KR100486921B1

KR100486921B1 - 코직산 유도체의 신규 제조방법

Info

Publication number: KR100486921B1
Application number: KR10-2002-0076479A
Authority: KR
Inventors: 김기호; 김기수; 양은경; 김진국; 박수남
Original assignee: 주식회사 바이오랜드
Priority date: 2002-11-08
Filing date: 2002-12-04
Publication date: 2005-05-03
Also published as: KR20040040990A

Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 코직산-2-O-베타-D-글루코피라노사이드의 제조방법에 관한 것으로, 반응촉매로서 유기산이나 루이스산을 단독으로 사용하거나 또는 유기산과 염기 또는 루이스산과 염기를 동시에 사용하여 하기 화학식(Ⅲ)의 베타-D-펜타아세칠글루코스와 하기 화학식(Ⅱ)의 코직산을 반응 시켜 하기 화학식(IV)의 코직산-2-O-베타-D-테트라아세칠글루코피라노사이드를 얻은 다음, 하기 화학식(IV)의 코직산-2-O-베타-D-테트라아세칠글루코피라노사이드를 가수분해하여 하기 화학식(I)의 코직산-2-O-베타-D-글루코피라노사이드를 고수율로 얻는 것을 특징으로 한다.

상기식에서, Ac는 아세칠그룹을 나타낸다.

Description

코직산 유도체의 신규 제조방법{New preparation method of kojic acid derivative}

본 발명은 코직산 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물인 코직산-2-O-베타-D-글루코피라노사이드를 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.

코직산은 멜라닌생성 억제효과가 있어, 미백화장품의 원료로 사용이 가능하지만, 빛과 열, 그리고 pH에 대한 안정성등이 좋지 아니하여 화장품원료로 배합이 어렵다는 단점을 가지고 있었다. 이 단점들을 개선하기 위하여 코직산-비타민 C 접합체(Chem. Pharm. Bull., 44(9), 1647-1655(1996)), 코직산-아미노산 접합체(Biosci. Biotech. Biochem., 59(9), 1745-1746, (1995)), 코직산-코직산 접합체(WO 02/053562), 코직산-신남산 접합체(US5,486,624), 코직산-옥소티아졸리딘 접합체(US5,968,487), 코직산 모노지방산 에스테르(일본특개공 소60-9722), 코직산 디지방산 에스테르(일본특개공 61-60801), 코직산 배당체(일본특개공 평6-56872)등의 코직산 유도체를 사용하여 왔다.

