KR100795425B1 - 소마토스타틴-도파민 키메라 유사체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 소마토스타틴-도파민 유사체, 및 이들의 종양, 말단 비대증 및 그외 질환들의 치료 용도에 대한 방법에 관한 것이다.
도파민 리셉터 유사체, 소마토스타틴 리셉터 유사체

Description

소마토스타틴-도파민 키메라 유사체{SOMATOSTATIN-DOPAMINE CHIMERIC ANALOGS}
본 발명은 소마토스타틴-도파민 키메라 유사체와 그것의 치료학적 용도와 관련된 방법에 관한 것이다.
도파민은 파킨슨병과 정신분열증 병인과 관련있는 카테콜아민계 신경전달물질(catecholamine neurotransmitter)이다. 도파민 및 이와 관련된 분자들은 마우스에서 몇몇 유형의 악성 종양의 증식을 저해하는 것으로 알려져 있으며, 이러한 활성을 통해 종양 세포의 증식 저해, 종양 면역성 자극 뿐만 아니라 또는 악성 흑색종에서 멜라닌 대사 작용에 다양하게 기여한다. 최근 연구로 내피 세포에서 D2 도파민 리셉터의 존재가 입증되었다. 도파민은 최근 무독성 수준에서 혈관 투과 및 VPF/VEGF의 혈관신생 활성을 선택적으로 강력하게 저해하는 것으로 보고되었다.
테트라데카펩타이드인 소마토스타틴(Somatostatin: SS)은, 뇌하수체, 췌장 및 위장관과 같은 조직에서 다양한 분비 과정을 강하게 저해하는 작용을 하는 것으로 알려졌다. 또한 SS는 중추신경계에서 신경조절자로도 작용한다. 성질상 모두 저해제 작용을 나타내는 SS의 생물학적 효과는, 5종(SSTR-1 - SSTR-5)의 상이한 서브타입으로 특정화된 G 단백질과 커플을 이룬 리셉터 시리즈를 통하여 유도된다. 이들 5종의 서브타입은 내인성 SS 리간드에 대해 유사한 친화성을 가지지만, 다양한 조직들에 상이하게 분포되어 있다. 소마토스타틴은 5종의 별개의 리셉터(SSTR)에 결합하며, 각 서브타입에 대해 비교적 높고 동등한 친화성을 가진다.
SS가 SSTR-1, -2, -3, -4 및 -5 서브타입을 통하여 세포 성장을 중지 및/또는 SSTR-3 서브타입을 통하여 세포자살을 유도함으로써 세포 증식을 조절한다는 증거가 있다. SS와 이의 여러가지 유사체들은, 특이적 SS 리셉터(SSTR의)와 어쩌면 여러가지 포스트리셉터(postreceptor) 작용을 통하여 생체외 및 생체내에서 정상 세포의 증식과 종양 세포의 증식을 저해하는 것으로 확인되었다. 또한 각각의 SSTR 서브타입이 인간의 정상 조직 및 종양 조직에서 발현되어, 여러가지 SS 유사체에 대한 차별적인 조직 친화성 및 그 치료학적 효과에 대한 다양한 임상적 반응을 유도하는 것으로 입증되었다.
다양한 소마토스타틴 리셉터 서브타입 유형과의 결합은, 여러가지 질병 및/또는 질환의 치료와 관련있다. 예컨대, 성장 호르몬의 저해는 소마토스타틴 2형 리셉터("SSTR-2")에 의한 것이며, 반면에 인슐린의 저해는 소마토스타틴 5형 리셉터("SSTR-5")에 의한 것이다. 2형 및 5형의 활성화는, 성장 호르몬의 억제, 특히 성장 호르몬 분비성 선종(말단 비대증) 및 갑상선 자극 호르몬(TSH) 분비성 선종과 관련되어있다. 5형의 활성화는 프로락틴(prolactin) 분비성 선종의 치료와 관련 있으나, 2형 리셉터는 그렇지 않다. 그외 소마토스타틴 리셉터 서브타입의 활성화와 관련있는 징후로는, 당뇨병 치료시 인슐린 및/또는 글루카곤의 저해, 혈관병증(angiopathy), 증식성 망막증, 다운 증후군 및 신장병; 십이지장 궤양 치료시 위산 분비 저해, 장피 및 췌장피 누공, 과민성 대장증후군, 덤핑 증후군, 수양성 설사 증후군, AIDS성 설사, 화학요법으로 인한 설사, 급성 또는 만성 췌장염 및 위장 호르몬 분비성 종양; 간암과 같은 암 치료; 혈관신생 저해; 관절염과 같은 염증성 질환의 치료; 망막증; 만성 동종이식 거부반응; 혈관병증; 혈관 이식 방지 및 위장 출혈이 포함된다. 바람직하기로는, 소마토스타틴 유사체는 특이적인 소마토스타틴 리셉터 서브타입에 대해 선택적이거나, 또는 부적절한 부작용 또는 저효능을 초래할 수 있는 그외 리셉터 서브타입과의 상호작용을 감소시키는 적절한 생물학적 반응에 기여하는 서브타입에 대해 선택적이다.
소마토스타틴 및 그 리셉터(SSTR-1 내지 SSTR-5)는 인간의 정상적인 부여포성 C 세포와 수질암(MTC:medullary thyroid carcinoma)에서 발현된다. MTC는 칼시토닌(calcitonin: CT), 소마토스타틴 및 그외 여러가지 펩타이드를 생산하는 갑상선 부여포성 C 세포로부터 기원된 종양이다. 최근, SS와 SSTR가 인간 MTC에서 발현되는 것이 밝혀졌으며, SS 및 그 유사체가 혈장의 CT 수치를 감소시키고 MTC 환자들의 증상을 개선시키는 것으로 확인되었다. 최근 또다른 연구에서, SS 및 SS 유사체들, 특히 SSTR-1과 SSTR-2가 종양 세포의 증식을 저해할 수 있는 것으로 확인되었는데, 이는 특이적 SSTR 서브타입이 MTC 세포 성장 조절 작용을 할 수 있다는 것을 시사한다. MTC 세포 성장에 선택적으로 작용하는 SSTR 서브타입 유사체의 개발과 특징화는 임상적인 용도 및 치료학적인 용도에 있어 유용하다.
발명의 개요
본 발명은 소마토스타틴과 도파민 활성을 모두 유지하는 화합물을 포함하는 소마토스타틴-도파민 키메라 유사체의 발견을 토대로 한 것이다. 본 발명의 키메라 유사체는 예컨대 생체외에서 연구용, 진단학적 분석 용도 등이나 또는 생체내 진단제 또는 치료제로의 용도로 유용한 것으로 간주된다. 본 발명의 바람직한 키메라 유사체는 천연 소마토스타틴과 도파민의 단독 또는 조합에 비해 증강된 활성을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 제1 측면은 (1) 1종 이상의 소마토스타틴 리셉터(들)에 결합하는 하나 이상의 모이어티 및 (2) 1종 이상의 도파민 리셉터(들)에 결합하는 하나 이상의 모이어티, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 키메라 유사체에 관한 것이다.
본 발명의 일예로서, 상기 키메라 유사체는 식 (I) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며,
Figure 112005057430356-pct00001
상기 식 (I)에서,
X는 H, Cl, Br, I, F, -CN, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C1-10 알킬, 치환된 C1-10 헤테로알킬, 치환된 C2-10 알케닐, 또는 치환된 C2-10 알키닐이고;
R1은 H, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C1-10 알킬, 치환된 C1-10 헤테로알킬, 치환된 C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알키닐, 또는 -CN이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로, H 또는 존재하지 않으며, R2 및 R3이 존재하지 않는 경우 이들이 결합한 탄소 원자들간에 이중결합이 존재하고;
R4는 H, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C1-10 알킬, 치환된 C1-10 헤테로알킬, 치환된 C2-10 알케닐, 또는 치환된 C2-10 알키닐이고;
Y는 -O-, -C(O)-, -S-, -S-(CH2)s-C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -SC(O)-, -OC(O)-, -N(R5)-C(O)-, 또는 -N(R6)-이고;
L은 Y가 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(R6)- 인 경우 L은 -(CH2)p-C(O)-이고; Y가 -N(R6)-, -O-, 또는 -S- 인 경우 L은 -C(O)-(CR7R8)q-C(O)-이고; Y가 -C(O)-, SC(O)-, -OC(O)-, -S-(CH2)s-C(O)-, 또는 -N(R5)-C(O)-인 경우, L은 (아미노산)t이고;
W는 -CR9,R10-이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, H, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬; C1-10 헤테로알킬, 치환된 C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 또는 치환된 알킬아릴이고;
R7, R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, 치환된 C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 또는 치환된 알킬아릴이고; 또는 R7과 R8은 선택적으로 결합하여 고리 시스템을 형성할 수 있으며; 또는 R9와 R10는 선택적으로 결합하여 고리 시스템을 형성할 수 있으며;
i는 1-10이고, i가 1이면 R1은 H, C1-4 알킬, 알릴, 알케닐 또는 -CN이 아니고, R4는 H 또는 -CH3이 아니고, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 C1-5 알킬이 아니고, L은 -(Doc)t-가 아니고, X는 H, Cl, Br, I, F, -CN, 또는 C1-5 알킬이 아니고, 또는 R9 및 R10은 각각 독립적으로 H가 아니며;
m은 0 또는 1이고;
n은 0-10이고;
p는 1-10이고;
q는 1-5이고;
s는 1-10이고;
t는 1-10이고;
Z는 하나 이상의 소마토스타틴 리셉터의 리간드이고; 및
상기 괄호안에 표시되는 모이어티는 각각 독립적으로 N-말단, Z의 내부 아민기, Z의 카르복시산기 또는 Z의 하이드록시기에 접착된다.
본 발명의 2번째 예로서, 상기 키메라 유사체는 식 (II) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며,
Figure 112005057430356-pct00002
상기 식(II)에서,
X은 H, Cl, Br, I, F, -CN, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C1-10 알킬, 치환된 C1-10 헤테로알킬, 치환된 C2-10 알케닐, 또는 치환된 C2-10 알키닐이고;
R1은 H, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C1-10 알킬, 치환된 C1-10 헤테로알킬, 치환된 C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알키닐, 또는 -CN이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로, H 또는 존재하지 않으며, R2과 R3이 존재하지 않는 경우 이들이 접촉된 탄소원자 사이에 이중결합이 존재하며,
R4은 H, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C1-10 알킬, 치환된 C1-10 헤테로알킬, 치환된 C2-10 알케닐, 또는 치환된 C2-10 알키닐이고;
R5는 H, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C1-10 알킬, 치환된 C1-10 헤테로알킬, 치환된 C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알키닐, 또는 식 (CH2)rN(R11,R12)의 기이고;
Y는 -O-, -C(O)-, -S-, -SC(O)-, -OC(O)-, -N(R6)-C(O)-, -N(R7)-, 또는 -N(R8)-(CH2)s-C(O)-이고;
L은 Y가 -S-, -O- 또는 -N(R7)-이면 L은 -(CH2)p-C(O)-이고; Y가 -N(R7)-, -O-, 또는 -S-이면 -C(O)-(CR9R10)q-C(O)-이고; 또는 Y가 -C(O)-, SC(O)-, -OC(O)-, -N(R8)-(CH2)s-C(O)-, 또는 -N(R6)-C(O)-이면 (아미노산)t이고;
W는 -CR9,R10-이고;
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, 치환된 C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 또는 치환된 알킬아릴이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로, H, Cl, Br, I, F, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, 치환된 C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 또는 치환된 알킬아릴이고; 또는 R9 및 R10은 선택적으로 결합하여 고리 시스템을 형성할 수 있으며;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, 치환된 C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 또는 치환된 알킬아릴이고;
i는 1-10이며, i가 1일때 R1은 H, C1-4 알킬, 알릴, 알케닐 또는 CN이 아니며, R4는 H 또는 -CH3가 아니며, R5는 C1-5 알킬 기 또는 식 -(CH2)rN(CH3)v 기가 아니며, R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 또는 C1-5 알킬이 아니며, L은 -(Doc)t-이 아니며, 또는 X는 H, Cl, Br, I, F, -CN, 또는 C1-5 알킬이 아니고;
m은 0 또는 1이고;
n은 2-10이고;
p는 1-10이고;
q는 1-5이고;
r은 1-8이고;
s는 1-10이고;
t는 1-10이고;
v는 2-4이고;
Z는 하나 이상의 소마토스타틴 리셉터의 리간드이고; 및
상기 괄호안에 표시되는 모이어티는 각각 독립적으로 N-말단, Z의 내부 아민기, Z의 카르복시산기 또는 Z의 하이드록시기에 접착된다.
본 발명의 3번째 예로서, 키메라 유사체는 식 (III) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며,
Figure 112005057430356-pct00003
상기에서,
R2는 H, -N(R11)N(R12,R13), -N(R6R7), 또는 -COOH이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, 치환된 C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴 또는 R8-C(O)-이고;
W은 -CR9R10- 또는 -(CH2)q-NH-(CH2)r-이고;
R1, R6, R7, R8, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로, H, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, 치환된 C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 또는 치환된 알킬아릴이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, -OH, -CN, -NO2, F, Cl, Br, I, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, 치환된 C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 또는 아릴이고;
X는 C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬; C1-10 헤테로알킬, 치환된 C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 또는 아실이고;
Q는 C 또는 N이고, Q가 N이면 R2는 존재하지 않으며;
i은 1-10이고;
n은 1-6이고;
q는 1-6이고;
r은 1-8이고;
Z는 하나 이상의 소마토스타틴 리셉터의 리간드이고; 및
상기 괄호안에 표시되는 모이어티는 각각 독립적으로 N-말단, Z의 내부 아민기 또는 Z의 하이드록시기에 접착된다.
