KR100668568B1

KR100668568B1 - 활성 물질을 포함하는 폴리에테르 블록 아미드

Info

Publication number: KR100668568B1
Application number: KR1020017005960A
Authority: KR
Inventors: 라인하르트 알베르스; 랄프 두야르딘; 하인쯔 푸들라이너; 요아힘 시몬; 요아힘 바그너; 하르트빈 호블러
Original assignee: 바이엘 악티엔게젤샤프트
Priority date: 1998-11-12
Filing date: 1999-11-02
Publication date: 2007-01-17
Also published as: AU751357B2; EP1128724A1; AU1550500A; EP1128724B1; US6455059B1; JP2002529587A; DE59903598D1; KR20010080416A; ATE228300T1; WO2000028814A1

Abstract

본 발명은 균질하게 분포된 항균 활성 물질을 포함하는 폴리에테르 블록 아미드 (PEBA), 이것의 제조 방법 및 이것의 의료 용품에서의 용도에 관한 것이다.

폴리에테르 블록 아미드 (PEBA), 항균 활성 물질, 균질 혼합, 카테테르

Description

활성 물질을 포함하는 폴리에테르 블록 아미드 {Polyether Block Amides Containing Active Substances}

혈관의 카테테르와 관련된 감염은 중환자실 환자의 질병률과 사망률의 중요한 원인이 된다. 최근의 연구로 이렇게 카테테르가 삽입된 환자의 최대 16 %가 카테테르에 의해 유발된 패혈증을 앓고 있음이 증명되었다. 이런 환자들의 약 2 %는 심각한 임상적 합병증, 특히 내독소성 쇼크 또는 급성 기관 기능 부전을 보인다. 카테테르가 침입성 모니터링 (invasive monitoring) 또는 치료 전략을 위한 현대의 집중 치료법 (예를 들어 지속적 혈액여과 (continuous haemofiltration))에 점점 더 많이 사용되기 때문에 카테테르 감염의 발병률은 앞으로 더 증가할 것으로 예상된다.

수 많은 연구들로 코아굴라제 음성인 포도상구균류 (Staphylococci), 비상재성 미생물 (transient microbe) 황색포도상구균 (Staphylococcus aureus) 및 여러가지 칸디다 종 (Candida species)이 카테테르 관련 감염의 주요 원인이 되는 유기체인 것으로 밝혀졌다. 피부상에 상재하는 이런 미생물들은 카테테르가 삽입될 때 생리적인 피부 장벽을 뚫고 피하 영역으로 침투해서 결국 혈류로 들어오게 된다. 박테리아가 플라스틱 표면에 부착하는 것이 이물 감염의 발병과정에서 필수 단계라고 여겨지고 있다. 피부 박테리아가 중합체 표면에 부착한 후 박테리아가 증식하여 중합체 상에서 콜로니를 형성하게 된다. 이 과정은 박테리아가 세포외 당질피질을 분비하여 생물막을 생성함으로써 수행된다. 생물막은 병원체의 부착을 조장하고 인체 스스로의 면역 방어계로부터 이들을 보호한다. 생물막은 또한 많은 항생제들이 투과할 수 없는 장벽을 형성한다. 중합체 표면에서 병원성 박테리아의 증식이 증가한 후에는 결국 패혈성 균혈증 (septic bacteriaemia)이 발병할 수 있다. 이런 유형의 감염을 치료하기 위해서는 생리적으로 수용할 수 없을 만큼 많은 양의 항생제를 사용하는 화학 요법이 필요하기 때문에 감염된 카테테르의 제거가 필요하다.

그러므로 중심 정맥 카테테르를 사용하면 환자가 감염될 위험이 매우 높을 뿐 아니라 엄청난 2 차 치료 비용까지도 초래한다.

이런 문제점들은 예를 들어 예방 위생이나 항생제의 통상적인 관내 투여와 같은 예방적인 조치로는 단지 부분적으로만 해결될 수 있다. 중합체 관련 감염을 방지하기 위한 이론적인 전략은 사용되는 중합체 물질을 개질시키는 것으로 구성된다. 이러한 개질의 목적은 박테리아의 부착 및 이미 부착된 박테리아의 증식을 억제하여 이물 감염의 원인을 피할 수 있게 하는 것이다. 이러한 것은 예를 들어 적당한 항균 활성 물질 (예를 들어 항생제)을 중합체 매트릭스에 혼입시킴으로써 달성될 수 있다 (단, 혼입된 활성 화합물이 중합체 매트릭스의 외부로 확산될 수도 있음). 이런 경우에 활성 화합물의 방출은 비교적 오랜 기간동안에 걸쳐 연장되어 중합체 상에서 박테리아의 부착 및 증식이 그에 상응되는 오랜 기간동안 예방될 수 있다.

