KR100727887B1 - 골다공증 예방 및 치료효과를 갖는 애엽 추출물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 골다공증 예방 및 치료에 효과를 갖는 애엽 추출물에 관한 것으로서, 구체적으로 조골세포 생성과 파골세포 억제능이 우수하여 골다공증 예방효과를 갖는 애엽 추출물에 관한 것이다. 본 발명의 추출물을 포함하는 조성물 및 건강식품은 골다공증을 예방 및 치료하는데 유용하게 사용될 수 있을 것이다.
애엽, 골다공증, 파골세포, 조골세포, 골밀도
Description
도 1A는 본 발명에 사용한 애엽을 추출 용매별로 추출하여 조골세포에 처리하였을 때 세포가 증식된 정도를 나타낸 그래프이다.
도 1B는 본 발명에 사용된 애엽을 추출 용매별로 추출하여 조골세포에 처리하였을 때 염기성 인산분해효소의 활성을 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 애엽 추출물(30% 에탄올 추출물)을 여러농도와 시간으로 조골세포에 처리하였을 때 조골세포의 증식에 미치는 영향을 MTT법으로 분석한 결과를 나타낸 그림이다.
도 3은 본 발명의 애엽 추출물(30% 에탄올 추출물)을 여러농도와 시간으로 조골세포에 처리하였을 때 염기성 인산분해효소의 활성을 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 애엽 추출물(30% 에탄올 추출물)을 조골세포에 처리하였을 때 VEGF의 분비 촉진 효과를 ELISA로 분석한 결과를 나타낸 그림이다.
도 5는 본 발명의 애엽 추출물(30% 에탄올 추출물)을 여러농도로 파골세포에 처리하였을 때 파골세포의 형성에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 애엽 추출물(30% 에탄올 추출물)을 여러농도로 파골세포에 처리하였을 때 파골세포의 TRAP 활성에 미치는 영향을 영향을 나타낸 그래프이다.
본 발명은 골다공증 예방 및 치료에 효과를 갖는 애엽 추출물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 조골세포 생성과 파골세포 억제능이 우수하여 골다공증 예방 및 치료효과를 갖는 애엽 추출물에 관한 것이다.
골조직은 조골세포에 의해 형성되고 파골세포에 의해 파괴 흡수가 끊임없이 반복되는 동적인 조직이다. 골다공증(osteoporosis)은 골흡수와 골형성의 균형이 무너져 발생하는 것으로 골형성보다 과다하게 골흡수가 진행되는데 기인한 질환으로, 골다공증은 골 조직의 석회가 감소되어 뼈의 치밀질이 엷어지고 그로 인해 골수강이 넓어지고, 증세가 진전됨에 따라 뼈가 약해지기 때문에 작은 충격에도 골절되기 쉽다.
종래에는 골다공증 예방 및 치료를 위하여 호르몬 대체 요법, 비스테로이드계 제제 및 약물 치료법등이 개발된 바 있다. 이중에서 현재 호르몬 대체요법이 가장 효과적인 방법으로 사용되고 있다. 그러나 상기와 같은 약물을 장기 투여하는 경우에는 발암 위험성, 두통, 체중 증가와 같은 부작용 등이 발생하는 단점이 있 다. 이로 인해 보다 안전하고 효과적인 치료제의 개발이 절실히 요구되고 있다.
최근에는 약물을 장기 투여할 때에도 상기와 같은 부작용이 없고 에스트로겐을 대체할 수 있을 만큼 우수한 약효를 갖는 새로운 물질을 개발하고자 하는 연구가 활발히 진행되었다. 현재 에스트로겐 대체 물질로 관심의 초점이 되고 있는 것 중의 하나가 대두 등에 함유되어 있는 식물 에스트로겐(phytoestrogen)이다. 상기 식물 에스트로겐은 사람이 에스트로겐과 구조가 유사하여 인체 내에서 호르몬 또는 항호르몬 작용으로 호르몬과 연관된 질환에 영향을 미칠 수 있으며, 또한 호르몬 대체요법(hormone replacement therapy)을 대신할 수 있는 식이 보충제로서의 사용이 검토되어 왔다. 지금까지 알려진 대표적인 식물 에스트로겐으로는 다이드제인(daidzein),제니스테인(genistein), 포르모노네틴(formononetin), 비오카인 A(biochanin A)등의 이소플라본(isoflanine)계 화합물, 쿠메스토롤(coumestrol)등의 쿠메스탄(coumestan)계 화합물, 엔테롤락톤(enterolactone)등의 리그난(lignan)계 화합물 및 엔테로디올(enterodiol)등의 페놀(phenol)계 화합물등이 있다.