본 발명의 4번쩨 예로서, 상기 키메라 유사체는 식 (IV) 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며,
Figure 112005057430356-pct00004
상기에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, 치환된 C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 또는 치환된 알킬아릴이고;
R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, -OH, -CN, -NO2, F, Cl, Br, I, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, 치환된 C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 또는 치환된 알킬아릴이고;
W는 -CR4R5-이고;
Y는 -(CR6R7)m-C(O)- 또는 아실이고;
m은 0-10이고;
n은 1-6이고;
Z는 하나 이상의 소마토스타틴 리셉터의 리간드이고; 및
상기 괄호안에 표시되는 모이어티는 각각 독립적으로 N-말단, Z의 내부 아민기 또는 Z의 하이드록시기에 접착된다.
본 발명의 5번째 예로서, 상기 키메라 유사체는 식 (V) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
Figure 112005057430356-pct00005
상기에서,
P는 -N(R3R4) 또는 H이고;
X는 N 또는 S이고;
W는 -CR5R6-이고;
Y는 -(CR7R8)m-C(O)-이고;
R1, R3 및 R4는 각각 독립적으로, H, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, 치환된 C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 또는 치환된 알킬아릴이고;
R2, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로, H, -OH, -CN, -NO2, F, Cl, Br, I, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, 치환된 C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 또는 치환된 알킬아릴이고;
i는 1-10이고;
m은 0-10이고;
n은 0-6이고;
Z는 하나 이상의 소마토스타틴 리셉터의 리간드이고; 및
상기 괄호안에 표시되는 모이어티는 각각 독립적으로 N-말단, Z의 내부 아민기 또는 Z의 하이드록시기에 접착된다.
본 발명의 6번째 예로서, 상기 키메라 유사체는 식 (VI) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며,
Figure 112005057430356-pct00006
상기에서,
Y는 -(CR2R3)m-C(O)- 또는 아실이고;
R1은 H, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, 치환된 C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 또는 치환된 알킬아릴이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로, H, -OH, -CN, -NO2, F, Cl, Br, I, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, 치환된 C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 또는 치환된 알킬아릴이고;
i는 1-10이고;
m은 0-10이고;
Z는 하나 이상의 소마토스타틴 리셉터의 리간드이고; 및
상기 괄호안에 표시되는 모이어티는 각각 독립적으로 N-말단, Z의 내부 아민기 또는 Z의 하이드록시기에 접착된다.
본 발명의 7번째 예로서, 상기 키메라 유사체는 식 (VII) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며,
Figure 112005057430356-pct00007
상기에서,
P는 -N(R3R4) 또는 H이고;
L은 -(CR5R6)m-C(O)- 또는 아실이고;
Y는 C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, 치환된 C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 또는 생략되고;
R1, R2, R5 및 R6은 각각 독립적으로, H, -OH, -CN, -NO2, F, Cl, Br, I, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, 치환된 C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 또는 치환된 알킬아릴이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로, H, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, 치환된 C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 또는 치환된 알킬아릴이고;
i는 1-10이고;
m은 0-10이고;
Z는 하나 이상의 소마토스타틴 리셉터의 리간드이고; 및
상기 괄호안에 표시되는 모이어티는 각각 독립적으로 N-말단, Z의 내부 아민기 또는 Z의 하이드록시기에 접착된다.
본 발명의 8번째 예로서, 상기 키메라 유사체는 식 (VIII) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며,
Figure 112005057430356-pct00008
상기에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 -OH, -OR4 또는 R5-C(O)-O-이고;
L은 -(CR3R4)m-C(O)- 또는 아실이고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, -OH, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, 치환된 C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 또는 치환된 알킬아릴이고; 또는 R2 및 R3는 선택적으로 결합하여 고리 시스템을 형성할 수 있으며;
R5는 H, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, 치환된 C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 또는 치환된 알킬아릴이고;
i는 1-10이고;
m은 0-10이고;
Z는 하나 이상의 소마토스타틴 리셉터의 리간드이고; 및
상기 괄호안에 표시되는 모이어티는 각각 독립적으로 N-말단, Z의 내부 아민기 또는 Z의 하이드록시기에 접착된다.
본 발명의 9번째 예로서, 상기 키메라 유사체는 식 (IX) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며,
Figure 112005057430356-pct00009
상기에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 -OH, -OR4 또는 R7-C(O)-이고;
Q는 -(CR5R6)m-C(O)- 또는 아실이고;
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, -OH, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, 치환된 C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 또는 치환된 알킬아릴이고; 또는 R1 및 R2는 선택적으로 결합하여 고리 시스템을 형성할 수 있으며; 또는 R3 및 R4는 선택적으로 결합하여 고리 시스템을 형성할 수 있으며;
R7은 H, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, 치환된 C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 또는 치환된 알킬아릴이고;
i는 1-10이고;
m은 0-10이고;
Z는 하나 이상의 소마토스타틴 리셉터의 리간드이고; 및
상기 괄호안에 표시되는 모이어티는 각각 독립적으로 N-말단, Z의 내부 아민기 또는 Z의 하이드록시기에 접착된다.
본 발명의 10번째 예로서, 상기 키메라 유사체는 식 (X) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며,
Figure 112005057430356-pct00010
상기에서,
Y는 -(CR8R9)m-C(O)- 또는 아실이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로, H, -OH, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, C1-10 알킬, 치환된 C1-10 알킬; C1-10 헤테로알킬, 치환된 C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, 치환된 C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 치환된 C2-10 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 또는 치환된 알킬아릴이고;
i는 1-10이고;
m은 0-10이고;
Z는 하나 이상의 소마토스타틴 리셉터의 리간드이고; 및
상기 괄호안에 표시되는 모이어티는 각각 독립적으로 N-말단, Z의 내부 아민기 또는 Z의 하이드록시기에 접착된다.
본 발명의 다른 예로서, 상기 키메라 유사체는 표 1에 기재된 임의의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 다른 예로서, 상기 키메라 유사체는 아래 식에 따른 화합물을 포함한다:
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-시클로[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Ac-DLys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop3-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop4-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop5-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DLys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-시클로[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 또는
그것의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 바람직한 예로서, 상기 키메라 유사체는 아래 식에 따른 화합물을 포함한다:
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DLys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, 또는
그것의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 더 바람직한 예로서, 상기 키메라 유사체는 Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염에 따른 화합물을 포함한다. 더 바람직한 예로서, 상기 키메라 유사체는 식 Dop2-DLys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 더 바람직한 또다른 예로서, 상기 키메라 유사체는 식 Dop2-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2에 따른 유사체 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 다른 예로서, 상기 키메라 유사체는 아래 식에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-시클로[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],
Dop2-Tyr-시클로[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe], 또는
Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-시클로[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
본 발명의 제2 측면은, 화학 합성에 중간체로서 유용한 화합물에 관한 것으로, 상기 중간체는 아래에 보여진 바와 같이 식 (3), (6), (11), (14), (18), (21), (24), 또는 (27) (중간체 화합물 (3), (6), (11), (14), (18), (21), (24), 및 (27)로 각각 언급됨)에 따른 화합물, 또는 그것의 유기 또는 무기 염을 포함한다:
Figure 112005057430356-pct00011
Figure 112005057430356-pct00012
Figure 112005057430356-pct00013
Figure 112005057430356-pct00014
Figure 112005057430356-pct00015
Figure 112005057430356-pct00016
Figure 112005057430356-pct00017
또는
Figure 112005057430356-pct00018
본 발명의 제3 측면은, 치료를 필요로 하는 개체에 도파민 리셉터 작용제 효과를 유도하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 치료학적 유효량의 본 발명의 키메라 유도체를 개체에 투여하는 단계를 포함하며, 상기 키메라 유사체는 식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) 또는 (X)에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 중간체 화합물 (3), (6), (11), (14), (18), (21), (24) 또는 (27) 또는 그것의 유기 또는 무기 염을 포함하며, 상기 유효량은 상기 개체에서 도파민 리셉터의 작용제 효과를 효과적으로 유도하는 함량이다.
본 발명의 제3 측면에 대한 1번째 예로서, 상기 키메라 유사체는 표 1에 나열된 임의의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
제3 측면에 대한 2번째 예로서, 상기 키메라 유사체는 아래 식에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-시클로[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Ac-DLys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop3-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop4-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop5-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DLys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-시클로[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, 또는
Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2.
바람직한 예로서, 상기 키메라 유사체는 아래 식에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DLys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, 또는
Dop2-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2.
제3 측면의 더 바람직한 예로서, 상기 키메라 유사체는 식 Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
제3 측면의 더 바람직한 다른 예로서, 상기 키메라 유사체는 식 Dop2-DLys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 제3 측면의 더 바람직한 또다른 예로서, 키메라 유사체는 식 Dop2-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 제3 측면의 3번째 예로서, 상기 키메라 유사체는 아래 식에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-시클로[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],
Dop2-Tyr-시클로[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe], 또는
Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-시클로[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2.
본 발명의 제4 측면은, 치료를 필요로 하는 개체에 소마토스타틴 리셉터 작용제 효과를 유도하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 치료학적 유효량의 본 발명의 키메라 유도체를 개체에 투여하는 단계를 포함하며, 상기 키메라 유사체는 식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) 또는 (X)에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 중간체 화합물 (3), (6), (11), (14), (18), (21), (24) 또는 (27) 또는 그것의 유기 또는 무기 염을 포함하며, 상기 유효량은 상기 개체에서 소마토스타틴 리셉터의 작용제 효과를 효과적으로 유도하는 함량이다.
본 발명의 제4 측면에 대한 1번째 예로서, 상기 키메라 유사체는 표 1에 나열된 임의의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
제4 측면에 대한 2번째 예로서, 상기 키메라 유사체는 아래 식에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-시클로[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Ac-DLys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop3-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop4-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop5-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DLys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-시클로[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, 또는
Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2.
바람직한 예로서, 상기 키메라 유사체는 아래 식에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DLys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, 또는
Dop2-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2.
제4 측면의 더 바람직한 예로서, 상기 키메라 유사체는 식 Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 제4 측면의 더 바람직한 다른 예로서, 상기 키메라 유사체는 식 Dop2-DLys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 제4 측면의 더 바람직한 또다른 예로서, 키메라 유사체는 식 Dop2-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
제4 측면의 3번째 예로서, 상기 키메라 유사체는 아래 식에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-시클로[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],
Dop2-Tyr-시클로[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe], 또는
Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-시클로[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2.
본 발명의 제5 측면에서, 치료를 필요로 하는 개체에 도파민 리셉터 작용제 효과 및 소마토스타틴 리셉터 작용제 효과 모두를 유도하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 치료학적 유효량의 본 발명의 키메라 유도체를 개체에 투여하는 단계를 포함하며, 상기 키메라 유사체는 식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) 또는 (X)에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 중간체 화합물 (3), (6), (11), (14), (18), (21), (24) 또는 (27) 또는 그것의 유기 또는 무기 염을 포함하며, 상기 유효량은 상기 개체에서 도파민 리셉터 작용제 효과 및 소마토스타틴 리셉터 작용제 효과 모두를 효과적으로 유도하는 함량이다.
본 발명의 제5 측면에 대한 1번째 예로서, 상기 키메라 유사체는 표 1에 나열된 임의의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
제5 측면에 대한 2번째 예로서, 상기 키메라 유사체는 아래 식에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-시클로[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Ac-DLys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop3-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop4-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop5-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DLys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-시클로[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, 또는
Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2.
바람직한 예로서, 상기 키메라 유사체는 아래 식에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DLys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, 또는
Dop2-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2.
제5 측면의 더 바람직한 예로서, 상기 키메라 유사체는 식 Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 제5 측면의 더 바람직한 다른 예로서, 상기 키메라 유사체는 식 Dop2-DLys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 제5 측면의 더 바람직한 또다른 예로서, 키메라 유사체는 식 Dop2-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
제5 측면의 3번째 예로서, 상기 키메라 유사체는 아래 식에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-시클로[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],
Dop2-Tyr-시클로[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe], 또는
Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-시클로[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2.
본 발명의 제6 측면은 식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) 또는 (X)에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 중간체 화합물 (3), (6), (11), (14), (18), (21), (24) 또는 (27), 또는 그것의 유기 또는 무기 염의 치료학적 유효량을 약학적으로 허용가능한 담체내에 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 상기 유효량은 이를 필요로하는 개체에서 도파민 리셉터 작용제 효과, 소마토스타틴 리셉터 작용제 효과, 또는 이들 모두를 효과적으로 유도하는 함량이다.
본 발명의 제6 측면에 대한 1번째 예로서, 상기 키메라 유사체는 표 1에 나열된 임의의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
제6 측면에 대한 2번째 예로서, 상기 키메라 유사체는 아래 식에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-시클로[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Ac-DLys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop3-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop4-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop5-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DLys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-시클로[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, 또는
Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2.
바람직한 예로서, 상기 키메라 유사체는 아래 식에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DLys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, 또는
Dop2-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2.
제6 측면의 더 바람직한 예로서, 상기 키메라 유사체는 식 Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 제6 측면의 더 바람직한 다른 예로서, 상기 키메라 유사체는 식 Dop2-DLys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 제6 측면의 더 바람직한 또다른 예로서, 키메라 유사체는 식 Dop2-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
제6 측면의 3번째 예로서, 상기 키메라 유사체는 아래 식에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-시클로[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],
Dop2-Tyr-시클로[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe], 또는
Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-시클로[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2.
본 발명의 제7 측면은 질환 및 질병을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료학적 유효량의 키메라 유사체를 개체에 투여하는 단계를 포함하며, 상기 키메라 유사체는 식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) (VII), (VIII), (IX), 또는 (X)에 따른 화합물; 표 1에 나열된 임의의 화합물;
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-시클로[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Ac-DLys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop3-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop4-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop5-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DLys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-시클로[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-시클로[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],
Dop2-Tyr-시클로[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe], 또는
Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-시클로[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 중간체 화합물 (3), (6), (11), (14), (18), (21), (24) 또는 (27), 또는 그것의 유기 또는 무기염을 포함하며, 상기 질환 또는 질병은 신경내분비종(neuroendocrine tumor), 혈관 질환(vascular disease), 연결 조직 질환(connective tissue disease), 면역 질환(immune disease); 위장관, 췌장, 신장 또는 간 질환; 대사성 질환; 악액질(cachexia); 폐, 유방, 전립선, 간, 갑상선 또는 혈액의 암 또는 종양; 근골격계 질환; 공황장애; 및 아편 과다 복용으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 치료학적 유효량은 상기 질환 또는 질병을 환자에서 치료하기에 효과적인 함량이다.
본 발명의 제7 측면의 1번째 예로서, 상기 신경내분비종은 뇌하수체의 신경내분비종이다. 바람직한 제일 예로서, 뇌하수체의 신경내분비종은 ACTH-생산성 종양이다. 바람직하기로는 ACTH-생산성 종양은 쿠싱병(Cushing's disease)이다. 바람직한 두번째 예로서, 상기 뇌하수체의 신경내분비종은 성장 호르몬 생산성 종양이다. 바람직하기로는, 성장 호르몬 생산성 종양은 말단 비대증이다. 바람직한 세번째 예로, 상기 뇌하수체의 신경내분비종은 프로락틴 생산성 종양이다. 바람직하기로는, 상기 프로락틴 생산성 호르몬은 프로락티노마(prolactinoma)이다. 바람직한 네번째 예로, 상기 뇌하수체의 신경내분비종은 고프로락틴혈증(hyperprolactinemia) 또는 프로락틴혈증(prolactinemia)이다. 바람직한 다섯번째 예로, 상기 뇌하수체의 신경내분비종은 갑상선 자극 호르몬(TSH) 분비성 종양이다. 바람직한 여섯번째 예로, 상기 뇌하수체의 신경내분비종은 "무기능성" 뇌하수체 선종이다. 바람직한 일곱번째 예로, 상기 뇌하수체의 신경내분비종은 고나도트로피노마(gonadotropinoma)이다.
제7 측면의 2번째 예로서, 상기 내분비종은 유암종(carcinoid tumor)이다. 바람직한 예로서, 상기 유암종은 카르시노이드 증후군(carcinoid syndrome)을 초래한다. 제7 측면의 3번째 예에서, 상기 내분비종은 글루카곤종(glucagonoma)이다. 제7 측면의 4번째 예에서, 상기 내분비종은 소세포 폐암이다. 제7 측면의 5번째 예에서, 상기 내분비종은 갑상선 수질암(thyroid medullary carcinoma)이다. 제7 측면의 6번째 예에서, 상기 내분비종은 VIPoma이다. 제7 측면의 7번째 예에서, 상기 내분비종은 인슐린종(insulinoma)이다. 제7 측면의 8번째 예에서, 상기 혈관성 질환의 이상은 부적절한 혈관신생이다. 제7 측면의 9번째 예에서, 상기 혈관성 질환의 이상은 재협착(restenosis)이다. 제7 측면의 10번째 예에서, 상기 혈관성 질환의 이상은 망막증이다. 바람직한 예로서, 상기 망막증은 당뇨병성 망막증 또는 증식성 망막증이다. 다른 예로서, 상기 망막증은 황반변성(macular degeneration), 바람직하기로는 노화성 황반변성이다.
제7 측면의 다른 예로서, 상기 연결 조직 질환은 경피증(scleroderma)이다. 제7 측면의 또다른 예로서, 상기 면역 질환은 류마티스 관절염이다. 제7 측면의 또 다른 예로서, 상기 면역 질환은 염증이다. 제7 측면의 또다른 예로서, 상기 면역 질환은 섬유증이다. 제7 측면의 또다른 예로서, 상기 면역질환은 그레브스씨의 안구 돌출증(Graves'opthalmopathy)이다. 제7 측면의 또다른 예로서, 상기 면역질환은 동종이식 거부반응이다. 제7 측면의 또다른 예로서, 상기 위장관 질환은 위산 분비, 소화성 궤양, 염증성 장질환(inflammatory bowel disease)(IBD) 또는 설사이다. 바람직한 예로서, 상기 IBD는 과민성 대장 증후군 또는 크론씨 병이다. 바람직한 다른 예로서, 상기 설사는 AIDS와 관련된 설사, 화학요법과 관련된 설사 또는 수양성 설사 증후군이다. 바람직한 또다른 예로서, 상기 위장관 질환은 소장 증후군, 소장 폐쇄(small bowel obstruction), 위식도 역류(gastroesophageal reflux), 십이지장-위 역류(duodenogastric reflux), 헬리코박터 파이로리 증식 또는 위장성 출혈이다.
제7 측면의 또다른 예로서, 상기 대사성 질환은 고지혈증(hyperlipidemia), 인슐린 내성, 증후군 X, 비만, 당뇨병 또는 당뇨병 관련 질환을 포함한다. 바람직한 예로서, 당뇨병 관련 질환은 당뇨병성 신장병(diabetic nephropathy), 당뇨병성 신경장애(diabetic neuropathy), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy) 또는 위부전마비(gastroparesis)를 포함한다.
제7 측면의 또다른 예에서, 상기 악액질은 심장성 악액질(cardiac cachexia), 암 악액질 또는 노인성 악액질이다.
제7 측면의 또다른 예로서, 상기 질환 또는 질병은 신경교종(glioma), 거식증(anorexia), 갑상선저하증(hypothyroidism), 그레이브스 질환, 하이퍼알데오스테로니즘(hyperaldeosteronism), 전신성 경화증(systemic sclerosis), 췌장염, 내외부 췌장성 슈도시스트(pancreatic pseudocysts) 및 복수, 췌장피 누공(pancreaticocutaneous fistula), 랑게르한스섬 세포증(nesidoblastosis), 고인슐린증(hyperinsulinism), 가스트린종(gastrinoma), 졸린거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison Syndrome), 위장 호르몬 분비성 종양, 다운 증후군, 덤핑 증후군, 부갑상선 기능 항진증(hyperparathyroidism), 파제트병(Paget's disease), 다낭성 난포질환(polycystic ovary disease), 기립성 저혈압(orthostatic hypotension), 식후 고혈압(postprandial hypotension), 문맥압항진증(portal hypertension), 혈관병증(angiopathy) 또는 이식 혈관 출혈(graft vessel bleeding)을 포함한다.
전술한 발명의 측면과 연관된 첫번째 예로서, 상기 키메라 유사체는 SSTR-1 작용제와 도파민 리셉터 작용제; 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 바람직한 예로서, 상기 키메라 유사체는 SSTR-2 작용제 또는 SSTR-3 유사체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 둘다를 더 포함한다.
바람직한 두번째 예로서, 상기 키메라 유사체는 SSTR-5 작용제 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 더 포함한다. 바람직한 세번째 예로서, 상기 키메라 유사체는 SSTR-2 작용제 또는 SSTR-3 작용제, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 더 포함한다.
더 바람직한 예로서, 상기 키메라 유사체는 SSTR-1 작용제와 도파민 리셉터 작용제를 포함하며, SSTR-2 작용제, SSTR-3 작용제 및 SSTR-5 작용제, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 더 포함한다.
본 발명의 측면과 관련있는 두번째 예로서, 상기 키메라 유사체는 SSTR-2 작용제 및 도파민 리셉터 작용제; 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 바람직한 예에서, 상기 키메라 유사체는 SSTR-5 작용제 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 더 포함한다.
본 발명의 측면과 관련있는 세번째 예로서, 상기 키메라 유사체는 SSTR-3 및 도파민 리셉터 작용제, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 측면과 관련있는 네번째 예로서, 상기 키메라 유사체는 SSTR-5 작용제 및 도파민 리셉터 작용제; 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 제8 측면은, 치료가 필요한 개체의 말단 비대증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 치료학적 유효량의 키메라 유사체를 개체에 투여하는 단계를 포함하며, 상기 키메라 유사체는 식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) (VII), (VIII), (IX), 또는 (X)에 따른 화합물; 표 1에 나열된 임의의 화합물;
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-시클로[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Ac-DLys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop3-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop4-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop5-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DLys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-시클로[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-시클로[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],
Dop2-Tyr-시클로[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe], 또는
Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-시클로[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 중간체 화합물 (3), (6), (11), (14), (18), (21), (24), 또는 (27); 또는 그것의 유기 또는 무기염을 포함하며, 상기 치료학적 유효량은 상기 환자에서 말단 거대증이 효과적으로 치료되는 함량이다. 본 발명의 상기 측면의 바람직한 예에서, 상기 키메라 유사체는 SSTR-5 작용제와 도파민 리셉터 작용제를 포함한다. 더 바람직하게는, 상기 키메라 유사체는 SSTR-2 작용제를 더 포함한다.
이러한 측면의 바람직한 다른 예로서, 상기 개체는 말단 거대증이 발생되었거나 또는 발생 위험이 있는 개체이다.
본 발명의 제9 측면은, 치료가 필요한 개체에 고프로락틴혈증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 치료학적 유효량의 키메라 유사체를 개체에 투여하는 단계를 포함하며, 상기 키메라 유사체는 식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) (VII), (VIII), (IX), 또는 (X)에 따른 화합물; 표 1에 나열된 임의의 화합물;
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-시클로[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Ac-DLys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop3-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop4-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop5-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DLys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-시클로[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-시클로[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],
Dop2-Tyr-시클로[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe], 또는
Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-시클로[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 중간체 화합물 (3), (6), (11), (14), (18), (21), (24), 또는 (27); 또는 그것의 유기 또는 무기염을 포함하며, 상기 치료학적 유효량은 상기 환자에서 고플로락틴 혈증이 효과적으로 치료되는 함량이다. 본 발명의 상기 측면의 바람직한 예에서, 상기 키메라 유사체는 SSTR-5 작용제와 도파민 리셉터 작용제를 포함한다. 더 바람직하게는, 상기 키메라 유사체는 SSTR-2 작용제를 더 포함한다.
상기 측면의 바람직한 다른 예로서, 상기 개체는 고프로락틴 혈증이 발생되었거나 발생 위험성이 있는 개체이다.
일부 예들에서, 본 발명의 화합물은 DopA-Lys(DopA)를 포함할 수 있으며, 상기에서 Lys는 Dlys로 표시되지 않으면 L-라이신을 의미한다. A는 1-13이고, 예컨대 Dop1, Dop2, Dop3, Dop4, Dop5, Dop6, Dop7, Dop8, Dop9, Dop10, Dop11, Dop12 및 Dop13이다. DopA-Lys(DopA)의 구조는 아래에 기재되어 있으며, 이때 A는 2이고(즉, Dop2-Lys(Dop2)), A는 5(즉, Dop5-Lys(Dop5))이다.
"Dop1"은 아래 구조를 가지는 화합물이다:
Figure 112005057430356-pct00019
"Dop2"는 아래 구조를 가지는 화합물이다:
Figure 112005057430356-pct00020
"Dop3"은 아래 구조를 가지는 화합물이다:
Figure 112005057430356-pct00021
"Dop4"는 아래 구조를 가지는 화합물이다:
Figure 112005057430356-pct00022
"Dop5"는 아래 구조를 가지는 화합물이다:
Figure 112005057430356-pct00023
"Dop6"은 아래 구조를 가지는 화합물이다:
Figure 112005057430356-pct00024
"Dop7"은 아래 구조를 가지는 화합물이다:
Figure 112005057430356-pct00025
"Dop8"은 아래 구조를 가지는 화합물이다:
Figure 112005057430356-pct00026
"Dop9"는 아래 구조를 가지는 화합물이다:
Figure 112005057430356-pct00027
"Dop10"은 아래 구조를 가지는 화합물이다:
Figure 112005057430356-pct00028
"Dop11"은 아래 구조를 가지는 화합물이다:
Figure 112005057430356-pct00029
"Dop12"는 아래 구조를 가지는 화합물이다:
Figure 112005057430356-pct00030
"Dop13"은 아래 구조를 가지는 화합물이다:
Figure 112005057430356-pct00031
Lys(Dop2)는 아래 구조를 가진다:
Figure 112005057430356-pct00032
Dop2-Lys(Dop2)는 아래 구조를 가진다:
Figure 112005057430356-pct00033
Lys(Dop5)는 아래 구조를 가진다:
Figure 112005057692963-pct00090
Dop5-Lys(Dop5)는 아래 구조를 가진다:
Figure 112005057692963-pct00091
"알킬"은 복수의 탄소 원자가 존재하는 경우 단일 결합으로 결합된 하나 이상의 탄소 원자를 함유한 탄화수소 기이다. 알킬 탄화수소 기는 선형일 수 있으며 또는 하나 이상의 분지 또는 환형 기를 포함할 수 있다.
"치환된 알킬"은 탄화수소 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐(즉, F, l, Br 및 I), -OH, -CN, -SH, NH2, -NHCH3, -NO2, 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 -C1-2 알킬, -CF3, -OCH3, -OCF3 및 -(CH2)0-4-COOH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬이다. 다른 예로서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기가 존재한다. -(CH2)0-4-COOH이 존재시 알킬 산이 생성된다. -(CH2)0-4-COOH를 포함하는 알킬 산 또는 -(CH2)0-4-COOH로 이루어진 알킬 산의 예로는, 2-노르보난 아세트산(2-norbornane aetic acid), tert-부티릭 산 및 3-시클로펜틸 프로피오닉 산을 포함한다.
"헤테로알킬"은 탄화수소 기의 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 다음 기로 치환된 알킬이다:아민, 아미도, -O-, 또는 카르보닐. 다른 예로서, 1 또는 2개의 헤테로원자가 존재한다.
"치환된 헤테로알킬"은 탄화수소 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐(즉, F, l, Br 및 I), -OH, -CN, -SH, NH2, -NHCH3, -NO2, 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 -C1-2 알킬, -CF3, -OCH3, -OCF3 및 -(CH2)0-4-COOH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 헤테로알킬이다. 다른 예로서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기가 존재한다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하는 2 개이상의 탄소로 구성된 탄화수소 기이다. 알케닐 탄화수소 기는 선형일 수 있으며 또는 하나 이상의 분지 또는 환형 기를 포함할 수 있다.
