KR100712195B1 - 신경세포 보호 활성이 있는 차가버섯추출물을 포함하는뇌질환 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신경세포 보호용 차가버섯 추출물 및 이를 포함하는 예방 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 차가버섯 추출물은 뇌허혈에 의해 유도되는 신경세포 손상을 저해하는 효과가 탁월할 뿐만 아니라 인체에 무해하여, 뇌질환에 의해 유도되는 신경세포의 사멸을 효과적으로 예방하기 위한 의약품 및 건강기능식품으로 사용할 수 있다.
뇌질환, 신경세포사, 뇌허혈억제물질, 차가버섯추출물
Description
도 1은 차가버섯 추출물을 PC12 세포주에 투여한 다음, 저산소환경시 신경세포사 방지효과를 락테이트 디하이드로게나제 (LDH) 측정 실험 결과를 나타낸 도이고,
도 2는 뇌허혈-재관류 유발 4일 후에 정상군(A, C)과 용매만을 투여한 대조군(B, D) 실험동물의 뇌조직 중 해마부분을 염색한 사진으로, C와 D는 A와 B의 CA1 영역만을 200배로 확대 촬영한 도이며,
도 3은 차가버섯 추출물을 최소한 2개월 이상 식수를 통해 복용시킨 다음 뇌허혈을 인위적으로 유발하고, 4일 후 실험동물의 해마조직을 염색한 것을 관찰한 도(× 25)로써, A와 C는 1% 차가버섯 추출물을 투여한 것을 나타내고, B, D는 5% 차가버섯 추출물을 투여한 것을 나타내며, C와 D는 A와 B의 CA1 영역만을 200배로 확대 촬영한 도이고,
도 4는 차가버섯 추출물을 최소한 2개월 이상 식수를 통해 복용시킨 다음 뇌허혈을 인위적으로 유발하고, 4일 후에 살아남은 세포를 계수하여, 정상군 및 용매투여군과 비교한 도이다.
본 발명은 신경세포 보호활성이 있는 차가버섯 추출물을 포함하는 뇌질환 예방 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 PC12 세포주 및 동물모델에서 뇌허혈-재관류 후에 유발되는 해마 뇌세포의 광범위한 손상을 예방하는 작용을 가지는 차가버섯 추출물 및 이의 뇌질환 예방을 위한 용도에 관한 것이다.
통계청에서 2003년 10월 발표한 우리나라 노령 인구의 비율을 살펴보면, 우리나라는 지난 2000년 65세 이상 인구가 총인구에서 차지하는 비중이 7.2%에 이르러 고령화 사회에 들어섰으며, 오는 2020년에는 이 비율이 20%에 육박하면서, 일본 다음의 고령화 국가가 될 것으로 전망되고 있다. 이와 같이 고령화 문제는 결국 급성전염성 질병 보다는 만성퇴행성 질병이 더욱더 큰 문제로 대두되고 있는 실정이다. 만성퇴행성 질병 중에서 뇌혈관질환에 의한 사망은 단일질환에 의한 사망률 중에서 2위를 기록하고 있는 매우 중요한 질환으로 뇌출혈 등에서 볼 수 있는 있는 출혈성 뇌질환과 뇌혈관 폐쇄 등에 의해 나타나는 허혈성 뇌질환으로 분류된다. 또한 이들에 나타나는 신경세포사의 패턴은 매우 유사하며, 비슷한 병인론을 가지고 있는 것으로 알려져 있다.
대뇌에 일시적인 뇌허혈이 유발되는 경우, 산소와 포도당의 공급이 차단되어 신경세포에서는 ATP 감소, 부종(edema)이 발생되며, 결국 뇌의 광범위한 손상이 유발된 다. 신경세포의 사멸은 뇌허혈이 있은 후 상당한 시간 경과 후에 나타나는데, 이를 지연성 신경세포사(delayed neuronal death)라고 한다. 지연성 신경세포사는 몽골리안 저빌(Mongolian gerbil)을 이용한 일과성 전뇌 허혈모델(transient forebrain ischemic model)을 통한 실험에서 살펴보면, 5분간 뇌허혈 유도 4일 후 해마(hippcampus)의 CA1 영역에서 신경세포사가 관찰되는 것으로 보고되고있다(Kirino T, Sano K. Acta Neuropathol ., 62, pp201-208, 1984; Kirino T. Brain Res., 239, pp57-69, 1982).
