KR100711610B1

KR100711610B1 - 섬유성 혈관이 안쪽으로 생장하는 것을 강화시키는 장치로구성된 생체 적합성 구조물

Info

Publication number: KR100711610B1
Application number: KR1020007008037A
Authority: KR
Inventors: 아더 씨. 페리
Original assignee: 아더 씨. 페리
Priority date: 1998-01-22
Filing date: 1999-01-20
Publication date: 2007-04-27
Also published as: EP1049423A1; DE69923290T2; AU2328299A; CA2319019C; EP1049423B1; KR20010040390A; EP1049423A4; AU739493B2; ATE287244T1; US6063117A; CA2319019A1; WO1999037246A1; DE69923290D1

Abstract

안구적출을 받았거나 또는 안구이식물을 대체해야 하는 포유동물의 안와강으로 이식하기 위한 다공성 구조물은 200㎛이하의 평균 크기를 갖는 세공으로 이루어진다. 또한, 안구적출을 받았거나 또는 이식물을 대체해야 하는 포유동물의 안와강으로 이식물을 위치시키기 위한 외과적 방법을 제시하는데, 여기서, 상기 이식물은 연결 및 맥관조직을 신속하게 내생장하도록 하고, 상기 방법은 200㎛이하의 평균 크기를 갖는 세공으로 구성된 다공성 안구 이식물을 선별하고, 이식물을 포유동물의 안와강으로 위치시키는 것으로 이루어진다.

Description

섬유성 혈관이 안쪽으로 생장하는 것을 강화시키는 장치로 구성된 생체 적합성 구조물{BIOCOMPATIBLE STRUCTURE COMPRISING MEANS FOR ENHANCED FIBROVASCULAR INGROWTH}

본 발명은 생체적합성 조성물에 관계한다. 좀더 구체적으로는 무안구증 동물의 안와 공동으로 이식한 후에 혈관 및 결합 조직이 신속하고 효과적으로 결합될 수 있는 안구 이식물에 관계한다.

적어도 1884년 이후에, 외과의사들은 무안구증 환자의 외견상 회복을 개선시키는 방법을 연구하여 왔다. 의안 지지물을 증가시키고, 눈과 이식물사이에 직접적으로 결합시켜 의안에 직접적으로 모든 숨어있는 근육의 움직임을 제공하는 방법을 이용하는 경우에 어느 정도 개선이 된다는 것을 알았다(Ruedemann A. D., "Plastic Eye Implant" Amer J Ophthalmol (1946) 29:947-952).

안구 이식물은 적출후에 손상된 공간을 채워서 무안구증 환자의 외모를 개선시키는데 이용되어왔다. 많은 환자들이 1884년 Mules의 공동 유리구를 시작으로 안구 이식물을 이와 같은 목적으로 이용하게 되었다(Mules, P. H., "Evisceration of the Globe, with Artificial Vitreous" Trans Ophthalmol Soc UK (1885) 5:200-206). Mules는 공동 유리구를 이용하였는데, 이 유리구는 위쪽 눈꺼풀에는 어느 정도 지지물을 제공할 수는 있지만, 아래 눈꺼풀에서 장기적으로 아래로 향하는 압력을 완화시키지는 못하였다(Id.). 장기 무안구증 환자의 눈꺼풀이 처지는 것을 완화시키기 위해서, 아래 눈꺼풀에 장기적으로 압력이 가해지는 것을 방지해야 한다(Ruedemann A. D., "Plastic Eye Implant" Amer J Ophthalmol (1946) 29:947-952, Durham D. G., "The New Ocular Implants" Am J Ophthalmol (1949) 32:79-89).

Mules의 이식물 이후에 여러 가지 이식물이 개발되었는데, 금, 연골, 지방, 근막, 라타, 골, 외생 동물 안구, 은, 바이텔리움, 플라티늄, 알루미늄, 스폰지, 모, 고무, 비단, 장선, 토탄, 한천, 석면, 코크, 상아, 파라핀, 바세린, 셀룰로이드, 실리콘 등이 포함된다. 예를 들면, 실리콘 이식물에는 고형, 공동, 팽창가능 한 것등의 다양한 모양의 구가 포함된다. 유리 비드를 이용하여 안와에 있는 부정형 공동을 채우기도 하였다(Gougelmann, H. P., "The Evolution of the Ocular Motility Implant" Int Ophthalmol Clin (1976) 10:689-711). 이와 같은 물질로 이루어진 대부분의 이식물은 안와에 완전하게 묻었는데, 이것이 1941년 이전의 통상적인 과정이었다(Gougelmann, H. P., "The Evolution of the Ocular Motility Implant" Int Ophthalmol Clin (1976) 10:689-711).

1941년, 이식물 및 아크릴 보철을 이용한 복합 방법이 Ruedemann (Ruedemann, A. D., "Plastic Eye Implant" Amer J Ophthalmol (1946) 29:947-952)에 의해 소개되었다. 이식물의 후방에 외부 안와 근육을 부착시키고, 거즈로 덮는다. 이와 같은 Ruedemann 이식물은 결국 사용하지 않았는데 그 이유는 각 수술전 에 제조해야 하고, 후에 위치 문제를 교정하기 위해 부차적인 사시 과정이 필요로 하기 때문이다. 이와 같은 이식물은 일부분은 노출되고, 나머지 일부분은 묻히게 된다.

Ruedemann 안구 이후에 또 다른 모양의 안구 이식물이 있었는데, 부분적으로 노출되고, 일부분은 묻히는 방식으로 이와 같은 이식물은 외부에 위치하는 콘텍트 렌즈 형태의 의안과 핀 또는 나사와 같은 일부 노출 장치를 통하여 "상호작용"을 가능하게 한다(Gougelmann, H. P., "The Evolution of the Ocular Motility Implant" Int Ophthalmol Clin (1976) 10:689-711).

이와 같은 부분적으로 노출되는 이식물은 의안에 양호한 운동력을 부여하지만 감염 및 밀려나갈 수도 있다. 이식물의 전방에서 눈의 후방에 있는 외형에 상응하는 특정 외형으로 운동성을 제공하는 매립형 이식물이 개발되었다. 또 다른 매립형 이식물은 자석을 이용하여 이식물과 눈과의 결합을 얻는다.

Cutler는 의안의 무게를 완전하게 지지해주고 눈에 모든 가능한 움직임을 전달할 수 있도록 하는 나사가 있는 이식물로 구성된 보철을 이용하였지만, 이와 같은 Cutler 보철은 이식물을 만드는 물질이 나사-이식물 사이면에서 강한 상처 봉합을 지지하는 능력이 없기 때문에 감염률이 높다(Cutler M. L., "A Positive Contact Ball and Ring Implant for Use after Enucleation" Arch Ophthal (1947) 37:73-81).