"치환된 알케닐"은 하나 이상의 수소가 할로겐(즉, F, l, Br 및 I), -OH, -CN, -SH, NH2, -NHCH3, -NO2, 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 -C1-2 알킬, -CF3, -OCH3, -OCF3 및 -(CH2)0-4-COOH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 알케닐이다. 다른 예로서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기가 존재한다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재하는 2개 이상의 탄소로 구성된 탄화수소 기이다. 알키닐 탄화수소기는 선형일 수 있으며 또는 하나 이상의 분지 또는 환형 기를 포함할 수 있다.
"치환된 알키닐"은 하나 이상의 수소가 할로겐(즉, F, l, Br 및 I), -OH, -CN, -SH, NH2, -NHCH3, -NO2, 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 -C1-2 알킬, -CF3, -OCH3, -OCF3 및 -(CH2)0-4-COOH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 알키닐이다. 다른 예로서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기가 존재한다.
"아릴"은 접합된 pi-전자계를 가지는 1개 이상의 고리가 있으며, 최대 2개의 접합된 고리 시스템 또는 융합된 고리 시스템을 포함하는 선택적으로 치환된 방향족 기이다. 아릴은 카르보시클릭 아릴, 헤테로시클릭아릴 및 바이아릴기를 포함한다. 바람직하기로는, 아릴은 5 또는 6환이다. 헤테로시클릭 아릴에 바람직한 원자는, 하나 이상의 황, 산소 및/또는 질소이다. 아릴의 예로는, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인돌, 퀴놀린, 2-이미다졸 및 9-안트라센이 포함된다. 아릴 치환체는 -C1-4-알킬, -C1-4-알콕시, 할로겐(즉, F, Cl, Br 및 I), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NO2, 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 -C1-2 알킬, -CF3, -OCF3 및 -(CH2)0-4-COOH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 예로서, 아릴은 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기를 포함한다.
"아실"은 X'-R''-C(O)-이고, 상기에서 R''는 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 또는 치환된 알킬아릴이고, X'는 수소이거나 생략된다.
"아릴알킬" 또는 "알킬아릴"은 "아릴"에 결합한 "알킬"을 의미한다.
"Abu"는 α-아미노부티릭 산을 의미한다.
"Aepa"는 아래 구조식으로 표시되는 4-(2-아미노에틸)-1-카르복시 메틸-피페라진이다:
Figure 112005057430356-pct00036
"Aib"는 α-아미노이소부티릭산이다.
"Ala" 또는 "A"는 알라닌이다.
"β-Ala"는 베타-알라닌이다.
"Arg" 또는 "R"은 아르기닌이다.
"Asn" 또는 "N"는 아스파라진이다.
"Asp" 또는 "D"는 아스파틱산이다.
"Caeg"는 아래 구조식으로 표시되는 N-(2-아미노에틸)-N-(2-시토시닐-1-옥소-에틸)-글리신(N-(2-aminoethyl)-N-(2-cytosinyl-1-oxo-ethyl)-glycine)이다:
Figure 112005057430356-pct00037
"Cys" 또는 "C"는 시스테인이다.
"Dab"는 2,4-디아미노부티릭산이다.
"Doc"는 아래 구조식으로 표시되는 8-아미노-3,6-디옥사옥타노익산이다:
Figure 112005057430356-pct00038
"Gln" 또는 "Q"는 글루타민이다.
"Glu" 또는 "E"는 글루타믹산이다.
"Gly" 또는 "G"는 글리신이다.
"His" 또는 "H"는 히스티딘이다.
"Ile" 또는 "I"는 이소루신이다.
"Leu" 또는 "L"는 루신이다.
"Lys" 또는 "K"는 라이신이다.
"Met" 또는 "M"는 메티오닌이다.
"1Nal"는 β-(1-나프틸)알라닌이다.
"2Nal"는 β-(2-나프틸)알라닌이다.
"Nle"는 노르루신이다.
"Orn"는 오르니틴이다.
"2Pal"은 β-(2-피리디닐)알라닌이다.
"3Pal"은 β-(3-피리디닐)알라닌이다.
"4Pal"은 β-(4-피리디닐)알라닌이다.
"Phe" 또는 "F"는 페닐알라닌이다.
"Pro" 또는 "P"는 프롤린이다.
"Ser" 또는 "S"는 세린이다.
"Thr" 또는 "T"는 트레오닌이다.
"Thr-ol"는 아래 구조식으로 표시되는 트레오니놀이다:
Figure 112005057430356-pct00039
"Val" 또는 "V"는 발린이다.
"(N-Me)Trp"는 N-α-메틸-트립토판이다.
본원에서 사용한 그외 약어는 아래와 같이 정의된다.
"Ac"는 아세틸이다.
"Boc"는 tert-부틸옥시카르보닐이다.
"Bzl"는 벤질이다.
"DCM"은 디클로로메탄이다.
"DIC"는 N,N-디이소프로필카르보디이미드이다.
"DIEA"는 디이소프로필에틸 아민이다.
"Dmab"는 4-{N-(1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥실리덴)-3-메틸부틸)-아미노}벤질이다.
"DMAP"는 4-(디메틸아미노)피리딘이다.
"DMF"는 디메틸포름아미드이다.
"DNP"는 2,4-디니트로페닐이다.
"Fmoc"는 플루오레닐메틸옥시카르보닐이다.
"HBTU"는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이다.
"cHex"는 시클로헥실이다.
"HOAT"는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로프스페이트이다.
"HOBt"는 1-하이드록시-벤조트리아졸이다.
"Mmt"는 4-메톡시트리틸이다.
"NMP"는 N-메틸피롤리돈이다.
"Pbf"는 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조퓨란-5-설포닐이다.
"tBu"는 tert-부틸이다.
"TIS"는 트리이소프로필실란이다.
"TOS"는 토실이다.
"trt"는 트리틸이다.
"TFA"는 트리플루오로 아세트산이다.
"TFFH"는 테트라메틸플루오로포르아미디늄 헥사플루오로포스페이트이다.
"소마토스타틴 리셉터 작용제"는 임의의 여러가지 서브타입들, 예컨대 SSTR-1, SSTR-2, SSTR-3, SSTR-4 및 SSTR-5와 같이 소마토스타틴 리셉터에 대해 높은 결합 친화성(예, 100 nM 미만의, 또는 바람직하기로는 10 nM 미만의, 또는 더 바람직하기로는 1 nM 미만의 Ki)을 가지며(리셉터 결합 분석에 의함), 예를들면 cAMP 세포내 생산 저해 분석에서 소마토스타틴-유사 효과를 발생시키는 화합물을 의미한다.
"소마스토스타틴 선택적 작용제는 예컨대 소마토스타틴 SSTR-2 선택적 작용제와 같이, 그외 모든 소마토스타틴 리셉터 서브타입에 비해 하나의 소마토스타틴 리셉터 서브타입에 보다 높은 친화성(즉, 더 낮은 Ki)을 가지는 소마토스타틴 리셉터 작용제를 의미한다.
"도파민 리셉터 작용제"는 임의의 여러가지 서브타입, 예컨대 D1, D2, D3, D4 및 D5 리셉터와 같이 도파민 리셉터(예, 하기 리셉터 결합 분석에서 규정된 바와 같이)에 대해 높은 결합 친화성(예, Ki가 100 nM 미만, 바람직하기로는 10 nM 미만, 또는 더 바람직하기로는 1 nM 미만)을 가진 화합물을 의미한다.
"Trp" 또는 "W"는 트립토판이다.
"Tyr" 또는 "Y"는 티로신이다.
"3ITyr"는 3-요오도-티로신이다.
3ITyr(Dop2)는 아래 구조식을 갖는다:
Figure 112005057692963-pct00092
발명의 상세한 설명
본 발명은 소마토스타틴-도파민 키메라 유사체 및 종양 형성, 말단 비대증 및 그외 상태를 치료하기 위한 그것의 치료학적 용도와 관련된 방법에 관한 것이다.
여러가지 소마토스타틴 리셉터(SSTR's)들이 분리되었다(예, SSTR-1, SSTR-2, SSTR-3, SSTR-4, 및 SSTR-5). 소마토스타틴 작용제는 적어도 하나 이상의 SSTR (예, SSTR-1 작용제, SSTR-2 작용제, SSTR-3 작용제, SSTR-4 작용제 또는 SSTR-5 작용제)에 결합하는 화합물이다.
소마토스타틴 작용제의 추가적인 예들은 식으로 포괄되거나 또는 하기 공개문헌에서 특별히 인용된 것들이며, 이들 공개문헌 각각은 참조문헌으로서 그 전문이 본 명세서에 병합된다.
PCT 출원번호 WO 03/057214 (2003)
미국 출원번호 20030191134 (2003)
미국 출원번호 20030083241 (2003)
PCT 출원번호 WO 0210215 (2002)
미국 특허번호 6,316,414 (2001)
PCT 출원번호 WO 99/22735 (1999)
PCT 출원번호 WO 98/08100 (1998)
PCT 출원번호 WO 98/44921 (1998)
PCT 출원번호 WO 98/45285 (1998)
PCT 출원번호 WO 98/44922 (1998)
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Van Binst, G. et al. Peptide Research 5:8 (1992);
Horvath, A. et al. Abstract, "Conformations of Somatostatin Analogs Having Antitumor Activity", 22nd European peptide Symposium, September 13-19, 1992, Interlaken, Switzerland;
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미국 특허번호 4,684,620 (1987);
미국 특허번호 4,650,787 (1987);
미국 특허번호 4,603,120 (1986);
미국 특허번호 4,585,755 (1986);
유럽 출원번호 0 203 031 A2 (1986);
미국 특허번호 4,522,813 (1985);
미국 특허번호 4,486,415 (1984);
미국 특허번호 4,485,101 (1984);
미국 특허번호 4,435,385 (1984);
미국 특허번호 4,395,403 (1983);
미국 특허번호 4,369,179 (1983);
미국 특허번호 4,360,516 (1982);
미국 특허번호 4,358,439 (1982);
미국 특허번호 4,328,214 (1982);
미국 특허번호 4,316,890 (1982);
미국 특허번호 4,310,518 (1982);
미국 특허번호 4,291,022 (1981);
미국 특허번호 4,238,481 (1980);
미국 특허번호 4,235,886 (1980);
미국 특허번호 4,224,199 (1980);
미국 특허번호 4,211,693 (1980);
미국 특허번호 4,190,648 (1980);
미국 특허번호 4,146,612 (1979);
미국 특허번호 4,133,782 (1979);
미국 특허번호 5,506,339 (1996);
미국 특허번호 4,261,885 (1981);
미국 특허번호 4,728,638 (1988);
미국 특허번호 4,282,143 (1981);
미국 특허번호 4,215,039 (1980);
미국 특허번호 4,209,426 (1980);
미국 특허번호 4,190,575 (1980);
유럽 특허번호 0 389 180 (1990);
유럽 특허번호 0 505 680 (1982);
유럽 특허번호 0 083 305 (1982);
유럽 특허번호 0 030 920 (1980);
PCT 출원번호 WO 88/05052 (1988);
PCT 출원번호 WO 90/12811 (1990);
PCT 출원번호 WO 97/01579 (1997);
PCT 출원번호 WO 91/18016 (1991);
영국 출원번호 GB 2,095,261 (1981); 및
프랑스 출원번호 FR 2,522,655 (1983).
전술한 모든 소마토스타틴 작용제에 있어서, 각 아미노산 잔기는 구조식 -NH-C(R)H-CO-로 표시되며, R은 측쇄(예, Ala의 경우 CH3)이다. 아미노산 잔기간의 선은 아미노산을 결합시키는 펩타이드 결합을 표시한다. 또한 아미노산 잔기가 선택적으로 활성인 경우 L-형 배위이며, 그렇지 않으면 D-형으로 표시된다. 명확하게 하기 위해, Cys 잔기들의 두 개의 자유 티올간에 존재하는 이황화 결합(예, 이황화 브릿지(disulfide bridge))은 표시하지 않는다. 아미노산의 일반적인 약자는 IUPAC-IUB 의 권고에 따른다.
소마토스타틴 작용제 합성
펩타이드 소마토스타틴 작용제 합성 방법은 공지되어 있으며, 당해기술 분야의 당업자에겐 자명한 것이다. 예컨대, 표준적인 고체상 Fmoc 화학 프로토콜을 이용하여 Rink 아미드 MBHA 수지(4-(2'4'-디메톡시페닐-Fmoc-아미노메틸)-페녹시아세트아미도-노르루실-MBHA 수지)상에 펩타이드를 합성한다. N-말단에 자유 아미노 관능기가 있는 펩타이드-수지를 도파민 모이어티를 함유하는 해당 화합물로 처리한다. 그리고, TFA 물/트리이소프로필실란(TIS) 혼합물을 이용하여, 수지에서 최종 생성물을 절단하여 분리한다.
예컨대, H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2의 합성은 유럽 특허 출원번호 0 395 417 A1의 실시예 I에 기재된 프로토콜을 따라 실시될 수 있다. 치환된 N-말단을 갖는 소마토스타틴 작용제의 합성은, 예를들면, PCT 공개번호 WO 88/02756, PCT 공개번호 WO 94/04752, 및/또는 유럽 특허 출원번호 0 329 295에 기재된 프로토콜에 따라 수행될 수 있다.
펩타이드는 MeOH/물 내에서 요오드 용액을 이용하여 환형화할 수 있거나, 환형화되었으며, C18 역상 제조용 HPLC에서 아세토니트릴-0.1% TFA/물-0.1% TFA 완충액을 이용하여 정제할 수 있다. 펩타이드의 동일성은 분석용 HPLC와 질량 분광기로 측정하였고, 각 펩타이드는 >95%인 것으로 분석되었다.
