KR100552434B1 - 신질환 예방 및/또는 치료제_ - Google Patents

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Abstract

본 발명은 포인트 뮤턴트를 도입한 종양세포장해인자-II(Tumor Cytotoxic Factor; TCF-Ⅱ) 변이체를 유효성분으로 하는 신질환 예방 및/또는 치료제를 제공한다.
TCF-Ⅱ 변이체로서는, N말단 2번째부터의 아미노산배열 Arg-Lys-Arg-Arg를 Ala-Ala-Ala-Ala로 변이 시키던가 또는 27번째부터의 아미노산배열 Lys-Ile-Lys- Thr-Lys-Lys를 Ala-Ile-Ala-Thr-Ala-Ala로 변이시킨 TCF-Ⅱ 변이체가 쓰인다.

Description

신부전 예방 및/또는 치료제{Preventive and/or therapeutic agent for renal failure}
본 발명은, 포인트 뮤턴트를 도입한 종양세포장해인자-Ⅱ(Tumor Cytotoxic Factor-; TCF-Ⅱ) 변이체를 유효성분으로 하는 신부전 예방 및/또는 치료제에 관한다. 본 발명의 신부전 예방 및/또는 치료제는, 허혈성(虛血性)신장해, 약물성신장해, 당뇨병성신증, 사구체(絲球體)신증, 사구체경화증, 막성(膜性)신증, 자기면역 질환에 관련된 만성신증, 및 이들의 질환을 원인으로 하는 신부전의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
종래, 허혈성신장해, 약물성신장해, 당뇨병성신증, 사구체신증, 사구체경화증, 막성신증, 자기면역 질환에 관련된 만성신증, 및 이들을 원인으로 하는 신부전등에 대한 유효한 치료제는 발견되지 않고, 임상의 현장에서는 보존요법, 즉 증상에 합친 투석, 영양관리, 이뇨제 또는 강심제의 투여에 의한 악화인자의 제거, 또는 스테로이드요법 등이 행하여지고 있고, 신질환 영역에서의 유효한 약제가 절망(切望)되고 있다.
TCF-Ⅱ는, 본 발명자 등에 의해 찾아내어졌고, 사람선유아세포 IMR-90의 산생하는 종양세포장해인자로서 알려진 당단백질이며(WO 90/10651호), 우수한 간장세포증식활성, 신장세포증식활성, 항종양활성 등의 약리활성을 갖는 것이 알려져 있다. TCF-Ⅱ는, 천연형 TCF-Ⅱ 또는 유전자 조환에 의한 TCF-Ⅱ 등이 알려져 있다. 또한, 이 단백질의 당쇄흠실(欠失)변이체(특표평 7-507328호), 또는 포인트 뮤턴트를 도입한 변이체(WO 96/20214호) 등의 TCF-Ⅱ 변이체가 알려져 있다.
도1은, 실시예 3의 염화제2수은에 의한 신부전사(腎不全死)에 대한, TCF-Ⅱ 변이체(RKRR2AAAA)의 방어 효과를 나타낸다.
도2는, 실시예 3의 염화제2수은에 의한 신부전사에 대한, TCF-Ⅱ 변이체(KIKTKK27AIATAA)의 방어 효과를 나타낸다.
발명의 개시
본 발명자 등은, 상술의 상황에 감안하여, 이들의 신부전에 대하여 유효한 물질을 구하고 예의 탐색한 결과, TCF-Ⅱ 변이체, 특히 포인트 뮤턴트를 도입한 변이체인 TCF-Ⅱ의 N말단 2번째부터의 아미노산배열 Arg-Lys-Arg-Arg을 Ala-Ala-Ala- Ala로 변이시킨 TCF-Ⅱ 변이체, 또는 N말단 27번째부터의 아미노산배열 Lys-Ile- Lys-Thr-Lys-Lys를 Ala-Ile-Ala-Thr-Ala-Ala로 변이시킨 TCF-Ⅱ 변이체가 신부전의 예방 또는 치료에 대하여 유효인 것을 찾아내었다. 따라,서 본 발명은, TCF-Ⅱ 변이체를 유효성분으로 하는 신규한 신부전 예방 및/또는 치료제를 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명은, 포인트 뮤턴트를 도입한 TCF-Ⅱ 변이체, 특히 TCF-Ⅱ의 N말단 2번째부터의 아미노산배열 Arg-Lys-Arg-Arg을 Ala-Ala-Ala-Ala로 변이시킨 TCF-Ⅱ 변이체, 또는 N말단 27번째부터의 아미노산배열 Lys-Ile-Lys-Thr-Lys-Lys를 Ala-Ile-Ala-Thr-Ala-Ala로 변이시킨 TCF-Ⅱ 변이체를 유효성분으로 하는, 신부전 예방 및/또는 치료제에 관한다. 본 발명의 신부전 및/또는 치료제는 허혈성신장해, 약물성신장해, 당뇨병성신증, 사구체신증, 사구체경화증, 막성신증, 자기면역 질환에 관련된 만성신증, 및 이들의 질환을 원인으로 하는 신부전의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