최근 수년사이에, 수산화 인회석(HA) 및 다공성 폴리에틸렌(PP)으로 구성된 다공성 안와 이식물이 실리콘 또는 아크릴로 만들어진 전통적인 비-다공성 안구를 대신하였다.

융합("integration")에 관계해서도 약간의 변수가 있다. 이 용어는 수용자의 조직 및 이식물 사이에 임의 연결을 의미하는 것으로 예를 들면 안구 외부 근육을 와이어 루프에 봉합하는 것을 의미한다. 그러나, 본 발명에서 이용될 경우에는 융합된 이식물은 섬유성 혈관의 내생을 지원할 수 있는 다공성 이식물을 말하는 것이다. 다공성 이식물은 섬유성 혈관 조직이 스며들 수 있어서 감염, 이동 및 밀려나가는 것을 방지할 수 있는 장점이 있다(Merritt, K., et al., "Implant Site Infection Rates with Porous and Dense Materials" J Biomed Mater Res (1979) 13:101-8; Rosen, H. M.,"The Response of Porous Hydroxyapatite to Contiguous Tissue Infection" Plast Recontr Surg (1991) 88:1076-80; Dutton, J. J., "Coralline Hydroxyapatite as an Ocular Implant" Ophthalmology (1991) 98:370-7; Shields, C. L, et al., "Lake of Complications of the Hydroxyapatite Orbital Implant in 250 Consecutive Cases" Trans Am Ophthalmol Soc (1993) 91:177-189; discussion 189-95).

이와 같은 융합 이식물은 또한 이동성/지지 나사를 이용하여 의안에 양호한 운동성을 제공할 수 있다. 또한, 운동성/지지 나사가 있는 융합 이식물(의안을 지지할 수 있음)은 또한 상부의 깊은 홈 또는 아래 눈꺼풀의 안검내반 또는 외반증이 발생되는 것을 방지하고, 의안의 장기적인 하중 및 압력으로 인하여 다른 장기적인 구조적 단점을 감소시킬 수 있다(Gougelmann, H. P., "The Evolution of the Ocular Motility Implant" Int Ophthalmol Clin (1976) 10:689-711).

그러나 운동성/지지 나사를 통하여 모든 다공성 이식물이 의안에 직접적으로 이식물 운동성을 제공할 수 있는 것은 아니다. 다공성 HA 이식물은 운동성/지지 나사을 수용할 수 있는데, 그 이유는 완전하게 맥관화되었을 경우에, 나사 구멍의 내면의 상피화를 완전하게 지원할 수 있기 때문에 외부 환경으로부터 이식물을 차단하여 감염을 방지할 수 있다. 다공성 폴리에틸렌만이 이와 같은 방식으로 운에 결합되었다. 안와외부 근육이 이식물 또는 fornices에 외과적으로 연결되었을 때, 일반적으로 다공성 폴리에틸렌 이식물은 fornices의 움직임을 통하여 어느 정도의 운동성을 부여한다.

다공성 이식물에서 혈관형성은 장기간을 요하는 과정으로 일부 경우에는 6 내지 10개월 또는 그 이상이 소요된다(Dutton, J. J., "Coralline Hydroxyapatite as an Ocular Implant" Ophthalmolgy (1991) 98:370-7). 뼈 스캔 또는 MRI와 같은 일부 대물확인 방법을 통하여 이식물이 상당한 정도로 섬유성 혈관 내생이 될 때까지 나사 배치를 지연시키는 것이 통상적이다(Baumgarten, D., et al., "Evaluation of Biomatrix Hydroxyapatite Ocular Implants with Technetium-99m-mdp" J Nucl Med (1993) 34:467-468); DePotter, P., et al., "Role of Magnetic Resonance Imaging in the Evaluation of the Hydroxyapatite Orbital Implant" Ophthalmology (1992) 99:824-830). 운동성/지지 나사를 배치시키기 위한 이식물에 구멍을 뚫는 것은 이식물이 완전하게 맥관형성될 때까지 지연시키기 때문에, 환자의 외모가 회복되는 것이 섬유성 맥관의 내생 속도 및 그 정도에 따라 제한을 받게 된다. 따라서, 이와 같은 이식물은 신속하고 완전하게 맥관형성이 되는 것이 바람직하다. 이 공정을 가속화시키는 기존의 방식에는 HA 이식물에 구멍을 뚫고(Ferrone, P. J., and Dutton, J.J., "Rate of Vascularization of Coralline Hydroxyapatite Ocular Implants" Ophthalmology. (1992) 99:376-379), 이식물을 싸는데 이용되는 제공자 공막과 같은 임의 피복 물질에 창을 잘라내는 것이 포함되어, HA 물질과 안와의 상당히 맥관화된 조직사이에 직접적인 접촉을 증가시킨다.

특히, 다공성 HA 이식물은 운동성/지지 나사를 수용하여, 의안에 이식물의 움직임을 바로 전달할 수 있는 공지의 능력을 가진다. 바람직한 지지 나사에는 1994년 5월 12일자로 출원된 08/241,960; 1997년 5월 9일자로 출원된 08/853,647; 1997년 7월 1일자로 출원된 08/886,600 발명에 기술된 것이 포함되는데, 각 출원은 Arthur C. Perry가 출원인이다.

무안구증 환자의 외관 및 생리학적인 회복은 의안의 생명체를 닮은 움직임 및 위치에 따라 달라지기 때문에, 이식물안으로 섬유성 맥관이 내생하는 속도를 증가시킬 수 있는 조성물 및 방법이 필요하고 이와 같은 내생은 운동성/지지 나사를 수용하기 위한 이식물에 구멍을 뚫는 선조건이 된다.

현재 이용가능한 인기있는 산호질 HA 이식물은 500㎛(HA 500)의 다공 크기를 가지는데(Interpore 500, Interpore International, Irvine, CA); 이와 같은 이식물은 우수한 섬유성 맥관의 내생을 제공하지만 외측 표면이 거칠어서, 결막과 Tenon 캡슐이 겹쳐질 경우에 마찰이 생기기 때문에 이식물을 노출시켜야 한다. 이식물 노출을 피하기 위해서는, 현재 과정에서 제공자의 공막 또는 근막과 같은 물질로 이식물을 피복해야 한다(Perry A. C., "Integrated Orbital Implants" Adv Ophthalmic Plast Reconstr Surg (1990) 8:75-81). 그러나, 제공자의 피복 물질을 수득하기 위해서는 추가 외과술이 요구되고, HIV 감염에 대한 우려로 적절한 대체 피복물질에 대한 연구가 이루어졌다(Dutton, J. J., "Coralline Hydroxyapatite as an Ocular Implant" Opthalmology (1991) 98:370-7). 좀더 매끈한 이식물 표면을 제공할 수 있는 안와 이식물 재료가 필요하다. 매끈한 이식물 표면으로 이식과정동안에 안와 조직에서의 마찰이 감소되고, 안와에 좀더 깊이 이식물을 배치시키고, 이식물 주변에 추가 피복할 필요가 없기 때문에 수술시간을 줄일 수 있다.

