5.74 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.16 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.87 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.79 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.14 (dd, 1H, J = 9.1, 6.1 Hz), 3.96 (dd, 1H, J = 8.5, 3.2 Hz), 3.88 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.38 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 2.36 (m, 1H), 2.28 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 2.18 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.18 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.03 (s, 3H), 0.95 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.86 (s, 3H)
화합물 (6) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 5.89 (dd, 1H, J = 9.7, 9.7 Hz), 5.15 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 4.88 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 4.85 (br s, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.30 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 4.23 (dd, 1H, J = 10.3, 6.7 Hz), 4.01 (dq, 1H, J = 6.6, 2.8 Hz), 3.93 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 3.86 (dd, 1H, J = 9.7, 6.7 Hz), 3.66 (s, 3H), 3.65 (dd, 1H, J = 9.3, 2.6 Hz), 3.65 (ddt, 1H, J = 9.3, 7.6, 2.6 Hz), 3.57 (s, 3H), 3.47 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 3.31 (s, 3H), 2.41 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 2.38 (br d, 1H, J = 14.4 Hz), 2.32 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 2.25 (dq, 1H, J = 7.1, 2.8 Hz), 1.73 (dtt, 1H, J = 14.1, 7.6, 7.5 Hz), 1.63 (dtt, 1H, J = 14.1, 7.6, 7.5 Hz), 1.54 (dt, 1H, J = 14.7, 2.6 Hz), 1.46 (dt, 1H, J = 14.7, 9.3 Hz), 1.40 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.21 (d, 3H, J = Hz), 1.01 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.98 (s, 3H), 0.88 (s, 3H)
화합물 (7) 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.09 (dd, 1H, J = 15.2, 10.8 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 15.0, 10.7 Hz), 6.04 (ddd, 1H, J = 15.0, 7.0, 7.0 Hz), 6.02 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 5.74 (dd, 1H, J = 9.1, 6.0 Hz), 5.16 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 4.79 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 4.79 (dd, 1H, J = 2.2, 2.2 Hz), 4.63 (dd, 1H, J = 2.2, 2.2 Hz), 4.36 (dd, 1H, J = 7.5, 5.3 Hz), 4.28 (s, 1H), 4.14 (dd, 1H, J = 9.1, 6.0 Hz), 3.95 (dd, 1H, J = 9.3, 3.0 Hz), 3.90 (dq, 1H, J = 6.6, 2.6 Hz), 3.87 (dd, 1H, J = 8.5, 6.0 Hz), 3.59 (br d, 1H, J = 9.1), 3.55 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.23 (ddd, 1H, J = 13.6, 7.0, 7.0 Hz), 3.18 (ddd, 1H, J = 13.6, 7.2, 7.2 Hz), 2.53 (dd, 1H, J = 16.0, 9.3 Hz), 2.47 (dd, 1H, J = 16.0, 3.0 Hz), 2.47 (ddd, 1H, J = 17.6, 7.4, 7.4 Hz), 2.40 (ddd, 1H, J = 17.6, 7.2, 7.2 Hz), 2.37 (ddd, 1H, J = 14.3, 2.2, 2.2 Hz), 2.28 (d, 1H, J = 14.3 Hz), 2.19 (dq, 1H, J = 7.0, 2.6 Hz), 2.14 (br q, 2H, J = 7.5 Hz), 1.89 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.18 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.02 (s, 3H), 0.94 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.86 (s, 3H)
화합물 (8) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 5.77 (dd, 1H, J = 9.5, 9.5 Hz), 5.10 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 4.86 (br s, 1H), 4.85 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 4.73 (br s, 1H), 4.24 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 4.22 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H, J = 9.4, 6.6 Hz), 4.03 (dq, 1H, J = 6.6, 2.8 Hz), 3.96 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 3.78 (dd, 1H, J = 9.5, 6.6 Hz), 3.54 (s, 3H), 3.40 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 3.40 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 3.30 (s, 3H), 2.48 (ddd, 1H, J = 17.5, 7.3, 5.9 Hz), 2.40 (ddt, 1H, J = 17.5, 7.8, 0.9 Hz), 2.32 (d, 1H J = 13.8 Hz), 2.25 (dq, 1H, J = 6.5, 2.8 Hz), 2.17 (br d, 1H, J = 13.8 Hz), 2.04 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.19 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.00 (s, 3H), 0.99 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 0.86 (s, 3H)
