KR100683232B1 - 니솔디핀의 경구용 제제 및 그를 제조하는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 니솔디핀 및 속방성 과립 총중량에 대하여 1 내지 5%의 SLS를 포함하는 니솔디핀의 속방성 과립과 니솔디핀 및 서방성 과립 총중량에 대하여 40 내지 70 %의 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 니솔디핀의 서방성 과립을 1:5 내지 1:10의 비율로 혼합하고 타정하여 얻어지는 니솔디핀의 경구용 정제 및 그를 제조하는 방법을 제공한다.
니솔디핀, 방출제어형

Description

니솔디핀의 경구용 제제 및 그를 제조하는 방법{A pharmaceutical composition for oral administration comprising nisoldipine and method for preparing the same}
도 1은 실시예 1 및 비교예의 니솔디핀 제제를 1% 폴리소르베이트 80 pH 6.8 용액을 용출액으로 사용하여 용출시험을 수행한 결과를 나타내는 도면이다.
도 2는 실시예 1 및 비교예의 니솔디핀 제제를 pH 6.8인산염완충액 + 1% SLS 용액을 용출액으로 사용하여 용출시험을 수행한 결과를 나타내는 도면이다.
도 3은 실시예 1 및 비교예의 니솔디핀 제제를 0.25 % SLS (pH 1.2) 수용액을 용출액으로 사용하여 용출시험을 수행한 결과를 나타내는 도면이다.
도 4는 실시예 1 내지 9 및 비교예의 각 니솔디핀 제제를 1% PSB 80 + pH 6.8 용액을 용출액으로 사용하여 용출시험을 수행한 결과를 나타내는 도면이다.
본 발명은 니솔디핀의 경구용 제제 및 그를 제조하는 방법에 관한 것이다.
니솔디핀은 본태성 고혈압 및 만성 안정형 협심증 치료제로 알려져 있는 칼슘채널차단제이다. 니솔디핀의 생체 내 반감기는 약 7 ∼ 12 시간으로, 필요에 따 라 5 mg 씩 1일 2회로 나누어 복용하거나 만성 안정형 협심증 환자에게는 최대 1회 20 mg 씩 1일 2회까지 증량하여 투여하고 있다. 그러나, 만성 질환의 치료에 있어서 빈번한 투여가 요구되고 있기 때문에, 지속적인 방출을 나타낼 수 있는 방출제어형 제제를 개발하기 위한 다양한 연구가 수행되어 왔다.
미국특허 제6,221,395호에는 제1층 총 중량에 대하여 9 내지 80 중량%의 니솔디핀, 상기 니솔디핀과 6:1 비율의 소듐라우릴설페이트 및 점도 100,000cps인 3 내지 90 중량%의 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 제1층; 배리어 층 총 중량에 대하여 5 내지 90 중량%의 약제학적으로 허용가능한 생체적합성 중합체를 포함하는 배리어 층 및 아크릴산과 메타크릴산의 공중합체를 포함하고 상기 제1 층 및 배리어 층을 덮는 코팅층을 포함하는 방출제어형 경구용 니솔디핀의 정제가 개시되어 있다. 또한, 종래 상업적으로 판매되고 있는 니솔디핀의 서방성 제제 (예, SULARTM EXtended Release Tablets Lot NO. 3472F: Astrazeneca)가 알려져 있었다. 그러나, 상기 선행기술에 의하면, 유핵정의 구조를 가지고 있기 때문에, 제제의 제조 시에 유동층 과립기 및 유핵정 타정기와 같은 특수한 설비를 필요로 하고, 특히 대량 생산성이 낮아 단가가 높은 단점이 있다.
따라서, 유핵정 구조와 같이 제조 공정이 복잡하지 않고 대량 생산 시에 낮은 제조 단가로 제조할 수 있는 니솔디핀의 방출제어형 약제학적 조성물의 개발이 당업계에 요구된다.
본 발명은 유핵정의 구조를 가지고 있지 않으면서도 니솔디핀의 생체 내에서의 방출을 효과적으로 조절할 수 있으며, 제조 공정이 단순하여 대량 생산 시에 낮은 단가로 생산할 수 있는 방출제어형 약제학적 조성물을 제공한다.