지금까지 가장 많은 사람들이 받아들이는 뇌허혈에 의한 신경세포사 기전으로는 2가지가 있다. 하나는 뇌허혈에 의해서 세포 바깥에 과도한 글루타메이트 (glutamate)가 축적되게 되며, 이러한 글루타메이트가 세포내로 유입되어 결국 과도한 세포내 칼슘의 축적으로 신경세포사가 유발된다는 흥분성 신경세포사 기전(Kang TC, et al., J Neurocytol., 30, pp945-955, 2001)과 허혈-재관류시에 갑작스러운 산소 공급으로 인해 생체내 라디칼의 증가로 인해 DNA 및 세포질에 손상을 입어 유발된다는 산화성 신경세포사, 2가지 기전에 있다 (Won MH, et al., Brain Res., 836, pp70-78, 1999; Sun AY, Chen YM. J. Biomed . Sci., 5, pp401-414, 1998; Flowers F, Zimmerman JJ. New Horiz. 6, pp169-180, 1998).
이러한 기전적인 연구를 바탕으로 해서 뇌허혈시에 나타나는 신경세포사를 효과적으로 억제하는 물질을 탐색하거나, 물질에 대한 기전을 밝히는 연구가 많이 수행되고 있다. 그러나 아직까지 효과적으로 뇌허혈에 의한 신경세포사를 억제하는 물질은 거의 없는 실정이다.
지금까지 유일하게 뇌허혈 치료제로 FDA 공인 시판 중인 조직플라스미노겐 활성자(tissue plasminogen activator)는 혈전용해제로 뇌허혈을 유발시키는 혈전을 녹여 빠른 산소 및 포도당의 공급을 유도하는 물질이다. 따라서 직접적으로 신경세포를 보호하는 것이 아니기 때문에 빠른 사용이 필요하며, 혈전용해제라는 특징 때문에 과량의 사용이나, 자주 사용 시에는 혈관벽이 얇아져 결국 출혈성 뇌혈관질환을 유발하게 된다.
또한 초기의 칼슘 유입을 효과적으로 억제하기 위한 칼슘채널 억제제(calcium channel blocker)인 MK-801의 경우 임상적 테스트가 실행이 되었으나 그 부작용으로 인해 약물을 폐기한 바 있다.
한편 이외에도 많은 물질이 임상테스트를 실시하고 있으나, 뇌졸중에 대한 치료보다는 약물의 투여로 인해 나타나는 부작용이 매우 심각한 것으로 보고 되고 있다. 따라서 뇌졸중은 병을 치료하는 것보다는 미리 예방하는 것에 대해 더 중점을 두어야 한다. 또한 예방을 위한 투여는 단일 합성물 보다는 천연복합물이 더 좋으며, 이와 같은 식품으로 식이 가능한 천연자원들을 객관적인 검증하여 뇌질환 치료 및 예방효과를 갖는 천연물질을 개발하고자 하는 노력이 시급히 요구된다.
차가버섯(Cha-ga mushroom)은 극동 러시아 캄차카 반도, 시베리아, 일본의 북반구, 중국, 몽골 및 북위 45도 이상의 고산대의 화산 지역에서 민간 치료약으로 널리 이용되고 있다. 차가버섯은 자작나무에 붙어 기생하여 자라는 버섯으로 식품의약품안전청에서도 식용 및 약용으로 안정성을 입증하여 많은 제품이 출시되고 있는 실정이다. 이에 본 발명자들은 차가버섯의 복용이 뇌허혈성 신경세포사를 현저히 억제 시킬 수 있는 활성을 가짐을 확인하여, 이를 바탕으로 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 신경세포보호활성을 갖는 차가버섯 추출물 및 상기 차가버섯 추출물을 유효성분으로 포함하는 뇌질환 예방 및 치료용 조성물을 제공하고, 인체에 무해하며 뇌허혈에 의한 신경세포 손상을 방지할 수 있는 천연식품 추출물을 제공하는 데에 그 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 신경세포보호활성을 갖는 차가버섯 추출물을 제공한다.
