KR100614609B1

KR100614609B1 - 키토산 마이크로캡슐의 제조방법, 그로 제조된 키토산 마이크로캡슐 및 그의 활용방법

Info

Publication number: KR100614609B1
Application number: KR1020050014831A
Authority: KR
Inventors: 박수진; 이재락; 이윤목
Original assignee: 한국화학연구원
Priority date: 2005-02-23
Filing date: 2005-02-23
Publication date: 2006-08-21

Abstract

본 발명은 계면활성제가 함유된 저분자량 키토산 수용액에 기능성 심물질이 함유된 유기용액을 첨가하여 오일/물(O/W)의 에멀젼을 제조하고, 상기 제조된 오일/물(O/W)의 에멀젼에 계면활성제가 함유된 오일성분을 첨가하여 중합반응하는 오일/물/오일(O/W/O)의 다중 에멀젼 방법으로 제조된 키토산 마이크로캡슐의 제조방법 및 그로 제조된 키토산 마이크로캡슐에 관한 것이다.

본 발명의 키토산 마이크로캡슐은 벽재물질로서 생체적합성 및 생분해성이 우수한 저분자량 키토산을 사용하여 기능성 심물질을 캡슐화한 형태로서, 상기 키토산 마이크로캡슐이 pH 1∼12 범위에서 용해도의 차이에 따라 키토산 벽재물질이 용해되어 기능성 심물질의 방출속도가 제어되므로, 상기 키토산 마이크로캡슐은 비경구 투여에 의한 약물의 표적 지향, 펩타이드 약물의 경구 흡수 또는 경구용 백신 개발 뿐만 아니라 기능성 심물질의 방출속도 및 표적지향성이 요구되는 제약, 화장품, 농약 및 섬유 분야에 적용될 수 있다.

마이크로캡슐, 키토산, 방출 거동, 산-염기 특성

Description

키토산 마이크로캡슐의 제조방법, 그로 제조된 키토산 마이크로캡슐 및 그의 활용방법{PROCESS FOR MANUFACTURING CHITOSAN MICROCAPSULE AND CHITOSAN MICROCAPSULE MANUFACTURED THEREBY AND ITS USE}

도 1은 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 키토산 마이크로캡슐의 DSC 결과이고,

도 2는 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 키토산 마이크로캡슐의 TGA 결과이고,

도 3은 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 키토산 마이크로캡슐이 pH 2에서의 향오일의 방출거동을 나타낸 결과이고,

도 4는 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 키토산 마이크로캡슐이 pH 9에서의 향오일의 방출거동을 나타낸 결과이다.

본 발명은 키토산 마이크로캡슐의 제조방법, 그로 제조된 키토산 마이크로캡슐 및 그의 활용방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 오일/물/오일(O/W/O)의 다중 에멀젼 방법으로 제조되는, 벽재물질로서 저분자량 키토산이 기능성 심물질을 캡슐화한 키토산 마이크로캡슐의 제조방법, 상기 제조방법으로 제조된 키토산 마이크로캡슐이 pH 1∼12 범위에서 용해도의 차이에 따라 키토산 벽재물질이 용해되어 기능성 심물질의 방출속도가 제어되는 표적지향성의 키토산 마이크로캡슐의 활용방법에 관한 것이다.

마이크로캡슐화 방법은 기능성 심물질을 특정의 피막재로 캡슐화하여, 원하는 환경에서 상기 기능성 심물질의 서방형 또는 촉진형 방출 및 그 방출속도를 조절하는 시스템으로서, 의약 분야, 화장품, 방향제 분야 뿐만 아니라 농업에서 멸충제, 제조제, 살균제 등에 적용되고 있다. 특히, 의약 분야에서는 투여된 약물이 원하는 부위에서 선택적으로 방출되는 표적지향형 마이크로캡슐로 사용되어 약물의 효율성을 높힐 수 있으므로 주목받고 있으며, 앞으로도 이러한 마이크로캡슐의 방출속도를 효과적으로 제어할 수 있는 기술이 요구된다.