따라서, 본 발명의 목적은 니솔디핀을 포함하는 경구용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 본 발명의 니솔디핀을 포함하는 경구용 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 니솔디핀 및 속방성 과립 총중량에 대하여 1 내지 5%의 SLS를 포함하는 니솔디핀의 속방성 과립과 니솔디핀 및 서방성 과립 총중량에 대하여 40 내지 70 %의 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 니솔디핀의 서방성 과립을 1:5 내지 1:10의 비율로 혼합하고 타정하여 얻어지는 니솔디핀의 경구용 정제를 제공한다.
본 발명에 있어서, 니솔디핀의 약제학적 유효량은 5∼40 mg/day 일 수 있으며, 단위 투여 형태 (제형)는 5∼40 mg의 니솔디핀을 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 니솔디핀의 속방성 과립은 상기 니솔디핀의 속방성 과립 총중량에 대하여 15 내지 30 중량 %의 부형제, 50 내지 75 중량 %의 붕해제, 및 0.001 내지 3 중량 %의 활택제를 더 포함하는 것일 수 있다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 니솔디핀의 서방성 과립은 상기 니솔디핀의 서방성 과립 총중량에 대하여 30 내지 60 중량 %의 부형제 및 0.001 내지 3 중량 %의 활택제를 더 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 속방성 및 서방성 과립에 사용될 수 있는 부형제의 예에는 마니톨, 유당, 소르비톨, 자일리톨로부터 선택되는 하나 이상의 화합물이 포함될 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 상기 부형제는 유당이다.
본 발명의 속방성 과립에 사용될 수 있는 붕해제의 예에는 크로스카르멜로스 소듐, 전분글리콘산소듐, 전호화분 전분 (pregelatinized starch, starch 1500), 폴리비닐피롤리돈, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 카복시메칠셀룰로오스 칼슘염, 분말상 셀룰로오스, 전분 및 크로스포비돈으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물이 포함될 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 붕해제는 크로스포비돈, 미결정 셀룰로오스, 및 포비돈 K-30이다.
본 발명의 속방성 과립 및 서방성 과립에 사용될 수 있는 활택제의 예에는 스테아린산마그네슘, 콜로이드성 실리카 및 탈크로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물이 포함되나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 활택제는 스테아린산마그네슘이다.
본 발명의 니솔디핀의 경구용 제제에 사용되는 상기 니솔디핀의 속방성 과립 및 서방성 과립은 당업계에서 알려진 통상적인 과립의 제조방법에 의하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 상기 니솔디핀의 속방성 과립의 성분 즉, 니솔디핀, 유당, 크로스포비돈 및 미결정 셀룰로오스를 혼합하고, 여기에 라우릴황산소듐 및 포비돈 K-30을 가하여 연합하고 과립화함으로써 제조될 수 있다. 또한, 상기 니솔디핀의 서방성 과립의 성분 즉, 니솔디핀, 및 히드록시프로필셀룰로오스를 혼합하고 연합 한 후 과립화함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 니솔디핀의 경구용 정제에 사용되는 상기 니솔디핀의 속방성 과립 및 서방성 과립을 당업계에서 알려진 통상적인 정제의 제조방법에 의하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 스테아린산마그네슘과 같은 활택제가 부가된 니솔디핀의 속방성 과립과 서방성 과립을 혼합하여 상업적으로 이용가능한 정제기를 이용하여 타정함으로써 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명은 니솔디핀 및 1 내지 5%의 SLS를 포함하는 니솔디핀의 속방성 과립과 니솔디핀 및 40 내지 70%의 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 니솔디핀의 서방성 과립을 제조하고 상기 니솔디핀의 속방성 과립과 상기 니솔디핀의 서방성 과립을 1:5 내지 1:10의 비율로 혼합하고 타정하는 단계를 포함하는 니솔디핀의 경구용 정제의 제조방법을 제공한다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1 : 니솔디핀의 속방성 과립과 서방성 과립을 포함하는 서방성 경구용 정제의 제조
(1) 니솔디핀의 속방성 과립의 제조
니솔디핀, 유당, 크로스포비돈 및 미결정셀룰로오스를 혼합한 후 미리 정제수에 녹인 포비돈 K-30, 라우릴황산나트륨액을 가하여 연합 및 과립하고, 60 ℃에 서 8 시간 건조시켰다. 정립한 후 스테아린산마그네슘을 넣고 혼합하였다.