화합물 (9) 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.14 (dd, 1H, J = 11.3 Hz), 6.52 (dt, 1H, J = 14.9, 10.4 Hz), 6.28 (dd, 1H, J = 14.9, 11.3 Hz), 6.18 (dd, 1H, J = 15.1, 10.4 Hz), 6.08 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 5.88 (dt, 1H, J = 15.1, 7.0 Hz), 5.74 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.16 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.87 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.79 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.36 (dd, 1H, J = 7.5, 5.2 Hz), 4.28 (s, 1H), 4.14 (dd, 1H, J = 9.3, 5.9 Hz), 3.95 (dd, 1H, J = 8.8, 3.4 Hz), 3.89 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.38 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 2.28 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 2.20 (dd, 1H, J = 6.8, 2.4 Hz), 2.18 (dd, 1H, J = 14.6, 7.0 Hz), 1.90 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.19 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.02 (s, 3H), 0.95 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.86 (s, 3H)
화합물 (10) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 5.81 (dd, 1H, J = 9.4, 9.4 Hz), 5.13 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 4.87 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 4.86 (br s, 1H), 4.74 (br s, 1H), 4.45 (ddd, 1H, J = 14.2, 8.4, 6.0 Hz), 4.27 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 4.21 (dd, 1H, J = 10.2, 6.4 Hz), 4.08 (d, 1h, J = 3.1 Hz), 4.03 (dq, 1H, J = 6.5, 2.7 Hz), 3.82 (dd, 1H, J = 9.4, 6.4 Hz), 3.56 (s, 3H), 3.44 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 3.42 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 3.30 (s, 3H), 2.51 (ddd, 1H, J = 17.6, 10.0, 3.8 Hz), 2.45 (dd, 1H, J = 17.6, 11.1 Hz), 2.40 (m, 1H), 2.35 (d, 1H, J = 14.0 Hz), 2.26 (dq, 1H, J = 7.1, 2.7 Hz), 2.21 (br d, 1H, J = 14.0 Hz), 1.94 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.59 (dd, 1H, J = 14.2, 8.3 Hz), 1.20 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.01 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.02 (s, 3H), 0.88 (s, 3H)
화합물 (11) 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.10 (dd, 1H, J = 15.1, 10.8 Hz), 6.20 (dd, 1H, J = 15.1, 10.8 Hz), 6.08 (ddd, 1H, J = 15.1, 7.1, 7.1 Hz), 6.00 (d, 1H, J = 15.1 Hz), 5.80 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 5.20 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 4.80 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 4.80 (dd, 1H, J = 2.1, 2.1 Hz), 4.64 (dd, 1H, J = 2.1, 2.1 Hz), 4.36 (dd, 1H, J = 7.6, 5.2 Hz), 4.24 (s, 1H), 4.16 (dd, 1H, J = 8.1, 6.4 Hz), 3.97 (dd, 1H, J = 9.3, 6.4 Hz), 3.88 (dq, 1H, J = 6.6, 2.5 Hz), 3.64 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.62 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.49 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 3.24 (s, 3H), 3.22 (ddd, 1H, J = 13.5, 6.8, 6.8 Hz), 3.18 (ddd, 1H, J = 13.5, 7.2, 7.2 Hz), 2.40 (ddd, 1H, J = 14.3, 2.1, 2.1 Hz), 2.32 (d, 1H, J = 14.3 Hz), 2.19 (dq, 1H, J = 7.1, 2.5 Hz), 2.18 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.89 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.62 (quint, 2H, J = 7.1 Hz), 1.53 (br t, 2H, J = 5.9 Hz), 1.45 (m, 4H), 1.38 (m, 1H), 1.30 (m, 3H), 1.17 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.00 (s, 3H), 0.96 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.86 (s, 3H)
화합물 (12) 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.66 (dd, 1H, J = 14.4, 11.9 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 14.5, 11.7 Hz), 6.27 (dd, 1H, J = 11.7, 10.7 Hz), 6.06 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 5.99 (dd, 1H, J = 11.9, 10.7 Hz), 5.96 (dt, 1H, J = 14.5, 7.3 Hz), 5.80 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 5.21 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.87 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.79 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.39 (dd, 1H, J = 7.3, 5.4 Hz), 4.24 (s, 1H), 4.16 (dd, 1H, J = 9.8, 6.3 Hz), 3.98 (dd, 1H, J = 9.3, 6.3 Hz), 3.85 (dd, 1H, J = 6.4, 2.4 Hz), 3.67 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.48 (dd, 1H, J = 8.3, 3.9 Hz), 3.24 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.39 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 2.31 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 2.18 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.16 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.00 (s, 3H), 0.95 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 0.86 (s, 3H)