국제특허번호 제91-017822호는 콜로이드상 미립자를 전해질을 사용하여 응집시켜 수득한 캡슐막으로 심물질을 캡슐화시킨 마이크로캡슐 및 그의 제조방법을 개시하고 있으며, 보다 구체적으로 상기 마이크로캡슐의 제조방법은 물을 분산매로하는 콜로이드상 미립자의 분산액인 하이드로졸에 캡슐화할 물질을 부가하고, 이것을 유성 매체중으로 분산시켜 유제로 제조하고, 그 유제 중의 콜로이드상 미립자를 전해질을 사용하여 응집시켜 제조한다. 이러한 하이드로겔을 제조하여 마이크로캡슐 또는 다공성 마이크로캡슐의 경우, 기능성 심물질의 방출 속도는 마이크로캡슐이나 하이드로겔 벽재의 구멍을 통한 확산에 의해 조절한다.

또한, 대한민국특허 제1995-66336호에서는 마이크로캡슐의 피막재로는 왁스류와 오일류를 중량비로 2:8∼5:5로 혼합한 상온에서 고상 또는 연고상인 혼합물을 함유하고, 내상으로 아스코르빈산, 코지산, 알파히드록시산 또는 젖산 중에서 선택된 1종 이상을 캡슐 총 중량의 0.1∼50중량%의 양으로 함유하여 0.1∼5㎜의 크기로 제조된 마이크로캡슐을 개시하고 있다.

또한 종래 마이크로캡슐의 벽재물질과는 달리, 생체적합성이 있는 물질로 대체되는 추세에 따라, 대한민국특허 제164462호는 알긴산 염으로 이루어진, 입자 직경이 나노미터 내지 수 마이크로미터인 알긴산염 초미세구립자 및 그의 제조방법을 제공한다. 상기 발명의 알긴산염 초미세구립자의 제조방법은 알긴산염 수용액을 계면활성제가 첨가된 유기용매에 분산, 교반시켜 에멀젼을 만든 다음, 칼슘 용액을 이 에멀젼에 첨가하여 겔화하고, 탈수 용매를 가해 탈수시키고 경화시키는 것으로 이루어진다.

종래에는 마이크로캡슐의 벽재물질을 천연 또는 합성 고분자을 사용하고, 그 벽재물질의 두께 및 가교밀도를 조절함으로써, 기능성 심물질의 방출속도를 조절하는 방법들이 주로 사용되어지고 있다. 그러나 종래 마이크로캡슐의 방출속도를 조절하는 방법은 벽재물질의 다공성을 조절하여 마이크로캡슐을 제조하는 경우, 휘발성의 기능성 심물질을 함유하는 경우, 또는 마이크로캡슐의 벽재물질을 이루는 천연 또는 합성 고분자가 일부 깨지거나 분해되어 방출 속도를 제어하므로 마이크로캡슐로부터 일정한 방출효과를 기대하기 어렵다.

이에 본 발명자들은 생체적합성 및 생분해성 특성을 가진 키토산을 벽재물질로 사용하고 기능성 심물질을 캡슐화한 키토산 마이크로캡슐을 제조하고, 상기 키토산 마이크로캡슐이 열적특성이 우수하고 pH 변화에 따른 용해도 차이를 이용하여 원하는 부위에 기능성 심물질의 방출 속도를 제어할 수 있고 특히, pH 2의 환경에서 키토산 벽재물질이 용해되므로 마이크로캡슐로부터 기능성 심물질의 방출속도를 제어할 수 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 오일/물/오일(O/W/O)의 다중 에멀젼 방법으로 제조되는 키토산 마이크로캡슐의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 키토산 마이크로캡슐의 제조방법으로 제조되며, pH 1∼12 범위에서 용해도의 차이에 따라 기능성 심물질의 방출속도가 제어되는 표적지향성의 키토산 마이크로캡슐을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 표적지향성의 키토산 마이크로캡슐을 활용하는 방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 계면활성제가 함유된 저분자량 키토산 수용액에 기능성 심물질이 함유된 유기용액을 첨가하여 오일/물(O/W)의 에멀젼을 제조하고, 상기 제조된 오일/물(O/W)의 에멀젼에 계면활성제가 함유된 오일성분을 첨가하여 중합반응하는 오일/물/오일(O/W/O)의 다중 에멀젼 방법으로 제조된 키토산 마이크로캡슐의 제조방법을 제공한다.