의료용 항균 중합체의 제조 방법은 이미 알려져 있다. 기재된 수많은 방법들에서 활성 화합물은 다음과 같은 기술에 의해 첨가된다.

a) 중합체 표면으로의 흡착 (수동적이거나 계면활성제를 통함)

b) 성형품 표면에 도포될 폴리머 코팅물로의 도입

c) 중합체 지지 물질의 벌크 상 (相)으로의 혼입

d) 중합체 표면과의 공유 결합

예를 들어 DE-A 41 43 239는 활성 화합물을 의료 용품의 외층에 혼입하는 방법 (함침)을 기재하고 있다. 이 방법에서 중합체 물질로 제조된 이식 가능한 디바이스를 적당한 용매에 담가둔다. 이런 식으로 중합체 매트릭스는 제학학적 활성 화합물 또는 활성 화합물들의 혼합물이 이식물의 중합체 물질로 침투할 수 있도록 개질된다. 용매를 제거하면 활성 화합물은 중합체 매트릭스 안에 있게 된다. 생리적 매질과 접촉시키면 이식 가능한 디바이스 안에 포함되어 있던 활성 화합물은 확산에 의해 다시 방출된다. 이때의 방출 프로필은 선택 용매와 실험 조건을 변화시킴으로써 조절될 수 있다.

활성 화합물을 포함하는 코팅물을 갖는 의료용 중합체 물질은 예를 들어 EP-A 328 421에 기재되어 있다. 항균 활성 코팅물의 제조 방법 및 이 코팅물을 의료 디바이스의 표면에 도포하는 방법이 기재되어 있다. 코팅물은 중합체 매트릭스 (특히 폴리우레탄, 실리콘 또는 생분해성 중합체) 및 항균 활성 성분 (바람직하게는 상승 작용을 나타내는 은 염과 클로르헥시딘 또는 항생제와의 혼합물)을 포함한다.

언급된 모든 방법의 공통적인 특징은 의료 디바이스에 항균 활성 물질을 제공하는 데에는 추가의 작업 단계 (가공하기 전에 중합체 물질을 예비처리하거나 성형품이 생성된 후에 중합체 물질을 후처리함)가 필요하다는 것이다. 이것은 추가 비용을 발생시키고 제조 시간을 길어지게 한다. 이 방법의 또 다른 문제점은 통상적으로 물질로부터 흔적이 남지 않게 제거할 수 없는 유기 용매를 사용한다는 것이다.

본 발명의 목적은 단기간 이식용의 의료 성형품 (특히 카테테르)을 제조하기에 적합하고 비교적 오랜 기간 동안 (2 내지 4 주) 표면에서 박테리아에 의한 콜로니형성을 효과적으로 억제하는 신규 중합체 물질을 제공하는 것이었다.

균질하게 분포된 항균 활성 물질을 포함하고 비교적 오랜 기간에 걸쳐 박테리아의 콜로니 형성을 억제하는 항균 활성 물질 농축물이 표면에서 방출되는 폴리에테르 블록 아미드는 아직 발견되지 않았다. 그러므로 본 발명은 균질하게 분포된 항균 활성 물질을 포함하는 폴리에테르 블록 아미드를 제공한다.

가능한 항균 활성 물질들은 원칙적으로, 중합체 관련 감염에 관여하는 병원성 미생물 (특히 코아굴라제 음성인 포도상구균류, 황색포도상구균 및 칸디다 종)에 대해 폭넓은 작용 스펙트럼을 갖는 모든 활성 화합물이다. 항균 활성 물질들은 이것들이 자신들의 작용에 길항작용을 하지 않는 한, 본 발명에 따라, 성형품에 활성 화합물들의 혼합물로 사용될 수도 있다.

사용되는 항균 활성 화합물은 중합체 매트릭스 중에서 적당한 (화학적) 안정성을 가져야 한다. 또한 활성 화합물의 미생물학적 활성이 중합체 매트릭스 중 및 혼입 방법의 조건하에서 손상되어서는 안된다. 그러므로 활성 화합물은 중합체 물질의 열가소성 가공에 필요한 150 내지 200 ℃의 온도에서 안정해야 한다.