니솔디핀의 속방성 과립의 제조에 사용된 각 성분 및 함량은 다음과 같다.
조성물 중량 g
니솔디핀 500
유당 2,000
크로스포비돈 3,750
미결정셀룰로오스 PH101 3,075
포비돈 K-30 450
라우릴황산소듐 200
스테아린산마그네슘 25
합계 10,000
(2) 니솔디핀의 서방성 과립의 제조
니솔디핀, 유당, 히드록시프로필셀룰로오스(저점도 약 8.5 mpa.s 및 중점도 약 258 mpa.s)를 혼합한 후 미리 정제수에 녹인 히드록시프로필셀룰로오스를 가하여 연합 및 과립하고, 60℃에서 8시간 건조시켰다. 정립한 후 스테아린산마그네슘을 넣고 혼합하였다.
니솔디핀의 서방성 과립의 제조에 사용된 각 성분 및 함량은 다음과 같다.
조성물 중량 g
니솔디핀 320
유당 4,120
히드록시프로필셀룰로오스 (저점도: 약 8.5 mpa.s - 2% 수용액) 1,920
히드록시프로필셀룰로오스 (중점도: 약 258 mpa.s - 2% 수용액) 4,000
스테아린산마그네슘 40
합계 10,400
(3) 니솔디핀의 서방성 과립과 속방성 과립을 포함하는 니솔디핀의 서방성 경구용 정제의 제조
상기 (1)과 (2)에서 제조된 니솔디핀의 속방성 과립과 니솔디핀의 서방성 과립을 2 : 13의 비율로 혼합하고 정제기에서 타정하였다.
실시예 2 : 니솔디핀의 속방성 과립과 서방성 과립을 포함하는 서방성 경구 용 정제의 제조
(1) 니솔디핀의 속방성 과립의 제조
니솔디핀, 유당, 크로스포비돈 및 미결정셀룰로오스를 혼합한 후 미리 정제수에 녹인 포비돈 K-30, 라우릴황산나트륨액을 가하여 연합 및 과립하고, 60 ℃에서 8 시간 건조시켰다. 정립한 후 스테아린산마그네슘을 넣고 혼합하였다.
니솔디핀의 속방성 과립의 제조에 사용된 각 성분 및 함량은 다음과 같다.
조성물 중량 g
니솔디핀 500
유당 2,000
크로스포비돈 3,750
미결정셀룰로오스 PH101 3,075
포비돈 K-30 450
라우릴황산소듐 200
스테아린산마그네슘 25
합계 10,000
(2) 니솔디핀의 서방성 과립의 제조
니솔디핀, 유당, 히드록시프로필셀룰로오스(저점도 약 8.5mpa.s 및 중점도 약 258mpa.s)를 혼합한 후 미리 정제수에 녹인 히드록시프로필셀룰로오스를 가하여 연합 및 과립하고, 60℃에서 8시간 건조시켰다. 정립한 후 스테아린산마그네슘을 넣고 혼합하였다.
니솔디핀의 서방성 과립의 제조에 사용된 각 성분 및 함량은 다음과 같다.
조성물 중량 g
니솔디핀 320
유당 4,520
히드록시프로필셀룰로오스 (저점도: 약 8.5 mpa.s - 2 %수용액) 1,920
히드록시프로필셀룰로오스 (중점도: 약 258 mpa.s - 2 % 수용액) 3,600
스테아린산마그네슘 40
합계 10,400
(3) 니솔디핀의 서방성 과립과 속방성 과립을 포함하는 니솔디핀의 서방성 경구용 정제의 제조
상기 (1)과 (2)에서 제조된 니솔디핀의 속방성 과립과 니솔디핀의 서방성 과립을 2 : 13의 비율로 혼합하고 정제기에서 타정하였다.