수산화 인회석 및 다공성 폴리에틸렌 이식물이 완벽한 맥관형성을 할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 수산화 인회석 이식물은 현재 시판되는 다공성 폴리에틸렌(MedPor, Porex Surgical, College Park, Georgia)보다 더 신속하게 맥관형성을 할 수 있다. PP의 기질간 구멍 크기를 약 400 microns(이 크기는 시판되는 HA(e.g., Interpore, Irvine, CA)의 보고된 구멍 크기에 상응함)로 증가시킬 경우에, PP와 HA의 맥관형성 속도 및 그 정도가 더 비슷하고, 기질간 구멍 크기를 증가시킬 경우에 다공성 이식물의 맥관형성에 긍정적인 영향을 준다는 것이다(Rubin, P.A. D., et al., "Comparison of Fibrovascular Ingrowth Into Hydroxyapatite and Porous Polyethylene Orbital Implants" Ophthalmic Plastic and Reconstructive Surgery 10(2):96-103(1994)).

따라서, 400 미크론 범위의 구멍 크기를 가지는 PP를 이용할 경우에, 약 150 미크론 구멍 크기를 가지는 조밀한 PP 이식물보다 좀더 적절한 안와 조직이 안쪽으로 생장되었다. 기존 연구에 따르면, 구멍 크기를 추가로 증가시켰을 경우에 맥관 형성을 어느 정도 강화시키는지에 대해서는 분명하게 밝혀지지는 않았다. 또한, 맥관형성 속도 및 그 정도를 최대로 하면서 동시에 상대적으로 큰 안와 이식물로 인한 감염가능성 및 염증을 최소한으로 줄여야한다는 것이다. 이식물 깊이로 연조직이 최대로 내생할 경우에 염증성 세포 반응 및 감염 가능성이 감소되었다(Rubin, P.A. D., et al., "Comparison of Fibrovascular Ingrowth Into Hydroxyapatite and Porous Polyethylene Orbital Implants" Ophthalmic Plastic and Reconstructive Surgery 10(2):96-103(1994)).

소석고는 이중수화된 황산칼슘 석고를 가열하여 수분을 제거하여 만들어지는 반수화형 황산칼슘으로 구성된 생체 적합성 물질이다(Alexander, H., et al., "Calcium-based Ceramics and Composites in Bone Reconstruction" CRC Critical Reviews in Biocompatibility (1987) 4:43-77). 이는 생체적합성이 높은 물질로써 치과 외과술에서 뼈의 결함을 채우는데 성공적으로 이용되고(Peltier, L. F., "The Use of Plaster of Paris to Fill Defects in Bone" Clin Orthop (1961) 21:1-31); 안와 확대에도 성공적으로 이용되어왔다(Geist, C.E., et al., "Orbital Augmentation by Hydroxylapatite-based Composites. A Rabbit Study and Comparative Analysis" Ophthalmic Plast Reconstr Surg (1991) 7:8-22). 안와의 확대를 위해 HA 입자와 혼합할 경우에 황산칼슘은 이식후 수주내에 재흡수되는 것으로 보인다. 또한, HA 및 황산칼슘 혼합물에서 결합조직이 내생장하였고 염증이 최소화되었다는 것을 볼 수 있다(Geist, C.E., et al., "Orbital Augmentation by Hydroxylapatite-based Composites. A Rabbit Study and Comparative Analysis" Ophthalmic Plast Reconstr Surg (1991) 7:8-22).

따라서, 가능한한 다음의 특징을 많이 가지는 안와 이식물이 필요하다; 이식물은 생체적합성이 있어야 하고, 신속하게 맥관화되어야 하고, 밀려나가는 경향이 없거나 아주 적어야 하고, 감염도 없어야 한다(Dutton, J. j., "Coralline Hydroxyapatite as an Ocular Implant" Ophthalmology (1991) 98:370-7); 또한 의안에 운동성을 부여할 수 있으면서 엷고 미용상으로 중요한 눈꺼풀을 보존하기 위해 눈의 무게를 지탱할 수 있어야하고; 바람직하게는 의안에 부착될 수 있어야 한다.

포유류의 안와 공동안으로 이식할 수 있는 다공성 구조는 평균 구멍 크기가 200 미크론 이하의 구멍을 가진다. 적절한 구체예에서, 구멍은 50 내지 150 미크론의 평균 크기를 가지고; 60 내지 90 미크론의 평균 크기를 가지고; 75 내지 85 미크론 이하의 평균 크기를 가지고; 또는 약 77 미크론의 평균 구멍 크기를 가진다. 구조물은 재조합된 사람의 기초 섬유아세포 생장 인자 베타와 같은 생장인자로 구성된다. 구조물은 황산칼슘, 폴리라틱산, 폴리글리콜산, 동물 조직과 같은 생체적합성 피복물질로 구성된다.

또한, 안와가 제거된 환자 또는 이식물을 배치시킬 필요가 있는("이차 이식") 포유류안에 이식물을 배치시키는 외과적인 방법에 대해서도 설명한다. 이 방법은 평균 구멍 크기가 200 미크론 미만인 다공성 안와 이식물을 선택하고; 이식물을 포유류의 안와 공동안에 배치시키는 것으로 구성된다. 외과술 방법은 또한 포유류의 각막 조직아래에 이식물을 매립하는 단계가 추가로 포함된다. 이 방법에는 또한 이식물을 배치시키는 단계전에 이식물을 공막 조직 또는 황산칼슘과 같은 물질로 피복하는 단계가 추가로 포함된다. 이 방법에는 또한 이식물에 사람의 재조합 섬유아세포 생장인자 베타와 같은 생장인자를 제공하는 단계가 추가로 포함된다.

도 1은 Grid 측정 시스템의 구조를 나타낸 것이다. 제공된 격자내에 임의 구멍안에 조직이 있는 비율을 눈으로 측정하여 견본의 끝에서부터 각 1-mm 깊이의 섬유아세포 내생장을 평가하는 것이다.

도 2는 수술후 2주에 외식된 HA500의 단면 견본을 나타낸 것이다; A는 수산화 인회석 물질; B는 구멍; C는 격자를 나타낸다. 이용하는 구멍안에 섬유성 맥관 조직이 부족하다. 이 견본은 ≤25% 내생된 것으로 본다.