본 발명의 유효성분인 포인트 뮤턴트를 도입한 변이체는, TCF-Ⅱ 변이체의 변이도입 부위에 대응하는 염기배열로 치환한 올리고누클레오티드를 합성하여, TCF-ⅡcDNA를 주형(鑄型)으로 한 PCR(폴리메라제 체인 리액션)법에 의한 부위특이적(部位特異的) 변이법에 의해 조제할 수가 있다. 이와같이 하여 얻어진 cDNA는 적당한 발현프로모터[사이토메갈로바이러스(CMV)], SRα[Mole. Cell. Biol. vol. 8, No.1 pp466-472(1988) 및 특개평 1-277489호 공보]를 갖는 벡터(예를 들면 WO 92/01053호 공보)에 삽입하여, 포유동물세포 등의 진핵세포를 트랜스펙트하여, 이 세포를 배양함에 의해, 배양액으로부터 목적으로 하는 TCF-Ⅱ 변이체를 회수, 조제할 수가 있다. 쓰이는 TCF-Ⅱ 변이체는, TCF-Ⅱ에 대하여 인위적으로 변이를 가한 것이면 어떠한 것이라도 쓰이지만, 특히 바람직하게는, WO 96/20214호 공보에 개시되는 TCF-Ⅱ의 N말단 2번째부터의 아미노산배열 Arg-Lys-Arg-Arg을 Ala-Ala-Ala- Ala로 변이시킨 변이체, 또는 N말단 27번째부터의 아미노산배열 Lys-Ile-Lys-Thr-Lys-Lys를 Ala-Ile-Ala-Thr-Ala-Ala로 변이시킨 변이체가 쓰인다.
본 발명의 신부전 예방 및/또는 치료제는, 주사제로서 정맥, 근육내, 또는 피하에 투여할 수가 있다. 이들의 제제는 공지의 제제학적 제법에 준하여 제조되어, 필요에 따라 pH 조정제, 완충제, 안정화제 등을 첨가할 수가 있다. 본 발명의 제제를 환자에게 투여할 때, 투여환자의 증상의 정도, 건강상태, 연령, 체중 등의 조건에 의해서 다르고, 특히 한정되지 않지만, 성인 1일당 정제 TCF-Ⅱ 변이체로서 0.6mg∼600mg, 바람직하게는 6mg∼60mg을 함유하는 제제를 1일 1회 혹은 그 이상 투여하면 좋다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
다음에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들은 단순한 예시이며, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
TCF-Ⅱ 변이체의 조제
WO 96/20214호 공보에 개시되는 방법에 따라서, 천연형 TCF-Ⅱ의 N말단 2번째부터의 아미노산배열 Arg-Lys-Arg-Arg을 Ala-Ala-Ala-Ala로 변이시킨 변이체(이하, RKRR2AAAA로 나타낸다), 및 N말단 27번째부터의 아미노산배열 Lys-I1e-Lys- Thr-Lys-Lys를 Ala-Ile-Ala-Thr-Ala-Ala(이하, KIKTKK27AIATAA로 나타낸다)로 변이시킨 변이체의 점변이체 2종을 조제하였다. 즉, RKRR2AAAA cDNA를 포함하는 대장균(FERM BP-5266), 및 KIKTKK27AIATAA cDNA를 포함하는 대장균(FERM BP-5265)을 50㎍/㎖의 안피실링을 포함하는 L배지(400㎖)중 37℃에서 진탕 배양하고, OD 600이 1.0이 된 곳에서 종농도가 0.3mg/㎖가 되도록 스펙티노마이신(시그마사)을 첨가하여 하룻밤 배양하였다. Maniatis의 방법[Molecular Cloning 2nd ed. pp l.21- 1.52(1989), Cold Spring Harbor Laboratory 발행]에 따라, 알칼리 SDS 법에 의해 플라스미드 DNA를 분리하여, 염화세시움 밀도구배 원심법에 의해 각각의 변이체 발현플라스미드를 정제하였다.