또한, 본 발명은 신경세포 보호활성을 갖는 차가버섯 추출물을 유효성분으로 포함하는 뇌질환 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
상기, 차가버섯 추출물은 인공재배되거나 자연산의 푸스코포리아속 버섯인 푸스코포리아 오블리쿠스(Fuscoporia obliquus), 푸스코포리아 푼크타타(Fuscoporia punctata) 및 이노노터스속 버섯(Inonotus obliquus)으로부터 선택된 버섯으로부터 추출됨을 특징으로 하는 약학조성물을 포함한다.
상기 추출물은 차가버섯의 표면부 및 육질부로부터 추출됨을 특징으로 하며, 상기 뇌질환은 뇌졸중, 중풍, 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽(Pick)병 또는 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Jakob)병을 포함한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 차가버섯 물 추출물은, 자연산 차가버섯을 중량의 약 1내지 1,000배의 부피, 바람직하게는 약 10내지 100배 부피의 물, C1 내지 C4의 저급 알콜 또는 이들의 혼합용매, 바람직하게는 물을 가한 후, 20내지 300℃, 바람직하게는 60내지 200℃에서 1분 내지 3일간, 바람직하게는 1시간 내지 15시간 교반하면서 오토클레이빙(autoclaving)에 의한 추출, 환류냉각 추출, 냉침, 열수추출, 초음파 추출방법, 바람직하게는 오토클레이빙에 의한 추출법을 수행한 후, 추출한 추출액을 원심분리하여 침전물과 얻어진 상등액을 회수하여 수득하였다.
또한 본 발명은 상기 제법으로 얻어진 차가버섯 추출물을 유효성분으로 함유하고, 뇌 질환 예방 또는 치료에 효과적인 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 뇌졸중, 중풍, 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽(Pick)병 또는 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Jakob)병을 포함하는 뇌질환에 적용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 차가버섯 추출물을 0.01 ~ 99.9% 함유하는 것이 바람직하고, 0.1 ~ 90% 함유하는 것이 더욱 바람직하다. 그러나 상기와 같은 조성은 반드시 이에 한정되는 것은 아니고, 환자의 상태 및 질환의 종류 및 진행 정도에 따라 변할 수 있다.
본 발명의 차가버섯 추출물을 포함하는 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 추출물을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 추출물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 추출물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 추출물은 1일 0.01 mg/kg 내지 10 g/kg으로, 바람직하게는 1 mg/kg 내지 1 g/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 추출물 의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명은 뇌 질환의 예방의 효과를 나타내는 차가버섯 추출물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 건강보조식품을 제공한다.
본 발명의 추출물을 포함하는 조성물은 뇌 질환의 예방을 위한 약제, 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 차가버섯 추출물 을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 차가버섯 추출물 자체는 독성 및 부작용은 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
본 발명의 상기 추출물은 뇌 질환의 예방을 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 추출물의 양은 일반적으로 본 발명의 건강식품 조성물은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 30 g, 바람직하게는 0.3 내지 10 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 추출물을 함유하는 것 외에 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등의 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화 제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1.
차가버섯
추출물의 제조
1-1.
차가버섯
열수
추출물의 제조
시베리아, 중국산에서 채취한 건조상태의 차가버섯 1 kg을 정선하여 자작나무 껍질부분을 제거하고, 석탄 모양의 표면부(검은색)를 분리하여 각각 세절한 후에, 정제수 10ℓ를 가하고 100℃에서 4시간 동안 교반하면서 오토클레이빙(autoclaving)으로 추출하고, 추출한 추출액을 원심분리하여 침전물과 얻어진 상등액을 회수하여 이 상등액을 건조하여 건조된 차가버섯 열수 추출물 230 g을 얻어 이를 하기 실험예의 시료로 사용하였다.