도 3은 수술후 4주에 외식된 HA500의 단면 견본을 나타낸 것이다; A는 수산화 인회석 물질; B는 구멍을 나타낸다. 구멍안으로 상당한 섬유아맥관이 내생된 것을 볼 수 있다. 이 견본은 ≤100% 내생된 것으로 본다.

도 4는 수술후 8주에 외식된 다공성 폴리에틸렌의 단면 견본을 나타낸 것이다; A는 수산화 인회석 물질; B는 섬유성 조직을 포함하는 구멍; C는 관을 포함하는 구멍을 나타낸다. 섬유성 및 맥관 조직이 모두 존재한다는 것을 볼 수 있다. 이 견본은 ≤100% 내생된 것으로 본다.

도 5는 수술후 4주에 외식된 생장인자 처리된 HA500의 단면 견본을 나타낸 것이다; A는 수산화 인회석 물질; B는 섬유성 맥관 조직을 포함하는 구멍을 나타낸다. 상당한 맥관 안와 조직 이식물에 직접 병치된다는 것을 알 수 있다. 이 견본은 ≤100% 내생된 것으로 본다.

도 6은 수술후 2주에 외식된 황산칼슘 처리된 HA500의 단면 견본을 나타낸 것이다; A는 수산화 인회석 물질; B는 구멍; C는 잔류 황산칼슘을 나타낸다. 구멍에 섬유성맥관 조직이 부족하고, 황산칼슘 피복 두께가 다양하다는 것을 볼 수 있다.

도 7은 HA 200 샘플의 가로의 구멍 크기를 측정한 막대그래프이다.

도 8은 HA200 이식물의 길이 방향에서 구멍 크기를 측정한 막대그래프이다.

도 9는 가로방향으로 취한 HA500 이식물의 구멍 크기를 측정한 막대그래프이다.

도 10은 HA500 이식물의 길이 방향에서 취한 구멍 크기를 측정한 막대그래프이다.

도 11은 다공성 폴리에틸렌 이식물의 구멍 크기를 측정한 막대그래프이다.

도 12는 합성 수산화 인회석 이식물에서 취한 구멍크기를 측정한 막대그래프이다.

여기에서 설명하는 것과 같이, 다양한 다공성 안와 이식물안으로 섬유성맥관의 내생에 대해 동물 모델에서, 이식물 재료 조성물, 다공성, 생장인자를 추가할 경우 및 피복물을 이용할 경우등의 다양한 함수에 대해 조사하였다. 81마리 뉴질 랜드 흰토끼를 한 방향으로 제거하고, 다음의 재료로 이루어진 안와 이식물을 이식하였다.

●산호질 수산화 인회석(HA)("HA200")(Interpore 200, Interpore International, Irvine, CA)

●산호질 수산화 인회석("HA500")(Interpore 500, Interpore International, Irvine, CA)

●합성 HA("synHA")

●고밀도 다공성 폴리에틸렌("PP")

HA200, HA500, PP 이식물은 재조합된 사람의 섬유아세포 생장인자(Rh-βFGF)로 처리한 또는 처리안된 상태로 이식하였다. 9개의 HA500 이식물은 좀더 매끄러운 외측 표면을 제공하기 위해 황산칼슘(소석고)으로 피복한 후에 이식하였다. 이식물을 1-, 2-, 4-, 8-주 간격으로 회수하고, 조직 검사를 하였다.

하기에서 논의하는 바와 같이, 이식물 조성에 따라서 섬유성맥관의 내생 정도는 큰 차이가 없었다. 놀라운 것은 HA500 이식물과 비교하였을 때, HA200 이식물에서 내생이 상당히 증가되었다는 것이다. 또한 생장인자를 처리하지 않은 기준과 비교하였을 때, Rh-βFGF를 처리한 이식물에서도 내생이 증가되었다. 황산칼슘을 피복한 이식물에서는 피복안된 샘플과 비교하였을 때 맥관형성이 더소 적었지만, 그 차이는 미미하였다.

조성물

다공성 이식물을 제조하는데 이용된 두 가지 가장 잘 이용되는 물질 즉, PP 및 산호질 HA 이식물을 이용하여 여기에서 설명하는 연구를 실행하였다. 또한, 합성 수산화 인회석도 테스트하였다. 이들은 기술적으로는 상당한 차이가 있음에도 불구하고, 이들 물질로 구성된 각 이식물간에 내생장 정도에서는 큰 차이가 없었다(도 3과 4).

다공성

HA 및 PP와 같은 다공성 이식물 물질은 안와 이식물에 적합한 것으로 보이는 많은 특징을 가지고 있기 때문에 고형의 비다공성 구보다는 분명한 장점을 제공한다. 이와 같은 바람직한 다공성 조성물은 섬유성 맥관 조직이 이식물안으로 생장할 수 있도록 하고, 섬유성 맥관 조직이 내생함으로써 안와내에 이동을 방지하고, 결막 및 Tenon's 캡슐의 엷은 아래 조직이 파열됨으로써 감염 및 노출 가능성을 줄이는데 도움이 된다(Buettner, H. and Bartley, G., "Tissue Breakdown and Exposure Associated with Orbital Hydroxyapatite Implants" Am J Ophthalmol (1992) 113:669-673). 또한, 다공성 이식물의 추가 장점은 안와외부 근육과 직접적으로 융합되는 능력이 있기 때문에 이식물로 모든 가능성이있는 근육 움직임을 최대로 전달할 수 있다는 것이다.

섬유맥관 조직의 특징을 결정하는데 있어서 구멍 크기가 중요한지에 대한 연구를 실시하였다. HA200이 HA500보다 휠씬 우수한 내생을 보여준다는 놀라운 것을 발견하였다. 이 결과는 이 경우에 더 작은 구멍 (200-㎛)이 더 큰 구멍(500-㎛) 보다는 섬유맥관의 내생에 유익하다는 것이다. 이는 임상학적으로 매우 중요한데 그 이유는 HA200 이식물이 더 매끈한 표면을 가지고, 따라서, 덮인 층이 마찰을 받거나 노출될 경향이 적다는 것이다. 안와내에 이와 같은 이식물을 더 깊숙하게 배치시키는 것이 용이하다는 것이다.

생장인자

생장인자는 의료분야에 성공적으로 이용되어왔으며, 최근에는 안과분야에 이용되어왔다. 따라서, 본 연구는 안와 이식물 수술에서 생장인자의 이용성에 대해 연구하였다. 사람의 태반 또는 소의 뇌에서 생장인자를 추출하는 전통적인 방법은 노동소모적이고 비효율적이지만(Rieck, P., et al., "Human Recombinant βFGF Stimulates Endothelial Wound Healing in Rabbits." Current Eye Research (1992) 11:1161-1172), 재조합 DNA 기술이 상당한 진보되어, 대규모로 생장인자를 생산하여, 치료용도로 이용할 수 있게 되었다.