대한민국특허 제 348148호에는 식물 에스트로겐을 다량 포함하고 있으며 골다공증 예방 및 치료효과를 갖는 갈근 추출물이 개시된 바 있으며, 식물 에스트로겐의 일종인 다이드제인이 다량 함유된 칡 뿌리 추출물의 골다공증 개선 효과가 보고된 바 있다(Kim C. S. et al., Korean J. Food. Sci, Technol., 34(4), 710~718, 2002). 또한, 대두 분말의 골다공증 개선효과가 보고된 바 있다.(양성범 외, 대한골대사학회지,6(1),11-17,1999).
한편 애엽(Artemisia princeps var. orientails(Pamp.)Hara)은 국화과 (Compositae)에 속하는 다년생 초본으로 높이는 50~100 cm, 식물체에 거미줄 같은 털 존재:잎은 단엽,호생배열,엽신은 다원형, 길이는 5~10 cm, 엽연은 깃털모양으로 깊게 갈라지고 이면은 털이 밀생화서는 두상화서, 꽃은 양성화. 8-10월 개화, 황백색:총포편은 4줄로 배열, 거미줄 같은 털이 존재:과실은 수과,길이 2mm정도, 털이 존재한다. 한국(경기이남), 일본에 분포하며 성분은 정유(0.1%-0.2%)가 주성분이고 cine과 그외 adenine, cholin 등이 있다. 어린 지상부를 국거리, 생즙, 쑥떡, 개떡을 만드는데 사용하며 지혈과 항균작용 및 복통에 효과가 있다. 뜸들이는데 사용하면 진통, 진정, 조혈작용이 있다. 그러나 현재까지 상기 애엽과 골다공증 및 골질환의 상관 관계에 대한 보고는 없는 실정이다.
이에, 본 발명자들은 애엽 추출물이 골다공증 유발 억제작용이 뛰어남을 발견하여 애엽 추출물을 골다공증 치료제 또는 예방제 및 건강식품으로 유용하게 사용할 수 있음을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 골다공증 예방 및 치료효과를 갖는 애엽 추출물, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 건강식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 조골세포의 증식 활성 및 파골세포의 증식 억제활성을 갖는 애엽 추출물을 제공한다.
또한, 본 발명은 애엽 추출물을 유효성분으로 하는 골다공증 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 애엽 추출물을 유효성분으로 하는 골다공증 예방용 건강식품을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 조골세포의 증식 활성 및 파골세포의 증식 억제활성을 갖는 애엽 추출물을 제공한다.
추출을 위한 용매는 물, 알코올 또는 이의 혼합물이고, 알코올은 C1 내지 C4의 저급 알코올이 바람직하고, 알코올은 5 내지 100%, 바람직하게는 20 내지 80%, 보다 바람직하게는 20 내지 50%의 에틸알콜(ethyl alcohol) 또는 5 내지 100%, 바람직하게는 20 내지 80%, 보다 바람직하게는 20 내지 50%의 메틸알콜(methyl alcohol)이다. 물 추출은 열수추출일 수 있다.
본 발명자들은 애엽에 각각 70% 에탄올, 30% 에탄올 및 증류수를 첨가하여 환류 추출 및 동결건조하여 애엽 추출물을 수득한 후, 이를 조골세포에 첨가하여 조골세포 증식효과를 알아보았다(도 1A 참조). 특히, 30% 에탄올 애엽 추출물은 대조군 보다 높은 증식효과가 나타남을 확인하였다(도 2 참조).