일반적이지 않는 특정 아미노산은 하기 판매처로부터 구입하였다: Fmoc-Doc-OH 및 Fmoc-AEPA-OH는 Chem-Impex International, Inc. (미국, IL, Wood Dale)에서 구입하였다. Fmoc-Caeg(Bhoc)-OH는 PerSeptive Biosystems (미국, MA, Framingham )에서 구입하였다. Bhoc는 벤즈하이드릴옥시카르보닐을 나타낸다.
도파민 작용제 합성
도파민 작용제의 합성 방법 역시 공지되어 있으며, 당해분야의 당업자에겐 자명한 것이다. 추가적인 합성 공정은 아래 반응 도식과 실시예에서와 같다.
Figure 112005057430356-pct00040
도식 1:
Figure 112005057430356-pct00041
도식 2:
Figure 112005057430356-pct00042
도식 3:
Figure 112005057430356-pct00043
도식 4:
Figure 112005057430356-pct00044
도식 5:
Figure 112005057430356-pct00045
도식 6:
Figure 112005057430356-pct00046
도식 7:
Figure 112005057430356-pct00047
도식 8:
Figure 112005057692963-pct00093
도식 9:
Figure 112005057692963-pct00094
도식 10:
Figure 112005057430356-pct00050
Figure 112005057430356-pct00051
도식 11:
Figure 112005057692963-pct00095
도식 12:
Figure 112005057430356-pct00053
도식 13:
Figure 112005057430356-pct00054
도식 14:
Figure 112005057430356-pct00055
도식 15:
Figure 112005057430356-pct00056
도식 1
Figure 112005057692963-pct00096
화합물 6', 7' 및 8'는 상기 합성 도식을 이용하여 합성될 수 있다:
Figure 112005057430356-pct00058
도식 II
Figure 112005057692963-pct00097
상기에서, R'' 및 R'''은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다.
도식 III
Figure 112005057430356-pct00060
도식 IV:
Figure 112005057430356-pct00061
도식 V:
Figure 112005057430356-pct00062
도식 VI:
Figure 112005057430356-pct00063
소마토스타틴-도파민 키메라 합성
소마토스타틴-도파민 키메라는 아래 반응 도식 및 실시예에 따라 합성할 수 있다. 상기 화합물에 대한 출발물질과 중간체는 상업적으로 구입가능하거나 또는 표준적인 방법을 이용하여 제조되며, 그 예로는, Pharmazie 39, 537(1984); collect Czech. Chem. Commun. 33, 577(1966); Helv. Chim. Acta 32, 1947, (1949), U.S.P. 5,097,031; USP 3,901,894; EP 0003667; 및 USP 4,526,892를 참조한다. 펩타이드 합성 방법은 당업자에게 주지되어 있다(예, Stewart et al., Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical, 2nd Ed. 1984; G.A. Grant; Synthetic peptide; WH., Freenand Co., New York, 1992; M. Bodenszky A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Spring Venlag. N.Y. 1984 참조).
성장 호르몬과 프로락틴 분비를 억제하고 말단 비대증의 치료에 유용한 그외 소마토스타틴-도파민 키메라는, Saveanu 외(J. Clin. Endocrin. 및 Metab. 87:5545-5552, 2002)에 개시되어 있으며, 참고문헌으로 본 명세서에 병합된다.
이하 실시예들은 본 발명을 예시하기 위해 제공된 것이다. 이들 실시예들은 본 발명을 어떤 방식으로도 한정하기 위한 의도는 아니다.
실시예 1: Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 펩타이드를 ACT 396 펩타이드 합성기(Advanced ChemTech, Louisville, KY)에서 플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc) 화학물질을 이용하여 자동 합성하였다. 치환이 있는 RINK 아미드 4-메틸벤질하이드릴아민(MBHA) 수지(Novabiochem., San Diego, CA) 0.66 mmol/g을 사용하였다(sub: 0.66 mmol/g, 76 mg, 50 μmol 규모). Fmoc 아미노산으로 NOVABIOCHEM (San Diego, CA)사의 Fmoc-DTrp(Boc)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-DPhe-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH 및 Fmoc-DLys(Dde))-OH와, CHEM-IMPEX INTERNATIONAL, Inc. (Wood Dale, IL)사의 Fmoc-3ITyr-OH를 사용하였 다. 합성은 50 μmol 규모로 실시하였다. 각 반응 사이클에서, ACT 396 펩타이드 합성기는 다음과 같이 실시되도록 프로그램하였다: (1) N-메틸피롤리돈(NMP)으로 2회 세척; (2) NMP내 20% 피페리딘으로 1 X 5 분 및 1 X 25 분간 Fmoc 보호기 제거; (3) NMP로 2회 세척; 및 (4) 4X배의 Fmoc 보호된 아미노산(0.20 mmol), HOBt (0.2 mmol), 및 N,N'-디이소프로필카르보디이미드(DIC)(0.2 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(DMF)내에서 커플링당 1시간씩 이중 커플링. 수지는 서열에 따라 성공적으로 커플링되었다.
펩타이드 체인이 조립된 후, Fmoc 기를 제거하고 수지는 NMP 및 디클로로메탄(DCM)을 이용하여 완전히 세척하였다. 수지는 교반기상의 반응 용기로 이동시키고 DMF 내 2% 하이드로진으로 2 X 30 분간 처리하여 Dde 보호기를 DLys의 측쇄에서 제거하였다. DMF, MeOH 및 DCM로 연속적으로 세척한 후, 수지는 Dop2-OH(54 mg, 3.0 eq), 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrop, 82 mg, 3.4 eq), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT, 0.4 mg, 3.0 eq), 펜탈플루로페놀(18.4 mg, 4 eq), DMAP(DMF내 0.1 M 0.25 mL, 1.0 eq) 및 디이소프로필에틸 아민(DIEA)(53 ㎕, 4 eq)과 함께 하룻밤동안 교반하였다.
DMF, MeOH 및 DCM로 연속적으로 세척한 후, 수지에 TFA(4.75 mL), H2O(0.4 mL) 및 트리이소프로필실란(TIS, 0.425 mL) 혼합물을 2시간 처리하였다. 수지는 여과로 제거하였다. 여과물은 에테르 70 mL에 넣었다. 형성된 침전물은 여과하고, 에테르로 완전히 세척하였다. 조(crude) 산물은 아세트산 수용액(물/아 V트산 = 1:1) 5 mL에 용해하였다. 상기 용액은 이후 H2O 50 mL 및 아세토니트릴 20 mL로 희석하고 용액이 지속적으로 노란색을 띌때까지 요오드를 점적하였다. 용액은 1시간동안 서서히 교반하고, Na2S2O3 수용액을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 조 산물은 역상 제조용 HPLC에서 C18 DYNAMAX-100A0(4 x 43 cm, Varian, Walnut Creek, CA) 컬럼을 이용하여 정제하였다. 컬럼은 1시간동안 90% A 및 10% B 에서 60% A 및 40% B의 선형 농도구배로 용출시켰으며, A는 물에 용해시킨 0.1% TFA이고 B는 아세토니트릴에 용해시킨 0.1% TFA이다. 자외선(UV) 흡광에 의해 주 성분을 함유하고 있는 분획물들을 모아 동결건조하였다. 순도는 분석용 HPLC 분석시 95.7%였다. 전자분무이온화 질량분석법(Electro-spray ionization mass spectrometry)(ESI mass)으로 분석한 결과, 분자량은 1982.6였다(분자량 계산치 1983.3와 일치함).
실시예 2: Dop2-DPhe-Doc-DPhe-시클로[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-시클로[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 화합물은, 아래 변경 사항이 가미된 전술한 Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 합성(상기 실시예 1)에 따라 실질적으로 합성하였다. 펩타이드 조립 후, 수지는 교반기상의 반응 용기로 옮기고, DMF내 25% 피페리딘을 30분간 처리하여 N-말단의 Fmoc-보호기를 제거하였다. 수지는 DMF, MeOH 및 DCM로 연속 세척한 후, Dop2-OH(3.0 eq), PyBrop(3.4 eq), HOAT(3.0 eq), DMAP(1.0 eq) 및 DIEA(4 eq)와 함께 하룻밤동안 교반하였다. 절단 및 정제후, 목적 산물은 분석용 HPLC 분석을 통해 95%의 순도를 가지는 것으로 확인하였다. ESI 분자량 분석을 통하여 분자량 2145.9임을 확인하였다(분자량 계산치인 2145.6와 일치함).
실시예 3: Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
표제 화합물은 Dop2-DPhe-Doc-DPhe-c[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2(전술한 실시예 2) 합성 공정에 따라 실질적으로 합성하였으며, 다만, N 말단의 마지막 Lys 잔기의 커플링시 Fmoc-Lys(Fmoc)-OH를 사용하였다. 상기 산물은 HPLC에 의해 동질적이며 순도 93.9%임을 확인하였다. ESI 분자량 분석을 통하여 분자량 2020.9임을 확인하였다(분자량 계산치인 2020.1와 일치함).
실시예 4: Dop2-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
표제 화합물은 Dop2-DPhe-Doc-DPhe-c[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2의 합성 공정(전술한 실시예 1)에 따라 실질적으로 합성하였다. 최종산물의 순도는 분석용 HPLC 분석시 93.9% 였다. ESI 분자량 분석을 통하여 분자량 1514.50임을 확인하였다(분자량 계산치인 1514.63과 일치함).
실시예 5: Dop2-DLys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
표제 화합물은 Dop2-DPhe-Doc-DPhe-c[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2의 합성 공정(전술한 실시예 2)에 따라 실질적으로 합성하였고, 다만 N-말단의 마지막 Lys 잔기의 커플링에 Fmoc-DLys(Fmoc)-OH를 사용하였다. 최종산물의 순도는 분석용 HPLC 분석시 99.9% 였다. ESI 분자량 분석을 통하여 분자량 1693.6임을 확인하였다(분자량 계산치인 1694.23과 일치함).
실시예 6: 중간체 화합물(3) 합성
Figure 112005057430356-pct00064
아세톤(20 mL)내 R(-)노르아포모르핀 화합물 1(Sigma, 200 mg, 0.79 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(451 mg, 2.37 mmol) 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 용매는 감압하에 제거한다. 잔사는 메틸렌 클로라이드(30 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액(2 회) 및 염수(2 회)로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조하고, 여과하여, 진공하에 농축한다. 잔사는 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 실리카상에서 정제함으로써, 화합물 2로 수득되는 아세토니드-R(-)노르아포모르핀을 얻는다.
메틸렌 클로라이드(20 mL) 내의 화합물 2(167 mg, 0.57 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(219 mg, 1.7 mmol) 혼합물에 0 ℃에서 브로모아세트산(236 mg, 1.7 mmol)을 점적한다. 상기 혼합물은 이후 실온으로 가온하고 6시간 교반한다. 상기 용액은 염수(2 회)로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하여 진공하에 농축한다. 잔사는 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 실리카상에서 정제함으로써, 화합물 3을 수득한다.
실시예 7: 중간체 화합물(6) 합성
Figure 112005057430356-pct00065
CH2Cl2(20 mL)내의 R(-)노르아포모르핀 4(200 mg, 0.748 mmol), 2-메틸프로펜(83.9 mg, 1.50 mmol) 및 촉매 함량의 농축 H2SO4 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 상기 용액은 포화 NaHCO3 수용액(2회)와 염수(2회)로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조 및 여과한 다음 진공하에 농축한다. 잔사는 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 실리카상에서 정제함으로써, 화합물 5를 수득한다.
메틸렌 클로라이드(20 mL)내 화합물 5(150 mg, 0.486 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(188 mg, 1.46 mmol) 혼합물에 0 ℃에서 브로모아세트산(203 mg, 1.46 mmol)을 점적한다. 상기 혼합물은 이후 실온으로 가온하고 6시간 교반한다. 상기 용액은 염수(2 회)로 세척하고 무수 MgSO4로 건조 및, 여과한 다음 진공하에 농축한다. 잔사는 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 실리카상에서 정제함으로써, 화합물 6을 수득한다.
실시예 8: 중간체 화합물(11) 합성
Figure 112005057430356-pct00066
메틸렌 클로라이드(20 mL) 내의 인돌론 10(WO 9415918, 218 mg, 1.00 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(258 mg, 2.0 mmol) 혼합물에 0 ℃에서 4-요오드화부티릭 산(214 mg, 1.0 mmol)을 첨가한다. 수득되는 용액은 실온에서 하룻밤동안 교반시킨다. 상기 용액은 진공하에 농축한다. 잔사는 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 실리카상에서 정제함으로써, 중간체 화합물 11을 수득한다.
실시예 9: 중간체 화합물(14) 합성
Figure 112005057430356-pct00067
메틸렌 클로라이드(20 mL)내 1-아다만탄아민 하이드로클로라이드 12(Aldrich, 187 mg, 1.00 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(387 mg, 3.0 mmol) 혼합물을 4-요오드화부티릭 산(214 mg, 1.0 mmol)에 첨가한다. 상기 혼합물은 실 온에서 교반한다. 상기 용액은 염수(2 회)로 세척하고 무수 MgSO4로 건조 및 여과한 다음 진공하에 농축한다. 잔사는 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 실리카상에서 정제함으로써, 화합물 13을 수득한다.
디옥산(6 mL) 및 물(3 mL)내 화합물 13(190 mg, 0.8 mmol) 용액과 1N NaOH (1.0 mL)을 0 ℃에서 첨가한다. 수득된 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트(192 mg, 0.88 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가한다. 상기 혼합물은 실온에서 12시간동안 교반한다. 디옥산은 감압하에 제거한다. 얻어지는 수용액에 에틸 아세테이트를 첨가한다. 상기 용액의 pH는 0.2 N HCl 용액을 0 ℃에서 가하여 pH3으로 적정한다. 유기 층이 분리되면 물(2회)로 세척한 다음 무수 MgSO4로 건조 및 여과하고 진공하에 농축시킨다. 잔사는 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 실리카상에서 정제함으로써, 중간체 화합물 14를 수득한다.
