KR100516026B1 - 코디세핀을 유효성분으로 하는 혈관재협착 방지용 조성물 - Google Patents

코디세핀을 유효성분으로 하는 혈관재협착 방지용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 붉은자루동충하초(Cordyceps pruinosa)로부터 생산되는 3'-디옥시아데노신(3'-deoxyadenosine)인 코디세핀을 유효성분으로 하는 혈관재협착 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 혈관재협착 예방 및 치료용 조성물은 코디세핀을 유효성분으로 하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 코디세핀은 스텐트시술 이후에 발생하는 혈관재협착을 예방하고, 발생된 혈관재협착을 치료할 수 있으므로, 혈관재협착의 예방 및 치료에 널리 활용될 수 있을 것이다.

Description

코디세핀을 유효성분으로 하는 혈관재협착 방지용 조성물{Pharmaceutical Composition for Preventing Restenosis Comprising Cordycepin as Active Ingredient}
본 발명은 코디세핀(cordycepin)을 유효성분으로 하는 혈관재협착 치료용 조성물에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로, 본 발명은 붉은자루동충하초(Cordyceps pruinosa)로부터 생산되는 3'-디옥시아데노신(3'-deoxyadenosine)인 코디세핀을 유효성분으로 하는 혈관재협착 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
최근 관상동맥 질환에서의 스텐트의 이용이 증가하면서, 관상동맥 중재술 시행시에 70%정도 스텐트 시술이 행하여지고 있으나, 스텐트내 재협착이 중요한 문제로 대두되고 있다. 이의 원인으로는 환자요인, 병변요인 및 시술요인으로 구분되는데, 환자요인으로는 당뇨, 만성 염증이나 감염, 다른 혈관의 재협착, 혈관신생 전환 효소 등을 들 수 있고, 병변요인으로는 불안정성 협심증, 혈관의 구경, 반(plaque)의 정도, 입구(ostial) 병변 등을 들 수 있으며, 시술요인으로는 시술된 스텐트의 숫자, 스텐트의 길이, 마지막 스텐트시술 후 구경 등을 들 수 있다. 통상적인 국소적(focal) 재협착의 비율은 15%정도로 보고되고 있는데, 병변의 길이가 10mm이상인 경우, 30-50%의 스텐트내 재협착율을 나타내는 것으로 알려져 있다(참조: Yokoi H, et al., J. Am. Coll. Cardiol., 27:224A, 1996).
따라서, 이러한 문제에 해결을 위해 스텐트내 재협착이 일어나는 기전을 연구한 결과, 스텐트 시술후의 재협착의 기전은 풍선(balloon)을 이용한 중재술에서의 기전과 달리 혈관 벽의 기압외상(barotrauma)과 이물질(foreign body)에 지속적인 자극에 의해 신생 내피세포(neointima)의 과증식(hyperplasia)으로 인한 것이고, 가성 스텐트내 재협착(pseudo in-stent restenosis)은 스텐트 시술시 충분한 확장이 되지 않은 경우에 일어날 수 있다고 보고되고 있다(참조: Hoffman R, et al., Circulation, 94:1247-1254, 1966; Dussaillant GR, et al., J. Am. coll. Cardiol., 26:720-724, 1995). 최근에는, 내피세포의 손상에 대한 과증식(hyperplasia) 반응이 ACE 유전자의 다형성(polymorphism)과 관련성이 알려지고 있는데, D/D 유전형질의 경우 미만성(diffue) 스텐트내 재협착 병변의 80%에서 관찰되고, 국소적(focal) 병변의 36%에서 발견되어, 재협착에 영향을 미칠 수 있는 인자임을 시사하였다(참조: Ribichini F, et al., Circulation, 97:141-154, 1998). 또한, 중막(media)의 평활근 세포의 증식과 내막으로의 이동에 의한 신생내막의 형성은 재협착 기전에 있어서 가장 중요한 역할을 하는 것으로 예측되고 있다. 이러한 연구결과에 따라, 현재까지는 혈관 재협착이 중재술 후 손상받은 혈관 평활근 세포의 증식, 성장인자와 세포외 기질에 의한 신생내막 과형성(neointimal hyperplasia), 혈관내의 동역학적 변화에 대한 혈관벽의 반응에 의한 혈관 재형성(vascular remodeling) 등에 의하여 발생되는 것으로 인식되고 있다(참조: Epstein SE., et al., J. Am. Coll. Cardiol., 23:1278-1288, 1994; Glagov S, Circulation, 89:28888-28891, 1994).