기초 섬유아세포 생장인자(FGF)를 기저막에 저장되어 맥관형성 활성을 가진다. 재조합 사람 섬유아세포 생장 인자는 재조합 DNA 기술을 통하여 대장균(E. coli)에서 유도한다. Rh-βFGF는 헤파린에 높은 친화성을 나타내는 생장인자족의 146개 아미노산으로 눈, 망막, 뇌, 뇌하수체, 사람 태반등의 여러 조직으로부터 추출하였다(Folkman, J., and Klagsbrun, M., "Angiogenic Factors" Science (1987) 235:442-447; Rieck, P.,et al., "Recombinant Human Basic Fibroblast Growth Factor (Rh-βFGF) in Three Different Wound Models in Rabbits: Corneal Wound Healing Effect and Pharmacology" Exp Eye Res (1992) 54:987-998). 최근에 완전하게 정제된 아미노산 서열이 완전히 결정되고, 이들의 유전자가 클론된 몇 가지 맥관형성 인자중의 하나이다.

사람의 재조합 섬유아세포 생장인자 베타(Rh-βFGF)를 상피 및 내피 상처 치유를 촉진시키는 지에 대한 토끼 각막 연구에 이용하였다(Rieck, P., et al., "Human Recombinant βFGF Stimulates Endothelial Wound Healing in Rabbits." Current Eye Research (1992) 11:1161-1172).

Rh-βFGF는 설명한 이의 능력 및 in vitro 및 in vivo에서 새로운 모세 혈관 내생을 유도하는 관련된 생장인자의 능력으로 인하여 본 연구에 이용하였다(Montesano, R., et al., "Basic Fibroblast Growth Factor Induces Angiogenesis In Vitro" Proc Natl Acad Sci USA (1986) 83:7297-7301; Baird, A., and Bohlen, P., "Fibroblast Growth Factors", In: Sporin, M. B., and Roberts, A.B., eds. Peptide Growth Factors and Their Receptors 1. (New York, Springer-Verlag, 1991). 모세혈관 형성은 내피 세포가 증식되고, 새로운 모세관의 만들어지고, 기존의 모세관 주변의 세포외 매트릭스를 제거되는 일련의 복합 과정이다.

외부에서 제공되는 Rh-βFGF는 신맥관형성을 유도하는데 필요한 모든 생물학적 활성을 자극시킨다(Rieck, P., et al., "Human Recombinant βFGF Stimulates Endothelial Wound Healing in Rabbits." Current Eye Research (1992) 11:1161-1172).

본 연구에서는 Rh-βFGF가 PP 및 HA에 부착되는지, 그렇다면, 이들이 맥관형성 속도를 강화시키는지에 대해 연구하였다.

본 연구에서, Rh-βFGF로 처리된 모든 이식물은 동일한 생장인자 처리안된 이식물과 비교하였을 때 섬유성맥관의 내생이 상당이 증가되었음을 알 수 있다(도 5). 이와 같은 발견은 적출 또는 이차 이식후에 나사를 고정하는 시키는 지연시킨을 줄이는 차원에서 상당히 임상학적으로 의미가 있다. 또한, 주목할만한 것으로 본 연구에서 Rh-βFGF로 처리된 이식물중에 이들 이식물을 포함하는 안와에 수술후에 염증이 있는 것은 있었지만, 노출된 것은 없었다.

기존의 각막 연구에서는 Rh-βFGF가 토끼에서 내성을 가졌지만, 처음 72시간동안에 정상이상의 염증 반응이 관찰되었는데, 홍반 및 안와/안와 주변에 부종이 증가되었다. 그러나, 밀려나가거나 감염이 된 경우는 없었고, 72시간때까지 이상한 증후는 나타나지 않았다. 당업자가 인지할 수 있는 바와 같이, 이와 같은 발견으로 Rh-βFGF는 이식물에 어느 정도 결합하였고, 더 낮은 약량을 추가 이용할 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다.

당업자가 인지하는 바와 같이, 이들 인자를 이식물안으로 섬유성 맥관 내생을 강화시키는 수단으로 이용할 경우에는 전신 흡수와 같은 생장인자의 안전성에 대한 염려를 해야한다. 적어도 한가지 기존 연구에 따르면, Rh-βFGF를 토끼 각막에 제공하여, 각막 상피를 치료하는데 있어서, 이들의 역할을 조사할 경우에 전신 흡수가 나타나지는 않았지만(Rieck, P., et al., "Recombinant Human βFGF Basic Fibroblast Growth Factor (Rh-βFGF) in Three Different Wound Models in Rabbits: Corneal Wound HEaling Effect and Pharmacology" Exp Eye Res (1992) 54:987-998) 안와 조직내에 배치시킬 경우에 이들의 거동이 다를 수 있다.

황산칼슘 피복

외과의사가 제공자 공막 및 다른 피복수단을 이용하여 몇 가지 치료요법적 장점을 제공할 수 있는데, 가령, HA 이식물에 안와외 근육을 붙이거나, 안와내 깊숙히 이식물을 배치시키거나 HA 이식물의 거친 전면위 조직의 붕괴를 막는다. 안와 이식물에 이용되는 생체적합성 있는 피복으로는 폴리라틱산, 폴리글리콜산 및 공막 및 근막과 같은 동물 조직이 포함된다. 현재 이용할 수 있는 적절한 피복으로는 미국 출원 08/241,960(1994년 5월 12일자 출원, Arthur C. Perry)에서 설명하는 것이다. 여기에서 설명하는 것과 같이, 황산칼슘을 이용하여 HA 구를 피복하여, 공막으로 싸는 치료요법적 장점을 어느 정도 제공할 수 있다.

매끄러운 덮개로 제작된 HA 이식물은 이와 같은 목적으로 제공하고, 맥관형성을 방해하지 않기 때문에, 몇 가지 장점을 제공한다. 예를 들면, 공막을 수득하는 비용을 절감할 수 있고, 외과술 시간을 줄일 수 있고, 특히 자생 공막을 이용할 경우에 비용 및 시간을 줄일 수 있다. 또한, 제공자 조직으로부터 감염 가능성을 줄일 수 있는데, 그 이유는 일부 환자가 HIV와 같은 바이러스 감염등의 위험 때문에 타인의 공막으로 피복된 HA 이식물의 이식을 거부하기 때문이다(Dutton, J. J., "Coralline Hydroxyapatite as an Ocular Implant" Ophthalmology (1991) 98:370-7). 선-피복된 HA 이식물이 안와외 근육에 부착시키는 용이한 수단으로 이용되는 공막 또는 다른 조직의 포장 기능에 대체되지는 않지만, 일부 외과의사들은 공막 피복없이 HA에 바로 근육을 부착시키고 있다.