실시예 10: 중간체 화합물(18) 합성
Figure 112005057430356-pct00068
아세톤(30 mL)내 페놀도팜 15(Sigma, 306 mg, 1.00 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(476 mg, 2.50 mmol) 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 용매는 감압하에 제거한다. 잔사는 메틸렌 클로라이드(30 mL)에 용해하고 포화 NaHCO3 수용액(2 회) 및 염수(2 회)로 세척한 다음 무수 MgSO4에서 건조 및 여과하고 진공하에서 농축하였다. 잔사는 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 실리카상에서 정제함으로써, 아세토니드-페놀도팜 16을 수득한다.
CH2Cl2(20 mL)내 아세토니드-페놀도팜 16(277 mg, 0.80 mmol), 2-메틸프로펜(67.0 mg, 1.20 mmol) 및 촉매 함량의 농축 H2SO4 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 상기 용액은 포화 NaHCO3 수용액(2 회) 및 염수(2 회)로 세척하고, 무수 MgSO4에서 건조 및 여과한 다음 진공하에서 농축한다. 잔사는 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 실리카상에서 정제함으로써, 화합물 17을 수득한다.
메틸렌 클로라이드(20 mL)내 17(201 mg, 0.50 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(129 mg, 1.0 mmol) 혼합물에 4-요오드화부티릭 산(107 mg, 0.5 mmol)을 첨가한다. 얻어지는 용액은 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 상기 용액은 염수(2회)로 세척하고, 무수 MgSO4에서 건조 및 여과한 다음 진공하에 농축한다. 잔사는 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 실리카상에서 정제함으로써, 중간체 화합물 18을 수득한다.
실시예 11: 중간체 화합물(21) 합성
Figure 112005057430356-pct00069
디옥산(20 mL) 및 물(10 mL)내 19(169 mg, 1.0 mmol) 용액에 4-요오드화부티릭 산(214 mg, 1.0 mmol)을 첨가한다. 얻어지는 용액은 24시간 교반한다. 상기 시기동안 0.5 N NaOH 용액을 첨가하여, 상기 용액의 pH를 7-8로 유지시킨다. 용매는 감압하에 제거한다. 잔사는 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 실리카상에서 정제함으로써, 화합물 20을 수득한다.
0 ℃에서, 디옥산(6 mL) 및 물(3 mL)내 20(179 mg, 0.7 mmol) 용액에 1N NaOH(2.1 mL)을 첨가한다. 얻어지는 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트(336 mg, 1.54 mmol)를 30분간 첨가한다. 혼합물은 실온에서 12시간 교반한다. 디옥산은 감압하에 제거한다. 얻어지는 수용액에 에틸 아세테이트를 첨가한다. 0 ℃에서 0.2 N HCl 용액을 가하여 용액의 pH를 3으로 적정한다. 유기 층을 분리시키고, 물(2회)로 세척한 다음, 무수 MgSO4로 건조 및 여과하고 진공하에 농축한다. 잔사는 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 실리카상에서 정제함으로써, 중간체 화합물 21을 수득한다.
실시예 12: 중간체 화합물(24) 합성
Figure 112005057430356-pct00070
디옥산(20 mL) 및 물(10 mL)내 화합물 22(169 mg, 1.0 mmol) 용액에 4-요오드화부티릭 산(214 mg, 1.0 mmol)을 가한다. 수득되는 용액은 24시간 교반한다. 상기 시간 동안 0.5 N NaOH로 상기 용액의 pH를 7-8로 적정한다. 용매는 감압하에 제거한다. 잔사는 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 실리카상에서 정제함으로써, 화합물 23을 수득한다.
0 ℃에서, 디옥산(6 mL) 및 물(3 mL)내 화합물 23(179 mg, 0.7 mmol) 용액에 1N NaOH(1.4 mL)을 가한다. 얻어지는 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트(168 mg, 0.77 mmol)를 30분간첨가한다. 혼합물은 12시간동안 실온에서 교반한다. 0 ℃에서, 0.2 N NaOH를 첨가하여 상기 용액의 pH를 약 4-5로 적정한다. 상기 용액은 진공하에 농축한다. 잔사는 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 실리카상에서 정제함으로써, 중간체 화합물 24를 수득한다.
실시예 13: 중간체 화합물(27) 합성
Figure 112005057430356-pct00071
CH2Cl2(20 mL)내의 25(205 mg, 1.00 mmol), 2-메틸프로펜(84 mg, 1.50 mmol) 및 농축 H2SO4 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 상기 용액은 포화 NaHCO3 수용액(2 회) 및 염수(2 회)로 세척하고, 무수 MgSO4에서 건조 및 여과한 다음 진공하에서 농축한다. 잔사는 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 실리카상에서 정제함으로써, 화합물 26을 수득한다.
메틸렌 클로라이드(20 mL)내의 1-아다만타나민 하이드로클로라이 26(209 mg, 0.8 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(310 mg, 2.4 mmol) 혼합물에 4-요오드화부티릭 산(171 mg, 0.8 mmol)을 가한다. 얻어지는 용액은 실온에서 하룻밤 교반한다. 상기 용액은 진공에서 농축한다. 잔사는 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 실리카상에서 정제함으로써, 중간체 화합물 27을 수득한다.
그외 화합물 합성
아래 나열된 화합물은 전술한 공정에 따라 합성될 수 있다.
Dop1, Dop2, Dop3 또는 Dop4 잔기를 펩타이드에 도입하기 위해, 합성시 각각 Dop1-OH, Dop2-OH, Dop3-OH 또는 Dop4-OH (WO 02/100888 A1)가 사용되었다.
Dop5 함유성 펩타이드 합성시, Fmoc-Dopa(아세토니드)-OH(Novabiochem, San Diego, CA)가 사용되었다.
펩타이드의 Dop6 잔기 합성에, 화합물 11이 사용된다.
펩타이드의 Dop7 잔기 합성에, 화합물 21이 사용된다.
펩타이드의 Dop8 잔기 합성에, 화합물 14가 사용된다.
펩타이드의 Dop9 잔기 합성에, 화합물 24가 사용된다.
펩타이드의 Dop10 잔기 합성에, 화합물 3이 사용된다.
펩타이드의 Dop11 잔기 합성에, 화합물 6이 사용된다.
펩타이드의 Dop12 잔기 합성에, 화합물 27이 사용된다.
펩타이드의 Dop13 잔기 합성에, 화합물 18이 사용된다.
표 1은 생체내 또는 생체외에서 소마토스타틴 및 도파민 활성을 가질지 모르는 소마토스타틴-도파민 키메라 유사체를 나열하고 있다.
표 1
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Ac-DLys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Ac)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Ac)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop3-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop4-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop3-Aepa-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop4-Aepa-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop5-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop6-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop7-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop8-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop9-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop10-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop11-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop12-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop13-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop5-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop6-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop7-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop8-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop9-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop10-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop11-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop12-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop13-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop5-D2Nal-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop6-D2Nal-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop7-D2Nal-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop8-D2Nal-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop9-D2Nal-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop10-D2Nal-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop11-D2Nal-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop12-D2Nal-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop13-D2Nal-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop5-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop6-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop7-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop8-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop9-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop10-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop11-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop12-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop13-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop5-DPhe-시클로[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-올
Dop6-DPhe-시클로[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-올
Dop7-DPhe-시클로[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-올
Dop8-DPhe-시클로[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-올
Dop9-DPhe-시클로[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-올
Dop10-DPhe-시클로[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-올
Dop11-DPhe-시클로[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-올
Dop12-DPhe-시클로[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-올
Dop13-DPhe-시클로[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-올
Dop5-시클로[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-올
Dop6-시클로[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-올
Dop7-시클로[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-올
Dop8-시클로[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-올
Dop9-시클로[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-올
Dop10-시클로[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-올
Dop11-시클로[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-올
Dop12-시클로[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-올
Dop13-시클로[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-올
Dop5-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop6-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop7-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop8-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop9-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop10-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop11-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop12-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop13-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop5-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop6-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop7-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop8-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop9-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop10-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop11-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop12-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop13-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop1-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop1-Aepa-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Aepa-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop3-Aepa-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop4-Aepa-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop3-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop4-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop5-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop6-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop7-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop8-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop9-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop10-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop11-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop12-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop13-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop3-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop4-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop5-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop6-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop7-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop8-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop9-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop10-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop11-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop12-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop13-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop1-Caeg-시클로[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop2-Caeg-시클로[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop3-Caeg-시클로[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop4-Caeg-시클로[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop1-Aepa-Caeg-시클로[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop2-Aepa-Caeg-시클로[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop3-Aepa-Caeg-시클로[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop4-Aepa-Caeg-시클로[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop5-Caeg-시클로[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop6-Caeg-시클로[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop7-Caeg-시클로[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop8-Caeg-시클로[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop9-Caeg-시클로[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop10-Caeg-시클로[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop11-Caeg-시클로[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop12-Caeg-시클로[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop13-Caeg-시클로[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop1-Caeg-시클로[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop2-Caeg-시클로[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop3-Caeg-시클로[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop4-Caeg-시클로[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop1-Aepa-Caeg-시클로[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop2-Aepa-Caeg-시클로[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop3-Aepa-Caeg-시클로[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop4-Aepa-Caeg-시클로[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop5-Caeg-시클로[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop6-Caeg-시클로[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop7-Caeg-시클로[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop8-Caeg-시클로[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop9-Caeg-시클로[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop10-Caeg-시클로[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop11-Caeg-시클로[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop12-Caeg-시클로[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop13-Caeg-시클로[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-SerBzl)-Tyr-NH2
Dop5-시클로[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop6-시클로[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop7-시클로[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop8-시클로[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop9-시클로[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
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Dop1-Lys(Dop1)-Aepa-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop1-DLys(Dop1)-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop1-Lys(Dop1)-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop1-Lys(Dop1)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop1-DLys(Dop1)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop1-DLys(Dop1)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop1-DLys(Dop1)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop1-DLys(Dop1)-Aepa-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop1-Lys(Dop1)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop1-Lys(Dop1)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop1-Lys(Dop1)-Aepa-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop1-DLys(Dop1)-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop1-Lys(Dop1)-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop1-Lys(Dop1)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop1-DLys(Dop1)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop1-DLys(Dop1)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop1-DLys(Dop1)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop1-DLys(Dop1)-Aepa-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop1-Lys(Dop1)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop1-Lys(Dop1)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop1-Lys(Dop1)-Aepa-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop1-DLys(Dop1)-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop1-Lys(Dop1)-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop1-Lys(Dop1)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop1-DLys(Dop1)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop1-DLys(Dop1)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr- NH2
Dop2-DPhe-시클로[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2(실시예 1)
Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop4-Lys(Dop4)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-Aepa-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop4-Lys(Dop4)-Aepa-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop6-Lys(Dop6)-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop7-Lys(Dop7)-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop8-Lys(Dop8)-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop9-Lys(Dop9)-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop10-Lys(Dop10)-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop11-Lys(Dop11)-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop12-Lys(Dop12)-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop13-Lys(Dop13)-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop6-Lys(Dop6)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop7-Lys(Dop7)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop8-Lys(Dop8)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop9-Lys(Dop9)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop10-Lys(Dop10)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop11-Lys(Dop11)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop12-Lys(Dop12)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop13-Lys(Dop13)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
본 발명의 일부 화합물들은 적어도 하나 이상의 비대칭 센터(center)를 가진다. 분자의 다양한 치환 특성에 따라 상기 분자상에 비대칭 센터가 추가로 존재할 수 있다. 각각의 비대칭 센터는 두 개의 광학 이성체를 생성할 것이며, 분리된 광학 이성체, 순수한 또는 부분적으로 정제된 광학 이성체, 라세믹 혼합물 또는 그것의 부분입체 이성체 혼합물과 같은 모든 광학 이성체는 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 무기산 또는 유기산을 이용하여 유래된 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 형태로 제공될 수 있다. 이러한 산의 예로는, 염산, 질산, 황산, 인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 말레산, 숙신산, D-타르타르산, L-타르타르산, 말론산, 메탄설폰산 등을 들 수 있다. 또한 카르복시와 같이 산성 기를 함유하는 특정 화합물은, 소듐, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 등 뿐만 아니라 유기 염기로부터 선택될 수 있는 반대쪽 이온네 그것의 무기 염의 형태로 분리될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 화합물의 약 1 당량(equivalent)을 취하고, 이를 목적한 염의 적절한 해당 산 약 1 당량 이상과 접촉시킴으로써 형성될 수 있다. 그 결과 형성되는 염의 제조 및 분리법은 당해분야의 당업자에게 널리 알려져 있다.
본 발명의 화합물은, 경구, 비경구(예, 근육내, 복막내, 정맥내 또는 피하내 주입 또는 이식), 비내, 질, 직장, 설하 또는 국소 투여 경로에 의해 투여될 수 있으며, 각 투여 경로에 적합한 투약 형태를 제공하기 위해 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 제형화될 수 있다. 따라서, 본 발명은 활성 성분으로서 하나 이상의 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 조합된 형태로 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
경구 투여를 위한 고형의 투약 형태로는, 캡슐제, 정제, 환제(pills), 산제 및 과립제를 포함한다. 상기 고형의 투약 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 불활성의 담체, 예컨대 자당, 유당 또는 전분과 혼합된다. 상기 투약 형태는 또한 통상 실시되는 바와 같이, 상기한 불활성 희석제 이외의 부가적인 물질, 예컨대 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수도 있다. 정제 와 환제는 부가적으로 장내 코팅형태(entteric coating)로 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액상 투약 형태는, 약학적으로 허용가능한 유제, 액제, 현탁제, 시럽제, 물과 같이 당해분야에서 일반적으로 사용되는 불활성의 희석제를 함유하는 엘릭실제를 포함한다. 이러한 불활성의 희석제 이외에, 조성물은 또한 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향미제 및 향료와 같은 보강제(adjuvant)를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 비경구 투여용 조제물은, 멸균 수용액 또는 비수용액, 현탁제 또는 유화제를 포함한다. 비수용액 또는 비히클의 예로는, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일 및 옥수수 오일과 같은 식물성 오일, 젤라틴 및 에틸 올레이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르를 포함한다. 이러한 투약 형태는 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보강제를 포함할 수 있다. 이는, 예컨대 박테리아 체류 필터를 통한 여과, 조성물내 멸균제 첨가, 조성물 방사선 조사 또는 조성물의 열처리에 의해 멸균시킬 수도 있다. 또한 이는 사용직전에 멸균수 또는 주입가능한 기타 멸균 매질에 용해될 수 있는 고형의 멸균 조성물의 형태로 제조될 수 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하기로는 활성 성분과 더불어 코카 버터나 좌제 왁스와 같은 부형제를 포함할 수도 있는 좌제이다.