제약학적 활성 물질의 혼입은 중합체 표면의 생체적합성이나 중합체 물질의 기타의 중합체 특유의 특성 (탄성, 인열 강도 등)을 손상시켜서는 안된다.

적당한 항생 활성 물질의 예는 다음과 같다.

-예를 들어 날리딕스산, 피페미드산 및 시녹사신과 같은 초기 퀴놀론,

-예를 들어 시프로플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 페플록사신 및 에녹사신과 같은 보다 최근의 퀴놀론 (시프로플록사신이 바람직함),

-예를 들어 겐타마이신, 카나마이신, 아미카신, 시소마이신, 토브라마이신 및 네틸마이신과 같은 아미노글리코시드 (겐타마이신 및 카나마이신이 바람직함),

-예를 들어 에리트로마이신, 클라리트로마이신 및 아지트로마이신과 같은 마크롤리드,

-예를 들어 바시트라신, 무피로신 및 티로트리신 (그라미시딘과 티로시딘의 혼합물)과 같은 폴리펩티드,

-예를 들어 린코마이신 및 크린다마이신과 같은 린코마이신

-예를 들어 리팜피신과 같은 항미코박테리아제, 또는

-푸시드산.

항균 활성 물질은 사용되는 물질들이 감염을 초래하는 종에 대한 충분한 활성을 가지고 있는 한, 방부제 또는 살균제일 수도 있다.

미생물 활성의 영향으로 항균 활성 물질을 방출하는 물질들 (전구 약물)이 추가로 사용될 수 있다.

활성 화합물은 바람직하게는 이들의 항생 활성에 부합되는 농도로 혼입된다. 활성 화합물은 특히 바람직하게는 0.01 내지 10.0 중량%의 농도 범위로 사용된다.

본 발명에 따른 적당한 폴리에테르 블록 아미드는 예를 들어 하기 화학식 I에 상응하는 반복 단위로 조립되는 중합체 쇄로 구성되는 것들이다.

상기 식에서,

A는 2 개의 말단 카르복실기를 가진 폴리아미드가 카르복실기를 잃음으로써 유도된 폴리아미드 쇄이고,

B는 말단 OH기들을 가진 폴리옥시알킬렌 글리콜이 OH기를 잃음으로써 유도된 폴리옥시알킬렌 글리콜 쇄이며,

n은 중합체 쇄를 형성하는 단위의 개수이다. 말단기는 바람직하게는 OH기 또는 중합 반응을 종결하는 화합물의 기이다.

말단 카르복실기들을 가진 디카르복실산 폴리아미드는 공지된 방법으로 얻어지는데, 즉 예를 들어 하나 이상의 락탐 및(또는) 하나 이상의 아미노산을 중축합시키고, 또한 디카르복실산을 디아민과 중축합시킴으로써 (각각 유기 디카르복실산, 바람직하게는 말단 카르복실기들을 갖는 유기 디카르복실산이 과량 존재하는 상태에서 수행함) 얻어진다. 이 카르복실산들은 중축합 반응동안 폴리아미드 쇄의 구성 성분이 되고 특히 쇄의 말단에 첨가됨으로써 α,ω-디카르복실산 폴리아미드가 얻어진다. 또한 디카르복실산은 쇄종결제로 작용하는데, 디카르복실산이 과량 사용되는 이유가 여기에 있다.

폴리아미드는 락탐 및(또는) 아미노산을 예를 들어 카프로락탐, 헵타노락탐, 데카노락탐, 운데카노락탐, 도데카락탐, 11-아미노-운데칸산 또는 12-아미노-도데칸산과 같이 탄소 원자수가 4 내지 14 개인 탄화수소 쇄와 반응시켜 얻어질 수 있다.

디카르복실산과 디아민을 축중합시켜 생성된 폴리아미드의 예로는 헥사메틸렌 디아민과 아디프산, 아젤라산, 세바크산 및 1,12-도데칸디오산과의 축합 생성물 및 노나메틸렌 디아민과 아디프산의 축합 생성물이 언급될 수 있다.

폴리아미드 합성 중에 사용하기에 적당한 (즉 폴리아미드 쇄의 각 말단에 카르복실기 하나씩을 고정시키는 한편, 쇄를 완결짓는 물질로도 작용하는) 디카르복실산은 탄소 원자수가 4 내지 20 개인 것들이며 특히 숙신산, 아디프산, 수베르산, 아젤라산, 세바크산, 운데칸디오산 또는 도데칸디오산과 같은 알칸디오산과, 또한 테레프탈산 또는 이소프탈산 또는 시클로헥산-1,4-디카르복실산과 같은 지환족 또는 방향족 디카르복실산이다.