여기에서 설명하는 이식물은 약 1 내지 1.5mm 두께의 황산칼슘과 같은 상대적으로 두꺼운 소석고로 피복한다. 모든 경우에서 황산칼슘 피복을 볼 수 있다(도 6). 토끼 안와에 내성이 있는 물질로써 황산칼슘으로 피복된 HA 이식물중 두 개는 본 연구에서 손실되었는데, 수득하기전에 노출되어 밀려나간 것으로 추정하고 있다. 이들 토끼에서 안와 조직은 건강한 것으로 보인다.

비록 황산칼슘으로 피복된 이식물이 섬유성맥관 내생이 상당히 낮지는 않았지만, 두 개 샘플이 손실된 것은 이 결과의 통계학적 의미에서 영향을 줄 수 있고, 눈으로 섬유성맥관의 내생이 일부 방해는 받는 것으로 보인다. 황산칼슘 피복은 황산칼슘의 두꺼운 층이 원하는 효과를 제공할 수 있기 때문에 여전히 유용하다. 또한, 좀더 조절된 방식의 피복 기술을 이용하면 감염을 최소로 할 수 있고, 원하는 두께를 얻을 수 있다.

섬유성 맥관 내생에 관한 본 자료는 다공성 안와 이식물의 완전한 융합을 선생조건으로 요구하기 때문에 관련성이 있고, 무안구증 환자의 완벽한 미용상 그리고 생리학적 재건을 얻는데 필수적이다. 그 이유는 완전하게 맥관화된 이식물만이 운동성/지지 나사를 수용할 수 있기 때문이다.

본 실시예에서는 물질조성물, 다공성, 생장인자 처리, 황산칼슘(Plaster of Paris) 피복의 함수로 섬유성 혈관의 내생장의 비율과 정도를 평가하였다.

본 결과는 더 작은 세공(細孔)크기, 내생장에 대한 최소의 물리적 장벽, 생장인자에 의한 활성 생장유도가 다공성 안구 이식물로 최고의 외과적인 결과와 환자의 만족을 성취하기 위해 필요한 내생장의 속도 및 수준을 얻는 수단이 됨을 보여준다.

실시예 1: 외과적 적출(술)

본 발명에 대한 연구에 이용된 동물은 SECNAVINST 3900.38B가 요구하는 바와 같이, Animal Welfare Act(1966) 및 Guide for the Care and Use of Laboratory Animals(the Institute of Kaboratory Animal Resources, National Academy of Sciences- National Research Council)에 따라 획득하고, 사육하고, 사용하였다.

오른쪽 눈의 적출은 평균 3kg 중량인 81마리의 New Zealand 흰토끼에서 실시하였다. 50㎎/㎏ 케타민과 5㎎/㎏ 실라진을 투여하여 근육내 마취하였다. 토기에 또한, 0.25cc 페니실린 G의 IM 분량을 투여하였다. 안와(眼窩)털은 면도하여 제거하고, 오른쪽 눈과 안와부위는 베타딘 용액으로 준비하였다.

에피네피린 1:100,000을 함유한 1% 실로카인을 구후(球後)주사하고, 수술부위는 멸균형태로 덮어주었다.

각막 주위 완전 절개후, 외안구 근육은 이중-공급 5-0 비크릴 봉합선으로 연결하는데, 이후 안구로부터 떨어졌다. 근육은 비하(卑下) 4분면과 상-측면 4분면에서 분리하였다. 정밀 조사후, 상-측면 4분면의 근육 복합체는 2개의 근육, 다시 말하면, 사근(斜筋)이 부착된 직근(直筋)으로 구성되는 것으로 보였다. 안구는 적출하고, 후안와에 압력을 가하여 지혈하였다.

실시예 2: 황산 칼슘 피복

황산 칼슘의 세공 침투를 조절하기 위하여, 콜알린 HA 이식물은 황산 칼슘 외용전 물로 채우고, 동결시켰다. Rh-βFGF 처리한 것을 제외하고, 모든 이식물은 이식전 가압하여 멸균하였다. Rh-βFGF-처리 이식물은 멸균용액에 녹인 생장인자의 외용전에 가압멸균하였다.

실시예 3: 다양한 이식물의 외과적 이식

모든 경우에, 12ml 안구 이식물을 이식용으로 준비하였다. 이전의 연구에서, 14-mm 이식물은 높은 노출율을 야기하는 것으로 밝혀졌는데(Rubin, P. a., et al., "Comparison of Fibrovascular Ingrowth into Hydroxyapatite and Porous Polyethylene Orbital Implants" Opthalmic Plast Reconstr Surg (1994) 10:96-103), 이것은 토기 안와의 작은 크기에 기인한다(J. K. Popham, personal Communication, 1995).

모든 이식물은 이식전 20-㎎/㎖ 젠타마이신 용액에 담갔는데, 단 멸균용액에 녹인 섬유아세포 생장 인자(Rh-βFGF)로 처리한 것들은 제외하였다. Rh-βFGF는 Department of Cell Biology(Scripps Research Institute, La Jolla, CA)에서 얻었다. 이것은 -80℃로 저장하고, 10㎍/㎖ 농도로 희석하기 전, 엔도톡신 칼럼에 통과시켜 박테리아 엔도톡신을 제거하였다. 농도는 단백질 분석법 및 분광광도법으로 확인하였다.

이식물은 형태로 분리하고, 멸균 30-㎖ 주사기에 넣는데, 상기 주사기는 이후, 이식물을 완전히 담글 수 있을 정도의 충분한 용액으로 채웠다. 각 주사기는 두껑을 닫고, 플런즈를 당겨 중간정도의 진공상태를 만들고, 원통부분은 휘저어 이식물로부터 잔여공기를 제거하였다. 이식물은 4℃에서 하룻밤동안 배양하였다. 이식전, 이식물은 멸균 PBS로 두 번 부드럽게 세척하였다.

모든 이식물은 각각의 제조업자로부터 공급받았다. 황산 칼슘 및 Rh-βFGF처리는 전술한 바와 같이 하였다.

각 12-mm 이식물은 근육사이의 안와중심에 넣고, 근육은 이식물의 전면에서 서로 봉합하였다. 모든 이식물은 감춰진 상태가 아니기 때문에(즉, 공막껍질 내에 있지 않음), 멸균 플라스틱 슬리브를 이식물 근처에 외과적 드레이프(drape) 또는 글러브 형태로 만들어, 이식물이 안와 깊숙이 삽입되도록 하였다. 이식물 삽입후, 슬리브 물질은 제거하고, 결막은 5-0 비크릴 봉합선으로 꼼꼼하게 밀폐하고, 표준 안과용 항생연고를 안와에 바르고, 눈꺼풀은 하나이상의 5-0 비크릴 봉합선으로 함께 봉합하여 연고가 스며들게 하였다. 토끼는 마취후 회복기간동안 개별 우리에 가두고, 수술 후 일주일동안 세밀하게 관찰하였다. 안과용 항생연고는 수술후 일주일동안 매일 안와에 발랐다.

실시예 4: 외과적 체외이식

체외이식의 경우, 토끼는 선결정한 간격으로 케마틴과 실라진을 근육내 투여하고, 이후 2.5㎖ 보이타나시아 D를 심장내 투여하여 죽였다. 이식물 및 주변의 조직은 떼어내고 포르말린에 고정시켰다. 각 견본은 이후 물에 적시고, 알코올에서 탈수시키고, 진공여과하고, 이후 메틸 메타크릴레이트에 함침시켰다.

실시예 5: 견본 분석

견본은 습식 다이아몬드 밴드 톱을 이용하여 중심으로부터 1- 내지 2-mm 절개하였다. 조각들은 슬라이드에 올려놓고, 샌드위치 방법을 이용하여 재절단하고, 대략 200㎛ 두께의 가루로 만들었다. 모든 견본은 라데위그(ladewig)의 피브린 염색약을 이용하여 염색하였다.

절편은 1-mm 격자를 이용해 50X 확대하여 검사하였다. 이식물의 끝으로부터 각각의 1-mm 증가깊이는 2명의 조사자가 4개의 상이한 4분면에서 측정하여 전체적 으로 레벨당 8번 측정하였는데, 단 가장 안쪽의 레벨은 두 번 측정하였다.

두명의 조사자는 이식물 중심을 관통하는 두 개의 수직축을 따라 1-mm 간격(격자)으로 각 절편의 특성을 독립적으로 조사하고(도1), 다음의 비율: 가능한 세공 공간의 0%, ≤25%, ≤50%, ≤75%, ≤100%에 따라 각 격자에서 섬유성 혈관의 내생장을 평가하였다. 가령, 조직 내생장의 증거가 없는 일부 세공부위는 0%의 등급을 받은 반면, 단지 하나의 세포 또는 조직만을 보유한 부위는 ≤25%의 등급을 받았다(도2).

조사자간의 평가는 조사전반(p<0.0001)에 걸쳐 일치하였다(상관 계수 0.935). 각 레벨에서 8개 데이터 시점에 대한 평가를 평균하여 레벨당 내생장-퍼센트를 추론하였다. 이식물내 모든 레벨에 대한 내생장-퍼센트를 평균하여 이식물 유형당 내생장-퍼센트를 추론하였다(표3). 이식물 유형사이에 섬유성 혈관의 내생장의 통계적 차이는 3-원 변이분석을 이용하여 결정하였다.

실시예 6: 외과적 체외이식에 따른 결과

표1.

HA200: 200㎛-다공성 콜알린 수산화 인회석; HA500: 500㎛-다공성 콜알린 수산화 인회석; PP: 다공성 폴리에틸렌; SynHA: 합성 다공성 수산화 인회석; GF 생장인자-처리된; CS: 황산 칼슘-처리된.

생장인자로 처리한 이식물(HA200 GF, HA500 GF, PP GF) 각 3개를 1, 2, 4주 간격으로 체외이식하여 섬유성혈관 내생장을 평가하였다. 생장인자없는 동일한 이식물 유형(컨트롤)을 1, 2, 4, 8주에 수거하였다. synHA 이식물 및 황산칼슘 피복한 것들은 2, 4, 8주에 수거하였다(표2). 3개의 HA500 이식물(2 HA500CS, 1 HA500)은 수거시점에 존재하지 않아, 밀려난 것으로 추정하였다.

표2

노출 및 밀어냄- 2개의 황산 칼슘-피복된 HA500 이식물과 1개의 피복되지 않은 HA500 이식물은 체외이식의 시점에서 존재하지 않아, 수술 일주일후 안와로부터 완전히 밀려난 것으로 추정하였다.

체외이식동안 존재하는 이식물 79개중 8개(10.1%)가 노출의 증거를 보였다. 노출은 다음과 같은 HA 이식물: 3개의 HA500, 3개의 황산칼슘-피복된 HA500, 2개의 HA200에서만 관찰되었다.

염증 및 감염- 81마리의 토끼 대부분에서, 수술후 초기기간동안 약간 두꺼운 흰색 결막이 안와로부터 이탈하였는데, 안와는 이와 동시에 투명해졌다. 1마리 토끼에서, 이런 이탈은 이 기간을 넘어서서 계속되었지만, 추가로 발라진 안약에는 아무런 반응을 보이지 않았다. 어떤 토끼도 만성 안와 감염증을 보이지 않았다.

생장인자 처리된 이식물을 함유한 대부분(56%)의 안와에서, 수술후 72시간동 안 눈껍풀 및 안와조직의 부종과 홍반이 향상되었다. 염증의 정도는 아래와 같이 나타났다: 9개, 중간정도(PP, 5; HA500, 4); 6개, 심각(PP, 2; HA500, 4). 수술 3일까지, 모든 생장인자 토끼가 정상적인 염증수준을 보였고, 염증의 징후는 전혀 나타나지 않았다.

특히, HA200 및 HA500 이식물의 내생장 수준에 상당한 차이(p= .027)가 관찰되었는데, HA200은 좀더 완전한 내생장을 보인다. 이런 발견은 내생장에 대한 다공성 효과의 측면에서 놀라운 것이다. 이전에, 큰 세공을 갖는 이식물이 작은 세공을 갖는 이식물보다 상대적으로 내생장을 더 효과적으로 성취하는 것으로 보고되었다.

생장인자로 처리한 이식물은 처리하지 않은 이식물보다 훨씬 더 높은(p=.014) 섬유성 혈관의 내생장을 보였다.

황산칼슘 피복한 이식물은 피복하지 않은 이식물보다 더 낮은 내생장을 보이긴 하지만, 이런 차이는 통계학적 유의수준에 이르지 못했다((p=.055)

이식물이 체외이식되는 4번의 기간(1주, 2주, 4주, 8주)동안 내생장에 상당한 차이가 났다(p=.001). 2주째 PP의 경우와 특정세포에서 밀려나 데이터 시점의 수가 제한된 3개 이식물의 경우를 제외한 모든 경우에, 연속하여 내생장이 증가하였다.

