KR100840132B1

KR100840132B1 - 포화 액체 이산화탄소를 사용한 세포독심 프록세틸의 건조

Info

Publication number: KR100840132B1
Application number: KR1020070037619A
Authority: KR
Inventors: 주준호; 신내철; 김화용; 이윤우
Original assignee: 재단법인서울대학교산학협력재단
Priority date: 2007-04-17
Filing date: 2007-04-17
Publication date: 2008-06-23

Abstract

본 발명은 포화 액체 이산화탄소를 사용하여 잔류용매가 거의 또는 완전히 제거된 약물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 순환펌프를 사용하지 않고 이산화탄소를 고압 추출 장치 내에서 순환시키는 방법으로 세포독심 프록세틸(Cefpodoxime Proxetil)에 잔류하는 용매를 제거하는 방법을 제공한다. 이러한 용매 제거 방법에는 기존 건조 공정을 통하여 1차 건조가 완료된 제품을 건조하는 방법 뿐 만 아니라 사전 건조 과정 없이 제품을 여과한 직후 포화 액체 이산화탄소로 건조하는 과정을 포함한다.

잔류용매, 포화 액체 이산화탄소, 세포독심 프록세틸, 고압 추출 장치

Description

포화 액체 이산화탄소를 사용한 세포독심 프록세틸의 건조{Drying of Cefpodoxime Proxetil using saturated liquid carbon dioxide}

도 1은 본 발명에 이용된 포화 액체 이산화탄소를 사용한 약물의 잔류용매 제거장치의 구성을 나타낸 도면이고,

도 2는 건조시간에 따라 약물 내에 잔존하는 잔류 유기 용매의 양을 나타낸 그래프이고,

도 3은 재비기에 공급해주는 열량의 변화에 따른 잔류 유기 용매의 양을 시간에 따라 나타낸 그래프이다.

[문헌1] 대한민국 공개특허공보 10-2005-0054177

본 발명은 포화 액체 이산화탄소 건조공정을 사용하여 잔류용매가 거의 또는 완전히 제거된 세포독심 프록세틸을 제조하는 방법에 관한 것이다.

하기 화학식 1의 세포독심 프록세틸(Cefpodoxime Proxetil)은 화학적으로 [6R-[6α,7β(Z)]]-7-[[2-아미노-4-티아졸일)-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-(메톡시메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 1-[[(1-메틸에톡시)카보닐]옥시]에틸 에스테르 Δ³이성질체로 알려져 있다. 세포독심 프록세틸은 일본의 산쿄 제약회사에서 개발한 제 3세대 경구용 항생제로서 미국 특허 제 4,486,425호에 처음으로 소개되었다. 세포독심 프록세틸은 에스테르 자체로는 항균 활성이 없으나 복용 후 가수 분해 되어 항균 활성을 가지는 세포독심으로 전환되는 약물전구체(pro-drug)이다. 세포독심은 그람 양성균 및 음성균에 대하여 넓은 항균 스펙트럼을 가지고, β-락타마제에 안정한 것으로 알려져 있다.

화학식 1

일반적으로 유기 합성법을 통하여 약물을 제조할 경우 분리/정제 단계에서 결정화 공정을 거치게 된다. 이 과정 중 약물의 제조공정에 사용된 유기 용매가약 물의 입자 사이 또는 입자 표면에 잔류하게 된다. 이러한 잔류물들을 제거하기 위하여 훈풍 건조, 진공 건조, 질소 건조, 분무 건조 및 동결건조 등이 널리 사용되고 있다. 이러한 공정을 통하여 건조를 수행할 경우 입자 표면에 존재하는 잔류물은 쉽게 제거되나 입자들 사이에 결합되어 있는 잔류물의 경우 제거하기 어렵다. 특히 잔류물이 독성이 강한 유기 용매일 경우 국제적으로 엄격하게 규제하고 있고 그 규제는 점점 더 강화되고 있는 상황이다. 잔류 유기 용매를 허용 기준치 이하로 낮추기 위하여 건조 온도를 높이고 건조 시간을 증가시켜야 하는데 이 경우 약물의 변형을 발생시키고 제품의 순도를 떨어뜨리는 문제점이 발생한다. 또한, 앞서 언급한 건조 방법들을 사용할 경우 잔류 유기 용매를 허용 기준치 이하로 낮추기 위해서는 일정 온도에서 최소한 24시간 이상의 건조 시간이 요구되기 때문에 시간 및 소요 비용 측면에서 비경제적이라고 할 수 있다.

상기 건조 방법 이외에 이산화탄소를 이용한 추출 공정을 통하여 불순물을 제거할 수 있다. 일반적으로 이산화탄소를 사용하여 유효 성분을 추출하거나 불순물을 제거하는 공정에서는 액체 또는 초임계 이산화탄소를 단독으로 사용하거나 공용매를 추가한 혼합물을 사용한다. 이러한 초임계 이산화탄소는 고압의 영역에서 발생하기 때문에 고압 용기의 제작이 필요하고 안전성에 문제가 발생할 가능성이 증가하게 된다. 또한 원하는 압력으로 가압하기 위하여 고압 펌프가 필수적이기 때문에 추출 공정에 많은 에너지가 소비될 뿐만 아니라 초임계 추출 장비 제작에 많은 비용이 소요되는 부담이 발생한다. 따라서 상대적으로 낮은 압력에서 운전이 가 능한 포화 액체 이산화탄소를 이용하여 잔류 용매를 제거할 경우 이러한 문제점을 극복할 수 있는 대안으로 제시할 수 있다.

이와 관련하여 대한민국 공개특허공보 10-2005-00541777 (2005년 6월 10일)에서는 액체 이산화탄소의 연속적인 재순환을 이용한 추출시스템을 제안하고 있다. 그러나 이 경우에는 고압 액체 펌프와 가스부스터를 사용해야 하므로 초기 설치비용이 많이 들기 때문에 바람직하지 않다.

본 발명의 목적은 상기와 같은 문제점을 해소하기 위해 비교적 가격이 저렴하고 인체에 무해하며 제품과 반응성이 없는 포화 액체 이산화탄소를 사용하여 건조를 수행하여 소요 비용과 건조 시간을 단축함과 동시에 잔류용매가 거의 제거된 약물, 특히 세포독심 프록세틸을 제공하는 데 있다. 이 공정에서는 복잡한 고압의 추가 설비 없이 비교적 낮은 압력에서 운전할 수 있는 장비를 제작할 수 있어 고압 추출 장치에 대한 초기 투자 비용을 크게 감소시킬 수 있고 추출 공정에 소요되는 에너지를 크게 절감시킬 수 있도록 하는 것이다. 초임계상의 이산화탄소의 경우 건조 효율은 뛰어나나 세포독심 프록세틸에 대한 용해도가 액체 이산화탄소에 비하여 높아 제품의 회수율이 상대적으로 낮을 수 있다. 특히, 세포독심 프록세틸에 유기 용매가 다량 잔류하는 경우 초임계 이산화탄소를 사용한 공정에서는 잔류 용매가 공용매로 작용할 수 있어 제품의 응집 및 변형이 발생할 가능이 커지게 된다. 따라서 본 발명에서는 포화 액체 이산화탄소를 사용한 고압 추출 장치를 사용하여 건조 를 수행하여 이러한 문제점을 해결하는데 목적이 있다.

상기 목적에 따라, 본 발명에서는 세포독심 프록세틸에 잔류하는 유기 용매를 제거하기 위하여 액체 이산화탄소를 건조장치 내에 주입하고 건조장치에 부분적인 가열과 냉각을 통하여 액체 이산화탄소를 순환시켰으며, 그 결과를 가스크로마토그래피를 사용하여 분석하였다.

이하 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명의 건조 대상인 세포독심 프록세틸에는 디이소프로필에테르(diisopropylether, IPE), 에틸 아세테이트 (ethyl acetate, EA), 디클로로메탄 (dichloromethane, MC)등과 같이 포화 액체 이산화탄소에 대한 용해도가 큰 유기 용매가 잔류하고 있다. 이에 대해 포화 액체 이산화탄소는 이상적인 추출 용매로서 작용할 수 있으며, 인체에 무해하고 가격이 저렴하다는 장점을 가지고 있다.

본 발명에서는 사용된 건조장치의 개략적인 도면을 도 1에 나타내었다. 이 장치에서는 포화 액체 이산화탄소를 사용하기 위하여 압력에 견딜 수 있는 재질로 이루어진 건조장치를 사용한다. 이 건조장치는 하단에서 포화 액체 이산화탄소를 저장하고 지속적으로 열을 공급함으로써 포화 액체 이산화탄소를 기화시키는 재비기와 동시에 상단에서 지속적으로 냉각을 시켜주어 기화된 이산화탄소를 다시 액화 시켜주는 응축기가 존재하며, 응축기에서 액화된 이산화탄소는 중앙에 위치한 건조기에 모이게 된다. 건조기 내에서 누적되는 액체 이산화탄소는 세포독심 프록세틸 내에 있는 잔류용매를 제거하게 된다. 이 때, 잔류 유기 용매가 포함된 포화 액체 이산화탄소는 건조기 내에서 일정한 높이에 이르면 갑자기 사이폰(Siphon) 작용을 통하여 물기둥 모양으로 모든 포화 액체 이산화탄소가 재비기로 이동하게 된다. 잔류 유기 용매가 포함되어 있는 포화 액체 이산화탄소가 재비기로 빠져나간 건조기 내부는 사이폰 작용이 다시 일어날 때까지 응축기에서 공급되는 포화 액체 이산화탄소로 채워지게 된다. 이와 같이 사이폰 작용이 일정한 시간 간격을 두고 계속하여 반복되는 단속적 순환방식을 채택할 수 있다. 사이폰 작용을 원하지 않는 경우에는 건조기 상부의 기체부와 건조기와 재비기를 연결하는 관의 상부를 연결시켜 압력을 동일하게 해주면 잔류 유기 용매가 포함된 포화 액체 이산화탄소가 넘쳐흐르도록 하여 연속적 순환방식을 채택할 수도 있다. 잔류 유기 용매의 끓는점은 1기압에서 디이소프로필에테르가 69℃, 에틸 아세테이트가 77℃, 디클로로메탄이 40℃로서 50기압에서의 이산화탄소의 끓는점인 16℃에 비해 상대적으로 높으므로 대부분의 잔류 유기 용매는 재비기에 머무르게 된다. 반면 이산화탄소는 지속적으로 기화 및 액화과정을 거치면서 건조장치를 순환하여 세포독심 프록세틸의 잔류 유기 용매를 추출하므로 소량의 이산화탄소를 사용하여 효율적인 제거가 가능하다. 이 때 잔류 유기 용매의 추출정도는 시간에 따라 건조장치 내를 순환하며 세포독심 프록세틸을 통과한 이산화탄소의 양, 이산화탄소의 온도(압력)등에 따라 달라진다.

본 발명에 사용된 건조장치에서는 재비기에 공급되는 열량과 응축기에서 배출되는 열량의 정도에 의해 이산화탄소가 기화 및 액화되는 정도가 결정된다. 공급 및 배출되는 열량이 많을수록 많은 양의 이산화탄소가 기화 및 액화되므로 같은 시간동안 이산화탄소가 건조장치 내부를 순환하는 횟수가 많아진다. 즉, 공급하는 열량의 정도에 따라서 세포독심 프록세틸을 통과하는 이산화탄소의 양이 결정되며 이 양이 많을수록 잔류 유기 용매가 더 많이 제거된다.

본 발명의 한 실시예로서 건조장치를 가동한 시간에 따른 잔류 유기 용매의 제거 정도를 보면, 0.379%의 디이소프로필에테르를 포함하고 있는 7.5g의 세포독심 프록세틸을 건조장치에 넣고 건조하였을 때 약 120분의 시간이 경과한 후 잔존하고 있는 디이소프로필에테르의 양이 0.006%까지 감소하였다.

이하, 본 발명을 실시예를 들어 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다.

실시예 1

포화 액체 이산화탄소를 사용한 건조 시간에 따라 세포독심 프록세틸에 잔류하는 유기 용매의 양을 분석하였다. 건조 시간은 20분부터 300분까지 다양하게 실시하였고, 세포독심 프록세틸을 통과하는 포화 액체 이산화탄소의 온도는 18℃로 일정하게 유지하였다. 각 건조에 이용된 세포독심 프록세틸의 양은 7.5g이었고 건 조기 내부 용량은 150mL이었다. 각 실험 종료 후 이산화탄소를 제거하고 약물에 있는 디이소프로필에테르(diisopropylether, IPE), 에틸 아세테이트 (ethyl acetate, EA), 디클로로메탄 (dichloromethane, MC)의 양을 가스 크로마토그래피(이하 GC)로 분석하여 표 1과 도 2에 나타내었다.

