KR100607627B1 - 활성 성분을 포함하는 방향족 코폴리에스테르 - Google Patents

활성 성분을 포함하는 방향족 코폴리에스테르 Download PDF

Info

Publication number
KR100607627B1
KR100607627B1 KR1020017005959A KR20017005959A KR100607627B1 KR 100607627 B1 KR100607627 B1 KR 100607627B1 KR 1020017005959 A KR1020017005959 A KR 1020017005959A KR 20017005959 A KR20017005959 A KR 20017005959A KR 100607627 B1 KR100607627 B1 KR 100607627B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
active compound
polymer
active
hytrel
antimicrobial
Prior art date
Application number
KR1020017005959A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010080415A (ko
Inventor
라인하르트 알베르스
랄프 두야르딘
하인쯔 푸들라이너
요아힘 시몬
리타 프뢰데
하르트빈 호블러
Original Assignee
바이엘 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이엘 악티엔게젤샤프트 filed Critical 바이엘 악티엔게젤샤프트
Publication of KR20010080415A publication Critical patent/KR20010080415A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100607627B1 publication Critical patent/KR100607627B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/04—Macromolecular materials
    • A61L29/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing solids as carriers or diluents
    • A01N25/10—Macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/34—Shaped forms, e.g. sheets, not provided for in any other sub-group of this main group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
    • A61L2300/406—Antibiotics

Abstract

본 발명은 균질하게 분포된 항균 활성 물질을 포함하는 방향족 코폴리에스테르, 이것의 제조 방법 및 이것의 의료 용품에서의 용도에 관한 것이다.
방향족 코폴리에스테르, 항균 활성 물질, 균질 혼합, 카테테르