정상적인 상태의 혈관 평활근 세포은 증식을 하지 않지만, 스텐트 시술 등을 통하여 내피세포의 중막이 손상되면 여러 단계의 신호전달을 거쳐 혈관 평활근 세포의 분열, 이동 및 증식이 유발된다. 혈관 평활근 세포 증식의 기전으로는 정상적인 내피세포의 손상에 의한 증식억제인자의 제거와 증식유발인자의 활성화, 혈관 평활근 세포 표면의 수용체를 통한 증식유발신호의 전달, 혈관 평활근 세포의 핵내로 전달된 증식유발신호에 의한 세포생활환(cell cycle)의 변화 등을 들 수 있다. 정상적인 내피세포는 혈관 평활근 세포의 증식을 억제하는 물질을 분비하는데, 내피세포가 손상되면 이들의 분비가 억제되고, 활성화된 혈소판에서 분비되는 트롬빈(thrombin), 섬유아세포 성장인자(fibroblast growth factor, FGF), 혈소판 유래 성장인자(platelet-derived growth factor, PDGF) 등과 세포손상에 의해 생성된 유리산소기(oxygen free radical)에 의해 혈관 평활근 세포의 증식이 유발된다고 알려져 있다(참조: Palmer RMJ, et al., Nature, 327:524-526, 1987; Kinsella MG, Wight TN, J. Cell Biol., 102:678-682, 1986; McNamara CA, et al., J. Clin. Invest., 91:94-98, 1993).
이러한 평활근 세포의 과증식을 억제하려는 노력이 계속되고 있는데, 주로 평활근 세포의 과증식을 억제하는 물질을 개발하여 이를 투여하는 방법에 관심이 집중되고 있으며, 지금까지 연구된 가장 효과적인 증식 억제물질은 글루코코르티코이드(glucocorticoid)이다. 글루코코르티코이드는 혈관 평활근 세포의 증식을 억제하는 것으로 보고되었는데, 글루코코르티코이드는 평활근 세포의 증식을 촉진하는 IL-1β의 전사를 억제하고, 전사된 IL-1β의 안정성을 저하시키며, 일련의 세포증식을 매개하는 활성화 단백질(activator protein-1, AP-1:Fos/Jun)의 활성을 저하시키고, 염증세포의 침윤을 억제하며, 세포외 기질(extracellular matrix)의 침윤을 억제하여 신생내막 과형성를 경감시키는 것으로 알려져 있다(참조: Longenecker JP, J. Cell Physiol., 113:197-202, 1982; Berk BC, et al., J. Cell Physiol., 137:391-401, 1988; Gordon JB, et al., Circulation, 76(suppl.IV)213(Abstr); Villa AE, et al., J. Clin. Invest., 93:1243-1249, 1994; Berk BC, Raines EW, FASEB J 3:611a(abstr.); Lee SW, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85:1204-1208, 1988; Jonat C., et al., Cell, 62:1189-1204, 1990; Clark SD, et al., J. Clin. Invest., 80:1280-1288, 1987).
그러나, 동물실험과는 달리 사람을 대상으로 하는 임상실험에서 글루코코르티코이드는 관상동맥풍선성형술 후의 재협착을 경감시키는 데에 어떠한 효과도 없다고 보고되었다(참조: Stone GW, et al., Cathet. Cardiovasc. Diagn., 18:227-231, 1989; Pepin CJ et al., Circulation, 81:1753-1761, 1990). 이러한 이유를 분석한 결과, 종(species)간에 재협착이 오는 기전이 다르고, 여러 기전의 기여도가 다르며, 동물실험에서 사용하였던 용량에 비하여 상대적으로 낮은 용량을 사용하였던 것이 원인인 것으로 예측되고 있다. 이러한 문제점을 극복하기 위하여, 현실적으로 가능한 것은 약물의 투여량을 증가시키는 것이지만, 이러한 방법은 사람에게 알려진 글루코코르티코이드의 투여한계량을 넘어서기 때문에, 실효를 거두지 못하고 있는 실정이므로, 종래의 글루코코르티코이드보다 적은 량으로도 동일한 효과를 나타낼 수 있는 물질을 개발하려는 노력이 계속되고 있으나, 실효를 거두지 못하는 실정이다.
따라서, 효과적으로 혈관재협착을 억제할 수 있는 물질을 개발하여야 할 필요성이 끊임없이 대두되었다.