1-2.
차가버섯
70 % 에탄올 추출물의 제조
음건한 차가버섯 1 kg에 70 % 에탄올을 1: 10 (w/v)의 비율로 첨가하고 25~30 ℃에서 24시간동안 침지 추출한 다음 여과한 후 30~ 60 ℃에서 회전감압농축기 (rotatory vacuum evaporator ; Eyela 400 series, Japan)로 감압 농축한 후에 동결건조하여 분말로 제조하여 210 g을 수득하였다.
실험예
1.
차가버섯
추출물의
저산소환경에서
세포 보호효능 검증-
락테이트
디하이드로게나제
측정 (
in
vitro
)
PC12 세포에 COCl2을 투여하여 저산소환경을 통한 신경세포손상을 유도한 후, 신경세포의 손상 유무를 확인하기 위해 배양세포에서 세포 밖의 배양액으로 분비되는 락테이트 디하이드로게나제(LDH) 농도를 측정하였다. 이는 손상 및 파괴된 세포로부터 거의 분비가 완료되는 20-24시간 정도에서 세포배양액을 채취하여 마이크로플레이트 리더를 사용하여 측정하였다.
실시예 1에서 준비한 차가버섯 추출물을 저산소환경 유도 전 또는 후에 PC12세포에 0, 10, 50, 100, 500 및 1000 ㎍/㎖로 각각 처리하고, 37 ℃에서 20 내지 24시간 배양한 다음 세포 배양액을 수득하였다. 배양액은 종생 바이오텍(Zhong Sheng Biotech) 표준시약을 가지고 Beckman DU-640 흡광광도계를 이용하여 효소역학적(enzyme dynamic) 방법으로 실시하여 락테이트 디하이드로게나제의 농도를 측정하였다.
그 결과는 도 1에 도시한 바와 같다. 도 1에서 저산소환경 유도전 및 유도 후에 차가버섯 추출물을 처리한 실험군은, 용매만을 처리한 대조군에 비하여 락테이트 디 하이드로게나제의 분비율이 처리 농도에 따라 감소하였다. 따라서 차가버섯 추출물은 저산소환경에 의해서 유도되는 세포사를 현저하게 감소시킴을 확인할 수 있었으며, 고농도에서도 세포 독성이 거의 없었다.
실험예
2.
차가버섯
추출물의 신경세포 보호효능 검증-동물실험(
in
vivo
)
저빌을 이용한 동물실험으로 차가버섯 추출물의 신경세포사 억제효과를 확인하였다.
가. 실험동물의 사육 및 투여방법
실험동물로 체중 65-75 g의 수컷 몽골리안 저빌(Mongolian gerbil, Meriones unguiculatus) 28마리를 사용하였다.
실험동물은 오전 7시부터 오후 7시까지 빛을 가하는 일정한 명암주기 하에서 온도 23 ± 2 ℃와 상대습도 55 ± 10 %로 사육하였다. 음식과 물은 자유로이 섭취하게 하였다.
나. 실험
실험동물에 차가버섯 추출물을 음용수에 타서 적어도 2개월 이상 지속적으로 공급하였다. 대조군으로는 음용수에 아무런 물질도 타지 않았다. 실험군은 1%, 5%차가버섯 추출물을 물에 녹여서 사용하였다. 실험동물은 질소와 산소가 7 : 3으로 혼합된 가스에 3 % 이소플루란(isoflurane , Baxtor사, USA)으로 전신마취하였고, 동일 한 가스에 2.5 % 이소플루란으로 마취를 유지하면서 수술을 수행하였다. 목 부위의 털을 깎고 소독한 다음 절개를 하여 양쪽 온목동맥(common carotid arteries)을 노출시키고, 동맥류 클립(aneurysm clip, Staelting, USA)을 이용하여 5 분 동안 결찰하여 허혈을 일으킨 후 클립을 제거하여 재관류시켰으며, 대조군도 동일한 수술을 시행하였으며, 이 때 각 실험군은 검안경(ophthalmoscope)을 이용하여 망막중심동맥(central artery of retina)의 혈액 순환 유무를 관찰하여 완전한 온목동맥의 폐쇄를 확인하였다. 허혈을 유발시키는 동안 직장 내 체온계를 삽입하여 체온을 측정하고, 실험동물의 온도에 따라 자동으로 조절되는 온열 패드를 사용하여 체온을 정상 체온인 37 ± 0.3 ℃로 일정하게 유지시켰다.