코직산의 유도체 중 코직산 배당체는 코직산-2-O-알파-D-글루코피라노사이드 또는 코직산-5-O-알파-D-글루코피라노사이드가 알려져 있으며 이들을 제조하는 방법으로는 코직산을 원료로 하여 고체배지, 또는 액체배지에서 배양하는 효소적인 방법(일본공개특허:평4-46191)과 유기적인 합성방법에 의해 제조하는 방법(일본공개특허:평4-46191) 등이 있다. 첫 번째 방법인 효소적인 방법에 의한 것은 액체배양법과 고체배양법이 보고 되어져 있는데, 이 방법은 분리정제가 용이하지 못하고 액체배양법의 경우는 배양액중 코직산-2-O-알파-D-글루코피라노사이드의 농도가 1%에 불과하고 고체배양의 경우도 배양물 1g 중 100mg 만이 코직산-2-O-알파-D-글루코피라노사이드로 제조되어 전환율도 낮아 실용화가 되지 못한 실정이다. 두 번째 방법인 유기합성 방법에 의한 코직산-2-O-알파-D-글루코피라노사이드 합성도 수율이 40%로 낮으며 컬럼을 실시하여야 하므로 대량생산의 한계가 있어 실용화가 어려운 실정이다. 또한 코직산-5-O-알파-D-글루코피라노사이드와 코직산-2-O-알파-D-글루코피라노사이드의 제조방법이 보고(일본공개특허:평6-56872)되었는데 코직산과 슈크로스를 슈크로스포스포릴라제 효소를 생산하는 균주를 이용하는 방법이다. 이 반응에서도 활성탄 컬럼을 사용하여 생성물을 분리하였고 반응수율이 10% 미만으로 극히 낮아 실용화에 어려움이 있었다. 화학식(Ⅰ)로 표시되어지는 코직산-2-O-베타-D-글루코피라노사이드의 유기합성적인 방법이 보고(일본공개특허:평5-39298)되어져 있는데, 화학반응식(1)에서 보여주는 바와 같이 화학식(Ⅱ)의 코직산을 아세틸 보호반응을 시킨 뒤 화학식(Ⅴ)의 5-아세틸 코직산과 화학식(Ⅲ)의 베타-D-펜타아세칠글루코스를 반응시켜 화학식 (Ⅵ)의 화합물 5-아세틸 코직산-2-O-베타-D-테트라아세칠글루코피라노사이드를 합성 후 화학식 (Ⅶ)의 화합물 5-아세틸 코직산-2-O-베타-D-테트라아세칠글루코피라노사이드를 가수분해하여 화학식(Ⅰ)의 화합물 코직산-2-O-베타-D-글루코피라노사이드를 합성하는 방법이다. 상기식에서, Ac는 아세칠그룹이다.화학반응식 (1) 화학반응식(1)에서 코직산의 2번 위치에 선택적으로 합성을 진행시키기 위하여 5번 위치의 하이드록실기의 보호반응이 요구되어지며, 수율도 또한 49%로 낮다. 합성되어진 화학식(Ⅴ)의 5-아세틸 코직산과 화학식(Ⅲ)의 베타-D-펜타아세칠글루코스를 반응시켜 화학식 (Ⅵ)의 화합물 5-아세틸 코직산-2-O-베타-D-테트라아세칠글루코피라노사이드를 얻는 반응 과정의 수율은 26.4%로 극히 낮으며 또한 코직산-2-O-알파-D-테트라아세칠글루코피라노사이드와 2,5-디아세칠코직산이 부반응물로서 동시에 생성되어 칼럼크로마토그라피로 분리하여야 하므로 정제공정도 복잡하다. 또한, 가수분해 반응에 의하여 화학식(Ⅰ)의 화합물 코직산-2-O-베타-D-글루코피라노사이드를 얻는 반응 과정의 수율도 54.3%로 낮아 전체수율 7%로서 실용화가 어려운 단점이 있다. 위와 같은 단점들을 개선하고자 이에 본 연구팀이 그동안 연구하여 독창성이 증명된 고수율 및 베타-입체선택적 글루코실화 반응(등록특허 KR 0365020, US6,388,103, Lee et. al., Journal of Carbohydrate Chem. 20, 503(2001))을 이용하여 화합물(Ⅰ)을 제조하고자 시도하여 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 상기 문제점을 해결하기 위한 것으로, 유기합성적인 방법에 의하여 분리정제가 용이하고 고수율로 베타 입체 선택적인 코직산 글루코시드유도체를 합성하는 새로운 방법을 제공하는 것이다.

삭제

상기 본 발명의 목적은 하기 화학반응식(2)에서 보여주는 바와 같이 하기 화학식(Ⅲ)의 베타-D-펜타아세칠글루코스와 하기 화학식(Ⅱ)의 코직산을 반응촉매로서 유기산이나 루이스산을 단독으로 사용하거나 유기산과 염기 또는 루이스산과 염기를 동시에 사용하여 반응시켜 하기 화학식(Ⅳ)의 코직산-2-O-베타-D-테트라아세칠글루코피라노사이드를 합성하고, 이를 가수분해 반응시켜 화학식(I)의 코직산-2-O-베타-D-글루코피라노사이드 화합물을 합성하는 것에 의해 달성된다.

상기식에서, Ac는 아세칠그룹이다.

화학반응식 (2)

본 발명에 의해 제조되는 상기 화학식 (I)의 화합물은 신규화합물로 코직산-2-O-베타-D-글루코피라노사이드(kojic acid-2-O-β-D-glucopyranoside )로 명명되어지고, 아래와 같은 물성을 가지고 있다.

분자량 : 304.25

융점 : 194~196℃

본 발명의 촉매로 사용되는 유기산으로는 파라톨루엔설폰산, 벤젠설폰산 등이 사용될 수 있고 루이스산으로는 사염화 주석, 삼플루오르화 붕소, 삼염화 붕소, 염화아연, 삼염화철, 트리메칠실릴트리플루오로메탄술포네이트, 포스포릴클로라이드, 알루미늄클로라이드 등의 루이스산 및 이들의 혼합물이 사용하는데 삼플루오르화 붕소가 사용하기에 유리하다. 사용량으로는 0.01-4당량 사용할 수 있으나 1-2당량 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 루이스 산 촉매와 함께 사용되는 염기로는 트리에칠아민, 트리부칠아민, 피리딘, 루티딘등 유기염기뿐만 아니라 탄산칼륨, 탄산나트륨 등 무기염기와 이들 유·무기염기들을 혼합 사용하여도 가능하다. 사용량으로는 0.01-4당량 사용할 수 있으며, 0.5-2당량 사용하는 것이 바람직하다.