비내 또는 설하 투여용 조성물은 또는 당해분야에 잘 알려진 표준적인 부형제가 부가된 형태로 제조된다.
통상적으로, 본 발명의 조성물내의 활성 성분의 유효량은 변경될 수 있으나, 활성 성분의 함량은 적합한 투약 형태가 수득될 수 있는 함량이어야 한다. 선별 투약은 목적한 치료 효과, 투여 경로 및 치료 기간에 의존적이며, 이는 모두 당해분야의 당업자에겐 자명한 것이다. 일반적으로 1일 0.0001 내지 100 mg/kg 체중의 투여량을 인간 또는 그외 동물, 예컨대 포유류에 투여할 수 있다.
바람직한 투여량은 0.01 내지 10.0 mg/kg 체중이다. 상기 투여량은 예컨대 매일 단회 또는 다수회로 분할하여 투여될 수 있다.
소마토스타틴 리셉터의 특이성 및 선택성 분석
소마토스타틴-도파민 키메라를 합성하기 위해 사용한 소마토스타틴 유사체의 특이성과 선택성을, SSTR 서브타입이 하기와 같이 안정적으로 형질전환된 CHO-K1 세포에 대한 방사성리간드 결합 분석으로 결정하였다. 소마토스타틴 유사체들은 또한 미국 특허출원 공개번호 02210006790에 개시되어 있다. SSTR1(예, Genbank accession No. M81829), SSTR 2(예, Genbank accession No. M81830), SSTR 3(예, Genbank accession No. L07062) 및 SSTR 4(예, Genbank accession No. AL049651) 유전자들의 게놈 절편의 완전한 코딩 서열들과, SSTR 5(예, Genbank accession No. D16827)의 cDNA 클론을 포유류 발현 벡터인 pCMV(Life Technologies, 이탈리아 밀라노)에 서브클로닝하였다. 그외 SSTR 서열들은 당업자에게 알려져 있다. 상기 벡터는 칼슘 포스페이트 공침전법(Davis L, et al., 1994 In: Basic methods in Molecular Biology, 2nd edition, Appleton & Lange, Norwalk, CT, USA: 611-646)을 이용하여 CHO-K1 세포(ATCC, Manassas, Va, USA)로 형질감염함으로써, 안정적으 로 SSTR 1-5를 발현하는 클론 세포주들을 수득하였다. 플라스미드 pRSV-neo(ATCC)는 선별 마커로 포함된다. 클론 세포주들은 G418(Life Technologies, 이탈리아 밀라노) 0.5 mg/ml이 함유된 RPMI 1640 배지에서 선별하였고, 환을 클로닝한 다음 배양하였다.
SSTR 서브타입을 발현하는 CHO-K1 세포를 차가운 50 mM Tris-HCl내에서 균질화하고 39000 g (10 분간)에서 원심분리한 후 이를 신선한 완충액에 재현탁하여 다시 원심분리함으로써 생체외 리셉터 결합 분석을 위한 멤브레인을 수득하였다. 마지막 펠렛은 분석을 위해 10 mM Tris-HCl에 현탁하였다.
SSTR 1, 3, 4 및 5 분석시, 멤브레인 제조물의 분주물은, 10 mg/ml 소혈청 알부민(BSA), 5 mM MgCl2, 200 KIU/ml 트라실롤(Trasylol), 0.02 mg/ml 박시테라신(bacitracin) 및 0.02 mg/ml 페닐메틸설포닐 플루오라이드를 함유하는 p50 mM HEPES(pH 7.4)에서 0.05 nM [125I-Tyr11]SS-14와 함께 25 ℃에서 90분간 배양하였다. 최종 분석 부피는 0.3 ml였다.
SSTR 2 분석시, 0.05 nM [125I]MK-678를 방사성리간드로 사용하였고, 배양시간은 25 ℃에서 90분이다. 배양은 BRANDEL filtration manifold를 이용하여 (0.3% 폴리에틸렌이민에 미리 젖신) GF/C 유리 미세섬유 필터(Whatman Co.)를 통하여 신속하게 여과함으로서 종결시켰다. 각 튜브 및 필터는 차가운 수성 완충액 5 ml로 3회 세척하였다. 특이 결합은, 총 방사성리간드 결합과 SSTR 1, 3, 4 및 5의 경우 1000 nM SS-14이 존재하는 조건, SSTR2의 경우 1000 nM MK-678가 존재하는 조건에 서 결합한 것의 차로 규정하였다.
도파민 리셉터의 특이성 및 선택성 분석
소마토스타틴-도파민 키메라 합성에 사용된 도파민 유사체의 도파민-2 리셉터에 대한 특이성 및 선택성은 아래 방사성 리간드 결합 분석으로 결정될 수 있다.
랫의 냉동 선조체(corpus striatum)(Zivic Laboratories, Pittsburgh, PA)를 차가운 50 mM Tris-HCl 20 ml에서 BRINKMAN POLYTRON 세포 파쇄기(세팅 6, 15 초)로 균질화하여 준비하였다. 완충액을 첨가하여 최종 부피 40 ml로 만들고, SorVAL SS-34 로터를 이용하여 0-4 ℃에서 10분간 39,000 g으로 원심분리하였다. 얻어지는 상등액은 별도로 버렸다. 펠렛은 차가운 완충액에 재균질화하고, 10분간 37 ℃에서 전배양한 다음 희석하였고 사용전에 원심분리하였다. 최종 펫렛은 완충액에 재현탁하고 리셉터 결합 분석을 위해 얼음상에 두었다.
분석으로, 세척한 멤브레인 조제물의 분주물과 테스트 화합물을, 50 mM Tris HCl, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 및 1 mM MgCl2내의 0.25 nM [3HI]스피페론(spiperone)(16.5 Ci.mmol, New England Nuclear, Boston, MA)와 함께 15분간 배양하였다(37 ℃). 분석을 위한 최종 부피는 1.0 ml이다. 배양은 Brandel filtration manifold를 이용하여 GF/B 유리 미세섬유 필터(Whatman Co.)를 통하여 신속하게 여과함으로서 종결시켰다. 각 튜브 및 필터는 차가운 수계 완충액 5 ml로 3회 세척하였다. 특이 결합은, 총 방사성리간드와 1000 nM (+) 부타글라몰 (butaclamol) 존재하에 결합된 것의 차로 규정하였다.
cAMP 세포내 생산 저해
소마토스타틴 테스트 화합물의 작용제 활성은 아래 분석에 의해 결정된다.
인간 소마토스타틴(SRIF-14) 서브타입 리셉터를 발현하는 CHO-K1 세포를 10% 소태아 혈청(FCS) 및 RPMI 1640 배지가 있는 24-웰 조직 배양판에 접종하였다.
105 세포/웰인 세포를 0.5 ml RPMI 1640 배지로 2회 세척하였다. 0.5 mM 3-이소부틸-1-메틸크산틴("IBMX")가 보충된 Hank스 밸런스 염 용액과 세포를 37 ℃에서 30분간 배양하였다. 10 μM 포르스콜린(forskolin)("FSK")(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)을 30분간 37 ℃에서 첨가함으로써 cAMP 생산을 촉진하였다.
화합물의 작용제 효과는 FSK(10 μM)를 첨가하기 전에 테스트 화합물(10-10 M to 10-6 M)을 5분간 첨가함으로써 측정된다. 차가운 무수 알콜 500 ㎕을 첨가하여 반응을 종결시키고, 상등액은 cAMP 분석용 12 x 75 mm 유리관으로 이동시킨다. cAMP는 방사면역분석 키트(Perkin-Elmer, Boston, MA)를 이용하여 측정한다.
그외 실시예들
본 발명에 기재된 방법 및 시스템에 대한 여러가지 변형 및 변경은, 본 발명의 범위와 사상의 이탈없이 당해분야의 당업자들에게 명백한 것이다. 본 발명은 특정 바람직한 예와 연계되어 기재되어 있지만, 청구되는 본 발명은 이러한 특정한 예에 한정되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 또한 본 발명을 실시하기 위해 기재된 예들의 다양한 변형은 의약, 면역학, 약학, 내분비학 또는 관련 분야의 당업자에게 명백한 것으로서, 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 명세서에 언급된 PCT/US02/17859를 포함한 모든 공지 문헌들은, 각각의 독립적인 공지 문헌의 개시 내용은 본 명세서에 명백히 제공된 것과 동일한 수준으로, 원용에 의해 참고 문헌으로 본 명세서에 병합된다.

Claims (108)

  1. 삭제
  2. 하기 식(I) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 키메라 유사체:
    Figure 112007067987985-pct00072
    상기 식 (I)에서,
    X는 H, Cl, Br, I, F, -CN, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐이고;
    R1은 H, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 또는 -CN이고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로, H 또는 존재하지 않으며, R2 및 R3이 존재하지 않는 경우 이들이 결합한 탄소 원자들간에는 이중결합이 존재하고;
    R4는 H, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐이고;
    Y는 -O-, -C(O)-, -S-, -S-(CH2)s-C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -SC(O)-, -OC(O)-, -N(R5)-C(O)-, 또는 -N(R6)-이고;
    L은 Y가 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(R6)-이면 -(CH2)p-C(O)-이고; Y가 -N(R6)-, -O-, 또는 -S-이면 -C(O)-(CR7R8)q-C(O)-이고; 또는 Y가 -C(O)-, SC(O)-, -OC(O)-, -S-(CH2)s-C(O)-, 또는 -N(R5)-C(O)-이면 (아미노산)t이고;
    W는 -CR9, R10-이고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로, H, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 아릴, 또는 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 C1-10 알킬아릴이고;
    R7, R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 아릴, 또는 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 C1-10 알킬아릴이고; 또는 R7과 R8은 결합하여 고리 시스템을 형성할 수 있으며; 또는 R9와 R10는 결합하여 고리 시스템을 형성할 수 있으며;
    i는 1-10이고, i가 1이면 R1은 H, C1-4 알킬, 알릴, 알케닐 또는 -CN이 아니고, R4는 H 또는 -CH3이 아니고, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 C1-5 알킬이 아니고, L은 -(Doc)t-이 아니고, X는 H, Cl, Br, I, F, -CN, 또는 C1-5 알킬이 아니고, 또는 R9 및 R10은 각각 독립적으로 H가 아니며;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0-10이고;
    p는 1-10이고;
    q는 1-5이고;
    s는 1-10이고;
    t는 1-10이고;
    Z는 하기 식에 따른 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 소마토스타틴 유사체이고:
    DPhe-c(Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys)-Thr-NH2,
    DPhe-c(Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys)-Thr-NH2,
    DPhe-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2,
    c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2,
    DTyr-DTyr-c(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys)Thr-NH2 및
    DTyr-DTyr-c(Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys)Thr-NH2;
    상기 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐 및 C1-10 알킬아릴은 할로겐, -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, NO2, 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 -C1-2 알킬, -CF3, -OCH3, -OCF3, 및 -(CH2)0-4-COOH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    상기 괄호안에 표시되는 모이어티는 각각 독립적으로 N-말단, Z의 내부 아민기 또는 Z의 하이드록시기에 접착된다.
  3. 하기 식(II) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 키메라 유사체:
    Figure 112007067987985-pct00073
    상기 식(II)에서,
    X은 H, Cl, Br, I, F, -CN, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐이고;
    R1은 H, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 또는 -CN이고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로, H 또는 존재하지 않으며, R2과 R3이 존재하지 않는 경우 이들이 접촉된 탄소 원자 사이에는 이중결합이 존재하며,
    R4는 H, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, 또는 C2-10 알키닐이고;
    R5는 H, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 또는 식 -(CH2)rN(R11,R12)의 기이고;
    Y는 -O-, -C(O)-, -S-, -SC(O)-, -OC(O)-, -N(R6)-C(O)-, -N(R7)-, 또는 -N(R8)-(CH2)s-C(O)-이고;
    L은 Y가 -S-, -O- 또는 -N(R7)-이면 -(CH2)p-C(O)-이고; 또는 Y가 -N(R7)-, -O-, 또는 -S-이면 -C(O)-(CR9R10)q-C(O)-이고; 또는 Y가 -C(O)-, SC(O)-, -OC(O)-, -N(R8)-(CH2)s-C(O)-, 또는 -N(R6)-C(O)-이면 (아미노산)t이고;
    W는 -CR9,R10-이고;
    R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 아릴, 또는 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 C1-10 알킬아릴이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로, H, Cl, Br, I, F, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 아릴, 또는 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 C1-10 알킬아릴이고; 또는 R9 및 R10은 결합하여 고리 시스템을 형성할 수 있으며;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 아릴, 또는 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 C1-10 알킬아릴이고;
    i는 1-10이며, i가 1일때 R1은 H, C1-4 알킬, 알릴, 알케닐 또는 -CN이 아니며, R4는 H 또는 -CH3가 아니며, R5는 C1-5 알킬 기 또는 식 -(CH2)rN(CH3)v 기가 아니며, R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 또는 C1-5 알킬이 아니며, L은 -(Doc)t-가 아니며, 또는 X는 H, Cl, Br, I, F, -CN, 또는 C1-5 알킬이 아니며;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 2-10이고;
    p는 1-10이고;
    q는 1-5이고;
    r은 1-8이고;
    s는 1-10이고;
    t는 1-10이고;
    v는 2-4이고;
    Z는 제2항에서 정의된 바와 같고;
    상기 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐 및 C1-10 알킬아릴은 제2항에서 정의된 바와 같은 치환기로 치환될 수 있고;
    상기 괄호안에 표시되는 모이어티는 각각 독립적으로 N-말단, Z의 내부 아민기 또는 Z의 하이드록시기에 접착된다.