애엽 추출물 첨가 후 조골세포의 특징 중 하나인 ALP(Alkaline phosphatase) 활성이 어떻게 변화하는지 알아본 결과, 애엽 추출물 첨가군이 대조군에 비해 ALP 활성이 증가하였다(도 1B 참조). 특히, 30% 에탄올 애엽 추출물은 대조군에 비해 ALP 활성이 농도의존적으로 증가함을 확인하였다(도 3 참조).
한편, VEGF(Vascular endothelial growth factor)는 골격성장에 주요한 인자이며 강력한 조골분화를 유도하는 것으로 알려져 있으므로 애엽 추출물이 조골세포의 VEGF의 분비를 촉진하는지 여부를 조사하였다. 그 결과, 애엽 추출물을 첨가한 조골세포에서 VEGF의 농도는 대조군에 비해 모든 군에서 높게 나타나 본 발명의 애엽 추출물이 농도의존적으로 VEGF의 발현을 촉진하여 조골세포의 분화와 골격의 성장을 조절하는 것을 알수 있었다(도 4 참조).
파골세포는 골수내의 단핵구/대식세포 계통의 세포로부터 유래하고, 이 단핵전구세포는 혈액내로 순환되며 골내막층에서 전구세포들이 증식되어 다핵세포를 형성하기 위해 융합된다고 알려져 있으며(Scheven, B.A.A. et al., Nature, 321:79-81, 1986), 파골세포에는 특징적으로 타르트레이트 (tartrate)에 대해 저항성을 나타내는 산성 포스파타제 (acid phosphatase)인 TRAP을 가지며 이는 다른 골조직 세포와 구별할 수 있는 파골세포의 세포화학적 표지효소로 이용된다고 알려져 있다(Minkin, C., Calcif. Tissue Int., 34: 285-290, 1982). 본 발명자들은 애엽 추출물에 의한 파골세포의 생성 억제와 세포 활성도 감소 확인을 위하여, 하기와 같은 실험을 실시하였다.
구체적으로, ICR 마우스의 대퇴골과 경골을 적출하고 골수를 모아 파골세포의 전구세포가 되는 미부착세포를 수득하였다. 이에, 실시예에서 제조한 애엽 추 출물을 처리한 뒤, 파골세포의 생성을 검사하기 위하여, TRAP(Tartrate-resistant acid phosphatase) 염색을 실시하였다. TRAP에 양성(+)이며 다핵(3개 이상의 핵)을 갖는 TRAP-양성 다핵세포들을 파골세포로 측정하고 다핵세포수의 변화를 측정하였다. 그 결과, 애엽 추출물을 처리한 군은 대조군에 비해 TRAP(+) 다핵세포의 수가 현저히 감소하는 것을 확인하였다. TRAP 활성도도 현저히 감소하는 것을 확인하였다. 상기 결과로부터, 본 발명의 애엽 추출물이 농도 의존적으로 파골세포의 생성 억제 작용을 한다는 것을 확인하였다(도 5 및 6 참조).
또한, 본 발명은 애엽 추출물을 유효성분으로 하는 골다공증 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 애엽 추출물을 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 투여시에 경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품제제의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 실제로 경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용 될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 생리식염수 또는 유기용매와 같이 약제로 허용된 여러 담체와 혼합하여 사용될 수 있고, 안정성이나 흡수성을 증가시키기 위하여 글루코스, 수크로스 또는 덱스트란과 같은 카보하이드레이트, 아스코르브 산(ascorbic acid) 또는 글루타치온과 같은 항산화제(antioxidants), 킬레이팅 물질(chelating agents), 저분자 단백질 또는 다른 안정화제(stabilizers)들이 약제로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물 내 추출물의 유효용량은 10 내지 5000 ㎎/㎏이고, 바람직하기로는 100 내지 3000 ㎎/㎏ 이며, 하루 1회 내지 3회 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 애엽 추출물을 유효성분으로 하는 골다공증 예방용 건강식품을 제공한다.
본 발명의 애엽 추출물을 식품으로 사용할 경우, 상기 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 그의 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 애엽 추출물을 식품 또는 음료의 제조 시에 원료에 대하여 0.001 내지 90 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 40 중량%의 양으로 첨가될 수 있다.
본 발명의 애엽 추출물의 유효용량은 상기 약학적 조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 애엽 추출물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명을 한정하지는 않는다.
<실시예 1> 애엽 추출물의 제조 1
애엽(대영제약, 경기도 부천시) 10 g을 플라스크에 넣고 300ml 70% 에탄올을 첨가하여 2시간동안 2회 환류추출하였다. 얻어진 추출액을 거름종이로 여과하여 진공감압하여 농축시킨 후, 동결건조하여 애엽 추출물 120.8mg을 얻었다.
<실시예 2> 애엽 추출물의 제조 2
애엽 10.3g을 플라스크에 넣고 300ml 30% 에탄올을 첨가하여 2시간동안 2회 환류추출하였다. 얻어진 추출액을 거름종이로 여과하여 진공감압하여 농축시킨 후, 동결건조하여 애엽 추출물 126.5mg을 얻었다.
<실시예 3> 애엽 추출물의 제조 3
애엽 10g을 플라스크에 넣고 300ml 증류수를 첨가하여 2시간동안 2회 환류추출하였다. 얻어진 추출액을 거름종이로 여과하여 진공감압하여 농축시킨 후, 동결건조하여 애엽 추출물 232mg을 얻었다.
<실험예 1> 조골세포에서 애엽 추출물의 골다공증 치료효과 확인
<1-1> 조골세포의 배양
Saos-2 세포는 10% FBS, 페니실린 100 Unit/ml, 스트렙토마이신 100ug/ml을 포함하는 RPMI 1640 배지(Gibco BRL, 미국)를 사용하여 습식조건, 37℃로 5% CO2 배양기에서 배양하였다.
<4-2> 추출용매에 따른 애엽 추출물의 증식정도 측정
상기 세포주를 96 웰 플레이트에 1x104 세포주/웰로 접종하고 상기 실시예 1, 2, 3에서 수득한 애엽 추출물을 DMSO(Dimethylsulfoxide)에 용해시켜(배지내 최종 DMSO 농도 1%) 20 ug/ml의 농도가 되도록 웰에 첨가하였다. 대조군으로는 애엽 추출물을 첨가하지 않은 것을 사용하였다.
상기에서 준비된 것을 37℃ 배양기에서 7일간 배양하고 여기에 MTT (3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide)을 0.05mg/ml 농도로 가하여 같은 조건에서 3시간 더 배양하였다. 생성된 포르마잔(Formazan)결정을 DMSO로 용해시켜 엘리자 판독시(ELISA reader)로 570nm에서의 흡광도를 측정하여 세포 증식률(%)을 알아보았다. 비교군으로는 현재 골다공증 치료제로 주로 사용되고 있는 NaF를 사용하였다.
세포증식율(%)=추출물 첨가 웰의 흡광도/대조군 웰의 흡광도
그 결과, 실시예 1의 70% 에탄올 추출물, 실시예 2의 30% 에탄올 추출물, 실시예 3의 열수 추출물을 20ug/ml 농도로 처리한 경우에 모두 증식효과가 나타고, 70% 에탄올 추출물 20.12 ± 0.64%, 열수추출물 38.24 ± 1.24 %, 30% 에탄올 추출물 51.55 ± 1.63% 증가로 30% 에탄올 추출물에서 세포 증식효과가 가장 뛰어남을 확인할 수 있었다(도 1 A).
<1-3> 애엽 추출물 처리에 따른 ALP 활성 측정
조골세포의 특징 중 하나는 ALP(Alkaline phosphatase) 활성을 나타낸다는 것이므로 애엽 추출물이 조골세포인 Saos-2 세포(한국세포주은행)에서 ALP 활성에 어떤 변화를 가져오는지 알아보았다.
실시예 <1-2>의 MTT 실험에서와 동일한 세포수의 Saos-2 세포주에 애엽 추출물을 20ug/ml 농도로 처리하고 동일한 조건에서 7일동안 배양하였다. 한편 ALP는 p-니트로페닐포스페이트(p-nitrophenylphosphate)를 p-니트로페놀(p-nitrophenol)과 포스페이트(phosphate)로 분해시키는 것을 이용하여 405nm에서의 흡광도의 변화로 ALP 활성을 측정하였다. 비교군으로는 현재 골다공증 치료제로 주로 사용되고 있는 NaF(0.001ug/ml)을 첨가한 군을 사용하였다.
그 결과, 실시예 1의 70% 에탄올 추출물, 실시예 2의 30% 에탄올 추출물, 실시예 3의 열수추출물을 20ug/ml 농도로 처리한 경우에 모두 대조군에 비해 ALP의 활성이 증가함을 확인하였고 70% 에탄올 추출물 39.54 ± 1.11 %, 열수추출물 43.22 ± 2.59 %, 30% 에탄올 추출물 67.75 ± 4.38 % 증가로 30% 에탄올 추출물에서의 활성이 탁월함을 확인하였다(도 1B).
<1-4> 애엽 추출물(30% 에탄올) 처리에 따른 조골세포의 증식정도 측정
상기 세포주를 96 웰 플레이트에 1X104 세포주/웰로 접종하고 실험예 <1-2>와 <1-3>의 실험을 통해 가장 뛰어난 활성을 나타낸 실시에 2의 30% 에탄올 추출물을 0.2,5,20 ug/ml의 농도가 되도록 각 농도별로 웰에 첨가하였다. 애엽 추출물은 DMSO(Dimethylsulfoxide)에 용해시켜 사용하였으며 배양조건에서 DMSO의 최종농도는 1%가 되도록 하였다. 한편 대조군으로는 애엽 추출물을 첨가하지 않은 것을 사용하였고 비교군으로는 NaF를 사용하였다.
상기 세포주를 37℃ 배양기에서 3, 7, 14 일간 각각 배양하고 여기에 MTT (3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide)을 0.05mg/ml 농도로 가하여 같은 조건에서 3시간 더 배양하였다. 생성된 포르자마잔(Formazan)결정을 DMSO로 용해시켜 엘리자 판독시(ELISA reader)로 570nm에서의 흡광도를 측정하여 세포증식율(%)을 알아보았다(애엽 추출물을 첨가하지 않은 대조군)
세포증식율(%)=추출물 첨가 웰의 흡광도/대조군 웰의 흡광도
그 결과, 본 발명의 30% 에탄올 애엽 추출물은 도 2에서와 같이, 대조군 보다 3,7,14일 모든 측정에서 높은 증식효과가 나타남을 알 수 있었다.
상기 실험으로부터 본 발명에 따른 30% 에탄올 애엽 추출물의 조골세포 증식효과는 NaF 처리군에 비해 고농도에서 나타나기는하나, 비슷하거나 더 높은 활성을 나타내었으며, 농도의존적으로 조골세포의 증식을 촉진하는 효과가 있음을 확인하였다.
<1-5> 애엽 추출물(30% 에탄올) 처리에 따른 ALP 활성 측정
MTT 실험에서와 동일한 세포수의 Saos-2 세포주에 실험예 <1-3>과 같이 처리하고 동일한 조건에서 3, 7, 14일 동안 배양한 후 수확하여 ALP 활성을 측정한 결과, 30% 에탄올 애엽 추출물은 도 3에서와 같이, 대조군에 비해 3,7,14 일 모든 측정에서 염기성 인산분해효소의 활성이 농도의존적으로 증가함을 확인하였다.