말단 OH기를 가진 폴리옥시알킬렌 글리콜은 비분지되거나 분지되며 2 개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 포함한다. 이것들은 특히 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 및 폴리옥시테트라메틸렌 글리콜 및 이들의 공중합체이다.

OH기를 말단으로 하는 이런 폴리옥시알킬렌 글리콜의 평균 분자량은 넓은 범위에 걸쳐 달라질 수 있는 데, 유리하게는 100과 6000 사이이고, 특히 200과 3000 사이이다.

PEBA 중합체를 제조하는 데 사용된 폴리옥시알킬렌 글리콜 및 디카르복실산 폴리아미드의 총중량에 대한 폴리옥시알킬렌 글리콜의 중량비는 5 내지 85 %, 바람직하게는 10 내지 50 %이다.

이런 종류의 PEBA 중합체 합성법은 FR-PS 7 418 913, DE-OS 28 02 989, DE-OS 28 37 687, DE-OS 25 23 991, EP-A 095 893, DE-OS 27 12 987 및 DE-OS 27 16 004에 공지되어 있다.

본 발명에 따른 특히 바람직한 PEBA 중합체는 상기 기재된 것과는 반대로 랜덤 방식으로 제조된 것들이다. 이런 중합체를 제조하려면 a) 탄소 원자수가 10 개 이상인 락탐 및 α,ω-아미노카르복실산으로 구성된 군으로부터의 폴리아미드-형성 화합물 하나 이상, b) α,ω-디히드록시-폴리옥시알킬렌 글리콜 및 c) 하나 이상의 유기 디카르복실산의 a:(b+c)의 중량비가 30:70과 98:2 사이인 혼합물 (여기서 (b+c)에는 히드록실기 및 카르보닐기가 동일 양으로 존재함)을 군 a의 폴리아미드-형성 화합물에 대해 2 내지 30 중량%의 물이 존재하는 상태에서 달성된 고유 압력하에 23 ℃ 내지 30 ℃로 가온하여 물을 제거한 후 추가로, 대기압 또는 감압하에 산소를 제거하면서 250 ℃ 내지 280 ℃로 처리한다.

특히 적당한 PEBA 중합체의 종류는 예를 들어 DE-OS 27 12 987에 공지되어 있다.

적당한 PEBA 중합체는 예를 들어 아토켐 (Atochem)이 시판하는 페박스 (PEBAX) (등록상표), 휠스 아게 (Huels AG)가 시판하는 베스타미드 (Vestamid) (등록상표), EMS-케미 (EMS-Chemie)가 시판하는 그릴라미드 (Grilamid) (등록상표) 및 DSM이 시판하는 켈라플렉스 (Kellaflex) (등록상표)이다.

기재된 PEBA 중합체는 물리적 성질이 매우 우수함을 특징으로 한다. 쇼어 경도 (Shore Hardness)는 PEBA 중합체의 조성에 따라 넓은 범위에 걸쳐 달라질 수 있다 (쇼어 70 A - 쇼어 60 D). 좀 더 소성으로 제조된 PEBA 제제는 그에 필적하는 열가소성 폴리우레탄 (TPU)과 비교할 때, 뛰어난 가공성을 특징으로 한다. 좀 더 소성인 중합체 물질을 사용하기 때문에 혈관벽을 다칠 위험이 크게 줄어든다. 또한 PEBA 중합체의 탄성률은 동일 경도의 열가소성 폴리우레탄 (TPU)보다 높다.

이런 특이적인 성질을 바탕으로 PEBA 중합체는 의료 디바이스, 특히 카테테르의 제조에 적당하다.

활성 화합물을 포함하는 본 발명의 폴리에테르 블록 아미드는 통상적인 플라스틱용 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 통상적인 첨가제는 예를 들어, 지방산 에스테르, 이것의 금속 비누, 지방산 아미드 및 실리콘 화합물과 같은 윤활제, 블러킹 방지제, 저해제, 가수분해, 빛, 열 및 변색에 대한 안정화제, 난연제, 염료, 안료, 무기 또는 유기 충전제 및 보강제 등이다. 보강제는 특히, 무기 섬유와 같은 섬유성 보강 물질이며, 이들은 선행 기술에 따라 제조되며 사이즈제 (size)로 충전될 수도 있다. 언급된 보조 물질 및 첨가제에 관한 추가의 상세한 설명은 기술 문헌 (예를 들어, R. Gaechter, H. Mueller (ed.): Taschenbuch der Kunststoff-Additive [Pocket Book of Plastics Additives], 3rd edition, Hanser Verlag, Munich 1989, 또는 DE-A 29 01 774)에 기재되어 있다.