  4. 하기 식(III) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 키메라 유사체:
    Figure 112007067987985-pct00074
    상기 식(III)에서,
    R2는 H, -N(R11)N(R12,R13), N(R6R7), 또는 -COOH이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 아릴, 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 C1-10 알킬아릴 또는 R8-C(O)-이고;
    W은 -CR9R10- 또는 -(CH2)q-NH-(CH2)r-이고;
    R1, R6, R7, R8, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로, H, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 아릴, 또는 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 C1-10 알킬아릴이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, -OH, -CN, -NO2, F, Cl, Br, I, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 아릴, 또는 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 C1-10 알킬아릴이고;
    X는 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 아릴, 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 C1-10 알킬아릴, 또는 아실이고;
    Q는 C 또는 N이고, Q가 N이면 R2는 존재하지 않으며;
    i은 1-10이고;
    n은 1-6이고;
    q는 1-6이고;
    r은 1-8이고;
    Z는 제2항에서 정의된 바와 같고;
    상기 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐 및 C1-10 알킬아릴은 제2항에서 정의된 바와 같은 치환기로 치환될 수 있고;
    상기 괄호안에 표시되는 모이어티는 각각 독립적으로 N-말단, Z의 내부 아민기 또는 Z의 하이드록시기에 접착된다.
  5. 하기 식(IV) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 키메라 유사체:
    Figure 112007067987985-pct00075
    상기 식(IV)에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 아릴, 또는 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 C1-10 알킬아릴이고;
    R3, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, -OH, -CN, -NO2, F, Cl, Br, I, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 아릴, 또는 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 C1-10 알킬아릴이고;
    W는 -CR4R5-이고;
    Y는 -(CR6R7)m-C(O)- 또는 아실이고;
    m은 0-10이고;
    n은 1-6이고;
    Z는 제2항에서 정의된 바와 같고;
    상기 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐 및 C1-10 알킬아릴은 제2항에서 정의된 바와 같은 치환기로 치환될 수 있고;
    상기 괄호안에 표시되는 모이어티는 각각 독립적으로 N-말단, Z의 내부 아민기 또는 Z의 하이드록시기에 접착된다.
  6. 하기 식(V) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 키메라 유사체:
    Figure 112007067987985-pct00076
    상기 식(V)에서,
    P는 -N(R3R4) 또는 H이고;
    X는 N 또는 S이고;
    W는 -CR5R6-이고;
    Y는 -(CR7R8)m-C(O)-이고;
    R1, R3 및 R4는 각각 독립적으로, H, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 아릴, 또는 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 C1-10 알킬아릴이고;
    R2, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로, H, -OH, -CN, -NO2, F, Cl, Br, I, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 아릴, 또는 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 C1-10 알킬아릴이고;
    i는 1-10이고;
    m은 0-10이고;
    n은 0-6이고;
    Z는 제2항에서 정의된 바와 같고;
    상기 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐 및 C1-10 알킬아릴은 제2항에서 정의된 바와 같은 치환기로 치환될 수 있고;
    상기 괄호안에 표시되는 모이어티는 각각 독립적으로 N-말단, Z의 내부 아민기 또는 Z의 하이드록시기에 접착된다.
  7. 하기 식(VI) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 키메라 유사체:
    Figure 112007067987985-pct00077
    (VI)
    상기 식(VI)에서,
    Y는 -(CR2R3)m-C(O)- 또는 아실이고;
    R1은 H, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 아릴, 또는 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 C1-10 알킬아릴이고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로, H, -OH, -CN, -NO2, F, Cl, Br, I, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 아릴, 또는 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 C1-10 알킬아릴이고;
    i는 1-10이고;
    m은 0-10이고;
    Z는 제2항에서 정의된 바와 같고;
    상기 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐 및 C1-10 알킬아릴은 제2항에서 정의된 바와 같은 치환기로 치환될 수 있고;
    상기 괄호안에 표시되는 모이어티는 각각 독립적으로 N-말단, Z의 내부 아민기 또는 Z의 하이드록시기에 접착된다.
  8. 하기 식(VII) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 키메라 유사체:
    Figure 112007067987985-pct00078
    상기 식(VII)에서,
    P는 -N(R3R4) 또는 H이고;
    L은 -(CR5R6)m-C(O)- 또는 아실이고;
    Y는 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 아릴, 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 C1-10 알킬아릴, 또는 생략되고;
    R1, R2, R5 및 R6은 각각 독립적으로, H, -OH, -CN, -NO2, F, Cl, Br, I, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 아릴, 또는 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 C1-10 알킬아릴이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로, H, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 아릴, 또는 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 C1-10 알킬아릴이고;
    i는 1-10이고;
    m은 0-10이고;
    Z는 제2항에서 정의된 바와 같고;
    상기 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐 및 C1-10 알킬아릴은 제2항에서 정의된 바와 같은 치환기로 치환될 수 있고;
    상기 괄호안에 표시되는 모이어티는 각각 독립적으로 N-말단, Z의 내부 아민기 또는 Z의 하이드록시기에 접착된다.
  9. 하기 식(VIII) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 키메라 유사체:
    Figure 112007067987985-pct00079
    상기 식(VIII)에서,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 -OH, -OR4 또는 R5-C(O)-O-이고;
    L은 -(CR3R4)m-C(O)- 또는 아실이고;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, -OH, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 아릴, 또는 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 C1-10 알킬아릴이고; 또는 R2 및 R3는 결합하여 고리 시스템을 형성할 수 있으며;
    R5는 H, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 아릴, 또는 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 C1-10 알킬아릴이고;
    i는 1-10이고;
    m은 0-10이고;
    Z는 제2항에서 정의된 바와 같고;
    상기 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐 및 C1-10 알킬아릴은 제2항에서 정의된 바와 같은 치환기로 치환될 수 있고;
    상기 괄호안에 표시되는 모이어티는 각각 독립적으로 N-말단, Z의 내부 아민기 또는 Z의 하이드록시기에 접착된다.
  10. 하기 식(IX) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 키메라 유사체:
    Figure 112007067987985-pct00080
    상기 식(IX)에서,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 -OH, -OR4 또는 R7-C(O)-이고;
    Q는 -(CR5R6)m-C(O)- 또는 아실이고;
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, -OH, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 아릴, 또는 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 C1-10 알킬아릴이고; 또는 R1 및 R2는 결합하여 고리 시스템을 형성할 수 있으며; 또는 R3 및 R4는 결합하여 고리 시스템을 형성할 수 있으며;
    R7은 H, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 아릴, 또는 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 C1-10 알킬아릴이고;
    i는 1-10이고;
    m은 0-10이고;
    Z는 제2항에서 정의된 바와 같고;
    상기 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐 및 C1-10 알킬아릴은 제2항에서 정의된 바와 같은 치환기로 치환될 수 있고;
    상기 괄호안에 표시되는 모이어티는 각각 독립적으로 N-말단, Z의 내부 아민기 또는 Z의 하이드록시기에 접착된다.
  11. 하기 식(X) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 키메라 유사체:
    Figure 112007067987985-pct00081
    상기 식(X)에서,
    Y는 -(CR8R9)m-C(O)- 또는 아실이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로, H, -OH, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 아릴, 또는 1 또는 2개의 환 및 각 환에 5 또는 6개의 환원자를 갖는 C1-10 알킬아릴이고;
    i는 1-10이고;
    m은 0-10이고;
    Z는 제2항에서 정의된 바와 같고;
    상기 C1-10 알킬, C1-10 헤테로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐 및 C1-10 알킬아릴은 제2항에서 정의된 바와 같은 치환기로 치환될 수 있고;
    상기 괄호안에 표시되는 모이어티는 각각 독립적으로 N-말단, Z의 내부 아민기 또는 Z의 하이드록시기에 접착된다.
  12. 제 2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키메라 유사체는 아래 식에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 키메라 유사체:
    Dop2-DPhe-Doc-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
    Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Ac-DLys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-Lys(Ac)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-DLys(Ac)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop3-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop4-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop3-Aepa-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop4-Aepa-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop5-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop6-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop7-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop8-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop9-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop10-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop11-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop12-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop13-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop5-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop6-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop7-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop8-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop9-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop10-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop11-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop12-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop13-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop1-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop1-Aepa-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-Aepa-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop3-Aepa-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop4-Aepa-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop3-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop4-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop5-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop6-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop7-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop8-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop9-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop10-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop11-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop12-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop13-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-Lys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-DLys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-DLys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-DLys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop1-Lys(Dop1)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop1-Lys(Dop1)-Aepa-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop1-Lys(Dop1)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop1-Lys(Dop1)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop1-Lys(Dop1)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop1-DLys(Dop1)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop1-DLys(Dop1)-Aepa-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop1-DLys(Dop1)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop1-DLys(Dop1)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop1-DLys(Dop1)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-Lys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-DLys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-DLys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-DLys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop3-Lys(Dop3)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop3-Lys(Dop3)-Aepa-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop3-Lys(Dop3)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop3-Lys(Dop3)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop3-Lys(Dop3)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop3-DLys(Dop3)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop3-DLys(Dop3)-Aepa-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop3-DLys(Dop3)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop3-DLys(Dop3)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop3-DLys(Dop3)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop4-Lys(Dop4)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop4-Lys(Dop4)-Aepa-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop4-Lys(Dop4)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop4-Lys(Dop4)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop4-Lys(Dop4)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop4-DLys(Dop4)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop4-DLys(Dop4)-Aepa-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop4-DLys(Dop4)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop4-DLys(Dop4)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop4-DLys(Dop4)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop5-Lys(Dop5)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop5-Lys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop5-DLys(Dop5)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop5-DLys(Dop5)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop5-DLys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop5-DLys(Dop5)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop6-Lys(Dop6)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop6-Lys(Dop6)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop6-Lys(Dop6)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop6-Lys(Dop6)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 ,
    Dop6-DLys(Dop6)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop6-DLys(Dop6)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop6-DLys(Dop6)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop6-DLys(Dop6)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop7-Lys(Dop7)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop7-Lys(Dop7)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop7-DLys(Dop7)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop7-DLys(Dop7)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop8-Lys(Dop8)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop8-Lys(Dop8)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop8-DLys(Dop8)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop8-DLys(Dop8)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop9-Lys(Dop9)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop9-Lys(Dop9)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop9-DLys(Dop9)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop9-DLys(Dop9)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop10-Lys(Dop10)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop10-Lys(Dop10)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop10-DLys(Dop10)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop10-DLys(Dop10)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop11-Lys(Dop11)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop11-Lys(Dop11)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop11-DLys(Dop11)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop11-DLys(Dop11)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop12-Lys(Dop12)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop12-Lys(Dop12)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop12-DLys(Dop12)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop12-DLys(Dop12)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop13-Lys(Dop13)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop13-Lys(Dop13)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop13-DLys(Dop10)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop13-DLys(Dop13)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop1-DPhe-시클로[Cys-3ITyr(Dop1)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
    Dop1-DPhe-Doc-DPhe-시클로[Cys-3ITyr(Dop1)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
    Dop1-DLys(Dop1)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop1-DLys(Dop1)-Aepa-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop1-Lys(Dop1)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop1-Lys(Dop1)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop1-Lys(Dop1)-Aepa-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop1-Lys(Dop1)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop1-DLys(Dop1)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop1-DLys(Dop1)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop1-DLys(Dop1)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
    Dop1-DLys(Dop1)-Aepa-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
    Dop1-Lys(Dop1)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
    Dop1-Lys(Dop1)-Aepa-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-DLys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-DLys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
    Dop3-Lys(Dop3)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop4-Lys(Dop4)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop3-Lys(Dop3)-Aepa-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop4-Lys(Dop4)-Aepa-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop5-DLys(Dop5)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop5-Lys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop5-DLys(Dop5)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop5-DLys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop5-DLys(Dop5)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
    Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
    Dop6-Lys(Dop6)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop7-Lys(Dop7)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop8-Lys(Dop8)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop9-Lys(Dop9)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop10-Lys(Dop10)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop11-Lys(Dop11)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop12-Lys(Dop12)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, 또는
    Dop13-Lys(Dop13)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]- Thr-NH2.
  13. 제 2항 또는 제 3항에 있어서, 상기 키메라 유사체는 아래 식에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 키메라 유사체:
    Dop2-DPhe-Doc-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-DPhe-Doc-DPhe-시클로[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
    Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Ac-DLys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop3-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop4-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop5-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 ,
    Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-Lys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-DLys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-DPhe-시클로[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, 또는
    Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
  14. 제 2항에 있어서, 상기 키메라 유사체는 아래 식에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 키메라 유사체:
    Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
    Dop2-DLys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, 또는
    Dop2-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 키메라 유사체는 아래 식에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 키메라 유사체:
    Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2.
  16. 제 14항에 있어서, 상기 키메라 유사체는 아래 식에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 키메라 유사체:
    Dop2-DLys(Dop2)-시클로[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
  17. 제 14항에 있어서, 상기 키메라 유사체는 아래 식에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 키메라 유사체:
    Dop2-DPhe-시클로[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
  18. 삭제
  19. 아래 식(3), (6), (11), (14), (18), (21), (24) 또는 (27)에 따른 화합물 또는, 그것의 유기 또는 무기 염을 포함하는, 화학 합성시 중간체로서 사용가능한 화합물:
    Figure 112005057430356-pct00082
    Figure 112005057430356-pct00083
    Figure 112005057430356-pct00084
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    Figure 112005057430356-pct00088
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