상기 오일/물/오일(O/W/O)의 다중 에멀젼 방법에서, 오일성분은 제조된 오일/물(O/W)의 에멀젼 100 중량부에 대하여, 200∼600 중량부를 첨가하고 중합반응하는 것을 특징으로 한다.

상기 오일성분은 콩기름, 코코넛유, 팜유, 미강유 및 케놀라유로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나를 사용한다.

상기 제조방법에서 중합반응은 40∼60℃의 온도에서 3∼5 시간동안 실시된다.

본 발명의 키토산 마이크로캡슐은 기능성 심물질을 키토산으로 캡슐화한 형태이며, 그 평균 입자크기는 0.1∼10 ㎛이고, 용융온도는 100∼150℃이다. 본 발명의 키토산 마이크로캡슐은 기능성 심물질을 10∼4500 ppm 함입할 수 있다.

또한 본 발명은 상기 키토산 마이크로캡슐의 제조방법에 의해 제조되며, pH 1∼12 범위에서 용해도의 차이에 따라 기능성 심물질의 방출속도가 제어되는 표적지향성을 갖는 키토산 마이크로캡슐을 제공한다. 보다 구체적으로는 본 발명의 키토산 마이크로캡슐은 경구 투여시 위장관 내에서 기능성 심물질의 방출속도가 제어될 수 있다.

또한, 본 발명은 상기 표적지향성의 키토산 마이크로캡슐을 활용하는 방법을 제공한다.

이하, 본 발명을 상세히 설명하고자 한다.

본 발명은 계면활성제가 함유된 저분자량 키토산 수용액에 기능성 심물질이 함유된 유기용액을 첨가하여 오일/물(O/W)의 에멀젼을 제조하고, 상기 제조된 오일/물(O/W)의 에멀젼에 계면활성제가 함유된 오일성분을 첨가하여 중합반응하는 오일/물/오일(O/W/O)의 다중 에멀젼 방법으로 제조된, 기능성 심물질을 저분자량 키토산으로 캡슐화된 키토산 마이크로캡슐의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 마이크로캡슐에서 벽재 물질로는 우수한 생체적합성 및 생분해성을 갖는 천연고분자인 키토산을 사용한다.

키토산(poly-(1,4)-2-amino-2-deoxy-D-glucan)은 게 껍질이나 새우와 같은 갑각류 및 오징어를 포함하는 수산계로부터 얻을 수 있는 키틴을 탈아세틸화하여 얻어지며, 그 분자 구조가 다당류의 일종인 셀룰로오즈와 유사하여 생체적합성 및 생분해성이 우수하다. 또한, 상기 키토산을 생체에 적용하기 위해서, 키토산 내부에 존재하고 있는 관능기 중 아민(-NH₂) 작용기를 다른 화합물로 치환하거나 아민염의 형태로 제조하여 분자량 저하없이 수용성의 키토산으로 제조할 수 있다.

본 발명에서 사용하는 키토산은 키토산 마이크로캡슐 제조 시, 잘 용해되기 위하여 저분자량 키토산이 바람직하다. 보다 바람직하게는 저분자량 키토산 중에서도 강한 생리활성 기능을 띠는 20,000 ∼ 100,000 이내의 분자량을 갖는 키토산을 사용한다. 이때 상기 저분자량 키토산 수용액에서, 저분자량 키토산의 농도는 0.5∼5중량%로 제조되며, 더욱 바람직하게는 용해성을 고려하여 1∼3중량%를 사용하는 것 이다.

본 발명의 기능성 심물질로는 마이크로캡슐의 적용분야에 따라 달라질 수 있으므로 특별히 제한되지 않으나, 그의 일예로는 화장용 오일류, 펄화 왁스, 안정화제, 바이오제닉제(biogenic agent), 비타민, UV-보호 인자, 산화방지제, 보존제, 방충제, 자기-태닝제, 티로신 억제제(탈색제), 향유, 색소 등이 있다. 본 발명의 실시예에서는 향오일을 사용하여 본 발명을 설명한다.

상기 기능성 심물질이 함유된 유기용액에서, 상기 유기용액은 기능성 심물질 0.03∼1.5g을 유기용매에 용해시켜 제조되며, 상기 유기용매는 기능성 심물질을 용해시킬 수 있고 휘발성이 있는 물질이라면 사용가능하고, 바람직하게는 메틸렌클로라이드를 사용한다.

상기 계면활성제로는 스판-80(Span-80) 또는 트윈-20(Tween-20)이 사용되며, 바람직한 사용량은 스판-80의 경우 1g 또는 트윈-20의 경우 1.5g이다.

이후, 오일/물/오일(O/W/O)의 다중 에멀젼을 제조하기 위하여, 제조된 오일/물(O/W)의 에멀젼 100 중량부에 대하여, 오일성분 200∼600 중량부를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 오일성분의 범위는 부산물 생성이 최소화되는 조건을 만족시킬 수 있는 범위이고, 보다 바람직하게는 300∼500 중량부, 가장 바람직하게는 300∼400 중량부를 사용한다.

이때, 사용할 수 있는 오일성분은 콩기름, 코코넛유, 팜유, 미강유 및 케놀라유로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나를 사용하는 것이며, 가장 바람직하게는 콩기름(Soybean oil)을 사용한다.

상기 제조방법에서 중합반응은 40∼60℃의 온도에서 3∼5 시간동안 실시하는 것이 바람직하며, 이때, 중합온도 40∼60℃의 온도는 유기용매의 용융점(T_m)보다 10∼30 ℃ 이상으로 설정한 것이다. 그 이유는 중합온도 즉, 중탕온도가 유기용매의 용융점(T_m)보다 낮으면, 휘발성 액체인 메틸렌클로라이드의 제거가 완전하지 않아 바람직하지 않으며, 온도가 지나치게 높으면, 사용한 기능성 물질이 열분해되어 물리화학적 특성이 변할 수 있다.

또한, 상기 중합시간은 3∼5시간이 바람직하나, 3시간 미만으로 실시될 경우, 마이크로캡슐의 생산성이 떨어져 바람직하지 못하고, 5시간 이상으로 실시될 경우, 에멀젼의 가교도가 너무 진행되어 마이크로캡슐이 뭉치는 현상이 발생하여 바람직하지 못하다.

본 발명의 키토산 마이크로캡슐은 기능성 심물질을 키토산으로 캡슐화한 형태이며, 그 평균 입자크기는 0.1∼10 ㎛이다.

도 1은 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 키토산 마이크로캡슐의 DSC 결과로서, 본 발명의 키토산 마이크로캡슐의 제조시, 기능성 심물질인 향오일의 함유량이 증가할수록 마이크로캡슐의 용융온도는 증가한다. 이에, 본 발명의 키토산 마이크로캡슐의 용융온도는 100∼150℃이다.

도 2는 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 키토산 마이크로캡슐의 TGA 결과로서, 향오일을 함유하지 않은 키토산 마이크로캡슐의 경우, 잔존량이 43.99%인 반면에 기능성 심물질인 향오일을 함유한 키토산 마이크로캡슐의 경우, 잔존량이 증가한 결과를 보인다.

본 발명의 제조방법에 따라 제조된 키토산 마이크로캡슐은 기능성 심물질을 10∼4500 ppm 함입할 수 있다. 상기 약물의 함량 측정은 흡광광도계를 사용하여 328 ㎚에서 흡광도를 측정하여 미리 작성된 검량선을 구하고, 상기 검량선으로부터 하기 수학식 1을 이용하여 담지된 약물의 함량을 정량하였다.

누적방출량(Cumulative release, %) = N_O/N × 100

(상기 식에서, N: 약물 담지량, N₀: 시간에 따라 방출된 약물의 양이다.)

또한 본 발명은 상기 제조방법에 의해 제조되며, pH 1∼12 범위에서 벽재물질인 키토산 용해도의 차이에 따라 기능성 심물질의 방출속도가 제어되는 표적지향성의 마이크로캡슐을 제공한다.

도 3은 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 키토산 마이크로캡슐이 pH 2에서의 향오일의 방출거동을 나타낸 결과로서, 기능성 심물질의 방출이 촉진되었으며, 이때 키토산 마이크로캡슐 제조시 기능성 심물질의 함유량이 증가할수록 방출량이 75%에서 최대 99%로 증가한다.

반면에, 도 4는 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 키토산 마이크로캡슐이 pH 9에 서의 향오일의 방출거동을 나타낸 결과로서, 기능성 심물질의 함유량이 증가할수록 방출량이 증가하는 경향은 보이나, 향오일의 함유량이 0.1∼1.5g의 증가에 따라 그 방출량이 18∼41%로서, pH 2의 환경보다 낮은 결과를 보인다.

이러한 결과는 본 발명의 키토산 마이크로캡슐이 키토산의 내부에 존재하고 있는 관능기 중, -CH₂OH기 및 -NH₂가 pH 2의 산성 환경에서는 -CH₂OCH₂COO-Na⁺ 및 -NH₃ ⁺의 염상태를 유지하면서 용해되어, 키토산 마이크로캡슐의 벽재물질인 키토산이 생분해되어, 마이크로캡슐로부터 기능성 심물질의 방출량이 증가한 것이다. 따라서 본 발명의 키토산 마이크로캡슐은 pH 1∼12 범위에서 용해도 차이에 의하여 벽재물질인 키토산이 용해되어 기능성 심물질이 방출되고 그 방출속도를 제어할 수 있으므로, pH 1∼12 범위에서 기능성 심물질의 방출속도가 제어될 수 있는 표적지향성의 마이크로캡슐로 이용될 수 있다.

보다 구체적으로는, 본 발명의 키토산 마이크로캡슐이 경구 투여될 경우, pH 2의 위장관 내에서 벽재물질인 키토산이 용해되어 기능성 심물질이 방출되고, 그 방출속도가 제어될 수 있는 표적지향성의 마이크로캡슐로 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 키토산 마이크로캡슐은 생체적합성 및 생분해성이 우수한 키토산을 벽재물질로 사용하여 특정 pH 환경에서 용해되어 내부의 기능성 심물질을 방출함으로써, 그 방출속도의 제어가 용이하다.

또한, 본 발명은 상기 표적지향성의 키토산 마이크로캡슐을 활용하는 방법을 제공 한다.

즉, 상기 표적지향성의 키토산 마이크로캡슐은 pH 2의 위장관 환경에서 기능성 심물질의 방출하고 그 방출속도를 제어할 수 있으므로, 약물전달 시스템에 적용할 수 있다. 또한, 비경구 투여에 의한 약물의 표적 지향, 펩타이드 약물의 경구 흡수, 또는 경구용 백신 개발에 활용될 수 있다. 나아가 상기 표적지향성의 키토산 마이크로캡슐은 기능성 심물질의 방출속도제어 및 표적지향성이 요구되는 제약, 화장품, 농약 및 섬유 분야에 적용될 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명한다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1>

2중량% 63,000의 저분자량 키토산 수용액(알드리치 사)에 트윈-20(Tween-20)을 녹인 다음, 0.1g 향오일(보락 주식회사)이 용해된 메틸렌클로라이드 용액을 첨가하고 호모제나이저(homogenizer)를 이용하여 11,000 rpm으로 고속 교반하여 O/W 에멀젼을 제조하였다.

상기 제조된 O/W 에멀젼을 콩기름(진 화학)에 스판-80을 녹여 준비한 용액에 첨가하고, 메틸렌클로라이드를 증발시키기 위하여 40∼60℃로 중탕가열하고 900 rpm으로 2 시간동안 교반하여 O/W/O 에멀젼을 제조하였다. 온도를 상온으로 낮춘 후, O/W/O 에멀젼 용액에 탄산나트륨을 첨가하여 pH 8로 제조한 후, 가교제로서 3중량%의 염화칼슘 용액을 넣고 3 시간동안 교반하였다. 상기 반응용액을 증류수 및 페트로늄에테르로 세척한 후 건조하여 마이크로캡슐을 제조하였다. 제조된 마이크로캡슐의 평균 입자크기는 0.1∼10 ㎛이였다.

<실시예 2>

향오일 0.3 g이 함유된 용액을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일하게 실시하여 키토산 마이크로캡슐을 제조하였다.

<실시예 3>

향오일 0.6 g이 함유된 용액을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일하게 실시하여 키토산 마이크로캡슐을 제조하였다.

<실시예 4>

향오일 1.5 g이 함유된 용액을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일하게 실시하여 키토산 마이크로캡슐을 제조하였다.

<실험예 1> 마이크로캡슐의 열적 특성

상기 실시예 1∼실시예 4에서 제조된 마이크로캡슐의 열적 특성을 측정하기 위하여, 질소 분위기하에서 10℃/min의 속도로 30∼250℃의 온도범위에서 시차주사열량계(differential scanning calorimetry, 이하"DSC"이라 한다. 퍼킨 엘머사, 모델명 DSC-6)로 측정하여, 표 1 및 도 1에 나타내었다.

또한, 실시예 1∼실시예 4에서 제조된 마이크로캡슐의 열적 특성을 알아보기 위하여, 0∼400℃의 온도범위에서 열중량분석기(thermogravimetric analysis, 이하 "TGA"이라 한다. 듀퐁사, 모델명 TGA-2950)를 사용하여 열적 안정성을 관찰하였다. 그 결과를 표 1 및 도 2에 나타내었다.

마이크로캡슐의 열적 특성

구분	향오일 함유량(g)	DSC 측정결과	TGA 측정결과
구분	향오일 함유량(g)	용융온도(℃)	잔존량(%)
실시예 1	0.1	100.0	49.8
실시예 2	0.3	119.0	48.2
실시예 3	0.6	122.3	46.6
실시예 4	1.5	150.0	44.7

상기 표 1에서 보이는 바와 같이, 향오일의 양이 증가할수록, 마이크로캡슐의 용융온도는 증가하였으며, 마이크로캡슐의 열중량 분석결과, 향오일을 함유하지 않은 키토산 마이크로캡슐의 경우, 43.99%의 잔존량을 보인 반면에 향오일을 함유한 키토산 마이크로캡슐의 잔존량은 증가하였다. 다만, 향오일의 함유한 키토산 마이크로캡슐 내에서 향오일의 함유량이 증가할수록 잔존량은 감소하는 결과를 보였다. 이러한 상기 DSC 및 TGA 결과로부터, 상기 실시예 1∼4에서 제조된 향오일을 함유한 키토산 마이크로캡슐의 용융 온도 변화는 약물봉입 후의 향오일의 물리적, 화학적 변화 때문이며, 키토산 마이크로캡슐의 열적 안정성을 확인하였다.

<실험예 2> 마이크로캡슐로부터 향오일의 방출거동

실시예 1∼실시예 4에서 제조된 마이크로캡슐로부터 향오일의 방출거동을 관찰하기 위하여 하기와 같이 수행하였다.

실시예 1∼실시예 4에서 제조된 마이크로캡슐 0.1 g을 취하여 5% 초산수용액 20 ㎖에 용해시키고, 이를 36.5℃에서 교반하여 24시간 동안 방치한 후, UV-Vis 흡광광도계(시마쥬사, 모델명 UV-2550)를 이용하여 향오일의 특성 피크가 나타나는 328 nm에서 흡광도를 측정하여 미리 작성된 검량선으로부터 담지된 향오일의 함량을 정량하였다. 또한 마이크로캡슐로부터 향오일의 방출 특성을 실험하기 위하여, pH 2 및 pH 9의 완충용액 20 ㎖에 상기 준비된 마이크로캡슐 0.1 g을 36.5℃로 조절된 진탕기에 넣고 서서히 교반하면서 일정한 시간마다 시료용액을 취하여 분석하였다. 채취한 시료용액은 UV-Vis 흡광광도계를 사용하여 328 nm에서 흡광도를 측정하여 작성된 검량선으로부터 향오일 방출량을 정량하였다. 그 결과를 도 3 및 도 4에 나타내었다.

도 3은 상기 실시예 1∼실시예 4에서 제조된 마이크로캡슐이 pH 2에서의 향오일의 방출거동을 나타낸 결과로서, 향오일의 함유량이 0.1g으로 증가할수록, 향오일의 방출량은 75∼99%로 증가하는 것을 알 수 있었다.

이러한 결과는 키토산의 내부에 존재하고 있는 관능기 중, -CH₂OH기 및 -NH₂가 산과 반응하면 -CH₂OCH₂COO-Na⁺ 및 -NH₃ ⁺의 염상태를 유지하면서 용해되어, pH가 감소함에 따라 키토산 마이크로캡슐의 벽의 용해도가 증가하여, 마이크로캡슐이 붕괴하면서 훨씬 많은 양의 방출이 이루어지는 것을 확인하였다.

도 4는 상기 실시예 1∼실시예 4에서 제조된 마이크로캡슐이 pH 9에서의 향오일의 방출거동을 나타낸 결과로서, 향오일의 함유량이 증가할수록, 향오일의 방출량은 증가하는 경향을 보이나, 그 방출량이 18∼41%로서 pH 2의 환경보다 낮은 결과를 보였다. 이러한 결과는 키토산이 염기와 반응하면 용해성이 저하되어, 그 결과 겔화되므로 pH가 증가할수록 마이크로캡슐로부터 향오일의 붕괴량이 감소하였다.

이에, 본 발명의 키토산 마이크로캡슐은 체내로 경구 투여된 키토산은 pH 2 정도로 유지되는 위장관 환경에서 -NH₃ ⁺의 염상태를 유지하면서 용해되어 기능성 심물질의 방출량이 증가하나, pH 8∼9 정도의 염기상태로 유지되는 장 내에서는 키토산의 용해성이 저하되어 겔화됨에 따라 심물질의 방출량이 낮다. 따라서, 본 발명의 키토산 마이크로캡슐은 경구 투여시 pH 2의 위장관 환경에서 방출되고, 그 방출속도가 제어될 수 있다.

상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명은

첫째, 오일/물/오일(O/W/O)의 다중 에멀젼 방법을 이용하여, 기능성 심물질을 벽재물질서 생체적합성 및 생분해성 특성을 가진 키토산으로 캡슐화된 키토산 마이크로캡슐의 제조방법을 제공하였고,

둘째, 본 발명의 제조방법에 의하여, pH 1∼12 범위에서 키토산 벽재물질의 용해도의 차이에 따라 기능성 심물질의 방출 및 그 방출속도가 제어되는 표적지향성의 키토산 마이크로캡슐을 제공하였고,

셋째, 상기 표적지향성의 키토산 마이크로캡슐은 비경구 투여에 의한 약물의 표적 지향, 펩타이드 약물의 경구 흡수 또는 경구용 백신 개발 뿐만 아니라 기능성 심물 질의 방출속도 및 표적지향성이 요구되는 제약, 화장품, 농약 및 섬유 분야에 활용할 수 있다.

이상에서 본 발명은 기재된 실시예에 대해서만 상세히 기술되었지만, 본 발명의 기술사상 범위내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속함은 당연한 것이다.

Claims

솔비탄 지방산 에스테르계의 비이온성 계면활성제가 함유된 20,000 ∼ 100,000의 분자량을 갖는 저분자량 키토산 수용액에 기능성 심물질이 함유된 유기용액을 첨가하여 오일/물(O/W)의 에멀젼을 제조하고, 상기 제조된 오일/물(O/W)의 에멀젼에 계면활성제가 함유된 오일성분을 첨가하여 중합반응하는 오일/물/오일(O/W/O)의 다중 에멀젼 방법으로 제조되고, 상기 기능성 심물질을 저분자량 키토산으로 캡슐화된 것을 특징으로 하는 키토산 마이크로캡슐의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 오일/물/오일(O/W/O)의 다중 에멀젼 방법에서, 상기 오일성분은 제조된 오일/물(O/W)의 에멀젼 100 중량부에 대하여, 200∼600 중량부를 첨가하여 중합반응하는 것을 특징으로 하는 상기 키토산 마이크로캡슐의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 오일성분이 콩기름, 코코넛유, 팜유, 미강유 및 케놀라유로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 상기 키토산 마이크로캡슐의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 중합반응이 40∼60℃의 온도에서 3∼5 시간동안 실시되는 것을 특징으로 하는 상기 키토산 마이크로캡슐의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 키토산 마이크로캡슐의 평균 입자크기가 0.1∼10 ㎛인 것을 특징으로 하는 상기 키토산 마이크로캡슐의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 키토산 마이크로캡슐이 100∼150℃의 용융온도를 가지는 것을 특징으로 하는 상기 키토산 마이크로캡슐의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 키토산 마이크로캡슐이 기능성 심물질 10∼4500 ppm을 함입하되, 상기 기능성 심물질이 화장용 오일류, 펄화 왁스, 안정화제, 바이오제닉제, 비타민, UV-보호 인자, 산화방지제, 보존제, 방충제, 자기-태닝제, 티로신 억제제(탈색제), 향유, 색소 및 향오일로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 상기 키토산 마이크로캡슐의 제조방법.
제1항의 제조방법에 의해 기능성 심물질을 저분자량 키토산으로 캡슐화된 키토산 마이크로캡슐이 pH 1∼12 범위에서 상기 키토산 내부에 존재하는 관능기의 용해도 차이에 따라 상기 키토산 마이크로캡슐이 분해되어 기능성 심물질의 방출속도가 제어되는 것을 특징으로 하는 표적지향성의 키토산 마이크로캡슐.
제8항에 있어서, 상기 키토산 마이크로캡슐이 경구 투여시, 위장관 내에서 키토산 내부에 존재하는 -CH₂OH기 및 -NH₂ 관능기가 -CH₂OCH₂COO-Na⁺ 및 -NH₄ ⁺의 염상태로 용해되어 상기 키토산 마이크로캡슐이 분해되어 기능성 심물질의 방출속도가 제어되는 것을 특징으로 하는 상기 표적지향성의 키토산 마이크로캡슐.
제8항의 표적지향성의 키토산 마이크로캡슐을 함유하여 경구 또는 비경구 투여에 의한 약물의 표적 지향 또는 경구용 백신용으로 사용되는 것을 특징으로 하는 상기 표적지향성의 키토산 마이크로캡슐의 활용방법.