전반적인 연구 결과 항균 활성 화합물이 조절가능한 방출 메카니즘으로서 확산되기 위해서는 이 활성 물질이 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분포되어 있어야 할 필요가 있음이 밝혀졌다. 그러므로 사용되는 항균 활성 물질과 중합체 담체 물질은 고도의 물리화학적 상용성을 가져야 한다. 계 안에서 발생하는 계면 에너지는 활성 화합물과 매트릭스와의 상용성의 척도이다. 이것이 높으면, 활성 화합물과 매트릭스는 그다지 상용성이 없어서 활성 화합물이 급속히 방출된다. 계면 에너지가 너무 낮으면, 활성 화합물이 중합체 매트릭스에 단단히 결합되어 중합체 매트릭스 표면에서 효과적인 양으로 방출되지 않는다. 활성 화합물과 매트릭스와의 물리화학적 상용성이 양호하면, 중합체 내의 활성 화합물의 확산 계수가 높아진다. 방출되는 활성 화합물의 양은 매트릭스 내에서의 농도에 비례하기 때문에 이런 경우 혼입되는 활성 화합물의 양을 다르게 함으로써 항균 활성 물질이 실제로 방출되는 속도를 조절할 수 있다.

계면 에너지가 0.5 내지 3.0 mN/m, 특히 바람직하게는 5 내지 15 mN/m인 매트릭스와 활성 화합물의 혼합물이 활성 화합물을 포함하는 본 발명의 폴리에테르 블록 아미드의 제조용으로 바람직하게 선택된다.

활성 화합물을 포함하는 본 발명의 폴리에테르 블록 아미드는 중합체 매트릭스 중 항균 활성 화합물들이 분자적 분산 분포되어 있음을 특징으로 한다. 광학 현미경 및 주사 전자 현미경 사진으로 활성 화합물을 포함하는 압출된 플라스틱 물질에 고도의 형태학적 균질성이 있음을 증명할 수 있다. 또한 주사 전자 현미경 사진으로 중합체는 혼입된 활성 화합물을 방출하기 전후에 매끄러운 표면을 가짐 (즉, 중합체 표면의 생체 적합성은 활성 화합물의 첨가 또는 방출 어느 것에 의해서도 손상되지 않음)을 증명할 수 있다.

중합체의 기계적 성질 또한 항균 활성 물질들을 0.1 내지 10 중량%의 양으로 첨가해도 손상되지 않는다. 특정한 물질/활성 화합물 혼합물에 대해서는 기계적 성질에서의 개선점이 관찰되기까지 한다.

그러나 주형 필름 방법 (용매 주형)으로 제조되었던 활성 화합물을 포함하는 시료들을 비교해보면, 훨씬 더 불균질하다. 주사 전자 현미경 연구로 중합체 매트릭스 중 및 표면상에 혼입된 활성 화합물이 종종 결정 형태로 뭉쳐 존재함을 증명하였다. 결정들은 중합체의 기계적 성질을 손상시키는 효과를 갖는다. 게다가 결정들이 침출되면 표면을 거칠게 만들어서 생체 적합성을 떨어뜨린다.

본 발명의 성형품은 중합체 및 활성 화합물을 포함하는 용융물을 압출시켜 제조될 수 있다. 용융물은 활성 화합물을 0.01 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 5 중량% 포함할 수 있다. 공지된 어떤 기술로도 성분들을 물리적으로 혼합할 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물을 고체 형태로 직접 중합체 용융물에 혼입시킬 수 있다. 활성 화합물을 포함하는 마스터배치 (masterbatch) 역시 중합체와 함께 직접 용융시키거나 이미 존재하는 중합체 용융물과 혼합할 수 있다. 중합체를 용융시키기 전에 공지된 기술 (텀블링 (tumbling), 분무 등)로 활성 화합물을 중합체에 적용시킬 수도 있다.

일반적으로 성분들의 혼합/균질화는 반죽기 (kneader) 또는 스크루식 사출성형기 (screw machine)를 사용하는 공지된 기술로 수행할 수 있다 (150 와 200 ℃ 사이의 온도 범위 내에서 일축 압출기 또는 이축 압출기로 수행하는 것이 바람직함).