[표 1]

건조시간 (분)	건조 후 IPE 잔류량 (%)	건조 후 MC 잔류량 (%)	건조 후 EA 잔류량 (%)
0	0.379	0.023	0.058
20	0.077	0.014	0.030
40	0.025	미검출	0.012
60	0.020	미검출	0.004
90	0.017	미검출	미검출
120	0.006	미검출	미검출
160	0.005	미검출	미검출
200	0.015	미검출	미검출
240	0.008	미검출	미검출
300	0.005	미검출	미검출

실시예 2

재비기에 공급하는 열량을 100W에서 200W까지 변화시키면서 실시예 1과 동일한 양의 세포독심 프록세틸을 거쳐서 건조기를 통과하는 포화 액체 이산화탄소의 순환한 양을 측정하고, 그에 따른 잔류 유기 용매의 변화를 GC를 사용하여 분석한 후 표 2 및 도 3에 나타내었다.

[표 2]

건조시간 (분)	재비기 공급 열량 (W)	세포독심 프록세틸 1g당 건조기를 순환한 이산화탄소의 양 (g)	건조 후 IPE 잔류량 (%)
30	100	21.92	0.019
60		48.88	0.016
90		72.24	0.012
120		98.26	0.008
30	150	28.04	0.020
60		93.30	0.012
90		95.21	0.012
120		148.96	0.007
30	200	58.48	0.012
60		137.74	0.008
90		151.96	0.009
120		186.03	0.009

실시예 3

잔류 유기 용매가 포함된 포화 액체 이산화탄소를 사이폰 작용을 통하여 단속적으로 순환시키는 방법과 연속적으로 순환시키는 방법을 사용하여 같은 시간동안 동일 압력에서 건조시켜 잔류 유기 용매의 추출 정도를 GC를 사용하여 분석하여 표 3에 나타내었다.

[표 3]

구분	건조 조건	건조시간 (분)	건조전→건조후 IPE 잔류량(%)	건조전→건조후 EA 잔류량(%)
단속적 순환방식	18℃, 51기압	30	1.013→0.009	0.381→미검출
연속적 순환방식	18℃, 51기압	30	1.013→0.057	0.381→0.031

상기 표의 결과로부터 본 발명의 건조장치를 사용할 경우, 잔류 유기 용매가 실온에서 약 120분 만에 100 ppm 미만으로 감소하였으며, 세포독심 프록세틸 1g당 약 100g의 포화 액체 이산화탄소가 순환할 때 잔류 유기 용매가 역시 100ppm 미만 으로 감소함을 확인할 수 있었다. 또한, 동일 온도(압력)에서 사이폰 작용을 통한 단속적 순환방식이 연속적 순환방식보다 같은 시간동안 잔류 유기 용매를 추출하는데 더 유리함을 알 수 있었다.

이상에서 상술한 바와 같이 본 발명은, 포화 액체 이산화탄소의 사용량을 최소화하는 효과가 있다. 액상의 이산화탄소는 초임계상의 이산화탄소에 비하여 세포독심 프록세틸에 대한 용해도가 적어 더 높은 제품 회수율을 얻을 수 있다. 특히 세포독심 프록세틸에 유기 용매가 다량 잔류하는 경우 초임계 이산화탄소를 사용한 공정에서는 잔류 용매가 공용매로 작용할 수 있어 제품의 응집 및 변형이 발생할 가능이 커지게 된다. 그러나 액상 이산화탄소를 사용하여 본 발명에서 제시한 방법으로 건조를 수행할 경우 이러한 문제점을 해결할 수 있다. 본 발명을 통하여 건조를 수행할 경우 고압 펌프 등의 복잡한 고압의 추가 설비 없이 장비를 제작할 수 있어 고압 추출 장치에 대한 초기 투자 비용을 크게 감소시킬 수 있고 추출 공정에 소요되는 에너지를 크게 절감할 수 있다.

Claims

세포독심 프록세틸의 제조과정에 있어서, 포화 액체 이산화탄소를 이용하여 디이소프로필에테르, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 잔류 유기 용매를 제거하는 방법을 특징으로 하는 건조 방법.
제 1항에 있어서, 상기 건조는 디이소프로필에테르(diisopropyl ether), 에틸 아세테이트 (ethyl acetate) 및 디클로로메탄 (dichloromethane)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 잔류 유기 용매를 0.01% 이하로 제거하는 것을 특징으로 하는 건조 방법.
제 1항에 있어서, 상기 건조는 재비기와 응축기를 사용하여 펌프와 같은 동력 장치 없이 이산화탄소를 순환시켜 세포독심 프록세틸으로부터 디이소프로필에테르, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 잔류 유기 용매를 제거하는 것을 특징으로 하는 건조 방법.