이에, 본 발명자들은 효과적으로 혈관재협착을 억제할 수 있는 물질을 개발하고자 예의 연구 노력한 결과, 동충하초의 일종에 속하는 붉은자루동충하초(Cordyceps pruinosa)로부터 생산되는 3'-디옥시아데노신(3'-deoxyadenosine)인 코디세핀이 인간의 태반정맥 내피 세포의 증식 억제와 평활근 세포의 증식과 이동을 억제하고, 단구화학주성단백 1(monocyte chemoattractant protein-1)의 분비를 억제하므로, 이를 사용하여 스텐트 시술 후에 발생하는 혈관 재협착을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
결국, 본 발명의 주된 목적은 코디세핀을 유효성분으로 하는 혈관재협착 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 코디세핀을 유효성분으로 하는 혈관재협착 예방용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 혈관재협착 예방 및 치료용 조성물은 코디세핀을 유효성분으로 하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
코디세핀은 붉은자루동충하초(Cordyceps pruinosa)의 주요 성분으로 주로 클로스트리듐 속(Clostridium sp.) 미생물에 작용하는 항생제로 알려져 있다.
본 발명자들은, 코디세핀이 스텐트 시술후의 재협착 기전에서 중요한 원인으로 간주되는 내피 세포의 과증식 및 중막의 평활근 세포의 증식과 내막으로의 이동에 의한 신생내막의 형성을 저해함을 규명하였다. 즉, 코디세핀을 인간의 태반정맥 내피 세포의 배양시 처리한 결과, 0.1 내지 1mM의 농도로 처리할 경우, 인간의 태반정맥 내피 세포의 증식을 효과적으로 억제하고, 대동맥 평활근 세포의 배양시 처리한 결과, 0.1 내지 1000mM, 바람직하게는 350mM의 농도로 처리할 경우, 대동맥 평활근 세포의 증식을 효과적으로 억제하며, 평활근 세포의 생육과 성장에 중요한 역할을 하는 ERKs(extracellular signal-regulated kinases) 활성이 코디세핀의 처리 농도에 비례하여 감소되고, 혈관재협착의 초기 단계에 발견되는 단핵구 동원과정(monocyte recruitment)을 유발시키는 CCR2(CC chemokine receptor 2)가 전사단계에서 코디세핀의 처리에 의하여 억제되며, 코디세핀을 함유하는 단핵구의 단구화학주성단백 1 매개 주화성 운동은 80% 정도로 의미있게 억제됨을 알 수 있었다.
이러한 코디세핀은 혈관재협착이 발생한 후에 처리하여 재협착된 부분을 완화시킬 수도 있고, 혈관재협착이 발생하기 전에 처리하여 재협착을 예방할 수도 있다. 특히, 스텐트시술시 스텐트의 코팅제로서 코디세핀을 스텐트에 코팅하고, 코팅된 스텐트를 시술할 경우에는, 스텐트 시술 이후에 발생할 수도 있는 혈관재협착을 예방할 수 있다. 또한, 스텐트 시술 이후에 투여할 경우에는 경구 또는 비경구의 방법으로 투여할 수 있고, 비경구 투여시 풍선도자를 이용한 약물 운반용 담체로서 개발된 나노입자를 이용하여 국소 비경구투여함이 바람직하다. 상술한 방법으로 코디세핀을 투여할 경우, 스텐트시술 이후에 발생하는 혈관재협착을 예방하고, 발생된 혈관재협착을 치료할 수 있으므로, 혈관재협착의 예방 및 치료에 널리 활용될 수 있을 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상적의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 인간의 태반정맥 내피세포의 증식억제에 미치는 코디세핀의 효과
코디세핀이 인간의 태반정맥 내피세포를 성장 억제하는지 알아보기 위하여, 3.0×104의 인간의 태반정맥 내피세포를 24-웰 마이크로플레이트에 옮기고, 0.5%(v/v)의 우태아 혈청이 포함된 DMEM에서 48시간 동안 배양하여, 각 농도의 코디세핀(0, 0.01, 0.1, 1, 10, 100, 1000μM)을 처리하고, 다시 72시간동안 배양한 다음, 프리믹스용액(Premix WST-1)을 각 웰에 10μl씩 분주하였다. 그런 다음, 37℃의 항온 배양기에서 1 내지 4시간 동안 반응시키고, 450nm에서 흡광도를 측정하였다(참조: 도 1). 이때, 프리믹스용액은 살아있는 세포에서 생성되는 미토콘드리아 디하이드로게나제(mitochondria dehydrogenase)에 의해 검붉은 포마잔(formazan)을 생성함으로써, 살아있는 세포의 숫자를 상대적으로 확인하게 한다. 도 1은 코디세핀의 농도에 따른 인간의 태반정맥 내피세포의 증식 억제양상을 나타내는 그래프이다. 도 1에서 보듯이, 인간의 태반정맥 내피세포의 생육을 억제하는 코디세핀의 농도는 0.1 내지 1mM임을 알 수 있었고, 최적의 코디세핀 농도를 측정한 추가적인 실험을 수행한 결과, 가장 바람직한 코디세핀의 농도는 0.4mM임을 알 수 있었다.
실시예 2: 대동맥 평활근 세포의 증식억제에 미치는 코디세핀의 효과
6-8주령의 쥐로부터 대동맥을 추출하고 5ml의 항생제용액(100units/ml of penicillin, 100ug/ml of streptomycin)이 포함된 DMEM에서 결합조직을 제거한 다음, 효소혼합액(1mg/ml of collagenase type I, 0.5mg/ml of elastase)이 포함된 DMEM으로 37℃조건에서 30분간 반응시킨 후, 처리된 대동맥의 외막(adventitia)을 제거하였다. 이어, 5ml의 효소혼합액에 침지하고, 2시간동안 37℃ 조건에서 반응시켜서, 쥐 대동맥 평활근 세포(RAoSMC)를 분리시키고, 세포 부유액을 원심분리(1500rpm, 10min)하여 침전물을 10%(v/v)의 우태아 혈청과 항생제(100units/ml of penicillin, 100ug/ml of streptomycin)가 포함된 DMEM에서 CO2 배양기를 이용하여 5% CO2 조건하에 37℃로 배양하였다.
4×103세포의 배양된 쥐 대동맥 평활근 세포를 96-웰 마이크로플레이트에 옮기고 24시간동안 배양한 후, 0.5%의 소태아 혈청이 포함된 DMEM에서 48시간동안 세포를 휴지시키고, 여러 농도의 코디세핀(0.01, 0.1, 1, 10, 100, 1000μM)을 처리하고, 다시 72시간동안 배양한 다음, 세포를 트립신으로 단세포화시키고 세포수를 측정하여 생존률을 계산하였다(참조: 도 2). 이때, 코디세핀을 처리하지 않은 실험군을 대조군으로 사용하였다.
도 2는 코디세핀의 농도에 따른 대동맥 평활근 세포의 증식 억제양상을 나타내는 그래프이다. 도 2에서 보듯이, 대동맥 평활근 세포의 생육을 억제하는 코디세핀의 농도는 바람직하게는 0.01 내지 1mM임을 알 수 있었고, 최적의 코디세핀 농도를 측정한 추가적인 실험을 수행한 결과, 가장 바람직한 코디세핀의 농도는 0.35mM임을 알 수 있었다.
실시예 3: 코디세핀의 대동맥 평활근 세포증식 억제 메커니즘
실시예 2와 동일한 방법으로 배양된 쥐 대동맥 평활근 세포에 1mM의 코디세핀을 처리한 다음, 37℃의 항온 배양기에서 72시간동안 배양하였다. 배양된 세포를 세포용해 완충용액(20mM Tris-HCl, 150mM NaCl, 1mM EDTA, 1mM EGTA, 1% Triton, 1mM Na3VO4, 1mM β-glycerphosphate, 2.5mM sodium pyrophosphate, 1ug/ml leupeptin, pH 7.4)으로 처리하고, 16,000g에서 15분간 원심분리하여 얻은 상층액으로 12% SDS-PAGE를 수행하였다. 이어, 래빗-항-포스포ERK(phosphoERK) 항체, 래빗-항-포스포JNK(phosphoJNK) 항체 및 래빗-항-포스포 p38(phospho p38) 항체를 이용하여 웨스턴 블럿을 수행하였다(참조: 도 3). 도 3은 코디세핀의 처리에 따른 ERK의 발현억제를 나타내는 웨스턴블럿 사진이다. 도 3에서 보듯이, 코디세핀이 평활근 세포의 생육과 관련된 ERKs 활성은 코디세핀의 처리농도에 비례하여 감소됨을 알 수 있었다.
ERKs 활성은 여러가지 상위 조절인자들(Ras, protein kinase C(PKC) 및 MEKs)에 의해 인산화됨으로써, 조절되는 것으로 알려져 있기 때문에, ERKs 활성이 코디세핀의 처리농도에 비례하여 감소된다는 전기 결과로부터, 전기 상위 조절인자들로부터 ERKs에 이르는 유전자 조절단계에 코디세핀이 관여할 가능성이 높음을 예측할 수 있었다.
실시예 4: 코디세핀에 의한 단핵구의 CCR2(CC chemokine receptor 2)의 발현억제
마취된 성체 흰쥐경골에서 골수를 추출하고, 이로부터 밀도구배 원심분리 방법으로 골수세포와 적혈구를 분리한 다음, 이를 배양하여 단핵구 세포를 분리하였다. 분리된 단핵구 세포에 각 농도의 코디세핀(0.001, 0.01, 0.1, 1mM)을 처리하고, 72시간동안 37℃의 항온 배양기에서 배양한 다음, RNA 분리키트(Ultraspec-IITM RNA System, Biotex Laboratories Inc., USA)를 이용하여 이들로부터 RNA를 분리하였다. 분리된 RNA를 주형으로 역전사를 수행하여 cDNA를 수득하였다. 즉, RNA 1μg에 1×역전사 완충용액(10mM Tris-HCl, 50mM KCl, 0.1% Triton X-100, pH 9.0), 1mM deoxynucleoside triphosphates(dNTPs), 0.5units의 RNase 억제제, 0.5mg의 올리고(dT)(oligo(dT)) 및 15units의 역전사효소를 첨가하여, 42℃에서 15분간 반응시키고, 99℃에서 5분간 가열한 후, 0℃에서 5분간 방치하여 cDNA를 수득하였다.
수득한 cDNA를 정량하기 위하여, CCR2를 위한 프로브 1: 5'-ATGCTGTCCACATCTCGTTCTCG-3'(서열번호 1) 및 프로브 2: 5'-TTATAAACCAGCCGACTTCCTGC-3'(서열번호 2)를 사용하고, 대조군으로서 GAPDH를 위한 프로브 3: 5'-TCGGATCAACGGATTTGGTCGTA-3'(서열번호 3) 및 프로브 4: 5'-ATGGACTGTGGTCAGAGTCCTTC-3'(서열번호 4)를 사용하여 노던블럿을 수행하였다(참조: 도 4). 도 4는 코디세핀의 농도에 따른 단핵구의 CCR2의 전사억제 양상을 나타내는 노던블럿 사진이다. 도 4에서 보듯이, 코디세핀을 처리한 단핵구 세포에서 CCR2의 전사는 코디세핀의 농도에 비례하여 감소되었으므로, 코디세핀을 처리할 경우 전사수준에서 CCR2의 발현을 억제시켜서 혈관재협착을 예방할 수 있음을 알 수 있었다.
실시예 5: 코디세핀에 의한 대동맥 평활근 세포의 단구화학주성단백-1 매개 주화성 운동억제
대동맥 평활근 세포의 단구화학주성단백-1(MCP-1) 매개 주화성 운동을 조사하기 위하여, 각 농도의 코디세핀(0, 0.1, 1, 10, 100, 1000μM) 및 1%(v/v) 우태아 혈청을 포함하는 DMEM으로 2×105 cells/ml 의 농도로 대동맥 평활근 세포를 부유시켰다. 0.1ml의 세포 부유액을 8-mm 크기의 틈을 지닌 24-웰 마이크로플레이트에서 파이브로넥틴으로 코팅된 트렌스 웰 폴리카보네이트 막 위에 첨가하고, 막 아래 부분은 주화성 운동 인자인 1pg/ml의 단구화학주성단백-1과 1%(v/v) 우태아 혈청을 포함하는 0.6ml의 DMEM으로 채웠다. 배양은 72시간동안 세포의 이동이 확실하게 일어날 때까지 37℃에서 수행되었다. 막 아래 부분으로 이동된 세포들은 메탄올로 세척한 다음, 크리스탈 바이올렛으로 염색하여 각 필터에 있는 세포 수를 계산하였다(참조: 도 5). 도 5는 코디세핀의 농도에 따른 대동맥 평활근 세포의 주화성 운동 억제양상을 나타내는 그래프이다. 도 5에서 보듯이, MCP-1만 처리된 경우에와 비교하여, MCP-1과 코디세핀이 동시에 처리된 경우에는, 코디세핀의 처리농도가 증가할 수록 MCP-1매개 주화성 운동이 80% 정도로 유의하게 억제됨을 알 수 있었다.