압출 과정 동안 성분들을 혼합함으로써 필요로 했던 추가의 작업 단계 없이도 중합체 매트릭스 중 활성 화합물들의 균질 분포 및 분자적 분산 분포가 달성된다.

공지된 열가소성 가공 기술 (사출 성형, 튜브 인취 등)로 성형한다. 성형품은 반점이 없고 유연하며 점성이 없고, 통상적인 방법으로 문제 없이 멸균될 수 있다.

<실시예 1 (비교용)>

시판되는 폴리에테르 블록 아미드 : 페박스 (PEBAX) (등록상표) (Elf-Atochem Co., 필라델피아 소재, PA 19103-3222)

<실시예 2>

강력 혼합기 중의 활성 화합물 없는 페박스 (등록상표) 990 g에 활성 화합물 10 g을 가하였다. ZSK1 이축 압출기로 활성 화합물을 포함하는 원통형의 과립을 압출하였다. 투명한 용융물이 얻어졌고, 이를 물/공기 욕조에서 냉각시켜 스트랜드 펠렛 성형한 후 무색투명한 원통형의 과립을 얻었다.

미생물학적 시험관내 연구 및 혼입된 활성 화합물의 방출 프로필 측정을 위 해서, 각 경우에 과립들을 다음과 같은 시험 표본으로 사출 성형하였다.

실시예	혼입된 활성 화합물
2a	카나마이신 디술페이트
2b	겐타마이신 술페이트
2c	시프로플록사신-베타인
2d	독시시클린 HCl
2e	클린다마이신 HCl
2f	린코마이신 HCl
2g	푸시드산
2h	바시트라신

<실시예 3>

강력 혼합기 중의 활성 화합물 없는 페박스 (등록상표) 950 g에 카나마이신 디술페이트 50 g을 가하였다. ZSK1 이축 압출기로 활성 화합물을 포함하는 원통형의 과립을 압출하였다. 투명한 용융물이 얻어졌고, 이를 물/공기 욕조에서 냉각시켜 스트랜드 펠렛 성형한 후 무색투명한 원통형의 과립을 얻었다.

<실시예 4>

활성 화합물을 포함하는 마스터배치를 제조하기 위해서 활성 화합물 없는 폴리에테르 블록 아미드 페박스 (등록상표)의 원통형 과립 380 g을 적당한 용매 (예를 들어 클로로포름) 중에 용해시켰고 카나마이신 디술페이트 20 g을 첨가하였다. 무색의 균질한 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 가열하였다 (약 70 ℃). 65 ℃/15 mbar에서 용매를 제거한 후, 무색의 다소 불투명한 중합체 시트가 얻어졌으며 세단기 (chopping machine)를 사용하여 분쇄하였다.

5 중량%의 마스터배치 400 g을 활성 화합물 없는 원통형 과립 1,600 g과 혼합하였고 이 혼합물을 ZSK1 이축 압출기로 압출하였다. 투명한 용융물이 얻어졌고, 이를 물/공기 욕조에서 냉각시켜 스트랜드 펠렛 성형한 후 무색투명한 원통형 의 과립을 얻었다.

<실시예 5>

활성 화합물을 포함하는 마스터배치를 제조하기 위해서 활성 화합물 없는 폴리에테르 블록 아미드 페박스 (등록상표)의 원통형 과립 380 g을 적당한 용매 (예를 들어 클로로포름) 중에 용해시켰고 겐타마이신 술페이트 20 g을 첨가하였다. 무색의 균질한 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 가열하였다 (약 70 ℃). 65 ℃/15 mbar에서 용매를 제거한 후, 무색의 다소 불투명한 중합체 시트가 얻어졌으며 세단기를 사용하여 분쇄하였다.

5 중량%의 마스터배치 400 g을 활성 화합물 없는 원통형 과립 1,600 g과 혼합하였고 이 혼합물을 ZSK1 이축 압출기로 압출하였다. 투명한 용융물이 얻어졌고, 이를 물/공기 욕조에서 냉각시켜 스트랜드 펠렛 성형한 후 무색투명한 원통형의 과립을 얻었다.

<실시예 6>

활성 화합물을 포함하는 마스터배치를 제조하기 위해서 활성 화합물 없는 폴리에테르 블록 아미드 페박스 (등록상표)의 원통형 과립 380 g을 적당한 용매 (예를 들어 클로로포름) 중에 용해시켰고 바시트라신 20 g을 첨가하였다. 무색의 균질한 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 가열하였다 (약 70 ℃). 65 ℃/15 mbar에서 용매를 제거한 후, 무색의 다소 불투명한 중합체 시트가 얻어졌으며 세단기를 사용하여 분쇄하였다.