Description

활성 성분을 포함하는 방향족 코폴리에스테르 {Aromatic Copolyester Containing Active Ingredients}
본 발명은 균질하게 분포된 항균 활성 물질을 포함하는 방향족 코폴리에스테르, 이것의 제조 방법 및 이것의 의료 용품에서의 용도에 관한 것이다.
혈관의 카테테르와 관련된 감염은 중환자실 환자의 질병률과 사망률의 중요한 원인이 된다. 최근의 연구로 이렇게 카테테르가 삽입된 환자의 최대 16 %가 카테테르에 의해 유발된 패혈증을 앓고 있음이 증명되었다. 이런 환자들의 약 2 %는 심각한 임상적 합병증, 특히 패혈성 쇼크 또는 급성 기관 기능 부전을 보인다. 카테테르가 침입성 모니터링 (invasive monitoring) 또는 치료 전략을 위한 현대의 집중 치료법 (예를 들어 지속적 혈액여과 (continuous haemofiltration))에 점점 더 많이 사용되기 때문에 카테테르 감염의 발병률은 앞으로 더 증가할 것으로 예상된다.
수 많은 연구들로 코아굴라제 음성인 포도상구균류 (Staphylococci), 일시적 미생물 (transient microbe) 황색포도상구균 (Staphylococcus aureus) 및 여러가지 칸디다 종 (Candida species)이 카테테르 관련 감염의 주요 원인이 되는 유기체인 것으로 밝혀졌다. 피부상에 편재해 있는 이런 미생물들은 카테테르가 삽입될 때 생리적인 피부 장벽을 뚫고 피하 영역으로 침투해서 결국 혈류로 들어오게 된다. 박테리아가 플라스틱 표면에 부착하는 것이 이물 감염의 발병과정에서 필수 단계라고 여겨지고 있다. 피부 미생물이 중합체 표면에 부착한 후 박테리아가 증식하여 중합체 상에서 콜로니를 형성하게 된다. 이 과정은 박테리아가 세포외 당질피질을 분비하여 생물막을 생성함으로써 수행된다. 생물막은 병원체의 부착을 조장하고 인체 스스로의 면역 방어로부터 이들을 보호한다. 생물막은 또한 많은 항생제들이 투과할 수 없는 장벽을 형성한다. 중합체 표면에서 병원성 미생물의 증식이 증가한 후에는 결국 패혈성 균혈증 (septic bacteriaemia)이 발병할 수 있다. 이런 감염을 치료하기 위해서는 생리적으로 수용할 수 없을 만큼 많은 양의 항생제를 사용하는 화학 요법이 필요하기 때문에 감염된 카테테르의 제거가 필요하다.
그러므로 중심 정맥 카테테르를 사용하면 환자가 감염될 위험이 매우 높을 뿐 아니라 엄청난 2 차 치료 비용까지도 초래한다.
이런 문제점들은 예를 들어 예방 위생이나 항생제의 통상적인 관내 투여와 같은 예방적인 조치로는 단지 부분적으로만 해결될 수 있다. 중합체 관련 감염을 방지하기 위한 이론적인 전략은 사용되는 중합체 물질을 개질시키는 것으로 구성된다. 이러한 개질의 목적은 박테리아의 부착 및 이미 부착된 박테리아의 증식을 억제하여 이물 감염의 원인을 피할 수 있게 하는 것이다. 이러한 것은 예를 들어 적당한 항균 활성 물질 (예를 들어 항생제)을 중합체 매트릭스에 혼입시킴으로써 달성될 수 있다 (단, 혼입된 활성 화합물이 중합체 매트릭스의 외부로 확산될 수도 있음). 이런 경우에 활성 화합물의 방출은 비교적 오랜 기간동안에 걸쳐 연장되어 중합체 상에서 박테리아의 부착 및 증식이 그에 상응되는 오랜 기간동안 예방될 수 있다.
의료용 항균 중합체의 제조 방법은 이미 알려져 있다. 기재된 수많은 방법들에서 활성 화합물은 다음과 같은 기술에 의해 첨가된다.
a) 중합체 표면으로의 흡착 (수동적이거나 계면활성제를 통함)
b) 성형품 표면에 도포될 폴리머 코팅물로의 도입
c) 중합체 지지 물질의 벌크 상 (相)으로의 혼입
d) 중합체 표면과의 공유 결합
예를 들어 DE-A 41 43 239는 활성 화합물을 의료 용품의 외층에 혼입하는 방법 (함침)을 기재하고 있다. 이 방법에서 중합체 물질로 제조된 이식 가능한 디바이스를 적당한 용매에 담가둔다. 이런 식으로 중합체 매트릭스는 제학학적 활성 화합물 또는 활성 화합물들의 혼합물이 이식물의 중합체 물질로 침투할 수 있도록 개질된다. 용매를 제거하면 활성 화합물은 중합체 매트릭스 안에 있게 된다. 생리적 매질과 접촉시키면 이식 가능한 디바이스 안에 포함되어 있던 활성 화합물은 확산에 의해 다시 방출된다. 이때의 방출 프로필은 선택 용매와 실험 조건을 변화시킴으로써 조절될 수 있다.