화합물 (13) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 5.89 (t, 1H, J = 10.2 Hz), 5.14 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 4.86 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 4.83 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.22 (dd, 1H, J = 10.2, 6.6 Hz), 3.98 (dd, 1H, J = 6.6, 2.4 Hz), 3.85 (dd, 1H, J = 10.2, 6.6 Hz), 3.63 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.46 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 3.29 (s, 3H), 2.39 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 2.35 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 2.23 (dq, 1H, J = 6.6, 2.4 Hz), 1.56 (m, 2H), 1.51 (dt, 1H, J = 14.4, 2.0 Hz), 1.46 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.38 (m, 3H), 1.18 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.96 (s, 3H), 0.86 (s, 3H)
화합물 (14) 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.38 (dd, 1H, J = 15.3, 11.4 Hz), 7.26 (dd, 1H, J = 15.0, 11.4 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 5.78 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 5.20 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 4.82 (dd, 1H, J = 2.1, 2.1 Hz), 4.80 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 4.65 (dd, 1H, J = 2.1, 2.1 Hz), 4.37 (dd, 1H, J = 7.5, 5.3 Hz), 4.28 (s, 1H), 4.15 (dd, 1H, J = 9.8, 7.5 Hz), 4.04 (dddd, 1H, J = 11.7, 9.2, 3.5, 2.1 Hz), 3.95 (dd, 1H, J = 9.2, 7.5 Hz), 3.88 (dq, 1H, J = 6.6, 2.4 Hz), 3.63 (br d, 1H, J = 9.8 Hz), 3.55 (s, 3H), 3.45 (dd, 1H, J = 10.0, 1.8 Hz), 3.25 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.41 (ddd, 1H, J = 14.3, 2.1, 2.1 Hz), 2.34 (d, 1H, J = 14.3 Hz), 2.19 (dq, 1H, J = 7.0, 2.4 Hz), 1.90 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.74 (m, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.54 (ddd, 1H, J = 14.0, 9.2, 1.8 Hz), 1.17 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.15 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.97 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.85 (s, 3H)
화합물 (15) 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.25 (dd, 1H, J = 15.0, 10.2 Hz), 6.29 (dd, 1H, J = 15.6, 10.8 Hz), 6.20 (dt, 1H, J = 15.6, 8.4 Hz), 5.80 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 5.80 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 5.22 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.78 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.68 (br s, 2H), 4.17 (dd, 1H, J = 10.2, 7.2 Hz), 4.16 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H, J = 9.6, 7.2 Hz), 3.94 (s, 1H), 3.67 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 3.63 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.43 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 2.72 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 2.23 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.10 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 1.58 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.07 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.00 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.99 (s, 3H), 0.85 (s, 3H)
화합물 (16) 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.04 (dd, 1H, J = 15.0, 10.2 Hz), 6.18 (dd, 1H, J = 15.0, 10.2 Hz), 5.98 (dt, 1H, J = 15.0, 7.8 Hz), 5.82 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 5.74 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.20 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 4.78 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 4.69 (br s, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.68 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 3.56 (s, 3H), 2.72 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 2.48 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.19 (dq, 1H, J = 6.6, 2.0 Hz), 2.13 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.12 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 1.64 (m, 1H), 1.63 (m, 1H),1.08 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.00 (s, 3H), 1.00 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.89 (s, 3H)