얻어진 이들의 발현플라스미드를 CHO 세포에 도입하였다. 미리 25㎕의 TE[10mM Tris-HCl(pH 8.0)-1mM EDTA]에 녹여 놓았고, 200㎍의 발현플라스미드와 10㎍의 블라스트싸이딘 내성 유전자 발현플라스미드 pSV2 bsr(푸나코시사) DNA를, 10% 소태아혈청(기부코사)을 포함한 IMDM 배지(기부코사) 0.8㎖에 현탁한 2×106개의 CHO 세포에 엘렉트로포레이션법으로 유전자 도입하였다. 330V, 960㎌의 조건으로 엘렉트로포레이션을 한 후, 세포 현탁액을 10분간 실온에서 방치하여, 10㎖의 10% 소태아혈청을 포함하는 IMDM 배지에 현탁하여 2일간 37℃의 탄산가스 인큐베이터(5% CO2)중에서 배양하였다. 2일후 세포를 트립신(기푸코사) 처리에 의해 플라스크 저면에서 벗기고, 생세포수를 센 후, 10,000개/웰이 되도록 96웰 플레이트(Nunc사)에 뿌려, 5㎍/㎖의 블라스트싸이딘(푸나코시사)을 포함한 선택배지 200㎕/웰 속에서 37의 탄산가스 인큐베이터(5% CO2) 속에서 배양하였다. 2-3주간 후, 웰당 50㎕의 배양상청을 취하고, 엔자임이무노앗세이[N. Shima 외, Gastrpenterologia Japonica, Vol. 26, No. 4, pp 477-482(1991)]를 하여 TCF-Ⅱ 변이체 생산세포를 골라냈다. 생산세포를 1매당 100㎖의 배지 중, 50-200매의 225㎠ 플라스크를 써서, 37℃의 탄산가스 인큐베이터(5% CO2)속에서 4-7일 배양하여, 5-20L의 배양상청을 회수하였다. 이 배양상청에서, 헤파린-세파로스 CL-6B 칼럼(25㎜×120㎜ 파마샤사), Mono S칼럼(5㎜×50㎜, 파마샤사), 및 헤파린 5-PW 칼럼(8㎜×75㎜, 소도사)에 의해 각 변이체를 정제하였다. 얻어진 TCF-Ⅱ 변이체는, 0.01% Tween 20을 포함하는 인산완충액(PBS)에 대하여 투석하여 최종 정제품으로 하였다. 최종 정제품에 대해서는, 로리법에 의한 단백질량 정량, SDS-폴리아크릴아미드겔 전기영동에 의한 순도검정, 및 아미노산 시켄서에 의한 아미노산배열 결정에 의해 구조를 확인하였다.
[실시예 2]
TCF-Ⅱ 변이체 제제의 제조
전술의 실시예 1에서 얻어진 TCF-Ⅱ 변이체의, 주사제의 제조예를 나타낸다.
(1) TCF-Ⅱ 변이체 20㎍
사람혈청알부민 100㎎
상기 조성을 pH 6.03의 구연산 완충액에 용해하여 전량을 20㎖로 조제하여, 멸균후 바이알병에 2㎖씩 분주한 것을 동결 건조후 밀봉하였다.
(2) TCF-Ⅱ 변이체 20㎍
트윈 80 1㎎
사람혈청알부민 100㎎
상기 조성을 주사용 생리식염수에 용해하여 전량을 20㎖로 조제하여, 멸균후 바이알병에 2㎖씩 분주한 것을 동결 건조후 밀봉하였다.
(3) TCF-Ⅱ 변이체 20㎍
트윈 80 2㎎
솔비톨 4g
상기 조성을 pH 6.03의 구연산 완충액에 용해하여 전량을 20㎖로 조제하여, 멸균후 바이알병에 2㎖씩 분주한 것을 동결 건조후 밀봉하였다.
(4) TCF-Ⅱ 변이체 20㎍
트윈 80 1㎎
글리신 2g
상기 조성을 주사용 생리식염수에 용해하여 전량을 20㎖로 조제하여, 멸균후 바이알병에 2㎖씩 분주한 것을 동결 건조후 밀봉하였다.
(5) TCF-Ⅱ 변이체 20㎍
트윈 80 1㎎
솔비톨 2g
글리신 1g
상기 조성을 주사용 생리식염수에 용해하여 전량을 20㎖로 조제하여, 멸균후 바이알병에 2㎖씩 분주한 것을 동결 건조후 밀봉하였다.
(6) TCF-Ⅱ 변이체 20㎍
솔비톨 4g
사람혈청알부민 50㎎
상기 조성을 pH 6.03의 구연산 완충액에 용해하여 전량을 20㎖로 조제하여, 멸균후 바이알병에 2㎖씩 분주한 것을 동결 건조후 밀봉하였다.
(7) TCF-Ⅱ 변이체 20㎍
글리신 2g
사람혈청알부민 50㎎
상기 조성을 주사용 생리식염수에 용해하여 전량을 20㎖로 조제하여, 멸균후 바이알병에 2㎖씩 분주한 것을 동결 건조후 밀봉하였다.
(8) TCF-Ⅱ 변이체 20㎍
사람혈청알부민 50㎎
상기 조성을 pH 6.03의 구연산 완충액에 용해하여 전량을 20㎖로 조제하여, 멸균후 바이알병에 2㎖씩 분주한 것을 동결 건조후 밀봉하였다.