활성 화합물을 포함하는 코팅물을 갖는 의료용 중합체 물질은 예를 들어 EP-A 328 421에 기재되어 있다. 항균 활성 코팅물의 제조 방법 및 의료 디바이스의 표면에 도포하는 방법이 기재되어 있다. 코팅물은 중합체 매트릭스 (특히 폴리우레탄, 실리콘 또는 생분해성 중합체) 및 항균 활성 성분 (바람직하게는 상승 작용을 나타내는 은 염과 클로르헥시딘 또는 항생제와의 혼합물)을 포함한다.
언급된 모든 방법의 공통적인 특징은 의료 디바이스에 약리적 활성 물질을 제공하는 데에는 추가의 작업 단계 (가공하기 전에 중합체 물질을 예비처리하거나 성형품이 생성된 후에 중합체 물질을 후처리함)가 필요하다는 것이다. 이것은 추가 비용을 발생시키고 제조 시간을 길어지게 한다. 이 방법의 또 다른 문제점은 통상적으로 물질로부터 흔적이 남지 않게 제거할 수 없는 유기 용매를 사용한다는 것이다.
본 발명의 목적은 단기간 이식용의 의료 성형품 (특히 카테테르)을 제조하기에 적합하고 비교적 오랜 기간 동안 (2 내지 4 주) 표면에서 미생물에 의한 콜로니형성을 효과적으로 억제하는 신규 중합체 물질을 제공하는 것이었다.
균질하게 분포된 항균 활성 물질을 포함하고 비교적 오랜 기간에 걸쳐 박테리아의 콜로니 형성을 억제하는 항균 활성 물질 농축물이 표면에서 방출되는 방향족 코폴리에스테르는 아직 발견되지 않았다. 그러므로 본 발명은 균질하게 분포된 항균 활성 물질을 포함하는 방향족 코폴리에스테르를 제공한다.
가능한 항균 활성 물질들은 원칙적으로, 중합체 관련 감염에 관여하는 병원성 미생물 (특히 코아굴라제 음성인 포도상구균류, 황색포도상구균 및 칸디다 종)에 대해 폭넓은 작용 스펙트럼을 갖는 모든 활성 화합물이다. 항균 활성 물질들은 이것들이 자신들의 작용에 길항작용을 하지 않는 한, 본 발명에 따라, 성형품에 활성 화합물들의 혼합물로 사용될 수도 있다.
사용되는 활성 화합물은 중합체 매트릭스 중에서 적당한 (화학적) 안정성을 가져야 한다. 또한 활성 화합물의 미생물학적 활성이 중합체 매트릭스 중 및 혼입 방법의 조건하에서 손상되어서는 안된다. 그러므로 활성 화합물은 중합체 물질의 열가소성 가공에 필요한 150 내지 200 ℃의 온도에서 안정해야 한다.
제약학적 활성 물질의 혼입은 중합체 표면의 생체적합성이나 중합체 물질의 기타 바람직한 중합체 특유의 특성 (탄성, 인열 강도 등)을 손상시켜서는 안된다.
적당한 항생 활성 물질의 예는 다음과 같다.
-예를 들어 날리딕스산, 피페미드산 및 시녹사신과 같은 초기 퀴놀론,
-예를 들어 시프로플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 페플록사신 및 에녹사신과 같은 보다 최근의 퀴놀론 (시프로프록사신이 바람직함),
-예를 들어 겐타마이신, 카나마이신, 아미카신, 시소마이신, 토브라마이신 및 네틸마이신과 같은 아미노글리코시드 (겐타마이신 및 카나마이신이 바람직함),
-예를 들어 에리트로마이신, 클라리트로마이신 및 아지트로마이신과 같은 마크롤리드,
-예를 들어 바시트라신, 무피로신 및 티로트리신 (그라미시딘과 티로시딘의 혼합물)과 같은 폴리펩티드,
-예를 들어 린코마이신 및 크린다마이신과 같은 린코마이신
-예를 들어 리팜피신과 같은 항미코박테리아제, 또는
-푸시드산.
항균 활성 물질은 사용되는 물질들이 감염을 초래하는 종에 대한 충분한 활성을 가지고 있는 한, 방부제 또는 살균제일 수도 있다.
미생물 활성의 영향으로 항균 활성 물질을 방출하는 물질들 (전구 약물)이 추가로 사용될 수 있다.
활성 화합물은 바람직하게는 이들의 항생 활성에 부합되는 농도로 혼입된다. 활성 화합물은 특히 바람직하게는 0.01 내지 10.0 중량%의 농도 범위로 사용된다.
적당한 코폴리에스테르 (세그먼트화된 폴리에스테르 엘라스토머)는 예를 들어 에스테르 결합으로 연결된 많은 수의 단쇄 에스테르 단위 및 장쇄 에스테르 단위가 반복되어 조립되는데, 여기서, 단쇄 에스테르 단위는 코폴리에스테르의 약 15 내지 65 중량%를 차지하며 화학식 I의 구조를 갖고, 장쇄 에스테르 단위는 코폴리에스테르의 약 35 내지 85 중량%를 차지하며 화학식 II의 구조를 갖는다.
Figure 112001010913414-pct00001
상기 식에서
R은 분자량이 약 350 미만인 디카르복실산의 2 가 라디칼을 나타내고,
D는 분자량이 약 250 미만인 유기 디올의 2 가 라디칼을 나타낸다.
Figure 112001010913414-pct00002
상기 식에서