화합물 (17) 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.28 (dd, 1H, J = 15.0, 11.4 Hz), 6.61 (dd, 1H, J = 14.4, 10.8 Hz), 6.31 (dd, 1H, J = 14.4, 11.4 Hz), 6.24 (dd, 1H, J = 16.2, 7.2 Hz), 6.00 (dt, 1H, J = 16.2, 7.2 Hz), 5.82 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 5.80 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 5.22 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.78 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.67 (br s, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.16 (dd, 1H, J = 10.2, 7.2 Hz), 3.97 (dd, 1H, J = 9.6, 7.2 Hz), 3.95 (s, 1H), 3.67 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 3.63 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.43 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 2.72 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 2.19 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.10 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 1.57 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.07 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.00 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.99 (s, 3H), 0.85 (s, 3H)
화합물 (18) 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.14 (dd, 1H, J = 15.0, 11.0 Hz), 6.52 (dd, 1H, J = 14.8, 10.7 Hz), 6.26 (dd, 1H, J = 14.8, 11.8 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 14.8, 10.7 Hz), 6.06 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 5.94 (ddd, 1H, J = 14.8, 7.0, 7.0 Hz), 5.81 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 5.11 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 4.81 (dd, 1H, J = 2.0, 2.0 Hz), 4.73 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 4.64 (dd, 1H, J = 2.0, 2.0 Hz), 4.38 (dd, 1H, J = 8.1, 5.2 Hz), 4.22 (s, 1H), 4.08 (dd, 1H, J = 10.5, 6.6 Hz), 4.03 (dd, 1H, J = 9.8, 6.6 Hz), 4.01 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 3.87 (dq, 1H, J = 6.8, 2.6 Hz), 3.65 (m, 1H), 3.45 (dd, 1H, J = 8.1, 4.1 Hz), 3.23 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.39 (ddd, 1H, J = 14.3, 2.0, 2.0 Hz), 2.33 (d, 1H, J = 14.3 Hz), 2.20 (m, 1H), 2.19 (dq, 1H, J = 6.8, 2.6 Hz), 2.14 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.63 (quint, 2H, J = 7.3 Hz), 1.55 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.17 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.98 (s, 3H), 0.96 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.88 (s, 3H)
화합물 (19) 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.21 (dd, 1H, J = 15.0, 10.8 Hz), 6.24 (dd, 1H, J = 15.6, 10.8 Hz), 6.17 (dt, 1H, J = 15.6, 8.4 Hz), 5.80 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 5.78 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 5.23 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.78 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.68 (br s, 2H), 4.17 (dd, 1H, J = 10.8 Hz), 4.16 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H, J = 10.2, 7.2 Hz), 3.95 (s, 1H), 3.68 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 3.62 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.43 (dd, 1H, J = 9.6, 2.0 Hz), 2.73 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 2.20 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.11 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 1.58 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.08 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.01 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.99 (s, 3H), 0.88 (s, 3H)
화합물 (20) 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.10 (dd, 1H, J = 15.1, 10.8 Hz), 6.24 (dd, 1H, J = 15.0, 10.8 Hz), 6.10 (ddd, 1H, J = 15.0, 6.9, 6.9 Hz), 6.02 (d, 1H, J = 15.1 Hz), 5.79 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 5.20 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 4.79 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 4.79 (dd, 1H, J = 2.2, 2.2 Hz), 4.63 (dd, 1H, J = 2.2, 2.2 Hz), 4.35 (dd, 1H, J = 5.1, 7.9 Hz), 4.23 (s, 1H), 4.16 (dd, 1H, J = 9.8, 6.5 Hz), 3.97 (dd, 1H, J = 9.3, 6.5 Hz), 3.87 (dq, 1H, J = 6.6, 2.8 Hz), 3.65 (m, 1H), 3.63 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 3.55 (s, 3H), 3.47 (dd, 1H, J = 9.3, 3.1 Hz), 3.23 (s, 3H), 3.22 (ddd, 1H, J = 13.6, 6.8, 6.8 Hz), 3.18 (ddd, 1H, J = 13.6, 7.2, 7.2 Hz), 2.39 (ddd, 1H, J = 14.3, 2.2, 2.2 Hz), 2.31 (d, 1H, J = 14.3 Hz), 2.22 (m, 1H), 2.19 (dq, 1H, J = 7.0, 2.8 Hz), 2.15 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.62 (quint, 2H, J = 7.1 Hz), 1.57 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.29 (m, 1H), 1.17 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.00 (s, 3H), 0.95 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.85 (s, 3H)
