KR100674584B1

KR100674584B1 - 생리학적 상태의 비관혈적 측정 장치

Info

Publication number: KR100674584B1
Application number: KR1020017015245A
Authority: KR
Inventors: 구어다니엘에이.; 샤놀로버트피.; 셰피제이콥; 라비페레츠
Original assignee: 이타마르 메디칼 (씨엠) 1997 리미티드
Priority date: 1999-06-02
Filing date: 2000-05-29
Publication date: 2007-01-26
Also published as: JP2003527149A; CN1424889A; AU5242900A; AU768097B2; CA2375470C; EP1294277A2; CN100376202C; NZ515591A; CA2375470A1; WO2000074551A3; WO2000074551A2; KR20030012788A; EP1294277A4

Abstract

내피기능장애(ED), 호흡저하, 상부 기도 저항 증후군(UARS), 교감신경계 반응성 또는 약리학적 약제에 대한 반응성의 생리학적 상태를 비관혈적으로 측정하는 방법 및 정치로서, 외부 센서를 사용하여 개인의 말초 동맥 긴장을 감시하고, 그 말초 동맥 긴장의 변화를 검출하며, 말초 동맥 긴장의 특정 변화가 검출된 때 상기 생리학적 상태를 확인함으로써 실행된다.

비관혈적 검진 방법, 무호흡, 저하 폐호흡

Description

생리학적 상태의 비관혈적 측정 장치{Apparatus for non-invasively determining the physological conditon}

본 발명은 1997년 7월 23일에 PCT 출원번호 제PCT/IL97/00249호로 출원되고, 1998년 2월 5일에 공개된 국제공개번호 제WO 98/01482호에 기재되어 있는 말초 동맥 긴장(PAT)을 감시함으로써 생리학적 상태 또는 내과적 상태를 비관혈적(non-invasive)으로 검출 및 감시하는 방법 및 장치에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 상기 PCT 출원번호 제PCT/IL97/00249호에 설명된 특징을 능가하는 몇몇 부가적인 특징으로 환자의 생리학적 상태 또는 내과적 상태를 검출 또는 감시하기 위해 심폐 곤란과 혈압에 관련된 생리적 상태 또는 내과적 상태에 대한 반응에서의 말초 동맥 긴장의 변화를 감시하는 것에 관한 것이다.

상기에서 지적된 바와 같이, PCT 출원번호 제PCT/IL97/00249호에는 환자의 신체 말단에서 발생되는 혈역학적 사건을 검출함으로써 다양한 생리학적 상태 또는 내과적 상태를 검출 및 감시하는 방법 및 장치가 개시되어 있다. 이 출원에는 심폐 곤란 및 혈압에 일반적으로 관련된 다수의 특정 적용예, 즉, 심근허혈증의 검출, 수면 단계 결정, 수면중 무호흡 증후군의 검출, 및 혈압의 지속적인 감시가 개시되어 있다.

본 출원은, 특히, 추가의 수면호흡장애 증상 및 내피기능장애(ED)의 검출, 정신적 스트레스 시험에 의한 관상동맥 질환의 검출 및 그 외의 용도에 관련하는 다른 추가 적용에 대하여 설명한다.

수면호흡장애(sleep disordered breathing)

본 명세서에 참조 문헌으로 인용된 PCT 출원번호 제PCT/IL97/00249호에 개시된 것과 같은 명백한 호흡 정지를 일으키는 폐색성 수면 무호흡 증후군 이외에도, 의학관련 문헌들에 개시된 많은 추가 폐색성 수면호흡장애 증상이 있다. 이들 추가 증상에는 호흡저하 및 상부 기도 저항 증후군(UARS)이 있다. 이들 증상은 상부 기도의 완전 폐색을 일으키지는 않지만, 건강 상태에 매우 부정적인 영향을 끼친다. 상부 기도 저항 증후군(UARS)의 경우 빈번한 무호흡 및 호흡저하는 실질적으로 일어나지 않지만, 수면을 자주 깨우고 수면 분열을 일으킨다. 상부 기도 저항 증후군(UARS)은 또한 기도 저항성이 높기 때문에 OSAS와 같은 유사 심장 후유증을 일으킬 수 있다. 상부 기도 저항 증후군(UARS)은 상태의 증후가 미묘하기 때문에 그 진단이 매우 어렵다(Guilleminault C, Stoohs R, Clark A, Cetel M and Maistros P, "A Cause of Excessive Daytime Sleepness. The Upper Airway Resistance Syndrome.", Chest 104: 781-787(1993) 참조).

내피기능장애(ED)의 검출(Detection of Endothelial Dysfunction)

내피기능장애 또는 "ED"는 관상동맥질환의 위험 인자와 연관된 중요한 혈관 장애이다.

동맥 평활근(VSM)의 긴장 상태에 영향을 주는 혈관 작용제는 내피로 알려진 혈관의 단세포 내부의 내막층에서, 또는 상기 혈관벽층의 외부에서 발생될 수 있다. 혈관벽 밖에서 유도된 혈관작용 인자로는 노르에피네프린(norepinephrine)과 같은 동맥 평활근(VSM)을 지원하는 신경 말단으로부터 유도된 카테콜아민, 또는 바소프레신(vasopressin) 및 에피네프린(epinephrine)과 같은 순환성 인자, 및 순환성 혈소판들로부터 유도된 세로토닌(serotonin)과 같은 순환성 요소를 들 수 있다. 특정 혈관작용 인자들은 내피로부터 유도될 수도 있다. 이러한 인자들은 혈관 동맥 평활근(VSM)의 긴장 활성의 수준을 증가(혈관수축: vasoconstriction)시키거나, 또는 동맥 평활근(VSM)의 긴장 활성의 수준을 감소(혈관확장: vasodilation)시킬 수 있다.

내피기능장애라는 용어는 적절한 혈관확장 반응을 발생시키는 내피 세포층의 능력이 손상된 것을 일컫는다. 이에 대한 예로는 내피기능장애(ED)를 가진 혈관에서의 아세틸콜아민(Ach)에 대한 역설적인 혈관수축 반응과 반대로 건강한 혈관내에서 발생하는 아세틸콜아민(Ach)에 대한 관상 동맥의 혈관확장 반응을 들 수 있다(Ludmer P L, Selwyn A P, Shook T L, et al., "Paradoxical Vasoconstriction Induced by Acetylcholine in Atherosclerotic Coronary Arteries", N. Engl. J. Med. 315: 1046(1986) 참조).

혈관 긴장을 조절함에 있어서 중요한 내피 매개 혈관확장의 다른 예로는, 동맥 내의 혈류 속도 증가에 따른 전단력 증가에 대한 내피 매개 혈관확장 반응을 들 수 있다(Kuo L, Davis M J, Chilian W M, "Endothelium-Dependent Flow Induced Dilation of Isolated Coronary Arterioles", Am. J. Physiol. 259; H1063(1990) 참조). 이 매커니즘은, 예를 들어, 항상성 기능을 더욱 향상시키기 위하여 신경학적으로 유도된 혈관수축을 조절할 수 있다.

내피기능장애(ED)를 검출하기 위한 현재의 진단 방법들은 일상적인 임상 사용에 별로 적합하지 않다.

내피기능장애(ED)를 검출하기 위한 현재의 진단 방법의 한 예로는 상완 동맥류 반응 이중 시험(Brachial Artery Flow Response Duplex Test)을 들 수 있다. 이 시험에서는 환자의 팔꿈치 위쪽에서 혈압 측정용 커프(cuff)를 미리 정해진 압력(즉, 300 ㎜ Hg)까지 팽창시켜, 미리 정해진 시간(즉, 4분) 동안 커프 아래쪽 팔로 혈액이 흐르는 것을 저지시킨다. 도플러 유량 프로브 및 에코 도플러를 사용하여, 폐색을 가하기 전과 폐색 압력을 해제했을 때, 유속 및 상완 동맥 직경의 상대적 변화를 측정한다. 압력 측정용 커프를 제거한 후의 결과를 이전의 폐색 상태와 비교한다. 만일 동맥의 직경이 충분히 증가된다면, 환자는 정상 내피기능을 가진 것으로 간주한다.

상기한 진단 방법은 여러 단점을 가지고 있다. 예를 들면, 상기 방법에는 값비싼 장치와 전문 요원들이 요구되고, 정확성이 결여되며, 관찰자 상호간 및 한 관찰자의 반복 시행간에 재현성이 불량한 문제점이 있다. 물론, 이 방법은 또한 압력 측정용 커프가 환자 팔 주위를 강하게 압박하고, 혈액 흐름을 비교적 긴 시간, 약 4분간 중단하기 때문에 환자에게 매우 불편하다.

정신적 스트레스 시험(Mental Stress Testing)

정신적 연산 시험은 심근허혈증의 진단을 목적으로 정신적 스트레스를 유발하기 위해 사용되어 온 여러 방법들중 하나이다. 다른 시험으로서는, 연설 및 밝히기 곤란한 개인적인 사소한 일 등의 폭로를 들 수 있다. 정신적 스트레스를 유발하는 방식에 상관없이, 스트레스의 심장혈관에 대한 영향을 평가하기 위한 현재의 방법에는 심장 기능의 결과적인 변화를 측정하는 방사선 핵 방법이 요구된다. 이러한 스트레스 시험은 매우 값비싼 장치 및 숙련된 지원 요원에 대한 의존도 때문에, 유용성과 접근성에 한계가 있다.

정신적 스트레스 시험은 특히 중요한데, 이는 정신적 스트레스에 의해 심근허혈증이 유발된 심장병 환자들에서 이후 나타나는 치명적 및 비치명적 심장 발병 사건의 비율이 상당히 높은 것으로 나타났기 때문이며, 따라서, 정신적 스트레스 시험은 특히 매우 위험한 환자를 식별하는 중요한 예후 역할을 한다(Jain D, Burg M, Soufer R, Zaret B L, "Prognostic Implications of Mental Stress Induced Silent Left Ventricular Dysfunction in Patients. with Stable Angina Pectoris", Am. J. Cardiol. 73: 31-35(1995); 및 Jiang W, Babyak M, Krantz DS, Waugh RA, Coleman RE, Hanson MM et al., "Mental Stress Induced Myocardial Ischemia and Cardiac Events", JAMA 275: 1651-1656(1996) 참조). 민감한 피험자들에서의 정신적 스트레스 시험 중에 손가락 혈관수축을 유발하는 것은 심장혈관 질환의 발병 및 진전 가속화와 연결되어 있는 교감신경계 과민반응성과 관련이 있을 수 있다(Rozanski A, Bluementhal J A and Kaplan J, "Impact of Psychological Factors on the Pathogenesis of Cardiovascular Disease and Implications for Therapy", Circulation 2192-2217(1999) 참조).

심근허혈증을 유발하는 정신적 스트레스를 검출하는 다른 중요한 특징은 전혀 통증이 없는, 소위 "무증상" 심근허혈증 및 전혀 통증이 없고, ECG의 변화가 없는 "완전히 무증상인" 허혈증과 관련이 있다. 상당 비율의 심장 환자들(33% 내지 50%)가 이러한 무증상의 다양한 심장허혈증을 보일 수 있는 것으로 밝혀졌다(Kurata C, Tawarahara K, Sakate K, Taguchi T, Fukumoto Y, Kovayashi A, et al., "Electrocardiographically and Symptomatically Silent Myocardial Ischemia During Exercise Testing", Japanese Circulation Journal 55: 825-834, 1991; 및 Ishibashi M, Yasuda T, Tamaki N and Strauss H W, "Evaluation of Symptomatic vs. Silent Myocardial Ischemia Using the Ambulatory Left Ventricular Function Monitor(VEST)", Isr. J. Me. Sci. 25: 532-538(1989) 참조).

ECG를 이용한 표준 운동 시험은 상기 환자들을 진단할 수 없었다. PAT는 민감성이 높기 때문에 값비싸고 이용이 어려운 방사선 핵 시험에 의존할 필요 없이 정확한 진단을 용이하게 수행할 수 있다.

본 발명의 목적은 특정의 수면호흡장애 증상, 내피기능장애(ED), 및 관상동맥 질환을 정신적 스트레스 시험에 의해 검출하는 것과 연관이 있는 다양한 생리학적 상태를 비관혈적으로 측정하는 방법 및 장치를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기의 추가 적용예에 사용하기 위하여 PCT 출원번호 제PCT/IL97/00249호의 방법 및 장치를 개조하는 것이다.

본 발명의 한 양면에 따르면, 개인의 내피기능장애(ED), 흐흡저하 또는 상부 기도 저항 증후군(UARS), 교감신경계 반응성, 또는 약리학적 약제에 대한 반응성의 생리학적 상태를 비관혈적으로 측정하는 방법으로서, 외부 센서를 이용하여 개인의 말초 동맥 긴장을 감시하고, 말초 동맥 긴장의 변화를 검출하고, 말초 동맥 긴장에서 특정 변화가 검출된 때 생리학적 상태를 확인하는 것을 포함하는, 생리학적 상태를 비관혈적으로 측정하는 방법이 제공된다.

본 발명의 다른 양면에 따르면, 개인에 대해 정신적 스트레스 시험을 실시하고, 외부 센서를 이용하여 개인의 말초 동맥 긴장을 감시하고, 말초 동맥 긴장의 변화를 검출하고, 말초 동맥 긴장의 특정 변화가 검된될 때 관상동맥질환의 존재를 확인하는 것을 포함하는, 개인의 관상동맥 질환의 존재를 비관혈적으로 확인하는 방법이 제공된다.

바람직한 실시태양에 기재된 또 다른 특징에 따르면, 상기 감시는 말초 동맥 긴장 신호파를 관찰하는 것을 포함하며, 상기 특정 변화는 운동 중의 말초 동맥 긴장 신호파가 초기에 감쇠되고(거나) 회복 중에 말초 동맥 긴장 신호파의 진폭이 느리게 증가되는 것이다.

본 발명의 또 다른 양면에 따르면, 개인의 내피기능장애(ED), 흐흡저하 또는 상부 기도 저항 증후군(UARS)의 생리학적 상태를 비관혈적으로 측정하는 장치로서, 개인의 손가락에 부착되어 손가락의 말초 동맥 긴장을 감지하고, 그 말초 동맥 긴장을 나타내는 신호를 출력하는 프로브(probe); 및 상기 프로브로부터 출력된 신호를 수신하여, (a) 생리학적 상태를 확인할 수 있는 말초 동맥 긴장의 변화를 나타내는 출력을 제공하거나, 또는 (b) 말초 동맥 긴장의 변화로부터 생리학적 상태를 확인하고, 그 생리학적인 상태를 나타내는 출력을 제공하는 프로세서를 포함하는 것을 특징으로 하는, 생리학적 상태를 비관혈적으로 측정하는 장치가 제공된다.

본 발명의 다른 양면에 따르면, 개인의 스트레스 유발 관상동맥 질환을 비혈관적으로 확인하는 장치로서, 정신적 스트레스 시험 중에 개인의 손가락에 부착되어 손가락의 말초 동맥 긴장을 감지하고, 그 말초 동맥 긴장을 표시하는 신호를 출력하는 프로브; 및 상기 프로브로부터 출력된 신호를 수신하여, (a) 스트레스 유발 관상동맥질환의 존재를 확인할 수 있는 말초 동맥 긴장의 변화를 나타내는 출력을 제공하거나, 또는 (b) 말초 동맥 긴장의 변화로부터 스트레스 유발 관상동맥질환의 존재를 확인하고, 생리학적 상태를 나타내는 출력을 제공하는 프로세서를 포함하는, 개인의 스트레스 유발 관상동맥 질환을 비혈관적으로 확인하는 장치가 제공된다.

본 발명의 특징 및 잇점은 하기 설명으로부터 보다 명백해질 것이다.

본 발명을 예시로서 첨부된 도면을 참조하여 설명할 것이다.

도 1은 본 발명에 따른 적용예에 사용될 수 있는 장치의 일 형태(PCT 출원번호 PCT/IL97/00249호 참조)를 나타내는 구성도이다.

도 2는 도 1의 장치에 사용될 수 있는, 광학 센서를 포함하는 변형 손가락 프로브를 나타내는 종단면도이다.

도 3은 본 발명 및 종래의 상완 동맥 혈류 반응 이중 시험을 이용하여 내피기능장애를 시험한 결과를 비교하는 표이다.

도 4는 정상 환자와 내피기능장애를 가진 환자의 말초 동맥 긴장 파동을 비교한 그래프이다.

도 5는 스트레스 기간 중의 신호 진폭이 감쇠되는 것으로 나타난 정신적 스트레스에 대한 양성 PAT 반응(위쪽 도면)과 음성 PAT 반응(이래쪽 도면)을 도시한 도면이다.

도 1(PCT/IL97/00249호의 도 9에 대응함)에 도시된 바와 같이, 손가락 프로브(probe)(2)는 골무형 단부 캡(cap)(30) 및 압력 커프(cuff)(40)를 포함하며, 이 프로브는 공기압 시스템(80)과 연결되어 있고, 이 공기압 시스템(80)은 처리 시스템(90)에 연결되어 있다. 공기압 시스템(80)은 공기 배관 시스템(85)에 연결된 압력 공급원(10)을 포함한다. 배관 시스템(85)은 압력 공급원으로부터 손가락 프로브(2)로 압력을 전달하는 배관(7a,44a)과, 프로세서(23)(이후 서술됨)에 의해 제어될 수 있는 전자 솔레노이드 밸브(12,46)를 포함한다.

공기압 시스템(80)은 또한, 압력 공급원(10)에 의해 공급되는 압력을 감시하는 압력 변환기(13)와, 손가락 프로브 챔버 내의 가변 압력과 상기 전자 솔레노이드 밸브(12,46) 사이에 존재하는 일정 압력과의 사이의 차이를 측정하는 차압 변환기(14)를 더 포함한다. 임의로, 공기압 배관 시스템(85)에는 저장기(47,48,49)가 더 제공될 수 있다. 처리 시스템(90)은 A/D 컨버터(22), 프로세서(23), 및 모니터(24) 및 알람(alarm)(25)으로 나타내어진 감시 장치를 포함한다. 처리 시스템(90)은 압력 공급원(10) 및 밸브(12,46)의 솔레노이드를 제어하는 기능을 수행하며, 또한 검출된 신호를 처리하여 해독가능한 출력을 제공한다.

진단 절차를 수행하기 위해, 먼저 밸브(12,46)를 개방하고, 손가락 프로브의 챔버(5,43)를 비운 후, 환자가 손가락을 프로브 내로 삽입하게 한다. 이어서, 동맥벽에 대한 부하를 제거하고 정맥내 울혈이 발생하지 않을 만큼의 압력으로 높인다. 압력 공급원(10)에 의해 공급되는 압력은 밸브(12,46)의 상류에서 압력 변환기(13)에 의해 측정된다. 바람직한 실시예에서는, 공기압 격실내의 압력이 자동으로 70 mmHg까지 상승된다.

이때, 밸브(12,46)가 폐쇄되어, 차압 변환기(14)의 우측 챔버 내 압력이 일정하게 유지된다. 한편, 차압 변환기(14)의 좌측 챔버 내 압력은 손가락 프로브(2)의 챔버(5) 내 압력에 따라 변화한다. 말초 혈관수축을 검사하기 위해서는, 본 발명에 따른 장치는 측정된 값을 시험 중에 관찰된 환자 자신의 기준값 결과와 비교하기 때문에 보정될 필요가 없다.

보다 나은 결과를 얻기 위하여, 시험할 손을 적절히 고정시키는 것이 바람직하다. 다양한 운동 스트레스 시험 중에는, 좋은 결과를 얻기 위해 손을 안정한 위치에 고정하고, 손의 과도한 움직임을 피한다.

동맥혈압의 맥동파로 인해 환자 손가락의 체적이 변화하면, 챔버(5)의 팽창 또는 수축과, 그에 따른 챔버(5) 내 기압의 감소 또는 증가가 초래된다. 챔버(5)는 포트(7)와 관(7a)을 통해 공기압 배관 시스템(85)에 연결되어 있다. 그런데, 밸브(12)가 폐쇄되어 있기 때문에, 압력 변화는 차압 변환기(14)의 좌측 챔버에만 영향을 미친다. 차압 변환기(14)는 압력 변화를 검출하고, 그러한 압력 변화에 따른 출력을 제공한다. 도 1에 도시된 A/D 컨버터(22)는 압력 변환기(13,14)의 아날로그 출력을 수신하여, 아날로그 출력을 디지털 형태로 전환한 후, CPU 프로세서(23)에 전달한다. 프로세서(23)는 측정된 손가락 체적(또는 광학 밀도) 변화를 처리하여, 체적 측정치의 출력(24a) 및(또는) 시간에 대한 체적 측정치 변화의 출력(24b)을 제공한다. 두 측정치 중 하나 또는 모두를 모니터(24)에 표시될 수 있다.

모니터(24)에 표시되는 출력이, 말초 혈관수축을 나타내는, 미리 정의된 컷오프(cut-off)점을 초과하는 측정된 체적의 변화를 나타내면, 모니터(24)를 관찰하는 관찰자는 이것을 즉시 알 수 있다. 임의로, 측정된 체적의 이러한 미리 정해진 저하가 일어나면, 알람(25)(예를 들어, 청각적 또는 시각적)이 작동하여, 즉시 관찰자에게 경보를 울리게 할 수도 있다.

신호의 최대치에서 최저치에 이르는 진폭은 일반적으로 동맥 박동 체적 변화에 비례하며, 말초 혈관수축 시에는 감소할 것이다. 따라서, 도 1의 시스템을 사용하여 말초 혈관수축을 검출하는 경우, 관찰자는 압력의 절대값보다는 최저치에서 최대치에 이르는 진폭의 상대적 변화에 관심이 있다. 그러므로, 바람직한 실시형태에서는, 고대역(high pass) 필터(28)가 구비되어, 차압 변환기(14)의 출력을 필터링하고, 신호 대 잡음 비를 개선한다.

손가락 프로브는, 장치의 기부 쪽(심장측)에서 단부 캡(30)과 동축이고 그에 인접한 환형 압력 커프(40)를 포함하는 것이 바람직하다. 압력 커프의 주 목적은 일정 압력 영역의 경계를 감지 프로브의 가장자리를 넘어 연장시켜, 모서리 효과(edge effect)를 피하는 것이다. 압력 커프의 챔버(43)는 또한, 배관(44)을 통해 압축 기체로 채워지며, 배관(44)은 솔레노이드 밸브(46)에 의해 차압 변환기(14)로부터 격리되어 있다. 따라서, 커프(40)는 혈압파를 동반하는 손가락 체적 변화를 측정하는 부위로부터 기부(심장) 방향으로 일정 거리만큼 정압(靜壓) 영역을 연장시킨다. 환형 압력 커프(40)는 골무형 단부 캡(30) 내에 생성되는 압력 영역과 함께, 손가락 말단부(특히, 가장 말단의 지골) 내의 정맥 울혈을 방지하는 압박대로서 작용한다. 커프(40)는 또한 제어가 불가능한 정맥 역류를 실질적으로 방지하며, 더 나아가, 손가락이 심장 높이에 있을 때, 손가락 말단부 동맥의 혈관벽 장력을 부분적으로 해제하는, 그러나 폐색하지 않게 한다. 압력 커프 내의 압력이 감지 챔버(35,36) 내의 압력과 다를 수는 있지만, 그 값을 초과해서는 안된다.

도 2는 광학 밀도 변화를 직접 측정하여 혈압파를 동반하는 손가락 변화를 측정하는 것을 제외하고는 도 1의 장치와 유사한 장치를 나타낸다. 이해를 쉽게 하기 위해, 도 1의 대응 부분에 대해서는 동일한 참조 번호를 사용하였다.

따라서, 도 2에 나타낸 장치에서는, 도 1에 기재된 바와 같이, 챔버(5)를 일정한 미리 정해진 값까지 가압한다. 그러나, 이 경우에는 챔버(5)를 한정하는 관형 다이어프램(diaphragm)(4)의 한 측면에 광원(100)이 제공되고, 반대 측면에는 수광기(101)가 제공되어, 관형 다이어프램(4) 내에 수용된 손가락의 박동 혈액 체적 변화가 광학 밀도 변화로서 수광기(101)에 의해 검출될 수 있다. 이러한 정보는 도선(102)을 통해 증폭 회로(103)로 전달되어 증폭되고, 필터링된 후, 상기에서 설명한 바와 같이, A/D 컨버터(22)로 전달되면, 프로세서(23)가 이를 처리한다.

도 2에 나타낸 구성에서는, 손가락 외측 단부 주변에 균일한 정압 영역을 인가하는 프로브(2)의 강체 케이스(3)의 개방 말단에서 상당히 안쪽에 측정 부위, 즉, 광원(100) 및 수광기(101)가 위치하기 때문에, 환형 압력 커프(40)(도 1 참조)가 이러한 용도로는 포함될 필요가 없다. 그러나, 만일 광원 및 수광기를 프로브(2)의 강체 케이스의 개방 말단에 인접하게 위치시키는 것이 바람직하다면, 환형 압력 커프(도 1의 압력 커프(40)에 해당)를 도 2에 나타낸 시스템에도 사용할 수 있다.

이러한 장치의 보다 상세한 구성 및 그의 다양한 변형예, 및 여러 내과적 상태를 진단하기 위해 상기 장치를 사용하는 방법은 앞서 언급한 PCT 출원번호 제PCT/IL97/00249호(1998년 2월 5일자 국제공개번호 제WO98/04182호로 공개됨, 본원에 참조 문헌으로 인용됨)에 서술되어 있다.

PCT/IL97/00249호에서 보다 상세하게 기재된 바와 같이, 손가락 프로브(2)는 혈액의 산소포화도를 측정하기 위한 맥박 산소농도계를 수용하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 용도에서는, 종래의 맥박 산소농도계 센서가 프로브 하우징 내에 포함될 수 있으며, 정압 영역에 의해 제공되는 안정한 환경 때문에 혈액의 산소포화도(SaO₂)를 보다 정확하게 측정할 수 있다.

PCT 출원번호 제PCT/IL97/00249호에 기재된 혈압 보정 방법에 대한 대체 방법으로 혈관내 경벽압 변화를 유도하고, 감시하여 측정된 동맥 혈관의 탄성 곡선을 작성할 수 있다. 프로브 내에서 발생되어 인가되는 외부 압력을 변화시키고, 그에 따른 동맥 혈관의 체적 및 체적과 관련된 다른 특징을 측정한 후, 정수압 변화에 대한 측정 값을 표시하여 작성할 수 있다. 이로써, 환자의 움직임을 제한하지 않고, 기구 보정을 수행할 수 있다. 경벽압 변화는 또한 외부 압력 변화를 합하고, 정수압 변화를 유도하여 유도할 수 있다. 탄성 곡선은 외부 압력 변화만으로 유도되거나, 또는 정수압 변화만으로 유도되거나, 또는 정수압 변화와 외압 변화를 조합하여 유도되거나 간에, 분석 결과가 다른 모든 관점에서 앞서 서술한 바와 동일하다.

PCT 출원번호 제PCT/IL97/00249호에 기재된 설명 대부분이 심근허혈증 검출에 촛점을 맞춘 반면, 본 발명은 환자의 다양한 수면 상태, 특히 급속안구운동(rapid eye movement: REM) 수면 상태 및 수면 무호흡 증후군(SAS) 및 야간 심근허혈증을 감시하기 위한 용도를 비롯한 다른 방법 및 장치의 적용예를 기술할 것이다.

수면 단계 결정, 특히 REM 단계 수면 결정은 수면 장애 및 여러 다른 상태를 진단하는 매우 중요한 수단이다. REM 수면 중에, 약물 감수성이 크게 떨어지면서, 호흡 규칙이 변화되면, 매우 불규칙한 호흡 패턴이 유발되고, 혈액내 산소포화도가 크게 저하된다.

내인성 우울증, 정신분열증, 불안 장애, 강박성 장애(Obsessive-compulsive disorder), 섭식 장애를 포함한 정동성 질병의 다혈증, 및 수면 발작, 알콜 중독증, 알쯔하이머병 및 발기부전에서 REM 잠복기 변화가 보고된 바 있다. REM 잠복 기는 이러한 질병 상태의 진단에 있어서만 중요한 것이 아니라, 환자의 상태를 나타내는 정밀한 척도로서, 치료 중이나 추적 조사 중에도 중요하다.

REM 단계 수면과 PAT 신호 감쇠 간에는 강한 연관성이 존재한다. 이전 비 REM 주기에 비해 상당량 감쇠된다. PAT 신호와 수면도의 시간 경과(time-course)를 보여주는 대표적인 세가지 예가 PCT 출원번호 제PCT/IL97/00249호의 도 21에 도시되어 있다. PAT 진폭의 감쇠가 REM 수면에 의해 개시되는 것이 아니라, REM 수면과 최하점이 동시에 일어나면서 수면 단계 주기와 주기가 일치하는 어떤 진행 주기와 관련이 있는 것으로 나타났다.

당 분야의 현 단계에서, REM 단계 수면을 확인하는 방법은 값비싼 장치, 엄청난 기구 사용 및 전문화된 인력을 요하는 수면다원분석법이다. 단순화된 REM 검출기의 하나로 REM 수면; 신체 움직임 및 안구 운동을 검출하는 2개의 정보 채널을 이용하는, 미국 특허 제4,836,219호(Hobson)에 기재된 "나이트 캡(night cap)"이 있다. 그러나, 이 방법은 환자에게 불편하고, 수면을 방해할 수 있는 기구를 사용해야 한다. 다른 특허 받은 장치(미국 특허 제5,280,791호(Lavie))는 심박수 변화법을 이용한다. 그러나, 이 방법은 큰 노력을 필요로 하는 신호 분석이 요구되고 PAT 방법 만큼 신뢰할 수도 없다.

PAT를 이용하는 REM 검출은 효율적인 비용으로 최소한의 환자 기구를 사용하여 중요한 정보를 얻을 수 있기 때문에 현존하는 이동식 감시 시스템을 보조하는 데 매우 유용할 수 있다. 이 REM 검출은 수면실 장치에서는 불가능한, 환자의 자택에서 장기간의 철저한 추적 조사를 제공하는데 사용될 수 있다. 이 REM 검출은 이미 PAT에 대해 설명한 바 있는 산소포화도 감시 및 이동식 호흡정지 검사 기능과 함께 쉽게 사용될 수 있다. 이 REM 검출은 수면 연구 운영자의 주관적 평가가 필요하지 않으며, EEG, EOG 및 EMG 측정과 같은 실험실 수면 단계 결정시 필요한 전문화되고 값비싼 기구에 의존할 필요가 없다.

추가 적용예에 대한 설명

내피기능장애를 검출하는 방법

말초 동맥 긴장, 또는 "PAT"는 PCT 출원번호 제PCT/IL97/00249호에 기재된 많은 적용예 이외에도, 도 4에 도시된 바와 같이 표준 운동 검사 과정 중에 특징적인 반응 패턴이 관찰될 때, 내피기능장애의 정확한 검출에 이용될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 정상 피험자는 운동이 진행되어도 PAT 신호 진폭의 감소를 보이지 않지만, ED 피험자는 뚜렷한 신호 감소를 보인다. 이 연구의 23명 피험자가 상완 동맥 이중 시험(BAD)에서 ED에 대해 음성으로 나타났고, 20명이 PAT에 의해 음성 반응자로 밝혀졌다. BAD 시험에 양성으로 반응한 8명의 환자 중 7명이 양성 PAT 반응을 보였다. 따라서, PAT와 BAD 시험 사이에 높은 일치도(정확도 87%)를 보였다.

4분 상완 동맥 폐색 절차 전에, 그 중에, 그 후에 폐색 부위에서 먼 손가락에 PAT 센서를 붙이고 ED 서험을 수행할 수 있다. 폐색을 해제한 후, 박동성 혈액 체적 변화 정도(폐색 전 수준과 비교)를 PAT로 측정할 수 있으며, 변화 정도에 따라, ED의 진단이 가능할 수도 가능하지 않을 수도 있다.

앞에서 설명된 상완 동맥 이중 시험에서와 같이 팔에 혈액이 흐르는 것을 저지하는 대신 PAT 센서 자체를 이용하여 일정 기간 손가락에 혈액이 흐르는 것을 저지할 수 있다. 손가락에 혈액이 흐르는 것을 저지하는 폐색 수단을 제거한 후 원래의 방식으로 PAT 센서를 사용하여 손가락의 박동성 체적 반응을 기록할 수 있다. 이러한 방식으로, 현재 실행되고 있는 손이나 상완으로의 혈액 흐름을 저지하는 고가의 폐색 수단 없이도 내피 매개 반응 및 혈관확장 반응을 시험할 수 있다.

정신적 스트레스 시험

본 발명자들은 정신적 스트레스 시험에서, 일부 피험자들은 스트레스가 존속되는 동안 지속적인 혈관수축을 보이고, 일부 다른 피험자들은 곧 사라지는 혈관수축의 초기 경향을 보이고, 또 다른 일부 피험자들은 거의 혈관수축의 기미를 보이지 않음을 발견하였다.

본 발명자들은 관상동맥질환을 앓고 있는 환자 군에 대해 정신적 스트레스 시험을 실시했을 때, 동시핵 심장 영상화 연구를 통해, 지연성 혈관수축 반응을 보이는 환자의 심장 수행 능력이 불량함을 확인하였다.

따라서, 본 발명에 따른 동맥 긴장의 변화를 측정하는 프로브를 관상동맥질환을 예측하기 위해 통상적인 정신적 스트레스 시험과 조합하여 사용할 수 있을 것이라고 결론지었다.

18명의 남성을 동시 PAT 및 다중게이트 뇌실조영술(MUGA)로 정신적 스트레스 시험을 실시한 일련의 시험에서는, 양성 MUGA 결과를 보인 9 환자들 중 8명이 양성 PAT 결과를 보였고, 6명의 음성 MUGA 반응 환자 중 6명이 PAT에서도 음성으로 나타났다. MUGA와 비교하여 PAT의 전체 정확성은 87%였다. 스트레스 기간 중의 신호 진폭이 감쇠되는 것으로 나타난 정신적 스트레스에 대한 양성 PAT 반응(윗쪽 도면)과 음성 PAT 반응(아래쪽 도면)을 도 5에 도시하였다(스트레스 기간의 시작과 끝을 각각 1과 3으로 표시하였음).

수면호흡장애

본 발명자들은 폐쇄성 수면 무호흡 증후군을 앓고 있는 42명의 환자들에서 일시적으로 PAT 신호가 크게 감쇠하고, 매 무호흡 발생마다 뚜렷한 빈맥(통상적으로 주기를 가짐)이 나타나는 것을 발견하였다. 표준화 전체 무호흡-호흡저하 점수(129.5±22.4(평균 ± SEM))와 일시적인 혈관수축 및 빈맥 현상(121.2 ± 19.4(R-0.92, p<0.0001))이 서로 일치하는 것으로 나타났다.

추가 적용예

1) 자율신경계 활성 또는 반응성

최근, CAD의 발병 기전에 있어서, 자율신경계 활성 또는 반응성이 관련되어 있다는 정보들이 보고되고 있다. 이는 자율신경계 활성 또는 반응성 자체가 중요한 역학 변수일 수 있다는 사실을 시사한다.

PAT가 반응성 교감신경 활성을 검출할 수 있다는 것은 정신적 스트레스 시험 뿐만 아니라 유도성 심금허혈증에서도 증명되었다. 교감신경계 과민 반응은 발생기전과 관련이 있고, 심장 질환의 발전을 가속화하였다(Rozanski A, Bluementhal J A and Kaplan J, "Impact of Psychological Factors on the Pathogenesis of Cardiovascular Disease and Implications for Therapy", Circulation 2192-2217 (1999) 참조).

따라서, 교감신경계의 과민 반응 그 자체가 PAT가 감시하는 데 적합한 중요 한 실체일 수 있다. 현재, 교감신경계 활성의 측정 방법은 비골 신경의 직접적인 신경내 측정법이다. 이는 관혈식 방법으로, 불편하고, 환자를 상해할 위험이 있다.

2) 자율신경계 활성 또는 반응성을 감시함에 있어서의 PAT의 적용예

자율신경계 활성 또는 반응성의 시간 경과(time-course)를 PAT를 사용하여 감시할 수 있다. 이러한 감시 방법은 한랭 혈압반응 시험, 체위 변화, 경련성 호흡, 암산 등과 같은 공지된 표준 검사를 통한 교감신경계 반응성의 자극을 포함할 수 있다. 반응성의 정상 한계는 집단 조사에 기초하여 정의할 수 있다.

환자가 수동적으로 경사져 있는 동안의 교감신경계 변화의 시간 경과 또한 PAT를 이용하여 감시할 수 있다.

그 밖에도, 약리학적 스트레스 시험 중에, 말초 동맥 긴장에 대한 약리학적 약제의 효과를 감시 및 평가하는 것 이외에, 진단 목적을 위해 또는 교감신경 반응을 약리학적으로 유발하기 위해 PAT 신호를 감시할 수 있다.

3) 다원적 평가 및 생체피드백(biofeedback) 치료

PAT 신호의 진폭 감시는 또한 다원 검사를 실시할 때 사용될 수 있는데, 감시하는 변수는 교감신경계 반응성에 관한 것으로, 시험자의 입력치에 대해 피험자의 불안감이 변화되는 수준과 관련이 있다.

PAT 신호의 진폭 감시는 생체피드백 치료를 실시할 때도 사용될 수 있는데, 이때, 감시하는 변수는 교감신경계의 반응성에 관한 것으로, 이 치료의 목표는 환자가 교감신경계 반응성 수준을 자체적으로 조정할 수 있도록 훈련하는 것이다.

본 발명을 바람직한 실시예 및 실험예를 통해 설명하고 예시하였으며, 당업자라면 첨부된 청구범위에 의해 한정된 본 발명의 범위를 이탈하지 않고 다양한 변형 및 개량이 본 발명에 대해 이루어질 수 있음을 인정할 것이다.

Claims

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개인의 내피기능장애(ED), 호흡저하의 수면호흡장애 증상 또는 상부 기도 저항 증후군(UARS), 자율신경계 활성 또는 반응성, 또는 약리학적 약제에 대한 반응성의 생리학적 상태를 비관혈적으로 측정하는 장치로서,

개인의 손가락에 부착되어 그 손가락의 말초 동맥 긴장을 감지하고, 그 말초 동맥 긴장을 나타내는 신호를 출력하는 프로브(probe); 및

상기 프로브로부터 출력된 신호를 수신하여, (a) 생리학적 상태를 확인할 수 있는 말초 동맥 긴장의 변화를 나타내는 출력을 제공하거나, 또는 (b) 말초 동맥 긴장의 변화로부터 생리학적 상태를 확인하고, 그 생리학적인 상태를 나타내는 출력을 제공하는 프로세서를 포함하는 것을 특징으로 하는 생리학적 상태의 비관혈적 측정 장치.
제 10 항에 있어서, 환자가 수면 상태에 있는지 또는 깨어 있는 상태에 있는지를 결정하는 장치를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 생리학적 상태의 비관혈적 측정 장치.
제 11 항에 있어서, 환자가 수면 상태에 있는지 또는 깨어 있는 상태에 있는지를 결정하는 상기 장치가 액티그래프(actigraph)인 것을 특징으로 하는 생리학적 상태의 비관혈적 측정 장치.
제 10 항에 있어서, 상기 프로세서에 의해 제공되는 출력이, 환자의 자율신경 활성 또는 반응성 수준의 생리학적 정보를 얻기 위해 관찰되는 말초 동맥 긴장 신호의 시간 경과인 것을 특징으로 하는 생리학적 상태의 비관혈적 측정 장치.
제 10 항에 있어서, 상기 프로세서에 의하여 제공되는 출력이, 생체피드백(biofeedback) 치료의 치료 목적을 위해 환자의 자율신경 활성 또는 반응성 수준에 관한 정보를 환자에게 제공하기 위해 관찰되는 말초 동맥 긴장 신호의 시간 경과인 것을 특징으로 하는 생리학적 상태의 비관혈적 측정 장치.
제 10 항에 있어서, 상기 생리학적 상태가 경사(傾斜) 시험 중의 교감신경 긴장의 시간 경과의 생리학적 상태인 것을 특징으로 하는 생리학적 상태의 비관혈적 측정 장치.
제 15 항에 있어서, 상기 생리학적 상태가 경사 시험 중의 교감신경 긴장의 변화의 생리학적 상태인 것을 특징으로 하는 생리학적 상태의 비관혈적 측정 장치.
정신적 스트레스 시험 중에 개인의 스트레스 유발 관상동맥 질환을 비관혈적으로 확인하는 장치로서,

개인의 손가락에 부착되어 그 손가락의 말초 동맥 긴장을 감지하고, 그 말초 동맥 긴장을 나타내는 신호를 출력하는 프로브; 및

상기 프로브로부터 출력되는 신호를 수신하여, (a) 스트레스 유발 관상동맥 질환을 확인할 수 있는 말초 동맥 긴장의 변화를 나타내는 출력을 제공하거나, 또는 (b) 말초 동맥 긴장의 변화로부터 스트레스 유발 관상동맥 질환을 확인하고, 생리학적 상태를 나타내는 출력을 제공하는 프로세서를 포함하는 것을 특징으로 하는 개인의 스트레스 유발 관상동맥 질환의 비관혈적 확인 장치.
제 10 항에 있어서, 상기 프로브가 동맥 혈액의 산소 포화도를 측정하기 위한 맥박 산소농도계(pulse oximeter)를 포함하는 것을 특징으로 하는 생리학적 상태의 비관혈적 측정 장치.
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제 10 항에 있어서, 상기 프로브가,

개인의 신체 중 손가락의 최말단을 포함한 손가락 말단의 미리 정해진 길이를 수용하는 관형 소켓;

정맥 혈액이 손가락의 최말단에 울혈하는 것을 방지하도록 손가락의 최말단을 수용하는 단부 캡;

손가락의 정맥 울혈 및 정맥 충격파의 전파를 방지하는 정맥 압박대로서 기능하도록 손가락의 최말단의 앞부분에 압력을 가하는 막을 구비한 하나 이상의 압력 커프(cuff);

개인의 신체 중 손가락의 말단이 상기 관형 소켓 내부에 수용된 때 개인의 신체 중 손가락의 말단 둘레에, 손가락 말단에서의 정맥 울혈 및 정맥 충격파의 전파를 방지하고 손가락 내부의 동맥을 폐색시키지 않게 하는 만큼의 정압(靜壓) 영역을 인가하기 위한 압력 공급원; 및

혈압파를 동반되는 손가락 말단의 변화를 측정하는 측정 기구를 포함하고;

상기 프로세서는 상기 측정 기구로부터 출력된 신호를 수신하여, (a) 생리학적 상태를 확인할 수 있는 말초 동맥 긴장의 변화를 나타내는 출력을 제공하거나, 또는 (b) 말초 동맥 긴장의 변화로부터 생리학적 상태를 확인하고 그 생리학적 상태를 나타내는 출력을 제공하는 것을 특징으로 하는 생리학적 상태의 비관혈적 측정 장치.
제 20 항에 있어서, 상기 측정 기구가, 동맥 혈액의 산소 포화도를 측정하는 맥박 산소농도계를 포함하는 것을 특징으로 하는 생리학적 상태의 비관혈적 측정 장치.
삭제
제 21 항에 있어서, 환자가 수면 상태에 있는지 또는 깨어 있는 상태에 있는지를 결정하는 장치를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 생리학적 상태의 비관혈적 측정 장치.
제 10 항에 있어서, 상기 생리학적인 상태가, 신체의 자세 변화 중의 교감신경 긴장의 시간 경과의 생리학적 상태인 것을 특징으로 하는 생리학적 상태의 비관혈적 측정 장치.
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