이들의 동결 건조품은, 사용시에 멸균증류수에 용해하여 쓰인다.
[실시예 3]
염화제2수은에 의한 신부전사 방어효과
실시예 1에 따라서 얻어진, TCF-Ⅱ의 2번째부터의 아미노산을 변이시킨 RKRR2AAAA, 및 27번째부터의 아미노산을 변이시킨 KIKTKK27AIATAA를 써서, 염화제2수은에 의한 신부전사에 대하는 방어효과를 시험하였다.
즉, ICR계 수컷마우스(체중 30∼35g ; 1군 20마리)에 1일 2회, 계 9회 각 TCF-Ⅱ 변이체(각각 25㎍/마리/회), 양성대조로서 TCF-Ⅱ(25, 50, 100㎍/마리/회), 및 용매를 정맥내 투여하였다. 최종 투여의 6시간후, 5㎎/㎏의 염화제2수은(화광순약사:和光純藥社)을 정맥내 투여하여, 염화제2수은에 의한 신부전사에 대하는 TCF-Ⅱ 변이체의 방어효과를 생존 마리수로서 경시적으로 관찰하였다. 결과를 도1 및 도2에 나타낸다. 이 결과에서, 용매투여군과 비교하여, TCF-Ⅱ 및 TCF-Ⅱ 변이체 투여군은, 분명히 염화제2수은에 의한 신부전사를 방어하였다. 또한, TCF-Ⅱ 변이체 투여군은 TCF-Ⅱ 투여군과 비교하여, 저용량으로 동등의 활성을 나타내는 것이 확인되었다(RKRR2AAAA에서는 천연형 TCF-Ⅱ의 4분의 1량, KIKTKK27AIATAA에서는 2분의 1량).
본 발명에 의해 우수한 신부전 예방 및/또는 치료제가 제공된다. 본 발명은, 포인트 뮤턴트를 도입한 TCF-Ⅱ 변이체, 특히 TCF-Ⅱ의 N말단 2번째부터의 아미노산배열 Arg-Lys-Arg-Arg을 Ala-Ala-Ala-Ala로 변이시킨 TCF-Ⅱ 변이체, 또는 N말단 27번째부터의 아미노산배열 Lys-Ile-Lys-Thr-Lys-Lys를 Ala-Ile-Ala-Thr-Ala-Ala로 변이시킨 TCF-Ⅱ 변이체를 유효성분으로 하는, 신부전 예방 및/또는 치료제에 관하여, 허혈성신장해, 약물성신장해, 당뇨병성신증, 사구체신증, 사구체경화증, 막성신증, 자기면역 질환에 관련된 만성신증, 및 더욱이 이들의 질환을 원인으로 하는 신부전의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
미생물에의 언급
1) 기탁기관 : 통상산업성공업기술원 생명공학공업기술연구소
주 소 : 일본국 이바라끼껭 쯔꾸바시 히가시 1쪼메 1-3
기 탁 일 : 1994년 11월 10일
(1994년 11월 10일 원기탁되어, 1995년 10월 25일에 부다페스트 조약에 기초한 기탁으로 이관)
수탁번호 : FERM BP-5265
2) 기탁기관 : 통상산업성공업기술원 생명공학공업기술연구소
주 소 : 일본국 이바라끼껭 쯔꾸바시 히가시 1쪼메 1-3
기 탁 일 : 1994년 11월 10일
(1994년 11월 10일 원기탁되어, 1995년 10월 25일에 부다페스트 조약에 기초한 기탁으로 이관)
수탁번호 : FERM BP-5266

Claims (4)

  1. 포인트 뮤턴트를 도입한 종양세포장해인자-Ⅱ(Tumor Cytotoxic Factor; TCF-Ⅱ) 변이체를 유효성분으로 하는, 신부전(腎不全)예방 및/또는 치료제.
  2. 제1항에 있어서, TCF-Ⅱ 변이체가, TCF-Ⅱ의 N말단 2번째부터의 아미노산배열 Arg-Lys-Arg-Arg를 Ala-Ala-Ala-Ala로 변이시킨 TCF-Ⅱ 변이체인 신부전 예방 및/또는 치료제.
  3. 제1항에 있어서, TCF-Ⅱ 변이체가, TCF-Ⅱ의 N말단 27번째부터의 아미노산배열 Lys-Ile-Lys-Thr-Lys-Lys를 Ala-Ile-Ala-Thr-Ala-Ala로 변이시킨 TCF-Ⅱ 변이체인 신부전의 예방 및/또는 치료제.
  4. 제1항∼제3항의 어느 항에 있어서, 신질환이 신부전인 신질환 예방 및/또는 치료제.
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EP0757994A1 (en) * 1994-12-27 1997-02-12 Snow Brand Milk Products Co., Ltd. Tcf mutant

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