투여방법 및 효과량
본 발명의 코디세핀을 유효성분으로 함유하고 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 혈관재협착 예방 및 치료용 조성물은 관상동맥증의 스텐트 코팅제 및 풍선도자를 이용한 약물 운반용 담체인 나노입자를 사용하여 국소투여할 수 있다. 국소 투여용 나노입자 조성물은 등장성 수용액을 또는 현탁액이 바람직하며, 언급한 조성물은 멸균되고/되거나 보조제(예를 들면, 안정화제, 유화제 용액 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제)를 함유한다. 또한, 이들은 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
코디세핀의 투여량은 환자의 연령, 체중 및 질환의 정도에 따라 차이가 있으나, 국소 투여용 나노입자 현탁액으로 사용되는 경우, 통상 성인(체중 60kg 기준)의 경우 경구투여 시에는 1회 50mg 내지 100mg으로 투여하는 것이 바람직하고, 비경구투여시에는 1회 10mg 내지 50mg으로 투여하는 것이 바람직하며, 스텐트 코팅제로 사용되는 경우, 통상 성인(체중 60 kg 기준)의 경우 5mg 내지 30mg을 사용하는 것이 바람직하고, 본 발명의 분야에서 통상의 지식을 가진 자의 경험에 의하여 적절히 결정될 수도 있다.
급성독성 시험
본 발명에서 제공하는 코디세핀의 급성독성을 알아보기 위하여, 코디세핀을 SD 계통의 특정병원균 부재 랫트에 피하 주사하고, 투여 후 7일간 랫트의 사망수를 관찰하여 LD50 값을 결정한 바, LD50 값은 약 1,300mg/kg 이었다. 따라서, 상기 표시하는 유효량의 범위에서, 본 발명의 코디세핀을 유효성분으로 함유하는 관상동맥증의 스텐트 코팅제 및 풍선도자를 이용한 약물 운반용 담체로서 나노입자를 사용하여 국소투여제는 충분히 약물임을 알 수 있었다.
이상에서 상세히 설명하고 입증하였듯이, 본 발명은 붉은자루동충하초(Cordyceps pruinosa)로부터 생산되는 3'-디옥시아데노신(3'-deoxyadenosine)인 코디세핀을 유효성분으로 하는 혈관재협착 예방 및 치료용 조성물을 제공한다. 본 발명의 혈관재협착 예방 및 치료용 조성물은 코디세핀을 유효성분으로 하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 코디세핀은 스텐트시술 이후에 발생하는 혈관재협착을 예방하고, 발생된 혈관재협착을 치료할 수 있으므로, 혈관재협착의 예방 및 치료에 널리 활용될 수 있을 것이다.
도 1은 코디세핀의 농도에 따른 인간의 태반정맥 내피세포의 증식 억제양상을 나타내는 그래프이다.
도 2는 코디세핀의 농도에 따른 대동맥 평활근 세포의 증식 억제양상을 나타내는 그래프이다.
도 3은 코디세핀의 처리에 따른 ERK의 발현억제를 나타내는 웨스턴블럿 사진이다.
도 4는 코디세핀의 농도에 따른 단핵구의 CCR 2의 전사억제 양상을 나타내는 노던블럿 사진이다.
도 5는 코디세핀의 농도에 따른 대동맥 평활근 세포의 주화성 운동 억제양상을 나타내는 그래프이다.
<110> HWANG, Ki Chul JANG, Yang Su <120> Pharmaceutical Composition for Treating Restenosis Comprising Cor dycepin as Active Ingredient <160> 4 <170> KopatentIn 1.6 <210> 1 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> probe 1 <400> 1 atgctgtcca catctcgttc tcg 23 <210> 2 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> probe 2 <400> 2 ttataaacca gccgacttcc tgc 23 <210> 3 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> probe 3 <400> 3 tcggatcaac ggatttggtc gta 23 <210> 4 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> probe 4 <400> 4 atggactgtg gtcagagtcc ttc 23

Claims (4)

  1. 코디세핀을 유효성분으로 하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 관상동맥의 혈관재협착 방지용 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    풍선도자를 이용한 약물 운반용 담체인 나노입자를 사용하여 비경구 국소투여되는 것을 특징으로 하는
    관상동맥의 혈관재협착 방지용 조성물.
  3. 삭제
  4. 제 1항에 있어서,
    스텐트 코팅제의 형태로 비경구 국소투여되는 것을 특징으로 하는
    관상동맥의 혈관재협착 방지용 조성물.
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