R은 분자량이 약 350 미만인 디카르복실산의 2 가 라디칼을 나타내고,
G는 평균 분자량이 약 350 내지 6,000인 장쇄 글리콜의 2 가 라디칼을 나타낸다.
본 발명에 사용될 수 있는 코폴리에스테르는 a) 하나 이상의 디카르복실산, b) 하나 이상의 선형의 장쇄 글리콜 및 c) 하나 이상의 저분자량 디올을 서로 중합하는 방법으로 제조될 수 있다.
코폴리에스테르 제조용의 디카르복실산은 8 내지 16 개의 탄소 원자를 갖는 방향족 산이며, 특히 프탈산, 테레프탈산 및 이소프탈산과 같은 페닐렌디카르복실산이다.
코폴리에스테르의 단쇄 에스테르 단위 형성 반응을 위한 저분자량의 디올은 비환식 화합물, 지환족 및 방향족 디히드록시 화합물류에 속한다. 바람직한 디올은 탄소 원자수가 2 내지 15 개이며, 에틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 이소부틸렌, 펜타메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 헥사메틸렌 및 데카메틸렌 글리콜, 디히드록시시클로헥산, 시클로헥산디메탄올, 레소르시놀, 히드로퀴논 등이다. 본 발명의 목적에 부합되는 비스페놀로는 비스-(p-히드록시)-디페닐, 비스-(p-히드록시페닐)-메탄, 비스-(p-히드록시페닐)-에탄 및 비스-(p-히드록시페닐)-프로판 등이 있다.
코폴리에스테르의 연질 세그먼트 제조용 장쇄 글리콜은 분자량이 바람직하게는 약 600 내지 3,000이다. 이러한 글리콜로는 알킬렌기의 탄소 원자수가 2 내지 9 개인 폴리-(알킬렌 에테르)-글리콜을 들 수 있다.
폴리에스테르 글리콜 또는 폴리-(산화알킬렌)-디카르복실산의 글리콜 에스테 르도 장쇄 글리콜로 사용될 수 있다.
장쇄 글리콜로는 또한 폴리포르말을 들 수 있으며, 이는 포름알데히드를 글리콜과 반응시켜 얻는다. 폴리티오에테르 글리콜도 적합하다. 폴리부타디엔 글리콜 및 폴리이소프렌 글리콜, 이의 공중합체 및 이 물질들의 포화 수소첨가 생성물은 만족스런 장쇄 중합체 글리콜이다.
이러한 코폴리에스테르의 합성 방법은 DE-OS 2 239 271, DE-OS 2 213 128, DE-OS 2 449 343 및 US 3 023 192에 공지되어 있다.
기재된 코폴리에스테르는 기계적 성질 프로필이 매우 우수함을 특징으로 한다. 쇼어 경도 (Shore hardness)는 코폴리에스테르의 조성에 따라 넓은 범위에 걸쳐 달라질 수 있다 (쇼어 70 A - 쇼어 60 D). 열가소성 폴리우레탄 (TPU)에 비해 동일 경도의 코폴리에스테르의 탄성률이 현저히 높다.
이렇게 특이한 성질을 바탕으로 코폴리에스테르는 특히 경관 혈관성형술 (기구 팽창 (balloon dilation))에 사용되는 의료 디바이스의 제조에 적합하다.
활성 화합물을 포함하는 본 발명의 코폴리에스테르는 통상적인 플라스틱용 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 통상적인 첨가제는 예를 들어, 지방산 에스테르, 이것의 금속 비누, 지방산 아미드 및 실리콘 화합물과 같은 윤활제, 블러킹 방지제, 저해제, 가수분해, 빛, 열 및 변색에 대한 안정화제, 난연제, 염료, 안료, 무기 또는 유기 충전제 및 보강제 등이다. 보강제는 특히, 무기 섬유와 같은 섬유성 보강 물질이며, 이들은 선행 기술에 따라 제조되며 사이즈제 (size)로 충전될 수도 있다. 언급된 보조 물질 및 첨가제에 관한 추가의 상세한 설명은 기술 문헌 (예를 들어, R. Gaechter, H. Mueller (ed.): Taschenbuch der Kunststoff-Additive [Pocket Book of Plastics Additives], 3rd edition, Hanser Verlag, Munich 1989, 또는 DE-A 29 01 774)에 기재되어 있다.
전반적인 연구 결과 항균 활성 화합물이 조절가능한 방출 메카니즘으로서 확산되기 위해서는 이 활성 물질이 중합체 매트릭스 내에 균질하게 분포되어 있어야 할 필요가 있음이 밝혀졌다. 그러므로 사용되는 항균 활성 물질과 중합체 담체 물질은 고도의 물리화학적 상용성을 가져야 한다. 계 안에서 발생하는 계면 에너지는 활성 화합물과 매트릭스와의 상용성의 척도이다. 이것이 높으면, 활성 화합물과 매트릭스는 그다지 상용성이 없어서 활성 화합물이 급속히 방출된다. 계면 에너지가 너무 낮으면, 활성 화합물이 중합체 매트릭스에 단단히 결합되어 중합체 매트릭스 표면에서 효과적인 양으로 방출되지 않는다. 활성 화합물과 매트릭스와의 물리화학적 상용성이 양호하면, 중합체 내의 활성 화합물의 확산 계수가 높아진다. 방출되는 활성 화합물의 양은 매트릭스 내에서의 농도에 비례하기 때문에 이런 경우 혼입되는 활성 화합물의 양을 다르게 함으로써 항균 활성 물질이 실제로 방출되는 속도를 조절할 수 있다.