표3

실시예 7: 세공 크기 계산

이전에, HA200 이식물은 200 ㎛ 크기의 세공을 가지며, HA500 이식물은 500 ㎛ 크기의 세공을 갖는 것으로 보고되었다. 이들 세공크기를 확인하고, 합성 HA(SynHA) 및 다공성 폴리에틸렌(PP)의 세공 크기를 결정하기 위하여, 다음의 프로토콜을 실시하였다. 물질 샘플은 스캐닝 전자 현미경(SEM)(Leica STEREISCAN 400^?, Leica, Inc., Deerfield, IL)에서 사진촬영하였다. 콜알린 수산화 인회석(예, HA200, HA500)은 이방성 구조를 갖는다. 이런 이방성으로 인해, 이들 샘플은 세공구조의 종축과 평행 및 수직되게 갈아서 분석용으로 준비하였다. 합성 HA는 일반적으로 등방성구조를 갖는다. 다공성 폴리에틸렌은 방사상 세공구조를 갖는 것으로 알려져 있다(Klawitter, J.J. An Evaluation Bone Growth into Porous High Density Polyethylene J. Biomed. Mater Res. 10:311-323(1976). 따라서, 다공성 폴리에틸렌 샘플의 외부면만을 평가하였다.

모든 샘플의 사진은 한정된 양으로 확대하고, 세공의 교차-면은 손으로 측정하였다. SEM에 의해 사진상에 찍힌 눈금크기를 이용하여 수치를 세공치수로 전환하였다. 평면상에서 각 세공의 가장 긴 수치와 가장 짧은 수치를 결정하였다. 2개의 수치를 평균하여 각 세공의 수치를 얻었다. 측정된 모든 세공크기의 평균을 계산하고, 측정한 각 이식물-유형에 대한 세공 크기 분포의 막대그래프를 만들었다.

도7은 HA200 샘플의 횡단면에 대한 세공 크기 수치의 막대 그래프를 나타낸다. 40개의 샘플을 이 평면에서 측정하였다. 평균 세공크기는 64 ㎛이었다.

도8은 HA 200 이식물의 종축면으로부터 세공 크기 수치의 막대그래프를 나타낸다.

도9는 횡단면을 따라 취한 HA500의 세공 크기 수치에 대한 막대그래프를 나타낸다. 48개의 견본을 이 평면에서 측정하였다. 이들 수치에 대한 평균 세공크기는 262 ㎛이었다.

도10은 HA500 이식물의 종축면으로부터 취한 세공 크기 수치의 막대그래프를 나타낸다. 54개의 견본을 이 평면에서 측정하였다. 이들 견본에서 얻은 평균 세공 크기는 220 ㎛이었다.

도11은 다공성 폴리에틸렌 이식물에 대한 세공 크기 수치의 막대그래프이다. 이들 세공 크기 수치는 이식물의 표면에서 측정하였다. 21개의 견본을 측정하였 다. 평균 세공 크기는 563㎛이었다.

도12는 합성 수산화 인회석 이식물로부터 얻은 세공 크기 수치에 대한 막대그래프를 나타낸다. 이들 샘플에 대한 평균 세공 크기는 220 ㎛이었다.

콜알린 수산화 인석회 이식물에 대한 세공 크기 데이터가 이들 물질에 대해 예상한 세공 크기와 상당히 상이하다는 것은 놀라운 것이었다. 또한, 다양한 샘플에서 섬유성 혈관의 내생장에 대한 자료를 취합하여 새롭게 결정된 세공 크기 정보는 횡단면에서 64㎛, 종축면에서 89㎛의 평균 세공크기를 갖는 수산화 인회석 이식물(HA200)에 경우, 섬유성 혈관의 내생장이 향상된다는 특히 놀라운 발견을 더욱 뒷받침한다. 이 물질에 대한 횡단 및 종축 세공 크기 수치를 평균하여, 대략 77마이크론의 평균 세공 크기를 갖는 물질에서 섬유성 혈관의 내생장이 향상된다는 것을 밝혔다. 이전의 연구는 이런 샘플보다 훨씬 큰 세공 크기를 갖는 이식물 물질의 선택을 지도하고, 충고했었다.

결언

본 명세서 및 첨부된 청구항에서, 명시하지 않는 경우, 단수 "어(a)", "앤드(and)", "더(the)"에는 복수의 지시대상이 포함된다. 따라서, 가령, "조성물"에는 상이한 조성물의 혼합물이 포함되고, "치료방법"에는 당업자에게 공지된 상응의 단계 및 방법이 포함된다.

명시하지 않는 한, 이 글에서 모든 기술적, 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야에 통상의 지식을 가진 자가 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 비록 이 글에서 밝힌 것과 동등한 임의의 방법과 재료를 본 발명의 실시에 사용할 수 있지 만, 바람직한 방법 및 재료를 제시한다. 이 글에서 언급한 모든 자료는 순전히 참고문헌으로 한다.

Claims

포유동물의 안와강으로 이식하기 위한 다공성 구조물에 있어서, 40 ㎛ 내지 200㎛이하의 평균 크기를 갖는 세공으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 폴리에틸렌소재가 아닌 다공성 안와 이식 구조물.
제 1 항에 있어서, 구조는 세라믹으로 구성된 것을 특징으로 하는 다공성 안와 이식 구조물.
제 1 항에 있어서, 구조는 하이드록시아파타이트로 구성된 것을 특징으로 하는 다공성 안와 이식 구조물.
제 1 항에 있어서, 구조는 기본적으로 세라믹으로 구성된 것을 특징으로 하는 다공성 안와 이식 구조물.
제 1 항에 있어서, 포유류 안와 이식용 다공성 구조에서 구멍의 크기가 평균 50 내지 150㎛인 세공으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 다공성 구조물.
제 5 항에 있어서, 포유류 안와 이식용 다공성 구조에서 구멍의 크기가 평균 60 내지 90㎛인 세공으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 다공성 구조물.
제 6 항에 있어서, 포유류 안와 이식용 다공성 구조에서 구멍의 크기가 평균 75 내지 85㎛인 세공으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 다공성 구조물.
제 7 항에 있어서, 포유류 안와 이식용 다공성 구조에서 구멍의 크기가 평균 77㎛인 세공으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 다공성 구조물.
제 1항에 있어서, 생장인자를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 다공성 구조물.
제 9항에 있어서, 생장인자는 재조합성 사람 기초 섬유아세포 생장인자 베타인 것을 특징으로 하는 다공성 구조물.
제 1항에 있어서, 추가로 생체적합성 피복을 포함하는 것을 특징으로 하는 다공성 구조물.
제 11항에 있어서, 피복은 황산칼슘, 폴리락트산, 폴리글리콜산 또는 동물 조직인 것을 특징으로 하는 다공성 구조물.
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