<1-6> 애엽 추출물 처리에 따른 VEGF 분비 활성 측정
VEGF는 골격성장에 주요한 인자이며 강력한 조골분화를 유도하는 것으로 알려져있다. (Huh, J.E. et al., Journal of Ethnopharmacology,104,345-350, 2006). 본 발명의 애엽 추출물(30% 에탄올 추출물)이 조골세포의 VEGF(Vascular endothelial growth factor)의 분비를 촉진하는지 여부를 조사하였다. 이를 위해 상기 세포주를 24 웰플레이트에 5X104 세포주/웰로 접종하고 실시예 2의 30% 에탄올 추출물을 건조약재 해당 0.2,5,20 ug/ml의 농도가 되도록 각 농도별로 웰에 첨가하였다. 애엽 추출물은 DMSO(Dimethylsulfoxide)에 용해시켜 사용하였으며 배양조건에서 DMSO의 최종농도는 1%가 되도록 하였다. 한편 대조군으로는 애엽 추출물을 첨가하지 않은 것을 사용하였고 비교군으로는 현재 골다공증 치료제로 주로 사용되고 있는 NaF를 사용하였다. 상기에서 준비된 것을 37℃ 배양기에서 7 일간 배양하고 상층배지만 수집하여 분석에 사용하였다.
ELISA 킷트(Quantikine, R&D system)를 사용한 분석 결과, VEGF의 농도는 대조군에 비해 모든 군에서 높게 나타났다. 대조군 대비, 0.2, 5, 20ug/ml에서 각각 7.28 ± 1.23%, 15.43 ± 0.56%, 23.21 ± 1.02% 로 증가하였다(도 4).
따라서, 본 발명의 애엽 추출물은 농도의존적으로 VEGF의 발현을 촉진하여 조골세포의 분화와 골격의 성장을 조절하는 것을 알수 있었다.
<실험예 2> 파골세포에서 애엽 추출물의 골다공증 치료효과 확인
애엽 추출물에 의한 파골세포의 생성 억제와 세포 활성도 감소 확인을 위하여, 다음과 같은 실험들을 시행하였다.
<2-1> 파골세포 배양
ICR 마우스(중앙실험동물)의 대퇴골(femur)과 경골(tibia)을 무균적으로 적출하고 주위의 근육조직을 깨끗이 제거하여 대퇴골과 경골을 분리하고 양끝을 절단한 후, 30G 주사침을 이용하여 골수가 완전히 빠질 때까지 α-MEM (α-minimum essential medium, Gibco BRL) 배지로 씻어내렸다. 골수를 모아 10% FBS가 포함된 α-MEM에 24시간 전 배양한 후 파골세포의 전구세포가 되는 미부착세포를 수득하여 웰 당 2×105개의 세포가 되도록 분주하여 배양하였다. 배양하는 동안 30 ng/ml M-CSF(macrophage-colony stimulating factor)와 50 ng/ml RANKL이 포함된 α-MEM에 실시예 2에서 제조된 애엽 추출물을 최종 농도가 5, 10, 20 ug/ml이 되도록 처리하여 배양하였다. 대조군으로는 애엽 추출물을 첨가하지 않은 것을 사용하였고, 비교군으로는 골다공증 예방에 효능이 있는 것으로 알려진 제니스테인(genistein) 20uM을 사용하였다(Ishimi Y. et al., Selective effects of genistein, a soybean isoflavone, on B-lymphopoiesis and bone loss caused by estrogen defficiency. Endocrinol., 140(4): 189301900, 1999).
<2-2> 애엽 추출물 처리에 따른 파골세포 생성 억제 확인
추출물을 첨가한 지 6일째에 배양을 완료한 후 파골세포의 생성을 검사하기 위하여, 세포를 고정하여 TRAP(Tartrate-resistant acid phosphatase) 염색을 실시하였다. 염색은 시판되는 키트(Acid phosphatase, Sigma)를 사용하였다.
구체적으로 부착세포를 PBS로 세척하고 시트레이트-아세테이트-포름알데히드(citrate-acetate-formaldehyde)로 5분간 고정시키고 나프톨(naphthol) AS-BI 포스페이트, 패스트가넷(fast Garnet) GBC 용액과 7mM 타트레이트(tartrate) 완충용액(pH 5.0)을 함유하는 37℃ 아세테이트 버퍼(pH 5.0)에 1시간 동안 배양하여 염색을 하였다.