정상군, 대조군 및 각 실험군은 뇌허혈 유발 4일 후에 티오펜탈 소듐(thiopental sodium, 유한양행, 한국)을 체중 kg 당 각각 40 ㎎의 용량으로 복강 내 주사하여 마취시킨 다음 1,000 ㎖ 당 헤파린 1000 IU를 함유한 4 ℃의 생리식염수를 좌심실로 주입하여 관류 세척하였다. 관류 세척이 끝난 동물은 바로 4 ℃의 4 % 파라포름알데하이드(in 0.1 M phosphate buffer; PB, pH 7.4)로 관류 고정을 하였다. 관류 고정이 끝난 동물을 뼈 절단기를 이용하여 머리뼈공간을 열어 뇌를 적출한 다음 동일 고정액에서 4-6 시간 후 고정하였다. 후고정이 끝난 뇌는 30 % 슈크로스 용액(in 0.1 M phosphate buffer)에 넣어 바닥에 가라앉을 때까지 담가 두었다. 이후 슬라이드 마이크로톰(sliding microtome, Reichert-Jung사, Germany)으로 조직을 30 ㎛ 두께로 잘라 보존액(storing solution)이 들어있는 6 웰 플레이트에 넣어 사용시까지 4 ℃에서 보관하였다.
각 조직절편 중에서 해마복합체(hippocampal formation)가 잘 나와 있는 조직을 선택하고, 조직에 묻어있는 보존액을 없애기 위해 0.01 M PBS로 10분씩 3회 세척하였다. 이를 젤라틴 입힌 슬라이드 상에 두고 37 ℃에서 충분히 건조시켰다. 이후 증류수에 잠시 담근 후 2 % 크레실 바이올렛 아세테이트(cresyl violet acetate, Sigma사, USA) 용액에 1분간 염색하였다. 조직은 흐르는 물에 충분히 세척하여 슬라이드에 묻어 있는 과량의 염료를 제거하고, 증류수에 잠시 담근 후 50 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % 및 100 % 용액을 거쳐 탈수 및 과량의 크레실 바이올렛을 세척하였다. 조직에서 니슬소체(Nissle body)가 보이는 것을 확인한 다음 자일렌(Junsei사, Japan)에 담구어 투명화한 다음, 카나다 발삼(Canada Balsam, Kanto사, Japan)으로 봉입하였다.
각 조직들은 디지털 카메라가 부착되어 있는 Axioplan microscope (Carl Zeiss사, Germany)로 CA1 영역을 200배로 사진촬영하였다. 보라색으로 염색된 부분을 이미지 분석기(Optimas 6.5, USA) 프로그램을 사용하여 선택하고, 신경세포를 계수하였다. 각 군에 대한 유의성의 검증을 위하여 살아남은 신경세포의 수를 정상군의 신경세포수로 나누어 백분율로 표시하였으며, 통계적인 분석을 위해서 원-웨이 ANOVA 테스트(One-way ANOVA test)를 수행하였다. 또한 각 군 중에서 가장 일반적인 부분을 골라 Axiophot microscope(Carl Zeiss, Germany)를 이용하여 사진 촬영을 하였다.
다. 실험결과
각 실험군의 해마조직 염색사진은 도 2 내지 3에 나타내었다.
도 2는 실험동물에 허혈-재관류를 실시하였을 때 정상군(A 및 C)과 대조군(B 및 D)의 해마조직 염색사진이며, C 및 D 각각은 A 및 B의 CA1영역을 200배로 확대 촬영한 사진이다.