실시예 3 : 니솔디핀의 속방성 과립과 서방성 과립을 포함하는 서방성 경구용 정제의 제조
(1) 니솔디핀의 속방성 과립의 제조
니솔디핀, 유당, 크로스포비돈 및 미결정셀룰로오스를 혼합한 후 미리 정제수에 녹인 포비돈 K-30, 라우릴황산나트륨액을 가하여 연합 및 과립하고, 60 ℃에서 8 시간 건조시켰다. 정립한 후 스테아린산마그네슘을 넣고 혼합하였다.
니솔디핀의 속방성 과립의 제조에 사용된 각 성분 및 함량은 다음과 같다.
조성물 중량 g
니솔디핀 500
유당 2,000
크로스포비돈 3,750
미결정셀룰로오스 PH101 3,075
포비돈 K-30 450
라우릴황산소듐 200
스테아린산마그네슘 25
합계 10,000
(2) 니솔디핀의 서방성 과립의 제조
니솔디핀, 유당, 히드록시프로필셀룰로오스 (저점도 약 8.5mpa.s 및 중점도 약 258mpa.s)를 혼합한 후 미리 정제수에 녹인 히드록시프로필셀룰로오스를 가하여 연합 및 과립하고, 60℃에서 8시간 건조시켰다. 정립한 후 스테아린산마그네슘을 넣고 혼합하였다.
니솔디핀의 서방성 과립의 제조에 사용된 각 성분 및 함량은 다음과 같다.
조성물 중량 g
니솔디핀 320
유당 3,720
히드록시프로필셀룰로오스 (저점도: 약 8.5 mpa.s - 2%수용액) 1,920
히드록시프로필셀룰로오스 (중점도: 약 258 mpa.s - 2% 수용액) 4,400
스테아린산마그네슘 40
합계 10,400
(3) 니솔디핀의 서방성 과립과 속방성 과립을 포함하는 니솔디핀의 서방성 경구용 정제의 제조
상기 (1)과 (2)에서 제조된 니솔디핀의 속방성 과립과 니솔디핀의 서방성 과립을 2 : 13의 비율로 혼합하고 정제기에서 타정하였다.
실시예 4 : 니솔디핀의 속방성 과립과 서방성 과립을 포함하는 서방성 경구용 정제의 제조
(1) 니솔디핀의 속방성 과립의 제조
니솔디핀, 유당, 크로스포비돈 및 미결정셀룰로오스를 혼합한 후 미리 정제수에 녹인 포비돈 K-30, 라우릴황산나트륨액을 가하여 연합 및 과립하고, 60 ℃에서 8 시간 건조시켰다. 정립한 후 스테아린산마그네슘을 넣고 혼합하였다.
니솔디핀의 속방성 과립의 제조에 사용된 각 성분 및 함량은 다음과 같다.
조성물 중량 g
니솔디핀 500
유당 2,000
크로스포비돈 3,750
미결정셀룰로오스 PH101 3,175
포비돈 K-30 450
라우릴황산소듐 100
스테아린산마그네슘 25
합계 10,000
(2) 니솔디핀의 서방성 과립의 제조
니솔디핀, 유당, 히드록시프로필셀룰로오스(저점도 약 8.5mpa.s 및 중점도 약 258mpa.s)를 혼합한 후 미리 정제수에 녹인 히드록시프로필셀룰로오스를 가하여 연합 및 과립하고, 60℃에서 8시간 건조시켰다. 정립한 후 스테아린산마그네슘을 넣고 혼합하였다.
니솔디핀의 서방성 과립의 제조에 사용된 각 성분 및 함량은 다음과 같다.
조성물 중량 g
니솔디핀 320
유당 4,120
히드록시프로필셀룰로오스 (저점도: 약8.5 mpa.s - 2%수용액) 1,920
히드록시프로필셀룰로오스 (중점도: 약258 mpa.s - 2%수용액) 4,000
스테아린산마그네슘 40
합계 10,400
(3) 니솔디핀의 서방성 과립과 속방성 과립을 포함하는 니솔디핀의 서방성 경구용 정제의 제조
상기 (1)과 (2)에서 제조된 니솔디핀의 속방성 과립과 니솔디핀의 서방성 과립을 2 : 13의 비율로 혼합하고 정제기에서 타정하였다.