계면 에너지가 0.5 내지 30 mN/m, 특히 바람직하게는 5 내지 15 mN/m인 매트릭스와 활성 화합물의 혼합물이 활성 화합물을 포함하는 본 발명의 코폴리에스테르의 제조용으로 바람직하게 선택된다.
활성 화합물을 포함하는 본 발명의 코폴리에스테르는 중합체 매트릭스 중 약리적 활성 화합물들이 분자적 분산 분포되어 있음을 특징으로 한다. 광학 현미경 및 주사 전자 현미경 사진으로 활성 화합물을 포함하는 압출된 플라스틱간에 고도의 형태학적 균질성이 있음을 증명할 수 있다. 또한 주사 전자 현미경 사진으로 중합체는 혼입된 활성 화합물을 방출하기 전후에 매끄러운 표면을 가짐 (즉, 중합체 표면의 생체 적합성은 활성 화합물의 첨가 또는 방출 어느 것에 의해서도 손상되지 않음)을 증명할 수 있다.
중합체의 기계적 성질 또한 약리적 활성 물질들을 0.1 내지 5 중량%의 양으로 첨가해도 손상되지 않는다. 특정한 물질/활성 화합물 혼합물에 대해서는 기계적 성질에서의 개선점이 관찰되기까지 한다.
그러나 주형 필름 방법 (용매 주형)으로 제조되었던 활성 화합물을 포함하는 시료들을 비교해보면, 훨씬 더 불균질하다. 주사 전자 현미경 연구로 혼입된 활성 화합물이 중합체 매트릭스 중 및 표면상에서 부분적으로 결정 형태로 뭉쳐 존재함을 증명하였다. 결정들은 중합체의 기계적 성질을 손상시키는 효과를 갖는다. 게다가 결정들이 침출되면 표면을 거칠게 만들어서 생체 적합성을 떨어뜨린다.
본 발명의 성형품은 중합체 및 활성 화합물을 포함하는 용융물을 압출시켜 제조될 수 있다. 용융물은 활성 화합물을 0.01 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 5 중량%의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 공지된 어떤 기술로도 성분들을 혼합할 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물을 고체 형태로 직접 용융물에 혼입시킬 수 있다. 활성 화합물을 포함하는 마스터배치 (masterbatch) 역시 중합체와 함께 직접 용융시키거나 이미 존재하는 중합체 용융물과 혼합할 수 있다. 중합체를 용융시키기 전에 공지된 기술 (텀블링 (tumbling), 분무 등)로 활성 화합물을 중합체 에 적용시킬 수도 있다.
일반적으로 성분들의 혼합/균질화는 반죽기 (kneader) 또는 스크루식 사출성형기 (screw machine)를 사용하는 공지된 기술로 수행할 수 있다 (150 와 200 ℃ 사이의 온도 범위 내에서 일축 압출기 또는 이축 압출기로 수행하는 것이 바람직함).
압출 과정 동안 성분들을 혼합함으로써 필요로 했던 추가의 작업 단계 없이도 중합체 매트릭스 중 활성 화합물들의 균질 분포 및 분자적 분산 분포가 달성된다.
공지된 열가소성 가공 기술 (사출 성형, 튜브 인취 등)로 성형한다. 성형품은 반점이 이 없고 유연하며 점성이 없고, 통상적인 방법으로 문제 없이 멸균될 수 있다.
<실시예 1 (비교용)>
시판되는 코폴리에스테르 : 하이트렐 (Hytrel) (등록상표) (DuPont, Wilmington, DE 19880-0709)
<실시예 2>
강력 혼합기 중의 활성 화합물 없는 하이트렐 (등록상표) 990 g에 활성 화합물 10 g을 가하였다. ZSK1 이축 압출기로 활성 화합물을 포함하는 원통형의 과립을 압출하였다. 반점이 없는 균질한 용융물이 얻어졌고, 이를 이를 물/공기 욕조에서 냉각시켜 스트랜드를 과립화시킨 후 균일한 원통형의 과립을 얻었다.
미생물학적 시험관내 연구 및 혼입된 활성 화합물의 방출 프로필 측정을 위해서, 각 경우에 과립들을 다음과 같은 시험 표본으로 사출 성형하였다.
실시예 혼입된 활성 화합물
2a 카나마이신 디술페이트
2b 겐타마이신 술페이트
2c 시프로플록사신-베타인
2d 독시시클린 HCl
2e 클린다마이신 HCl
2f 린코마이신 HCl
2g 푸시드산
2h 바시트라신
<실시예 3>