화합물 (21) 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.04 (t, 1H, J = 14.4 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 15.0, 14.4 Hz), 6.01 (dt, 1H, J = 15.0, 6.6 Hz), 5.79 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 5.67 (ddd, 1H, J = 15.4, 6.5, 6.6 Hz), 5.56 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.10 (dd, 1H, J = 15.4, 8.4 Hz), 5.04 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 4.73 (s, 1H), 4.70 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 4.56 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.06 (dd, 1H, J = 9.1, 6.1 Hz), 3.82 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.50 (ddd, 1H, J = 10.1, 8.4, 3.2 Hz), 3.44 (s, 3H), 3.41 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 3.22 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 3.16 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 2.27 (q, 1H, J = 14.0 Hz), 2.13 (ddq, 1H, J = 7.0, 2.3, 7.0 Hz), 1.61 (m, 1H), 1.41 (dd, 1H, J = 10.6, 10.8 Hz), 1.14 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.88 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)
화합물 (22) 1H NMR (500 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.27 (dd, 1H, J = 15.3, 10.2 Hz), 6.32 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.82 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 5.72 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.40 (dd, 1H, J = 15.4, 6.5 Hz), 5.18 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.86 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.75 (br s, 1H), 4.64 (br s, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.41 (d, 1H, J = 14.0 Hz), 2.32 (d, 1H, J = 14.0 Hz), 2.18 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.17 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.00 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.97 (s, 1H), 0.88 (s, 3H), 0.85 (s, 1H), 0.75 (s, 3H)
화합물 (23) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 5.79 (dd, 1H, J = 9.7, 9.7 Hz), 5.12 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 4.85 (dd, 1H, J = 2.0, 2.0 Hz), 4.84 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 4.72 (dd, 1H, J = 1.9, 1.9 Hz), 4.29 (s, 1H), 4.21 (dd, 1H, J = 10.4, 6.7 Hz), 4.02 (dd, 1H, J = 6.6, 2.8 Hz), 3.79 (dd, 1H, J = 9.7, 6.8 Hz), 3.65 (dd, 1H, J = 11.9, 3.3 Hz), 3.55 (s, 3H), 3.47 (dd, 1H, J = 11.9, 5.7 Hz), 3.44 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 3.41 (dd, 1H, J = 8.3, 3.3 Hz), 3.29 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.36 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 2.24 (dd, 1H, J = 6.9, 2.4 Hz), 2.22 (ddd, 1H, J = 13.5, 2.0, 2.0 Hz), 1.55 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.20 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.01 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 0.97 (s, 3H), 0.85 (s, 3H)
화합물 (24) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 5.87 (dd, 1H, J = 10.2, 9.9 Hz), 5.08 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.82 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 4.80 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.14 (dd, 1H, J = 10.8, 6.9 Hz), 4.00 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 3.99 (dq, 1H, J = 6.7, 2.7 Hz), 3.89 (dd, 1H, J = 9.6, 6.9 Hz), 3.75 (m, 1H), 3.63 (m, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.37 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.24 (dq, 1H, J = 6.9, 2.7 Hz), 1.57 (m, 3H), 1.18 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.01 (s, 1H), 0.99 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.92 (s, 3H)
실시예3
테오페더린 유도체(Theopederin derivatives) 화합물(1) 내지 화합물 (24)의 유발성산화질소합성효소(iNOS) 길항 효과
상기 무결정 순수물질 테오페더린 유도체(Theopederin derivatives) 화합물(1) 내지 화합물 (24) 중 대표적인 물질인 화합물 (1)과 화합물(2)의 유발성산화질소합성효소(iNOS) 길항효과를 Inhibition assay를 통해 검정하였다. 여기서 Inhibition assay란, 백혈구 유래 동물세포(Raw264.7)를 5% 이산화탄소 환경 하에서 10%의 소혈청과 1%의 항생제를 첨가한 dMEM 배지에 12시간 동안 배양하고, 배양된 세포에 유발성산화질소합성효소(iNOS)의 발현을 촉진시키는 지질다당체(lipopolysaccharide)와 함께 화합물 (1) 및 (2)를 넣어 12시간 더 배양하여 생성된 일산화질소 양을 Griess 반응을 이용한 발색 정도의 차이로 확인하였다. 대조군으로는 유발성산화질소합성효소(iNOS)의 알려진 억제 물질인 1400W를 사용하였 다.
테오페더린 유도체 화합물 (1) 내지 (2)에 대해서 iNOS 길항 효과를 실시한 결과는 표2에 나타내었다. 테오페더린 유도체 화합물 (1) 내지 (2)는 세포독성 없이 매우 낮은 농도에서 우수한 iNOS 길항 효과를 보였다.
[표 2] 테오페더린 유도체 화합물 (1)과 (2)의 iNOS 길항효과 및 세포독성
Figure 112006092967968-pat00015
상기의 결과들로부터 테오페더린 유도체(Theopederin derivatives) 화합물 (1) 내지 화합물 (24)은 새로운 iNOS 길항제로서 면역 질환 및 대사성 질환의 치료제로 유용한 화합물임을 확인할 수 있다.