실시예5: 니솔디핀의 속방성 과립과 서방성 과립을 포함하는 서방성 경구용 정제의 제조
(1) 니솔디핀의 속방성 과립의 제조
니솔디핀, 유당, 크로스포비돈 및 미결정셀룰로오스를 혼합한 후 미리 정제수에 녹인 포비돈 K-30, 라우릴황산나트륨액을 가하여 연합 및 과립하고, 60 ℃에서 8 시간 건조시켰다. 정립한 후 스테아린산마그네슘을 넣고 혼합하였다.
니솔디핀의 속방성 과립의 제조에 사용된 각 성분 및 함량은 다음과 같다.
조성물 중량 g
니솔디핀 500
유당 2,000
크로스포비돈 3,750
미결정셀룰로오스 PH101 2,975
포비돈 K-30 450
라우릴황산소듐 300
스테아린산마그네슘 25
합계 10,000
(2) 니솔디핀의 서방성 과립의 제조
니솔디핀, 유당, 히드록시프로필셀룰로오스(저점도 약 8.5mpa.s 및 중점도 약 258mpa.s)를 혼합한 후 미리 정제수에 녹인 히드록시프로필셀룰로오스를 가하여 연합 및 과립하고, 60 ℃에서 8시간 건조시켰다. 정립한 후 스테아린산마그네슘을 넣고 혼합하였다.
니솔디핀의 서방성 과립의 제조에 사용된 각 성분 및 함량은 다음과 같다.
조성물 중량 g
니솔디핀 320
유당 4,120
히드록시프로필셀룰로오스 (저점도: 약 8.5 mpa.s - 2%수용액) 1,920
히드록시프로필셀룰로오스 (중점도: 약 258 mpa.s - 2%수용액) 4,000
스테아린산마그네슘 40
합계 10,400
(3) 니솔디핀의 서방성 과립과 속방성 과립을 포함하는 니솔디핀의 서방성 경구용 정제의 제조
상기 (1)과 (2)에서 제조된 니솔디핀의 속방성 과립과 니솔디핀의 서방성 과립을 2 : 13의 비율로 혼합하고 정제기에서 타정하였다.
실시예6: 니솔디핀의 속방성 과립과 서방성 과립을 포함하는 서방성 경구용 정제의 제조
(1) 니솔디핀의 속방성 과립의 제조
상기의 실시예1과 동일한 방법으로 속방성 과립물을 제조하였다.
(2) 니솔디핀의 서방성 과립의 제조
상기의 실시예1과 동일한 방법으로 서방성 과립물을 제조하였다.
(3) 니솔디핀의 서방성 과립과 속방성 과립을 포함하는 니솔디핀의 서방성 경구용 정제의 제조
상기 (1)과 (2)에서 제조된 니솔디핀의 속방성 과립과 니솔디핀의 서방성 과립을 약 1 : 5의 비율로 혼합하고 정제기에서 타정하였다.
실시예7 : 니솔디핀의 속방성 과립과 서방성 과립을 포함하는 서방성 경구용 정제의 제조
(1) 니솔디핀의 속방성 과립의 제조
상기의 실시예1과 동일한 방법으로 속방성 과립물을 제조하였다.
(2) 니솔디핀의 서방성 과립의 제조
상기의 실시예1과 동일한 방법으로 서방성 과립물을 제조하였다.
(3) 니솔디핀의 서방성 과립과 속방성 과립을 포함하는 니솔디핀의 서방성 경구용 정제의 제조
상기 (1)과 (2)에서 제조된 니솔디핀의 속방성 과립과 니솔디핀의 서방성 과립을 약 1 : 10의 비율로 혼합하고 정제기에서 타정하였다.
실시예8 : 니솔디핀의 속방성 과립과 서방성 과립을 포함하는 서방성 경구용 정제의 제조
(1) 니솔디핀의 속방성 과립의 제조
니솔디핀, 유당, 크로스포비돈 및 미결정셀룰로오스를 혼합한 후 미리 정제수에 녹인 포비돈 K-30, 라우릴황산나트륨액을 가하여 연합 및 과립하고, 60 ℃에서 8 시간 건조시켰다. 정립한 후 스테아린산마그네슘을 넣고 혼합하였다.
니솔디핀의 속방성 과립의 제조에 사용된 각 성분 및 함량은 다음과 같다.
조성물 중량 g
니솔디핀 500
유당 2,000
크로스포비돈 3,750
미결정셀룰로오스 PH101 3,075
포비돈 K-30 450
라우릴황산소듐 200
스테아린산마그네슘 25
합계 10,000
(2) 니솔디핀의 서방성 과립의 제조
니솔디핀, 유당, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 2910 (약 40~60 mpa.s), 2208 (약 80,000~120,000 mpa.s)을 혼합한 후 미리 정제수에 녹인 소량의 히드록시프로필메칠셀룰로오스 2910를 가하여 연합 및 과립하고, 60℃에서 8시간 건조시켰다. 정립한 후 스테아린산마그네슘을 넣고 혼합하였다.
니솔디핀의 서방성 과립의 제조에 사용된 각 성분 및 함량은 다음과 같다.
조성물 중량 g
니솔디핀 320
유당 6,320
히드록시프로필메칠셀룰로오스 2910 (약 40~60 mpa.s - 2%수용액) 1,920
히드록시프로필메칠셀룰로오스 2208 (약 80,000~120,000 mpa.s - 2%수용액) 1,800
스테아린산마그네슘 40
합계 10,400
(3) 니솔디핀의 서방성 과립과 속방성 과립을 포함하는 니솔디핀의 서방성 경구용 정제의 제조
상기 (1)과 (2)에서 제조된 니솔디핀의 속방성 과립과 니솔디핀의 서방성 과 립을 2 : 13의 비율로 혼합하고 정제기에서 타정하였다.
실시예9 : 니솔디핀의 속방성 과립과 서방성 과립을 포함하는 서방성 경구용 정제의 제조
(1) 니솔디핀의 속방성 과립의 제조
니솔디핀, 유당, 크로스포비돈 및 미결정셀룰로오스를 혼합한 후 미리 정제수에 녹인 포비돈 K-30, 라우릴황산나트륨액을 가하여 연합 및 과립하고, 60 ℃에서 8 시간 건조시켰다. 정립한 후 스테아린산마그네슘을 넣고 혼합하였다.
니솔디핀의 속방성 과립의 제조에 사용된 각 성분 및 함량은 다음과 같다.
조성물 중량 g
니솔디핀 500
유당 2,000
크로스포비돈 3,750
미결정셀룰로오스 PH101 3,075
포비돈 K-30 450
라우릴황산소듐 200
스테아린산마그네슘 25
합계 10,000
(2) 니솔디핀의 서방성 과립의 제조
니솔디핀, 유당, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 2910 (약 40~60 mpa.s), 2208 (약 80,000~120,000 mpa.s)을 혼합한 후 미리 정제수에 녹인 소량의 히드록시프로필메칠셀룰로오스 2910를 가하여 연합 및 과립하고, 60℃에서 8시간 건조시켰다. 정립한 후 스테아린산마그네슘을 넣고 혼합하였다.
니솔디핀의 서방성 과립의 제조에 사용된 각 성분 및 함량은 다음과 같다.
조성물 중량 g
니솔디핀 320
유당 7,120
히드록시프로필메칠셀룰로오스 2910 (약 40~60 mpa.s - 2%수용액) 2,420
히드록시프로필메칠셀룰로오스 2208 (약 80,000~120,000 mpa.s - 2%수용액) 500
스테아린산마그네슘 40
합계 10,400
(3) 니솔디핀의 서방성 과립과 속방성 과립을 포함하는 니솔디핀의 서방성 경구용 정제의 제조
상기 (1)과 (2)에서 제조된 니솔디핀의 속방성 과립과 니솔디핀의 서방성 과립을 2 : 13의 비율로 혼합하고 정제기에서 타정하였다.
실시예 1 내지 9에서 제조된 니솔디핀의 경구용 정제의 조성은 하기 표 1과 같다.
Figure 112005002687259-pat00001
시험예 : 용출시험
실시예 1 내지 9에서 제조된 니솔디핀의 경구용 정제를 아래의 조건으로 용출시험을 실시하였다.
1) 용출시험 조건
- 검체 : 12 정 (동일 무게)
- 용출법 : 대한약전 제8개정 (paddle 법)
- 용출액 : 인공위액 (pH 1.2), 인공장액 (pH 6.8), pH 4.0 초산 완충액, 물, pH6.8 + 1% 폴리소르베이트 80, pH6.8인산염완충액 + 1% 라우릴황산소듐 및 물+0.25% 라우릴황산소듐(pH1.2) 각각 900 ml
- 온도 : 37 ± 1 ℃
- 회전 속도 : 50 rpm
2) 검액의 조제
용출 개시 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24 시간에 각 용출액 5mL씩을 취하여 0.45 ㎛ 공극을 갖는 멤브레인필터로 여과한 여액을 검액으로 하였으며, 시험 중 용출액은 채취 후 동량의 매질로 보충하였다.
3) 표준액의 조제
니솔디핀 표준품 22.1mg을 취하여 100mL 용량 플라스크에 넣고 메탄올로 용해한 후 메탄올로 표선을 맞추었다. 이 액 5mL를 취하여 100mL 용량 플라스크에 넣고 각각의 용출액으로 표선을 맞춘후 0.45 ㎛ 공극을 갖는 멤브레인필터로 여과한 여액을 표준액으로 하였다.
4) 분석 조건
대한약전 제8 개정 일반시험법 중 액체 크로마토그래피법에 따랐다.
- 칼럼 : ODS 칼럼 (Capcellpak C18, MG )
- 이동상 : 물, 테트라히드로퓨란, 메탄올 혼합액 (35:15:50)
- 검출기 : 자외부 흡광 광도계 (측정 파장 237 nm)
- 유속 : 1.3 mL/min
- 컬럼 온도 : 약 40 ℃
5) 용출 결과
표 2는 실시예 1의 니솔디핀 제제를 용출액을 달리하여 용출시험을 수행한 결과를 나타내는 것이다. 표 2에서 1% 폴리소르베이트 80(PSB 80) pH 6.8 용액은 0.2M 인산이수소칼륨 250mL에 0.2M 수산화나트륨 118mL 물을 넣어 1L로 표선을 맞추어 제조되는 용액에 1% PSB 80을 포함하는 용액이다. 또한, pH6.8 인산염완충액+1%라우릴황산소듐(SLS)은 인산이수소칼륨 3.40g 및 무수인산일수소소듐 3.35g에 물을 넣어 녹여 1,000mL로 조제한 용액에 1%의 라우릴황산소듐을 포함하는 용액이다. 0.25 % SLS (pH 1.2) 수용액은 물 800mL에 25% 염산 12.9mL, 10% 라우릴황산소듐 25mL를 넣고 물을 넣어 1L로 표선을 맞춤으로써 제조된 용액이다. 도 1 내지 3은 실시예 1과 비교예의 니솔디핀 제제를 용출액을 달리하여 용출시험을 수행한 결과를 나타내는 도면이다.
비교예는 니솔디핀10mg을 함유하는 SULARTM Extended Release Tablets (Lot NO. 3472F : Astrazeneca)을 사용하였다.
표 2. 실시예1과 비교예의 용출액에 따른 니솔디핀의 용출율
Figure 112005002687259-pat00002
표 3은 실시예 1 내지 9 및 비교예의 각 니솔디핀 제제를 1% 폴리소르베이트 80 pH 6.8 용액을 용출액으로 사용하여 용출시험을 수행한 결과를 나타내는 것이다. 도 4는 실시예 1 내지 9의 각 니솔디핀 제제를 1% 폴리소르베이트 80 pH 6.8 용액을 용출액으로 사용하여 용출시험을 수행한 결과를 나타내는 도면이다.