강력 혼합기 중의 활성 화합물 없는 하이트렐 (등록상표) 950 g에 카나마이신 디술페이트 50 g을 가하였다. ZSK1 이축 압출기로 활성 화합물을 포함하는 원통형의 과립을 압출하였다. 반점이 없는 균질한 용융물이 얻어졌고, 이를 물/공기 욕조에서 냉각시켜 스트랜드를 과립화시킨 후 균일한 원통형의 과립을 얻었다.
<실시예 4>
활성 화합물을 포함하는 마스터배치를 제조하기 위해서 활성 화합물 없는 코폴리에스테르 하이트렐 (등록상표)의 원통형 과립 380 g을 클로로포름 중에 용해시켰고 카나마이신 디술페이트 20 g을 첨가하였다. 무색의 균질한 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 가열하였다 (약 70 ℃). 65 ℃/15 mbar에서 용매를 제거한 후, 무색의 다소 불투명한 중합체 시트가 얻어졌으며 세단기 (chopping machine)를 사용하여 분쇄하였다.
5 중량%의 마스터배치 400 g을 활성 화합물 없는 원통형 과립 1,600 g과 혼합하였고 이 혼합물을 ZSK1 이축 압출기로 압출하였다. 반점이 없는 균질한 용융 물이 얻어졌고, 이를 물/공기 욕조에서 냉각시켜 스트랜드를 과립화시킨 후 균일한 원통형의 과립을 얻었다.
<실시예 5>
활성 화합물을 포함하는 마스터배치를 제조하기 위해서 활성 화합물 없는 코폴리에스테르 하이트렐 (등록상표)의 원통형 과립 380 g을 클로로포름 중에 용해시켰고 겐타마이신 술페이트 20 g을 첨가하였다. 무색의 균질한 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 가열하였다 (약 70 ℃). 65 ℃/15 mbar에서 용매를 제거한 후, 무색의 다소 불투명한 중합체 시트가 얻어졌으며 세단기를 사용하여 분쇄하였다.
5 중량%의 마스터배치 400 g을 활성 화합물이 없는 원통형 과립 1,600 g과 혼합하였고 이 혼합물을 ZSK1 이축 압출기로 압출하였다. 반점이 없는 균질한 용융물이 얻어졌고, 이를 물/공기 욕조에서 냉각시켜 스트랜드를 과립화시킨 후 균일한 원통형의 과립을 얻었다.
<실시예 6>
활성 화합물을 포함하는 마스터배치를 제조하기 위해서 활성 화합물 없는 코폴리에스테르 하이트렐 (등록상표)의 원통형 과립 380 g을 클로로포름 중에 용해시켰고 바시트라신 20 g을 첨가하였다. 무색의 균질한 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 가열하였다 (약 70 ℃). 65 ℃/15 mbar에서 용매를 제거한 후, 무색의 다소 불투명한 중합체 시트가 얻어졌으며 세단기를 사용하여 분쇄하였다.
5 중량%의 마스터배치 400 g을 활성 화합물 없는 원통형 과립 1,600 g과 혼합하였고 이 혼합물을 ZSK1 이축 압출기로 압출하였다. 반점이 없는 균질한 용융 물이 얻어졌고, 이를 물/공기 욕조에서 냉각시켜 스트랜드를 과립화시킨 후 균일한 원통형의 과립을 얻었다.
<실시예 7>
실시예 1, 2a 및 2b에서 제조한 물질들의 시험 표본 시트를 S2 인장 막대로 눌러 이것들의 강도 특성을 DIN 53 455에 따라 측정하였다. 시험 표본의 장력 세트 (tension set)를 DIN 53 518에 따라 측정하였다. 탄성률을 DIN 53 457에 따라 측정하였다.
연구 결과는 하기 표 1에 정리되어 있으며 충전제 없는 하이트렐 (등록상표)의 열-기계적 성질은 항균 활성 물질의 첨가에 의해 실질적으로 변하는 것이 아님을 증명한다.
충전제가 없는 하이트렐 (등록상표) 및 활성 화합물을 포함하는 하이트렐 (등록상표) 시료의 열-기계적 성질의 수준
측정값 실시예 1 하이트렐 (등록상표) 실시예 2a 하이트렐 (등록상표) 및 1 중량% 카나마이신 실시예 2 b 하이트렐 (등록상표) 및 1 중량% 겐타마이신
인장력 [MPa] 13.9 11.5 12.6
파단 신장률 934 681 755
200 % 신장시의 잔류 신장률 62 59 62
E' (10 ℃) [MPa] 68 61 61
E' (36 ℃) [MPa] 61 54 54
<실시예 8>
밀리포어 (Millipore) 물 (0.1 % NaN3) 중에 용출시킴으로써 활성 화합물을 포함하는 중합체 시료의 방출 프로필을 측정하였다. 이를 위한 전형적인 실험으로 밀리포어 물 20 ml을 37 ℃에서 활성 화합물을 포함하는 하이트렐 (등록상표) (면적 1 cm2) 중합체 판 5 g에 첨가하고 이 혼합물을 일정 속도로 교반하였다. 활성 화합물 함량을 정량하기 위해 24 시간의 일정한 시간 간격으로 용출제를 제거하고 신선한 밀리포어 물로 교체하였다. 방출된 활성 화합물을 HPLC 분석을 통해 상응하는 용액 중에서 정량하였다. 일련의 실험을 모두 2 번씩 수행하였고 매 경우마다 2 번씩 측정하여 활성 화합물의 함량을 정량적으로 측정하였다.