본 발명에 따른 테오페더린 유도체(Theopederin derivatives) 화합물은 유발형산화질소합성효소(iNOS)의 활성을 억제하여 과도한 양의 일산화질소 생성을 억제함으로써 면역 질환 및 대사성 질환의 치료 및 예방에 유용하다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1의 화합물로부터 선택되는 테오페더린 유도체(Theopederin derivatives)를 유효성분으로 하는 패혈성 쇼크, 출혈성 쇼크, 류마티즘성관절염, 골관절염, 염증성 장질환, 다발성경화증, 동맥경화, 또는 당뇨병의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112008013538945-pat00016
    상기 화학식 1 화합물에서 R1은 -CH2OH, 하기 구조의 치환체로부터 선택되고, R2는 수소 또는 C1-C5의 알킬기이며;
    Figure 112008013538945-pat00017
    상기 치환체의 R11은 수소, C1-C5의 알킬기이고, A 및 B는 C1-C10의 알킬렌 또는 알케닐렌이며, R12 내지 R14는 -OH, -COOR21, -CONH-R22로부터 선택되며, 상기 R21은 수소, C1-C5의 알킬이고, R22는 하기 구조의 치환체이고, m과 n은 1 내지 3의 정수이다.
    Figure 112008013538945-pat00018
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1은 -CH2OH 또는 하기 구조의 치환체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 패혈성 쇼크, 출혈성 쇼크, 류마티즘성관절염, 골관절염, 염증성 장질환, 다발성경화증, 동맥경화, 또는 당뇨병의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물.
    Figure 112008013538945-pat00019
    상기 치환체의 R11은 수소, C1-C5의 알킬기이고, A 및 B는 C1-C10의 알킬렌 또는 이중결합을 2개 이상을 포함하는 알케닐렌이며, R12 내지 R14는 -OH, -COOR21, -CONH-R22로부터 선택되며, 상기 R21은 수소 또는 C1-C5의 알킬이고, R22는 하기 구조의 치환체이고, m과 n은 1 내지 3의 정수이다.
    Figure 112008013538945-pat00020
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1은 하기 치환체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 패혈성 쇼크, 출혈성 쇼크, 류마티즘성관절염, 골관절염, 염증성 장질환, 다발성경화증, 동맥경화, 또는 당뇨병의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물.
    Figure 112008013538945-pat00021
    Figure 112008013538945-pat00022
    Figure 112008013538945-pat00023
    Figure 112008013538945-pat00024
    Figure 112008013538945-pat00025
    Figure 112008013538945-pat00026
    Figure 112008013538945-pat00027
    Figure 112008013538945-pat00028
  6. 제 1 항에 있어서,
    테오페더린 유도체는 해면동물로부터 추출된 것을 특징으로 하는 패혈성 쇼크, 출혈성 쇼크, 류마티즘성관절염, 골관절염, 염증성 장질환, 다발성경화증, 동맥경화, 또는 당뇨병의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 하기 화학식 1의 화합물로부터 선택되는 테오페더린 유도체(Theopederin derivatives)를 유효성분으로 하는 건강식품 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112008013538945-pat00040
    상기 화학식 1 화합물에서 R1은 -CH2OH, 하기 구조의 치환체로부터 선택되고, R2는 수소 또는 C1-C5의 알킬기이며;
    Figure 112008013538945-pat00041
    상기 치환체의 R11은 수소, C1-C5의 알킬기이고, A 및 B는 C1-C10의 알킬렌 또는 알케닐렌이며, R12 내지 R14는 -OH, -COOR21, -CONH-R22로부터 선택되며, 상기 R21은 수소, C1-C5의 알킬이고, R22는 하기 구조의 치환체이고, m과 n은 1 내지 3의 정수이다.
    Figure 112008013538945-pat00042
  12. 삭제
  13. 제 11 항에 있어서,
    R1은 하기 치환체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 건강식품 조성물.
    Figure 112008013538945-pat00043
    Figure 112008013538945-pat00044
    Figure 112008013538945-pat00045
    Figure 112008013538945-pat00046
    Figure 112008013538945-pat00047
    Figure 112008013538945-pat00048
    Figure 112008013538945-pat00049
    Figure 112008013538945-pat00050
  14. 제 11 항에 있어서,
    테오페더린 유도체는 해면동물로부터 추출된 것을 특징으로 하는 건강식품 조성물.
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