표 3. 실시예 1 내지 9 및 비교예의 각 니솔디핀 제제의 1% 폴리소르베이트 80 pH 6.8 용액에 대한 니솔디핀의 용출율
Figure 112005002687259-pat00003
인공위액 (pH 1.2), 인공장액(pH6.8) pH 4.0 초산 완충액, 물의 용출액으로 사용한 용출 시험에서는 실시예 1 내지 3의 니솔디핀 제제 및 비교예는 모두 20%이하의 낮은 용출패턴을 나타내었다(데이터는 나타내지 않음).
이상과 같은 본 발명의 실시예로부터 본 발명의 니솔디핀 제제는 경구 투여시 위장관에서 장시간에 걸쳐 일정량의 니솔디핀이 균일하게 방출될 수 있다는 것을 확인하였다. 이러한 서방출성 특성은 본 발명의 니솔디핀 제제에 포함되어 있는 서방출성 과립의 고분자 기제가 수분을 흡수하여 겔이 형성되고, 그에 의하여 일정량의 약물이 서서히 방출됨으로써 이루어지는 것으로 여겨진다. 또한, 본 발명의 니솔디핀 제제는 인공위액 (pH 1.2), 인공장액 (pH 6.8) 및 pH 4.0의 초산 완충액에서 종래 니솔디핀의 서방출성 제제로 알려져 있는 제제 (SULARTM Extended Release Tablets Lot NO. 3472F: Astrazeneca)와 동등한 용출 양상을 보임을 확인하였다.
본 발명의 니솔디핀 제는 상기한 바와 같이 종래 니솔디핀의 서방출성 제제로 알려져 있는 제제 (SULARTM Extended Release Tablets Lot NO. 3472F: Astrazeneca)와 유사한 용출 양상을 보임에도 불구하고, 종래의 제제가 유핵정 구조를 갖는데 비하여 본 발명의 니솔디핀 제제는 단일층의 이질분산형의 제제로써 제조 공정이 간단하여 특수한 설비를 갖출 필요없이 제조할 수 있기 때문에 낮은 비용으로 균일한 니솔디핀 서방출성 제제를 제조할 수 있다.
본 발명의 니솔디핀 경구용 제제에 의하면, 경투 투여 시 니솔디핀이 균일하게 서서히 방출되는 특성을 갖는다.
본 발명의 니솔디핀 경구용 제제를 제조하는 방법에 의하면, 니솔디핀의 서방성 제제를 간단하고 낮은 비용으로 기존의 설비를 이용하여 균일하게 제조할 수 있다.

Claims (5)

  1. 니솔디핀 및 속방성 과립 총중량에 대하여 1 내지 5%의 SLS를 포함하는 니솔디핀의 속방성 과립과 니솔디핀 및 서방성 과립 총중량에 대하여 40 내지 70 %의 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 니솔디핀의 서방성 과립을 1:5 내지 1:10의 비 율로 혼합하고 타정하여 얻어지는 니솔디핀의 경구용 정제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 니솔디핀은 정제당 5 내지 40mg으로 포함되어 있는 니솔디핀의 경구용 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 니솔디핀의 속방성 과립은 상기 니솔디핀의 속방성 과립 총중량에 대하여 15 내지 30 중량 %의 부형제, 50 내지 75 중량 %의 붕해제, 및 0.001 내지 3 중량 %의 활택제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 니솔디핀의 경구용 정제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 니솔디핀의 서방성 과립은 상기 니솔디핀의 서방성 과립 총중량에 대하여 30 내지 60 중량 %의 부형제 및 0.001 내지 3 중량 %의 활택제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 니솔디핀의 경구용 정제.
  5. 니솔디핀 및 1 내지 5%의 SLS를 포함하는 니솔디핀의 속방성 과립과 니솔디핀 및 40 내지 70%의 히드록시프로필셀룰로스를 포함하는 니솔디핀의 서방성 과립을 제조하고 상기 니솔디핀의 속방성 과립과 상기 니솔디핀의 서방성 과립을 1:5 내지 1:10의 비율로 혼합하고 타정하는 단계를 포함하는 니솔디핀의 경구용 정제의 제조방법.
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