연구 결과는 표 2에 요약되어 있다. 이것으로 활성 화합물을 포함하는 중합체 표면에서 상응하는 항균 활성 물질이 비교적 오랜 기간 (2 주)에 걸쳐 꾸준히 방출됨이 증명된다. 또한 활성 화합물의 중합체 밖으로의 확산을 조절가능한 방출 메카니즘으로 이용할 수 있음이 입증되었다. 혼입된 활성 화합물의 양이 많을 수록 중합체 매트릭스로부터 용출 매질 중에 방출되는 활성 화합물의 농도가 높다.
하기의 표 2는 활성 화합물을 포함하는 중합체 시료의 방출 프로필을 나타낸다. 매 경우 중합체 시료로부터 방출되는 활성 화합물의 농도 [mg/ℓ]를 나타낸다.
Figure 112001010913414-pct00003
여기에서 각각의 실시예는 다음을 의미한다.
실시예 1 : 활성 화합물이 없는 하이트렐 (등록상표)의 대조구 시료,
실시예 2c : 하이트렐 (등록상표) 중의 1.0 중량% 시프로플록사신-베타인,
실시예 2d : 하이트렐 (등록상표) 중의 1.0 중량% 독시시클린 HCl,
실시예 2e : 하이트렐 (등록상표) 중의 1.0 중량% 클린다마이신 HCl,
실시예 2f : 하이트렐 (등록상표) 중의 1.0 중량% 린코마이신 HCl,
실시예 2g : 하이트렐 (등록상표) 중의 1.0 중량% 푸시드산
<실시예 9>
개질된 중합체의 항균 활성을 박테리아 균주인 표피포도상구균 (S. epidermidis) 0-47-와 표피포도상구균 (S. epidermidis) 0-47+ (bioMeriuex, 독일 D-72622 뉘르팅겐 소재) 및 시험 균주인 황색포도상구균 (S. aureus) ATCC 25923, 표피포도상구균 (S. epidermidis) ATCC 14990 및 부생성포도상구균 (S. saproph.) ATCC 43867 상에서 시험하였다.
각 경우에 박테리아 균주는 표준 II 영양 아가 (Merck KGaA, 독일 D-64293 다름스타트 소재)상에서 밤새 배양되었고, NaCl 용액 (0.85 %) 중에 현탁되었다. 이 결과 얻어진 밀도 0.5 마크파르란드 (MacFarland)의 세균 현탁물을 NaCl 용액 (0.85 %) 중에 1 : 100으로 희석하고, 아가 플레이트 (Mueller-Hinton 아가, Merck KGaA, 독일 D-64293 다름스타트 소재)상에 도말하였다. 크기 1 cm2의 중합체 시료를 멸균하여 약간의 가압하에 아가 플레이트에 얹고 37 ℃에서 20 시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에 아가 플레이트에서 억제 구역 (inhibitory areola)에 대해 검사하고 이를 측정하였다.
21 가지 시험을 수행했다 (7 가지 시험 균주에 대해 다른 중합체 샘플 3 가지). 아가 확산 시험의 결과는 하기의 표 3에 요약되어 있다. 활성 화합물이 없는 시료와는 반대로 활성 화합물을 포함하는 중합체 시료 주위에는 박테리아의 증식이 일어나지 않은 억제 구역이 형성되었다 (즉, 활성 화합물을 포함하는 중합체 시료가 사용된 시험 균주에 대해 실질적인 항균 작용을 함).
아가 확산 시험에서 활성 화합물이 없는 중합체 시료 및 활성 화합물을 포함하는 중합체 시료의 여러가지 시험 균주에 대한 항균 활성 시험. 항균 작용은 억제 구역의 형성으로 나타난다. 억제 구역의 직경은 mm로 표시된다.
표피포도상구균 (S. epidermidis) 0-47-* 표피포도상구균 (S. epidermidis) 0-47+* 황색포도상구균 (S. aureus) 851 황색포도상구균 (S. aureus) ATCC 25923 표피포도상구균 (S.epidermidis) ATCC 14990 부생성포도상구균. (S. saproph.) ATCC 43867
실시예 1 하이트렐 (등록상표) (대조구) 0 0 0 0 0 0
실시예 2a하이트렐 (등록상표) 및 1.0 중량%의 카나마이신 〉19 〉19 0 〉19 〉19 〉19
실시예 2b 하이트렐 (등록상표) 및 1.0 중량%의 겐타마이신 〉19 〉19 〉19 〉19 〉19 〉19
*) 공급원 : 바이오메리우엑스 (bioMeriuex), 독일 데-72622 뉘르팅겐