TRAP에 양성(+)이며 다핵(3개 이상의 핵)을 갖는 TRAP-양성 다핵세포들을 파골세포로 측정하고 6일 동안 배양한 후 TRAP 양성 다핵세포수의 변화를 측정하였다. 그 결과, 애엽 추출물을 처리한 군은 대조군 100%에 비해 TRAP(+) 다핵세포의 수가 5, 10, 20 및 30ug/ml에서 각각 93.92%, 45.44%, 19.01% 및 17.49%로 농도 의존적으로 감소하는 것을 확인하였다. 상기 결과로부터, 본 발명의 애엽 30% 에탄올 추출물이 농도 의존적으로 파골세포의생성 억제 작용을 한다는 것을 확인하였다(도 5).
<2-3> 애엽 추출물 처리에 따른 TRAP 활성 억제 확인
추출물을 첨가한 지 4일째에 TRAP 활성을 측정하였다. 구체적으로, 부착세포의 배지를 제거하여 PBS로 세척하고 10% 포름알데히드로 고정한 세포에 기질 용액(1.35 mg/ml 4-nitrophenyl phosphate disodium salt, 10 mM tartarate, 50 mM citrate buffer)을 가하여 37℃에서 10분간 반응시켰다. 반응 후 0.1N NaOH로 반응을 중지시켜 405 nm에서 흡광도를 측정하였다. TRAP 활성은 시료의 흡광도를 대조군의 흡광도에 대한 백분율로 표시하였다.
그 결과, 애엽 추출물을 처리한 군은 대조군에 비해 TRAP 활성도가 5, 10, 20 및 30ug/ml에서 각각 93.8%, 91.72%, 73.42% 및 60.23%로 농도 의존적으로 감소하는 것을 확인하였다. 상기 결과로부터, 본 발명의 애엽 30% 에탄올 추출물이 파골세포의 TRAP 활성 억제 작용을 한다는 것을 확인하였다(도 6).
<실험예 3> 동물모델을 이용한 이용한 임상적 효능시험
250g 내외의 백서(대한바이오링크)의 암컷을 대상으로 하여 본 발명의 애엽 추출물이 골다공증의 치료 및 예방에 어떠한 영향을 미치는지 알아보기 위하여, 난소절제 백서에 추출물을 투여한 후, 골밀도 측정을 실시하였다.
<3-1> 난소 절제술
100mg/Kg의 케타민(Ketamine, Ketara)과 2% 자이라진(Xylazine, Rompun0.15ml/Kg)으로 전신마취 후 통상의 방법에 따라 제모 및 술전 무균처리(10% povidone-iodine scrub followed by 70% alcohol wipe)를 수행하였다.
백서 복측 중앙에 1cm 가량의 절개를 시행한 뒤 횡격막이나 간 등 주용 장기에 손상이 가해지지 않도록 주의를 하며 자궁을 따라 난소를 확인하였다. 봉합용 실로 난소를 결찰한 뒤 난소 절제를 양측으로 시행하였다. 난소 절제 후 각 장기를 복강 내로 재위치 시킨 후 봉합용 실로 층별 봉합을 시행하였다. 수술 후 감염방지를 위해 항생제 세파졸린(cefazolin 50mg/Kg)을 주사하였다.
<3-2> 골 밀도 측정기(Bone mineral densitometer; BMD)를 이용한 골다공증 예방 및 치료효능 시험
250g 내외의 백서를 선택하여 실험군(군당 7마리)과 대조군(7마리)으로 나누어 난소 절개를 하고, 물에 녹인 약물을 8주간 마리당 400mg 약물을 경구 투여하 였다. 난소절개 전 골밀도 측정을 시행한 후 2주, 4주, 8주 후에 반복하여 골밀도(BMD) 측정을 시행하였다. BMD 측정은 독일에서 제조한 XCT 540 Research SA를 이용하였다.