도 2에서 정상군은 CA1영역에서 신경세포가 관찰되는 반면에 대조군에서는 허혈에 의해 세포가 죽어 염색된 신경세포가 거의 관찰되지 않았다.
차가버섯 추출물을 투여한 실험군에서의 결과를 살펴보면 도 3과 같다. 도 3에서 A와 C는 1% 차가버섯 추출물을 급여한 군이며, B와 D는 5%의 차가버섯 추출물을 급여한 군이다. C와 D는 A와 B의 CA1영역을 200배로 확대한 그림이다. 차가버섯 추출물을 투여한 군에서는 CA1영역에 신경세포가 다수 염색되는 것을 관찰할 수 있어 차가버섯을 장기급여가 뇌허혈에 의한 신경세포를 효과적으로 보호하는 것을 확인할 수 있었다.
또한 허혈-재관류 실시 후 차가버섯 추출물의 적용에 따른 신경세포의 사멸정도를 신경세포 계수로 확인한 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4는 정상군(Normal), 대조군(Control), 1% 차가버섯 추출물 투여군 (1%-Chaga), 5% 차가버섯 추출물 투여군 (5%-Chaga)의 세포수를 정상군에서의 계수한 신경세포 수로 나누어 백분율로 표시하였다.
도 4에서, 대조군에서는 정상군에 비하여 약 11.3 % 정도의 생존율이 관찰되었으나, 차가버섯 추출물을 투여한 실험군에서는 대조군에 비하여 높은 신경세포 생존율이 관찰되었다. 또한 실험군에서 1% 차가버섯 추출액을 장기급여한 군에서 신경 세포 생존율은 57.3 %이며, 5% 차가버섯 추출맥을 장기급여한 군에서는 63.8 %인 것으로 확인되었다.
상기한 결과는 세포생존률의 비교약물인 에브셀렌(Ebselen)에 의한 세포 생존률이 50-60 %인 것을 고려하여 보면, 차가버섯 추출물의 신경세포 보호효과가 천연물임에도 불구하고 매우 우수함을 입증하는 것이다.
따라서 시험관내 실험 및 생체 내 실험을 통하여 차가버섯 추출물이 뇌허혈 발생에 따른 신경세포사를 매우 효과적으로 보호함을 알 수 있었으며, 차가버섯 추출물의 지속적인 복용으로 뇌졸중 등의 뇌질환을 효과적으로 예방할 수 있을 것으로 생각된다.
실험예
3.
급성독성
실험
3-1. 경구투여
ICR계 마우스와 스프라그 도올리 랫트를 각각 10마리씩 4군으로 나누어 본 발명의 차가버섯 추출물을 각각 100, 250, 500 및 1000 ㎎/㎏의 용량으로 경구 투여한 후 2주간 독성여부를 관찰한 결과 4군 모두에서 사망한 예가 한 마리도 없었고 외견상 대조군과 별다른 증상을 찾아볼 수 없었다.
3-2. 복강투여
ICR계 마우스(몸무게 25 ± 5 g)와 스프라그 도올리 랫트를 각각 10마리씩 4군으로 나누어 본 발명의 차가버섯 추출물을 각각 25, 50, 100 및 200 ㎎/㎏의 용량으로 복강투여한 후 24시간 동안 독성여부를 관찰한 결과 4군 모두에서 사망한 예가 한 마리도 없었고 외견상 대조군과 별다른 증상을 찾아볼 수 없었다.
실험 결과, 본 발명의 차가버섯 추출물은 급성독성이 거의 없음이 확인되었다.
본 발명의 차가버섯 추출물은 아래와 같은 제형으로 투여할 수 있으며, 아래의 제제예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 제한되는 것은 아니다.
제제예
1. 주사제 제조
실시예 1의 차가버섯 추출물..........................10㎎
소디움 메타비설파이트..............................3.0㎎
메틸파라벤.........................................0.8㎎
프로필파라벤.......................................0.1mg
주사용 멸균증류수...................................적량
상기의 성분을 혼합하고 통상의 방법으로 2㎖로 한 후, 2㎖ 용량의 앰플에 충전하고 멸균하여 주사제를 제조한다.