Claims (4)

  1. 균질하게 분포된 항균 활성 물질을 포함하는 방향족 코폴리에스테르.
  2. 항균 활성 물질 및 방향족 코폴리에스테르의 균질 혼합에 의한, 제1항에 따른 균질하게 분포된 항균 활성 물질을 포함하는 방향족 코폴리에스테르의 제조 방법.
  3. 균질하게 분포된 항균 활성 물질을 포함하는 방향족 코폴리에스테르의 성형품.
  4. 제1항에 따른 균질하게 분포된 항균 활성 물질을 포함하는 방향족 코폴리에스테르의 의료 용품.
KR1020017005959A 1998-11-12 1999-11-02 활성 성분을 포함하는 방향족 코폴리에스테르 KR100607627B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19852192.8 1998-11-12
DE19852192A DE19852192C2 (de) 1998-11-12 1998-11-12 Wirkstoffhaltige aromatische Copolyester

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010080415A KR20010080415A (ko) 2001-08-22
KR100607627B1 true KR100607627B1 (ko) 2006-08-02

Family

ID=7887562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017005959A KR100607627B1 (ko) 1998-11-12 1999-11-02 활성 성분을 포함하는 방향족 코폴리에스테르

Country Status (8)

Country Link
US (1) US6605069B1 (ko)
EP (1) EP1128723B1 (ko)
JP (1) JP2002529588A (ko)
KR (1) KR100607627B1 (ko)
AT (1) ATE220290T1 (ko)
AU (1) AU745052B2 (ko)
DE (2) DE19852192C2 (ko)
WO (1) WO2000028815A1 (ko)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6475522B1 (en) 2000-08-30 2002-11-05 Hammond Group, Inc. Synthetic polymer compositions containing antibiotics as antidegradants
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
JP2006528185A (ja) 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
US8313776B2 (en) 2003-07-21 2012-11-20 Shionogi Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
US8313775B2 (en) 2003-07-21 2012-11-20 Shionogi Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005016311A1 (en) 2003-08-11 2005-02-24 Advancis Pharmaceutical Corporation Robust pellet
JP2007502294A (ja) 2003-08-12 2007-02-08 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
EP1658034A4 (en) * 2003-08-29 2011-06-22 Middlebrook Pharmaceuticals Inc ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION
JP2007513869A (ja) 2003-09-15 2007-05-31 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
US20050238721A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Acquarulo Lawrence A Jr One step compounding extrusion of drug filled polymers
JP2008505124A (ja) 2004-07-02 2008-02-21 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション パルス送達用錠剤
DE102005048132A1 (de) * 2005-10-06 2007-04-12 Bayer Innovation Gmbh Verfahren zur Herstellung antimikrobieller Kunststoffzusammensetzungen
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
DE102006012991A1 (de) 2006-03-22 2007-10-11 Bayer Innovation Gmbh Verfahren und Vorrichtung zum optischen Auslesen von Informationen
DE102006020644A1 (de) * 2006-04-28 2007-10-31 Bayer Innovation Gmbh Antiseptikahaltige Silikonelastomere
US8299052B2 (en) 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
US9555167B2 (en) 2006-12-11 2017-01-31 3M Innovative Properties Company Biocompatible antimicrobial compositions
DE102007006761A1 (de) * 2007-02-12 2008-08-14 Bayer Innovation Gmbh Teilneutralisierte Wirkstoffe enthaltende Polymerformmassen

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3023192A (en) * 1958-05-29 1962-02-27 Du Pont Segmented copolyetherester elastomers
BE787375A (fr) * 1971-08-09 1973-02-09 Du Pont Procede pour lier un fil a filaments multiples par revetement d'un copolyester elastomere
US5019096A (en) 1988-02-11 1991-05-28 Trustees Of Columbia University In The City Of New York Infection-resistant compositions, medical devices and surfaces and methods for preparing and using same
US5165952A (en) 1989-01-18 1992-11-24 Becton, Dickinson And Company Anti-infective and antithrombogenic medical articles and method for their preparation
DE4143239A1 (de) * 1991-12-31 1993-07-01 Joerg Dipl Chem Schierholz Pharmazeutische wirkstoffe enthaltende implantierbare vorrichtung aus einem polymeren material sowie verfahren zu deren herstellung
ATE189402T1 (de) 1994-03-02 2000-02-15 Scimed Life Systems Inc Blockcopolymerelastomer ballon für katheter
EP0804256A1 (en) * 1995-01-18 1997-11-05 Vitaphore Corporation An antimicrobial medical device and method
JPH08280790A (ja) * 1995-04-17 1996-10-29 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 医療用材料およびその製造方法
US5840323A (en) * 1997-08-25 1998-11-24 Colgate-Palmolive Co. Agglomerated carrier containing a soil release polymer and an antibacterial agent for laundry applications

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000028815A1 (de) 2000-05-25
DE19852192A1 (de) 2000-05-18
ATE220290T1 (de) 2002-07-15
US6605069B1 (en) 2003-08-12
JP2002529588A (ja) 2002-09-10
AU1504000A (en) 2000-06-05
DE19852192C2 (de) 2003-04-24
DE59902006D1 (de) 2002-08-14
EP1128723A1 (de) 2001-09-05
AU745052B2 (en) 2002-03-07
EP1128723B1 (de) 2002-07-10
KR20010080415A (ko) 2001-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100607627B1 (ko) 활성 성분을 포함하는 방향족 코폴리에스테르
CA2324365C (en) Moulded bodies made of thermoplastic polyurethane containing an active substance
US20090076480A1 (en) Active Ingredient-Containing Silicone Elastomers
US7705073B2 (en) Process for preparation of antimicrobial plastics compositions
US20070208104A1 (en) Antimicrobial plastics composition with low elution rate and with long period of activity
KR100668568B1 (ko) 활성 물질을 포함하는 폴리에테르 블록 아미드
US20100094230A1 (en) Polymer molding compounds containing partially neutralized agents

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20100719

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee