KR100569829B1 - 3,5-다이플루오로피리딘-4-카브알데하이드, 이의ｎ-알킬염 및 이들의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

3,5-다이플루오로피리딘-4-카브알데하이드와 이의 유도체인 N-알킬-3,5-다이플루오로피리디늄-4-카브알데하이드 염, 및 이들의 제조 방법이 개시된다. 상기 3,5-다이플루오로피리딘-4-카브알데하이드의 제조방법은 피리딘 유도체를 출발 물질로 하여 피리딘 고리의 4-번 위치에 알데하이드기를 도입하는 단계, 알데하이드기에 보호기(protecting group)를 도입하는 단계, 플루오로화(fluorination)를 통해 피리딘의 3,5-위치의 할로겐을 플루오로로 치환하는 단계 및 보호기(protecting group)를 제거하는 단계를 포함한다. 3,5-다이플루오로피리딘-4-카브알데하이드의 유도체인 N-알킬-3,5-다이플루오로피리디늄-4-카브알데하이드 염은 3,5-다이플루오로피리딘-4-카브알데하이드에 N-알킬염을 형성시킴으로써 제조된다. 본 발명에 따른 3,5-다이플루오로피리딘-4-카브알데하이드는 고온 및 강한 산성 조건에서도 안정하고, N-알킬염 형성 과정에서 플루오로기가 안정하게 유지된다. 또한, 본 발명에 따른 N-알킬-3,5-다이플루오로피리디늄-4-카브알데하이드 염은 수용액에서 용해도가 높고, 대장균(E. coli K12) 및 포도상 구균(Staphylococcus aureus KCTC 1621)에서 항균작용을 나타낸다.
3,5-다이플루오로피리딘-4-카브알데하이드, N-알킬-3,5-다이플루오로피리디늄-4-카브알데하이드 염, 플루오로화, 보호기

Description

3,5-다이플루오로피리딘-4-카브알데하이드, 이의 Ｎ-알킬염 및 이들의 제조방법{3,5-difluoropyridine-4-carbaldehyde and it's N-alkylium salt, and process for preparing the same}
본 발명은 3,5-다이플루오로피리딘-4-카브알데하이드와 이의 N-알킬염, 그리고 이들의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 피리딘 유도체를 출발 물질로 하여 피리딘 고리의 4-번 위치에 알데하이드기를 도입하는 단계, 알데하이드기에 보호기(protecting group)를 도입하는 단계, 피리딘 고리의 3,5-번 위치의 할로겐을 플루오로로 치환하는 단계, 알데하이드기의 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 3,5-다이플루오로피리딘-4-카브알데하이드의 제조방법, 상기 3,5-다이플루오로피리딘-4-카브알데하이드에 N-알킬염을 형성하는 단계를 포함하는 N-알킬-3,5-다이플루오로피리디늄-4-카브알데하이드 염을 제조하는 방법, 및 상기 제조방법들에 의해 제조된 3,5-다이플루오로피리딘-4-카브알데하이드와 N-알킬-3,5-다이플루오로피리디늄-4-카브알데하이드 염에 관한 것이다.
플루오로기를 가지고 있는 피리딘은 생물학적으로 높은 활성도를 지니고 있어 이에 관한 많은 연구가 이루어져 왔다. 또한, 플루오로기를 포함한 피리딘 고 리에 알데하이드기를 도입하여 생물학적 활성도를 높여주는 동시에 다양한 반응성을 주는 연구도 이루어져 왔다. 한편, 피리딘의 N-알킬염은 항균제로서 상업적으로 널리 사용되고 있으며, 이에 관련된 연구 또한 오랫동안 꾸준하게 이루어져 왔다.
현재, 3,5-다이플루오로피리딘의 4-위치에 알데하이드기가 도입되어 있는 화합물은 알려져 있지 않으며, J.Organometallic.Chem, 1991, 40, 49 또는 J.Heterocyclic.Chem, 1997, 34, 789. 에는 피리딘 고리의 2-번 위치 또는 2,6-번 위치에 플루오로화 되어있는 물질을 출발물질로 하여 3-번 위치에 직접 알데하이드기를 도입하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 상기 제조 방법은 생성물의 낮은 수득율과 휘발성 때문에 분리 정제 과정에서 많은 손실을 가져온다. 또한, 이를 통해 합성된 생성물의 플루오로기는 매우 불안정하여 친핵체에 의해 쉽게 친핵 반응이 이루어진다.
한편, Bioorganic & medicinal Chem Letter, 2000, 10, 1435.에 발표된 결과를 살펴보면, 2,3,5-트라이플루오로피리딘-4-카브알데하이드와 2,3,5,6-테트라플루오로피리딘-4-카브알데하이드는 높은 생물학적 활성도를 나타내었으나, 수용액에서의 용해도가 낮아서 농도조절이 힘들고, 이로 인해 동물 실험이 불가능하였다. 한편, 3-플루오로피리딘-4-카브알데하이드의 경우 낮은 생물학적 활성도를 보였다.
Journal of Bacteriology, 1946, 52, 449.을 통해서 피리딘의 N-알킬염이 항균제로 알려지면서 이에 대한 연구가 오래 전부터 계속되어왔다. 그러나, 상기 피리딘의 N-알킬염은 대장균에서만 활성을 보이고, 그 활성 또한 크지 않아서, 활 성도를 높이기 위한 여러 유도체가 개발되었다. 또한, 다양한 피리딘 N-알킬염을 페니실린 유도체 등 기존 항생제에 붙여서 활성도를 높이는 연구가 진행되었으며, 다양한 피리딘 N-알킬염의 개발이 한층 더 중요한 과제로 남겨지고 있다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 본 발명의 목적은, 항균 및 항생작용 등 생물학적 활성도를 유지함과 동시에 수용액상에서의 용해도가 높은 3,5-다이플루오로피리딘-4-카브알데하이드 및 이의 유도체인 N-알킬-3,5,-다이플루오로피리디늄-4-카브알데하이드 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 3,5-번 위치에 할로겐을 가지는 피리딘 유도체를 출발물질로 사용하여, 피리딘 고리의 4-번 위치에 알데하이드기를 도입하는 단계, 알데하이드기에 보호기(protecting group)를 도입하는 단계, 피리딘 고리의 3,5-번 위치에 있는 할로겐을 플루오로화(fluorination)하는 단계 및 보호기(protecting group)를 제거하는 단계를 통하여 고수율의 3,5-다이플루오로피리딘-4-카브알데하이드를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 3,5-다이플루오로피리딘-4-카브알데하이드의 N-알킬염 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 3,5-다이플루오로피리딘-4-카브알데하이드는 하기 구조식 Ⅴ로 표시되는 화합물이다.
[구조식 Ⅴ]
Figure 112003037737914-pat00001
또한, 상기 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 3,5-다이플루오로피리딘-4-카브알데하이드의 제조방법은 알데하이드기의 도입 단계, 알데하이드기의 보호기 도입 단계, 플루오로화 단계 및 보호기 제거 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 N-알킬-3,5-다이플루오로피리디늄-4-카브알데하이드 염은 하기 구조식 Ⅵ으로 표시되는 화합물이다.
[구조식 Ⅵ]
Figure 112003037737914-pat00002
(R2 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 벨질, 및 메틸벤질로 이루어진 군으로 부터 선택된 알킬 그룹, 메톡시, 에톡시, 프로톡시, 및 펜톡시로 이루어진 군으로 부터 선택된 알콕시 그룹, 또는 아세틸, 에틸에스터, 프로틸에스터, 및 부틸에스터로 이루어진 군으로 부터 선택된 에스터 그룹이며, R3 - 음이온은 할로겐음이온 (F-, Cl-, Br-, I-), 테트라플루오로보레이트 음이온(BF4 -), 헥사플루오로보레이트 음이온(BF6 -), 메틸술폰에이트 음이온 (methylsulfonate; CH3SO3 -), 파라톨루엔술폰에이트 음이온 (p-toluenesulfonate; CH3C6H4SO3 -), 파라토릴술폭사이드 음이온 (p-tolyl sulfoxide; CH3C6H4SO-), 및 트라이플루오로메탄술폰에이트 음이온(trifluoromethanesulfonate; CF3SO3 -)으로 이루어진 군으로 부터 선택된 하나임).
또한, 본 발명에 따른 N-알킬-3,5-다이플루오로피리디늄-4-카브알데하이드 염의 제조 방법은 알데하이드기의 도입 단계, 알데하이드기의 보호기 도입 단계, 플루오로화 단계, 보호기 제거 단계 및 N-알킬염 형성단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
이하 본 발명에 따른 3,5-다이플루오로피리딘-4-카르발히드 및 이의 유도체인 N-알킬-3,5-다이플루오로피리디늄-4-카브알데하이드 염의 제조 방법을 각 단계별로 더욱 상세히 설명한다.
단계 (a) : 알데하이드기의 도입 단계
유기용매의 존재 하에서, 알칼리 금속염과 알데하이드기 도입 시약을 사용하여서 하기 구조식 Ⅰ로 표시되는 피리딘 유도체의 4-번 위치에 알데하이드기를 도입하여 하기 구조식 Ⅱ로 표시되는 화합물을 제조한다.
[구조식 Ⅰ]
Figure 112003037737914-pat00003
[구조식 Ⅱ]
Figure 112003037737914-pat00004
상기 구조식 Ⅰ에서의 R1은 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 알카리 금속염은 리튬을 함유하는 알킬기 또는 알킬아민기를 포함하는데, 알카리 금속염의 예로는 LDA(Lithium Diisopropyl amine), 메틸리튬, 프로필리튬, 이소프로필리튬, 부틸리튬, 터셔리부틸리튬, 벤질리튬 등이 있다. 알데하이드기 도입 시약은 알킬기가 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 펜틸기, 비닐기 등인 알킬 포밀(alkyl formyl) 시약과, 메이어 시약(meyers' reagnet), N-포밀 피페리딘(N-formyl piperidine)과 같은 알킬 N-포밀(alkyl N-formyl) 시약 등이 사용된다. 또한, 상기 반응에 사용되는 유기용매는 THF(tetrahydrofurane), DMF(dimethylformamide), DMSO(dimethylsulfoxide), 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드(methylene chloride) 및 아세톤으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 상기 알데하이드기의 도입 단계의 반응 온도는 - 80 ℃ 내지 - 50 ℃ 이다.
단계 (b) : 알데하이드기의 보호기 도입 단계
유기용매 및 산촉매의 존재하에서, 보호기 도입 시약을 사용하여서 상기 (a) 단계에서 제조된 화합물의 피리딘 고리 4-번 위치의 알데하이드기에 보호기를 도입하여서 하기 구조식 Ⅲ으로 표시되는 화합물을 제조한다.
[구조식 Ⅱ]
Figure 112003037737914-pat00005
[구조식 Ⅲ]
Figure 112003037737914-pat00006
상기 구조식 Ⅲ의 ( )n에서 n은 1-3의 정수이다. 알데하이드기에 보호기를 도입하는 시약은 에탄-1,2-다이올, 프로판-1,3-다이올, 및 펜탄-1,4-다이올로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 상기 유기용매는 벤젠, 톨루엔, THF 및 에틸 아세테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 상기 반응에 사용되는 산촉매는 p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트이다. 상기 보호기 도입 단계는 80 내지 120℃에서 수행되는 것이 바람직하다.
단계 (c) : 플루오로화 단계
유기 용매의 존재하에서, 알카리 금속염 및 플루오로화 시약을 사용하여서 상기 (b)단계에서 제조된 화합물의 3,5-번 위치의 할로겐 원소를 플루오로로 치환시켜 하기 구조식 Ⅳ로 표기되는 화합물을 제조한다.
[구조식 Ⅲ]
Figure 112003037737914-pat00007
[구조식 Ⅳ]
Figure 112003037737914-pat00008
알카리 금속염은 리튬을 함유하는 알킬기 또는 알킬아민기를 포함하는데, 알카리 금속염의 예로는 LDA, 메틸리튬, 프로필리튬, 이소프로필리튬, 부틸리튬, 터셔리부틸리튬, 벤질리튬 등이 있다. 상기 반응에 사용되는 유기용매는 THF, DMF, DMSO, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 및 아세톤으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 본 단계에 사용되는 플루오로화 시약은 N-플루오로 시약으로서, N-플루오로벤젠설폰이미드, 데스마테크 화합물(DesMartequ's compoud; CF3SO2)2NF), N-플루오로피페리딘, 퓨린톤 화합물 (Purrington's compoud), 밴크 N-플루오로퀴누크리디늄 플로라이드(Banks' N-fluoroquinuclidinium fluoride), 유메모토 N-플루오로피리디늄 트라이플레이트(Umemoto's N-fluoropyridinium triflate), 및 브론스테드산염 (bronsted acid salt)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 본 단계는 반응 온도는 - 120 내지 -90℃에서 수행된다.
단계 (d) : 보호기 제거 단계
산 조건하에서 상기 (c)단계에서 제조된 화합물의 4-번 위치의 알데하이드 보호기를 제거하여 하기 구조식 Ⅴ로 표시되는 화합물을 제조한다.
[구조식 Ⅳ]
Figure 112003037737914-pat00009
[구조식 Ⅴ]
Figure 112003037737914-pat00010
본 단계의 반응 온도는 80 내지 120℃이며, 상기 산은 강산으로서, 염산이 바람직하다.
단계 (e) : N-알킬염 형성 단계
유기용매의 존재 하에서 알킬염을 사용하여 상기 (d) 단계에서 제조된 화합물의 피리딘 고리에 N-알킬염을 형성시켜 하기 구조식 Ⅵ으로 표시되는 화합물을 제조한다.
[구조식 Ⅴ]
Figure 112003037737914-pat00011
[구조식 Ⅵ]
Figure 112003037737914-pat00012
(상기 식에서, R2 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 벨질, 및 메틸벤질로 이루어진 군으로 부터 선택된 알킬 그룹, 메톡시, 에톡시, 프로톡시, 및 펜톡시로 이루어진 군으로 부터 선택된 알콕시 그룹, 또는 아세틸, 에틸에스터, 프로틸에스터, 및 부틸에스터로 이루어진 군으로 부터 선택된 에스터 그룹이며, R3 - 음이온은 할로겐음이온 (F-, Cl-, Br-, I-), 테트라플루오로보레이트 음이온(BF4 -), 헥사플루오로보레이트 음이온(BF6 -), 메틸술폰에이트 음이온 (methylsulfonate; CH3SO3 -), 파라톨루엔술폰에이트 음이온 (p-toluenesulfonate; CH3C6H4SO3 -), 파라토릴술폭사이드 음이온 (p-tolyl sulfoxide; CH3C6H4SO-), 및 트라이플루오로메탄술폰에이트 음이온(trifluoromethanesulfonate; CF3SO3 -)으로 이루어진 군으로 부터 선택된 하나임).
본 단계의 유기용매는 THF, DMF, DMSO, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 및 아세톤으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 본 단계에서 사용되는 알킬염은 R2-R3 이다.
본 발명에 따른 3,5-다이플루오로피리딘-4-카브알데하이드는 고온 및 강한 산성 조건에서도 안정하였으며, N-알킬염 형성 과정에서도 플루오로기가 안정하게 유지되었다.
특히, 본 발명에 따른 N-알킬-3,5-다이플루오로피리디늄-4-카브알데하이드 염은 대장균 및 포도상 구균에서 항균작용과 수용액에서의 높은 용해도를 나타내었다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 이러한 실시예에 의하여 본 발명에 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예들에서 얻은 화합물의 분자구조는 적외선 분광법, 핵자기공명스펙트럼, 질량분광법에 의해 확인되었다.
실시예 1 : 3,5-다이브로모피리딘-4-카브알데하이드의 제조
THF 20 mL에 리튬 다이아이소프로필아마이드(lithium diisopropylamide,LDA) 2.2 mL (헵탄 내 2.0 M 용액/THF/에틸벤젠)을 첨가하고 충분히 교반하였다 (공정 1).
THF 10 mL에 3,5-다이브로모피리딘 1.0 g 첨가하고 충분히 교반하였다 (공정 2).
상기 공정 1을 통해 만들어진 용액을 질소가스를 불어넣으며 - 78℃로 냉각시키고, 상기 공정 2를 통해 만들어진 용액을 상기 냉각된 용액에 천천히 적가하였다.
이 반응 혼합물을 약 20분간 교반한 후, 메틸 포메이트(methyl formate) 0.4 mL 를 재빨리 첨가한 다음 서서히 실온화하였다.
실온화된 반응 혼합물에 물 5 mL를 첨가하고, THF를 감압증류한 후, 물 20 mL를 더 가하고 메틸렌 클로라이드로 생성물을 추출하였다. 모아진 유기층을 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조한 후 용매를 감압증류하고 남은 생성물을 에틸 아세테이트로 재결정하여 3,5-다이브로모피리딘-4-카브알데하이드를 얻었다(0.9g, 82%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.70(s, 2H), 10.13(s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl 3) δ: 120.49, 138.76, 152.26, 189.55.
실시예 2 : 2-(3,5-다이브로모-4-피리딜)-1,3-다이옥소란의 제조
벤젠 30 mL에 상기 실시예 1에서 만들어진 3,5-다이브로모피리딘-4-카브알데하이드 1g, 에탄-1,2-다이올 0.5 mL 용액, p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트 0.35g을 첨가한 다음 12 시간동안 탈수장치(Dean and Stark)를 이용해 생성된 물을 제거하면서 98℃에서 환류하였다.
이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 벤젠을 감압증류하고 남은 생성물에 10% NaOH 40mL를 가한 후 메틸렌 클로라이드로 생성물을 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO4로 건조한 후 용매를 감압증류하여 2-(3,5-다이브로모-4-피리딜)-1,3-다이옥소란을 얻었다 (1.14g, 98%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ:4.07~4.11(m, 2H), 4.32~4.37(m, 2H), 6.29(s, 1H), 8.65(s, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 66.61,103.38, 122.50, 141.58, 152.41.
실시예 3 : 2-(3,5-다이플루오로-4-피리딜)-1,3-디옥소란의 제조
THF 60 mL에 상기 실시예 2에서 제조된 2-(3,5-디브로로-4-피리딜)-1,3-다이옥소란 1 g을 녹인 용액을 질소기체를 불어넣으며 -120℃로 냉각시킨 다음 n-부틸리튬 3.89 mL (헥산 내 2.5 M 용액)를 천천히 적가하였다.
상기 반응 혼합물을 15분간 교반한 후 상기 반응 혼합물에 THF 30 mL에 녹인 N-플루오로벤젠설폰이미드 3.1 g을 천천히 적가하였다. N-플루오로벤젠설폰이미드가 적가된 반응 혼합물을 12시간에 걸쳐 서서히 실온화 한 후, 물 10mL를 가하고 THF를 감압증류하였다. 물 40mL를 더 가하고 메틸렌 클로라이드로 생성물을 추출하고, 모아진 유기층을 MgSO4로 건조한 후 용매를 감압증류하였다. 남은 생성물을 액체 크로마토그라피 (1:2 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 2-(3,5-다이플루오로-4-피리딜)-1,3-디옥소란을 얻었다 (0.48g, 80%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ:4.04~4.09 (m, 2H), 4.20~4.25 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 8.34 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ:66.01, 96.07, 122.18, 138.82 (d, JC-F = 29.3 Hz), 157.22 (dd, JC-F = 264.0, 25.1 Hz)
실시예 4 : 3,5-다이플루오로피리딘-4-카브알데하이드의 제조
상기 실시예 3에서 제조된 2-(3,5-다이플루오로-4-피리딜)-1,3-디옥사란 1g 을 12N HCl 수용액 15mL에 녹인 후 2시간동안 100℃에서 환류한다.
상기 반응 혼합물을 NaCO3 포화수용액 20mL에 적가한 후 메틸렌 클로라이드로 생성물을 추출하였다. 모아진 유기층은 MgSO4로 건조후 감압증류하여 3,5-다이플루오로피리딘-4-카브알데하이드를 얻었다(0.8g, 90%).
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ:10.42 (s, 1H), 8.55 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl 3) δ:183.35, 183.32, 183.29 (t, JC-F = 8.4 Hz), 158.09, 155.912, 129.22, 129.08; 19F NMR (470MHz, CDCl3) δ:131.50; MS(CI+, m/z): 144(M+, m/z).
실시예 5: N-메틸-3,5-다이플루오로피리디늄-4-카브알데하이드 테트라플루오로보레이트의 제조
상기 실시예 4에서 제조된 3,5-다이플루오로피리딘-4-카브알데하이드 0.1g을 메틸렌 클로라이드 10mL에 녹인 후, 트라이메톡시옥소늄 테트라플루오로보레이트 0.09g을 넣고 실온에서 6시간동안 교반하였다.
상기 반응 혼합물의 용액을 제거한 후, 남겨진 점액성 생성물을 메틸렌 클로라이드로 씻어주고 건조시켜 N-메틸-3,5-다이플루오로피리디늄-4-카브알데하이드 테트라플루오로보레이트를 얻었다. (0.86g, 52%)
1H NMR(500MHz, Acetone-D6) δ:10.45 (s, 1H), 9.38 (s, 2H), 4.68(s, 3H)
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따르면, 피리딘 유도체를 출발 물질 로 사용하여 고수율의 3,5-다이플루오로피리딘-4-카브알데하이드와 이의 N-알킬염을 제조하는 효과를 도모할 수 있다. 본 발명에 따른 3,5-다이플루오로피리딘-4-카브알데하이드는 높은 온도와 강한 산성 조건에서 안정하며, N-알킬염 형성 과정에서도 플루오로기가 안정하게 유지된다. 또한, 본 발명에 따른 N-알킬-3,5-다이플루오로피리디늄-4-카브알데하이드 염, 특히, N-메틸-3,5-다이플루오로피리디늄-4-카브알데하이드 테트라플루오로보레이트는 대장균(E. coli K12) 및 포도상 구균(Staphylococcus aureus KCTC 1621) 에서 항균작용을 나타내며, 수용액에서 높은 용해도를 갖는다.
이상에서는 본 발명의 특정의 바람직한 실시예에 대하여 설명하였으나, 본 빌명은 상술한 특정의 실시예에 한정되지 아니하며, 특허청구범위에서 청구하는 본 발명의 요지를 벗어남이 없이 당해 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 누구든지 다양한 변형 실시가 가능한 것은 물론이고, 그와 같은 변형은 청구 범위 기재의 범위 내에 있게 된다.

Claims (28)

  1. 하기 구조식 Ⅴ로 표시되는 3,5-다이플루오로피리딘-4-카브알데하이드.
    [구조식 Ⅴ]
    Figure 112003037737914-pat00013
  2. (a) 유기용매의 존재 하에서, 알칼리 금속염, 하기 구조식 I로 표시되는 피리딘 유도체, 및 알킬 포밀(alkyl formyl) 및 알킬 N-포밀(alkyl N-formyl)로 이루어진 군으로 부터 선택된 하나를 알데하이드기 도입 반응시켜 하기 구조식 Ⅰ로 표시되는 피리딘 유도체의 고리의 4-번 위치에 알데하이드기를 도입하여 하기 구조식 Ⅱ로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 유기용매 및 산촉매의 존재 하에서, 에탄-1,2-다이올, 프로판-1,3-다이올 및 펜탄-1,4-다이올로 이루어진 군으로부터 선택된 하나를 반응시켜 상기 (a) 단계에서 제조된 화합물의 피리딘 고리 4-번 위치의 알데하이드기에 보호기를 도입하여서 하기 구조식 Ⅲ으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    (c) 유기용매의 존재 하에서, 알카리 금속염을 첨가하고 N-플루오로벤젠설폰이미드, 데스마테크 화합물(DesMartequ's compound; CF3SO2)2NF), N-플루오로피페리딘, 퓨린톤 화합물 (Purrington's compound), 밴크 N-플루오로퀴누크리디늄 플루오리드(Banks' N-fluoroquinuclidinium fluoride), 유메모토 N-플루오로피리디늄 트라이플레이트(Umemoto's N-fluoropyridinium triflate), 및 브론스테드산염(bronsted acid salt)으로 이루어진 군으로 부터 선택된 하나를 플루오로화 반응시켜서 상기 (b)단계에서 제조된 화합물의 3,5-번 위치의 할로겐 원소를 플루오로로 치환시켜 하기 구조식 Ⅳ로 표기되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    (d) 산 조건하에서 상기 (c)단계에서 제조된 화합물의 4-번 위치의 알데하이드 보호기를 제거하여 하기 구조식 Ⅴ로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 3,5-다이플루오로피리딘-4-카브알데하이드의 제조방법.
    [구조식 I]
    Figure 112005051119310-pat00014
    [구조식 II]
    Figure 112005051119310-pat00015
    [구조식 III]
    Figure 112005051119310-pat00016
    [구조식 IV]
    Figure 112005051119310-pat00017
    [구조식 V]
    Figure 112005051119310-pat00018
    (상기 식에서 R1은 할로겐으로 Br, Cl 또는 I이며, ( )n에서 n은 1-3의 정수임).
  3. 제 2항에 있어서, 상기 단계 (a)와 (c)에서 사용되는 유기용매는 THF, DMF, DMSO, 에틸 아세테이트, 메틸렌클로라이드 및 아세톤으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 3,5-다이플루오로피리딘-4-카브알데하이드의 제조방법.
  4. 제 2항에 있어서, 상기 단계 (a)와 (c)에서 사용되는 알카리 금속 염은 LDA(Lithium Diisopropyl amine), 메틸리튬, 프로필리튬, 이소프로필리튬, 부틸리튬, 터셔리부틸리튬 및 벤질리튬으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 3,5-다이플루오로피리딘-4-카브알데하이드의 제조방법.
  5. 삭제
  6. 제 2항에 있어서, 상기 알킬 포밀의 알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 펜틸기 및 비닐기로 이루어진 그룹으로 선택되는 것을 특징으로 하는 3,5-다이플루오로피리딘-4-카브알데하이드의 제조방법.
  7. 제 2항에 있어서, 상기 알킬 N-포밀(alkyl N-formyl)은 메이어 시약(meyers' reagnet) 및 N-포밀 피페리딘(N-formyl piperidine)으로 이루어진 군으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 3,5-다이플루오로피리딘-4-카브알데하이드의 제조방법.
  8. 제 2항에 있어서, 상기 단계 (b)에서 사용되는 유기용매는 벤젠, 톨루엔, THF 및 에틸아세테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 3,5-다이플루오로피리딘-4-카브알데하이드의 제조방법.
  9. 제 2항에 있어서, 상기 단계 (b)에서 사용되는 산촉매는 p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트인 것을 특징으로 하는 3,5-다이플루오로피리딘-4-카브알데하이드의 제조방법.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제 2항에 있어서, 상기 단계 (c)의 반응 온도는 - 120 ℃ 내지 - 90 ℃인 것을 특징으로 하는 3,5-다이플루오로피리딘-4-카브알데하이드의 제조방법.
  13. 제 2항에 있어서, 상기 단계 (d)에서의 산은 염산인 것을 특징으로 하는 3,5-다이플루오로피리딘-4-카브알데하이드의 제조방법.
  14. 제 2항에 있어서, 상기 단계 (d)의 반응 온도는 80℃ 내지 120 ℃인 것을 특징으로 하는 3,5-다이플루오로피리딘-4-카브알데하이드의 제조방법.
  15. 하기 구조식 Ⅵ으로 표시되는 N-알킬-3,5-다이플루오로피리디늄-4-카브알데하이드 염.
    [구조식 Ⅵ]
    Figure 112005051119310-pat00019
    (상기 식에서, R2 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 벨질, 및 메틸벤질로 이루어진 군으로 부터 선택된 알킬 그룹, 메톡시, 에톡시, 프로톡시, 및 펜톡시로 이루어진 군으로 부터 선택된 알콕시 그룹, 또는 아세틸, 에틸에스터, 프로틸에스터, 및 부틸에스터로 이루어진 군으로 부터 선택된 에스터 그룹이며, R3 - 음이온은 할로겐음이온 (F-, Cl-, Br-, I-), 테트라플루오로보레이트 음이온(BF4 -), 헥사플루오로보레이트 음이온(BF6 -), 메틸술폰에이트 음이온 (methylsulfonate; CH3SO3 -), 파라톨루엔술폰에이트 음이온 (p-toluenesulfonate; CH3C6H4SO3 -), 파라토릴술폭사이드 음이온 (p-tolyl sulfoxide; CH3C6H4SO-), 및 트라이플루오로메탄술폰에이트 음이온(trifluoromethanesulfonate; CF3SO3 -)으로 이루어진 군으로 부터 선택된 하나임).
  16. (a) 유기용매의 존재 하에서, 알칼리 금속염, 하기 구조식 I로 표시되는 피리딘 유도체, 및 알킬 포밀(alkyl formyl) 및 알킬 N-포밀(alkyl N-formyl)로 이루어진 군으로 부터 선택된 하나를 알데하이드기 도입 반응시켜 하기 구조식 Ⅰ로 표시되는 피리딘 유도체의 고리의 4-번 위치에 알데하이드기를 도입하여 하기 구조식 Ⅱ로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 유기용매 및 산촉매의 존재 하에서, 에탄-1,2-다이올, 프로판-1,3-다이올 및 펜탄-1,4-다이올로 이루어진 군으로부터 선택된 하나를 반응시켜 상기 (a) 단계에서 제조된 화합물의 피리딘 고리 4-번 위치의 알데하이드기에 보호기를 도입하는 반응을 거쳐서 하기 구조식 Ⅲ으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    (c) 유기용매의 존재 하에서, 알카리 금속염을 첨가하고 N-플루오로벤젠설폰이미드, 데스마테크 화합물(DesMartequ's compound; CF3SO2)2NF), N-플루오로피페리딘, 퓨린톤 화합물 (Purrington's compound), 밴크 N-플루오로퀴누크리디늄 플루오리드(Banks' N-fluoroquinuclidinium fluoride), 유메모토 N-플루오로피리디늄 트라이플레이트(Umemoto's N-fluoropyridinium triflate), 및 브론스테드산염(bronsted acid salt)으로 이루어진 군으로 부터 선택된 하나를 플루오로화 반응시켜서 상기 (b)단계에서 제조된 화합물의 3,5-번 위치의 할로겐 원소를 플루오로로 치환시켜 하기 구조식 Ⅳ로 표기되는 화합물을 제조하는 단계;
    (d) 산 조건 하에서 상기 (c) 단계에서 제조된 화합물의 4-번 위치의 알데하이드 보호기를 제거하여 하기 구조식 Ⅴ로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    (e) 유기용매의 존재 하에서 알킬염을 사용하여 상기 (d) 단계에서 제조된 화합물의 피리딘 고리에 N-알킬염을 형성시켜 하기 구조식 Ⅵ으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 N-알킬-3,5-다이플루오로피리디늄-4-카브알데하이드 염의 제조방법.
    [구조식 I]
    Figure 112005051119310-pat00020
    [구조식 II]
    Figure 112005051119310-pat00021
    [구조식 III]
    Figure 112005051119310-pat00022
    [구조식 IV]
    Figure 112005051119310-pat00023
    [구조식 V]
    Figure 112005051119310-pat00024
    [구조식 VI]
    Figure 112005051119310-pat00025
    (상기 식에서 R1은 할로겐으로 Br, Cl 또는 I이고, ( )n에서 n은 1-3의 정수임)
    (R2 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 벨질, 및 메틸벤질로 이루어진 군으로 부터 선택된 알킬 그룹, 메톡시, 에톡시, 프로톡시, 및 펜톡시로 이루어진 군으로 부터 선택된 알콕시 그룹, 또는 아세틸, 에틸에스터, 프로틸에스터, 및 부틸에스터로 이루어진 군으로 부터 선택된 에스터 그룹이며, R3 - 음이온은 할로겐음이온 (F-, Cl-, Br-, I-), 테트라플루오로보레이트 음이온(BF4 -), 헥사플루오로보레이트 음이온(BF6 -), 메틸술폰에이트 음이온 (methylsulfonate; CH3SO3 -), 파라톨루엔술폰에이트 음이온 (p-toluenesulfonate; CH3C6H4SO3 -), 파라토릴술폭사이드 음이온 (p-tolyl sulfoxide; CH3C6H4SO-), 및 트라이플루오로메탄술폰에이트 음이온(trifluoromethanesulfonate; CF3SO3 -)으로 이루어진 군으로 부터 선택된 하나임).
  17. 제 16항에 있어서, 상기 단계 (a), (c) 및 (e)에서 사용되는 유기용매는 THF(tetrahydrofurane), DMF(dimethylformamide), DMSO(dimethylsulfoxide), 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 및 아세톤으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 N-알킬-3,5-다이플루오로피리디늄-4-카브알데하이드 염의 제조방법.
  18. 제 16항에 있어서, 상기 단계 (a)와 (c)에서 사용되는 알카리 금속 염은 LDA(lithium diisopropyl amine), 메틸리튬, 프로필리튬, 이소프로필리튬, 부틸리튬, 터셔리부틸리튬 및 벤질리튬으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 N-알킬-3,5-다이플루오로피리디늄-4-카브알데하이드 염의 제조방법.
  19. 삭제
  20. 제 16항에 있어서, 상기 알킬 포밀의 알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 펜틸기 및 비닐기로 이루어진 그룹으로 선택되는 것을 특징으로 하는 N-알킬-3,5-다이플루오로피리디늄-4-카브알데하이드 염의 제조방법.
  21. 제 16항에 있어서, 상기 알킬 N-포밀(alkyl N-formyl)은 N-포밀 피페리딘(N-formyl piperidine) 및 메이어 시약(meyers' reagnet)로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 N-알킬-3,5-다이플루오로피리디늄-4-카브알데하이드 염의 제조방법.
  22. 제 16항에 있어서, 상기 단계 (b)에서 사용되는 유기용매는 벤젠, 톨루엔, THF(tetrahydrofurane) 및 에틸아세테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 N-알킬-3,5-다이플루오로피리디늄-4-카브알데하이드 염의 제조방법.
  23. 제 16항에 있어서, 상기 단계 (b)에서 사용되는 산촉매는 p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트인 것을 특징으로 하는 N-알킬-3,5-다이플루오로피리디늄-4-카브알데하이드 염의 제조방법.
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 제 16항에 있어서, 상기 단계 (c)의 반응 온도는 - 120 ℃ 내지 - 90 ℃인 것을 특징으로 하는 N-알킬-3,5-다이플루오로피리디늄-4-카브알데하이드 염의 제조방법.
  27. 제 16항에 있어서, 상기 단계 (d)에서의 산은 염산인 것을 특징으로 하는 N-알킬-3,5-다이플루오로피리디늄-4-카브알데하이드 염의 제조방법.
  28. 제 16항에 있어서, 상기 단계 (d)의 반응 온도는 80 ℃ 내지 120 ℃인 것을 특징으로 하는 N-알킬-3,5-다이플루오로피리디늄-4-카브알데하이드 염의 제조방법.
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