제제예
2. 정제의 제조
실시예 1의 차가버섯 추출물..........................200㎎
유당................................................100㎎
전분................................................100㎎
스테아린산 마그네슘..................................적량
상기의 성분을 혼합하고 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예
3. 캡슐제의 제조
실시예 1의 차가버섯 추출물..........................10㎎
유당................................................50㎎
전분................................................50㎎
탈크.................................................2㎎
스테아린산 마그네슘.................................적량
상기의 성분을 혼합하고 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예
4.
액제의
제조
실시예 1의 차가버섯 추출물..........................1000㎎
설탕..................................................20g
이성화당..............................................20g
레몬향................................................적량
정제수를 가하여 전체 1000㎖로 맞추었다. 통상의 액제의 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 갈색병에 충전하고 멸균시켜 액제를 제조한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용 용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
제제예
5. 건강 식품의 제조
실시예 1의 차가버섯 추출물...........................1000 ㎎
비타민 혼합물..........................................적량
비타민 A 아세테이트....................................70 ㎍
비타민 E..............................................1.0 ㎎
비타민 B1............................................0.13 ㎎
비타민 B2............................................0.15 ㎎
비타민 B6.............................................0.5 ㎎
비타민 B12............................................0.2 ㎍
비타민 C...............................................10 ㎎
비오틴.................................................10 ㎍
니코틴산아미드........................................1.7 ㎎
엽산...................................................50 ㎍
판토텐산 칼슘.........................................0.5 ㎎
무기질 혼합물...........................................적량
황산제1철............................................1.75 ㎎
산화아연.............................................0.82 ㎎
탄산마그네슘.........................................25.3 ㎎
제1인산칼륨............................................15 ㎎
제2인산칼슘............................................55 ㎎
구연산칼륨............................................90 ㎎
탄산칼슘.............................................100 ㎎
염화마그네슘........................................24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예
6. 건강 음료의 제조
실시예 1의 차가버섯 추출물..........................1000 ㎎
구연산..............................................1000 ㎎
올리고당..............................................100 g
매실농축액..............................................2 g
타우린..................................................1 g
정제수를 가하여 전체.................................900 ㎖
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85℃ 에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용 용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
이상 살펴본 바와 같이, 본 발명은 차가버섯 추출물은 뇌허혈시 발생되는 신경세포사를 저해하는 효과가 탁월할 뿐만 아니라 인체에 무해하여 신경세포의 괴사에 의해 발생되는 뇌질환을 예방 및 치료하기 위한 용도로 사용할 수 있다.
Claims (7)
- 신경세포 보호활성을 갖는 푸스코포리아 오블리쿠스(Fuscoporia obliquus) 또는 푸스코포리아 푼크타타(Fuscoporia punctata)의 물, 에탄올 또는 이들의 혼합 용매 가용 추출물을 유효성분으로 포함하는 뇌졸중 예방 및 치료용 약학조성물.
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- 신경세포 보호활성을 갖는 푸스코포리아 오블리쿠스(Fuscoporia obliquus) 또는 푸스코포리아 푼크타타(Fuscoporia punctata)의 물, 에탄올 또는 이들의 혼합 용매 가용 추출물을 유효성분으로 포함하는 뇌졸중 예방 및 개선용 건강기능식품.
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Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| KR1020050089324A KR100712195B1 (ko) | 2005-09-26 | 2005-09-26 | 신경세포 보호 활성이 있는 차가버섯추출물을 포함하는뇌질환 예방 및 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
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| KR20070034778A KR20070034778A (ko) | 2007-03-29 |
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| KR20050089324A (ko) * | 2004-03-04 | 2005-09-08 | 한국과학기술연구원 | 산소 흡착 조촉매를 함유하는 연료 전지용 촉매, 이를이용하여 제조된 연료 전지용 전극, 및 그 전극을포함하는 연료 전지 |
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2005
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