5 중량%의 마스터배치 400 g을 활성 화합물 없는 원통형 과립 1,600 g과 혼 합하였고 이 혼합물을 ZSK1 이축 압출기로 압출하였다. 투명한 용융물이 얻어졌고, 이를 물/공기 욕조에서 냉각시켜 스트랜드 펠렛 성형한 후 무색투명한 원통형의 과립을 얻었다.

<실시예 7>

실시예 1, 2a, 2b 및 2h에서 제조한 물질들의 시험 표본 시트를 S2 인장 막대로 눌러 이것들의 강도 특성을 DIN 53 455에 따라 측정하였다. 시험 표본의 잔류신장률 (tension set)을 DIN 53 518에 따라 측정하였다. 탄성률을 DIN 53 457에 따라 측정하였다.

시험 결과는 하기 표 1에 정리되어 있으며 충전제 없는 페박스 (등록상표)의 열-기계적 성질은 항균 활성 물질의 첨가에 의해, (측정의 정확성의 맥락에서는) 현저히 변하는 것이 아님을 증명한다.

충전제가 없는 페박스 (등록상표) 및 활성 화합물을 포함하는 페박스 (등록상표) 시료의 열-기계적 성질의 수준

측정값	실시예 1 페박스 (등록상표)	실시예 2a 페박스 (등록상표) 및 1 중량% 카나마이신	실시예 2 b 페박스 (등록상표) 및 1 중량% 겐타마이신	실시예 2h 페박스 (등록상표) 및 1 중량% 바시트라신
인장력 [MPa]	22.0	20.3	21.0	22.3
파단 신장률	1080	995	1058	1073
200 % 신장시의 잔류 신장률	46	49	45	46
E' (10 ℃) [MPa]	79	107	114	89
E' (36 ℃) [MPa]	24	35	40	27

<실시예 8>

밀리포어 (Millipore) 물 (0.1 % NaN₃) 중에 용출시킴으로써 활성 화합물을 포함하는 중합체 시료의 방출 프로필을 측정하였다. 이를 위한 전형적인 실험으로 밀리포어 물 20 ml을 37 ℃에서 활성 화합물을 포함하는 페박스 (등록상표) (면적 1 cm²) 중합체 판 5 g에 첨가하고 이 혼합물을 일정 속도로 교반하였다. 활성 화합물 함량을 정량하기 위해 24 시간의 일정한 시간 간격으로 용출제를 제거하고 신선한 밀리포어 물로 교체하였다. 방출된 활성 화합물을 HPLC 분석을 통해 상응하는 용액 중에서 정량하였다. 일련의 실험을 모두 2 번씩 수행하였고 매 경우마다 2 번씩 측정하여 활성 화합물의 함량을 정량적으로 측정하였다.

연구 결과는 표 2에 요약되어 있다. 이것으로 활성 화합물을 포함하는 중합체 표면에서 상응하는 항균 활성 물질이 비교적 오랜 기간 (2 주)에 걸쳐 꾸준히 방출됨이 증명된다. 또한 활성 화합물의 중합체 밖으로의 확산을 조절가능한 방출 메카니즘으로 이용할 수 있음이 입증되었다. 혼입된 활성 화합물의 양이 많을 수록 중합체 매트릭스로부터 용출 매질 중에 방출되는 활성 화합물의 농도가 높다.

하기의 표 2는 활성 화합물을 포함하는 중합체 시료의 방출 프로필을 나타낸다. 매 경우 중합체 시료로부터 방출되는 활성 화합물의 농도 [mg/ℓ]를 나타낸다.

여기에서 각각의 실시예는 다음을 의미한다.

실시예 1 : 활성 화합물이 없는 페박스 (등록상표)의 대조구 시료,

실시예 2c : 페박스 (등록상표) 중의 1.0 중량% 시프로플록사신-베타인,

실시예 2d : 페박스 (등록상표) 중의 1.0 중량% 독시시클린 HCl,

실시예 2e : 페박스 (등록상표) 중의 1.0 중량% 클린다마이신 HCl,

실시예 2f : 페박스 (등록상표) 중의 1.0 중량% 린코마이신 HCl,

실시예 2g : 페박스 (등록상표) 중의 1.0 중량% 푸시드산

<실시예 9>

개질된 중합체의 항균 활성을 박테리아 균주인 표피포도상구균 (S. epidermidis) 0-47-와 표피포도상구균 (S. epidermidis) 0-47+ (bioMeriuex, 독일 D-72622 뉘르팅겐 소재) 및 시험 균주인 황색포도상구균 (S. aureus) ATCC 25923, 표피포도상구균 (S. epidermidis) ATCC 14990 및 부생성포도상구균 (S. saproph.) ATCC 43867 상에서 시험하였다.

각 경우에 박테리아 균주는 표준 II 영양 아가 (Merck KGaA, 독일 D-64293 다름스타트 소재)상에서 밤새 배양되었고, NaCl 용액 (0.85 %) 중에 현탁되었다. 이 결과 얻어진 밀도 0.5 마크파르란드 (MacFarland)의 세균 현탁물을 NaCl 용액 (0.85 %) 중에 1 : 100으로 희석하고, 아가 플레이트 (Mueller-Hinton 아가, Merck KGaA, 독일 D-64293 다름스타트 소재)상에 도말하였다. 크기 1 cm²의 중합체 시료를 멸균하여 약간의 가압하에 아가 플레이트에 얹고 37 ℃에서 20 시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에 아가 플레이트에서 억제 구역 (inhibitory areola)에 대해 검사하고 이를 측정하였다.

21 가지 시험을 수행했다 (7 가지 시험 균주에 대해 다른 중합체 샘플 3 가지). 아가 확산 시험의 결과는 하기의 표 3에 요약되어 있다. 활성 화합물이 없는 시료와는 반대로 활성 화합물을 포함하는 중합체 시료 주위에는 박테리아의 증식이 일어나지 않은 억제 구역이 형성되었다 (즉, 활성 화합물을 포함하는 중합체 시료가 사용된 시험 균주에 대해 실질적인 항균 작용을 함).

아가 확산 시험에서 활성 화합물이 없는 중합체 시료 및 활성 화합물을 포함하는 중합체 시료의 여러가지 시험 균주에 대한 항균 활성 시험. 항균 작용은 억제 구역의 형성으로 나타난다. 억제 구역의 직경은 mm로 표시된다.

	표피포도상구균 (S. epidermidis) 0-47-^*	표피포도상구균 (S. epidermidis) 0-47+^*	황색포도상구균 (S. aureus) 851	표피포도상구균 (S. epidermidis) 653	황색포도상구균 (S. aureus) ATCC 25923	표피포도상구균 (S.epidermidis) ATCC 14990	부생성포도상구균. (S. saproph.) ATCC 43867
실시예 1 페박스 (등록상표) (대조구)	0	0	0	0	0	0	0
실시예 2a페박스 (등록상표) 및 1.0 중량%의 카나마이신	〉19	〉19	0	0	〉19	〉19	〉19
실시예 2b 페박스 (등록상표) 및 1.0 중량%의 겐타마이신	〉19	〉19	〉19	0	〉19	〉19	〉19
^*) 공급원 : 바이오메리에욱스 (bioMerieux), 독일 데-72622 뉘르팅겐

Claims

하기 화학식 I에 상응하는 반복 단위로부터 합성된 중합체 쇄; 및

a) 날리딕스산, 피페미드산, 시녹사신, 시프로플록사신, 오플록사신, 페플록사신, 에녹사신,

b) 아미노글리코시드,

c) 마크롤리드,

d) 폴리펩티드,

e) 린코마이신

f) 항미코박테리아제, 및

g) 푸시드산으로 구성된 군으로부터의, 균질하게 분포된 항균 활성 물질

을 포함하며, 상기 항균 활성 물질과의 조합물의 계면 에너지가 0.5 내지 3.0 mN/m인 폴리에테르 블록 아미드.

<화학식 I>

상기 식에서,

A는 2개의 말단 카르복실기를 가진 폴리아미드가 카르복실기를 잃음으로써 유도된 폴리아미드 쇄이고,

B는 말단 OH기들을 가진 폴리옥시알킬렌 글리콜이 OH기를 잃음으로써 유도된 폴리옥시알킬렌 글리콜 쇄이며,

n은 중합체 쇄를 형성하는 단위의 개수이다.
항균 활성 물질 및 폴리에테르 블록 아미드의 균질 혼합에 의한, 제1항에 따른 균질하게 분포된 항균 활성 물질을 포함하는 폴리에테르 블록 아미드의 제조 방법.
제1항에 따른 균질하게 분포된 항균 활성 물질을 포함하는 폴리에테르 블록 아미드로부터 제조된 성형품.
제3항에 있어서, 의료용품인 성형품.