케이지 안에 사육중인 백서를 Ketamin HCl(ketara 10mg/Kg)과 2% xylazine HCl(Roupun 0.15ml/Kg) 혼합액을 복강에 투여하여 전신 마취시킨 후 voxel size0.1mm× 0.1mm, BMD 산출을 위한 Threshould값은 280mg/cm2(해면골 측정), 500mg/cm2(치밀골 측정)으로 설정하였다. Scout scan(10mm/sec)를 통하여 경골(Proxima tibia)의 측정위치를 정하고 CT scan(7mm/sec)을 통해 정해진 위치에서 3개의 slice에서 골밀도(BMD)값을 측정하였으며 동일 위치에서 2회 이상 촬영하고 4주간 매주 반복하였다.
그 결과 난소절제를 시행한 대조군에서는 시간이 경과함에 따라 골밀도가 평균 27%정도 감소하였으나 애엽 추출물을 투여한 실험군에서는 난소절제 전과 비슷한 상태를 계속 유지하였으며 4주 후에는 난소절제 전보다 더 증가된 골밀도를 나타내었다. 따라서 본 발명의 애엽 30%에탄올 추출물은 골밀도 변화, 즉 골 형성 및 감소에 영향을 주고 있음을 확인할 수 있고 골다공증 치료에 효과가 있음을 알 수 있다(표 1).
| 골밀도 변화량 (%) | ||
| (시간) 주 | 대조군 | 실시예 2 |
| 0 | 0.0 | 0.0 |
| 2 | -11.6 | -4.8 |
| 4 | -18.6 | 0.2 |
| 8 | -27.1 | 1.1 |
<제제예 1> 연질캅셀제의 제조
실시예 2에 따라 조제된 애엽 추출물 100.0mg, 콩기름 175.0mg, 황납 45.0 mg, 야자경화유 127.5mg, 대두인지질 21.0mg, 젤라틴 212.0mg, 글리세린(비중 1.24) 50.0mg, 디-소르비톨 76.0mg, 파라옥시안식향산메칠 0.54mg, 파라옥시안식향산프로필 0.90mg, 메칠바닐린 0.56mg 및 황색 203호 적량의 성분이 1 캅셀 중에 함유되도록 약전 제제총칙중 연질캅셀의 제법에 따라 제조하였다.
<제제예 2> 음료의 제조
본 발명자들은 애엽 추출물을 유효성분으로 함유하는 음료 조성물을 하기와 같이 제조하였다.
실시예 2에 따라 제조된 애엽 추출물 0.48 ∼ 1.28㎎, 꿀 522㎎, 치옥토산아미드 5㎎, 니코틴산아미드 10㎎, 염산리보플라빈나트륨 3㎎, 염산피리독신 2㎎, 이노시톨 30㎎, 오르트산 50㎎ 및 물 200㎖의 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 음료를 제조하였다.
본 발명의 애엽 추출물은 조골세포의 증식 활성 및 파골세포의 증식 억제활성을 가지므로 본 발명의 애엽 추출물을 포함하는 약학적 조성물 및 건강식품은 골다공증 등 골 관련 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있을 것이다.
Claims (9)
- 물, C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이의 혼합물을 용매로 추출한 애엽 추출물을 포함하는 골다공증 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 알코올은 5 내지 100%의 에틸알콜(ethyl alcohol) 또는 5 내지 100%의 메틸알콜(methyl alcohol)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서 물을 첨가한 추출 또는 열수추출인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 삭제
- 물, C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이의 혼합물을 용매로 추출한 애엽 추출물을 포함하는 골다공증 예방용 건강식품.
- 제 7항에 있어서, 알코올은 5 내지 100%의 에틸알콜(ethyl alcohol) 또는 5 내지 100%의 메틸알콜(methyl alcohol)인 것을 특징으로 하는 건강식품.
- 제 7항에 있어서, 물을 첨가한 추출 또는 열수추출인 것을 특징으로 하는 건강식품.
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