용매로는 톨루엔, 벤젠, 키실렌, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 및 이 용매들의 혼합사용도 가능하다. 반응온도는 상온에서 100℃사이이며, 반응시간은 1-72시간 사이이고, 반응온도와 시간은 20-40℃, 12-48시간이 바람직하다. 화학식(Ⅳ)의 코직산-2-O-베타-D-테트라아세칠글루코피라노사이드는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 아세톤, 에칠아세테이드, 헥산, 톨루엔, 벤젠 또는 이들의 혼합용매를 사용하여 재결정하여 얻을 수 있다.

화학식(Ⅳ)의 코직산-2-O-베타-D-테트라아세칠글루코피라노사이드의 가수분해촉매로는 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 칼륨 3차부틸레이트, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 음이온교환수지 및 이들의 혼합 촉매도 가능하다. 가수분해 반응용매는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디옥산 및 이들의 혼합 용매도 가능하다. 반응온도는 상온에서 환류조건 사이이며, 반응시간은 1-48시간 사이이다. 반응온도는 상온에서 80℃ 까지가 바람직하며, 반응시간은 1-24시간이 바람직하다. 가수분해반응이 종결된후 반응용액을 양이온교환수지 또는 포름산, 아세트산, 염산, 황산 및 이들의 혼합물을 사용하여 중화시킨 후 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 아세톤. 에틸아세테이트, 헥산, 톨루엔, 벤젠 또는 이들의 혼합용매를 사용하여 재결정하여 화학식(I)의 코직산-2-O-베타-D-글루코피라노사이드를 얻는다.

본 발명은 하기 실시 예에 의해 자세히 설명된다. 그러나 하기 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이며 본 특허의 내용이 실시 예에 국한되는 것은 아니다.

실시예 1.

코직산-2-O-베타-D-테트라아세칠글루코피라노사이드(IV)의 제조

질소 존재 하에서 코직산 10 g (0.07 mol), 베타-D-펜타아세칠글루코스 27.45 g (0.07 mol), 건조 메칠렌클로라이드 (50 ㎖), 트리에칠아민 14.16 g (0.14 mol) 혼합액을 300 ㎖ 플라스크에 넣고 보론트리플루오라이드 디에틸에테레이트 39.9 g (0.28 mol)을 천천히 가하였다. 교반하면서 반응온도를 30℃에서 48시간 반응시켰다. 반응이 끝난후 물 70 ㎖를 가하고 유기층을 분리한 후 물 (50 ㎖)로 세척 하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조시킨 후 진공증발기에서 용매를 제거하고 톨루엔으로 고형분을 재결정하여 코직산-2-O-베타-D-테트라아세칠글루코피라노사이드을 얻었다. 수율: 33 g (80%). mp: 130℃. ¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃, ppm) 2.04 (d, 6H), 2.1 (d, 6H), 3.70-3.770 (m, 1H), 4.18-4.30 (m, 2H), 4.44-4.69 (m, 3H), 5.03-5.28 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 7.84 (s, 1H).

실시예 2.

코직산-2-O-베타-D-글루코피라노사이드의 제조

질소 존재하에서 코직산-2-O-베타-D-펜타아세칠글루코피라노사이드 2 g (4.23 mmol), 건조 메탄올 (10 ㎖) 혼합액을 100 ㎖ 플라스크에 넣고 메탄올 5㎖에 녹인 소듐 메톡사이드 0.24 g (4.4 mmol)을 가하였다. 교반하면서 12시간 환류시킨 후 양이온교환수지 0.5 g을 처리하여 여과한 다음 여과액을 진공증발기에서 농축하였다. 에탄올에 고형성분을 재결정하여 코직산-2-O-베타-D-글루코피라노시드를 얻었으며 도 1과 도 2에 ¹H-NMR 및 ¹³C-NMR 스펙트럼을 각각 나타내었다. 수율: 0.9 g (70%). mp: 194-196℃. ¹H-NMR (200 MHz, DMSO. ppm) 3.66-3.75 (m, 2H), 4.25 (d, 1H), 4.47-4.69 (m, 3H), 4.98 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 9.17 (s, 1H). ¹³C-NMR (50MHz, DMSO, ppm) 60.00, 64.18, 68.95, 72.33, 75.54, 75.96, 101.10, 110.32, 138.28, 144.78, 163.04, 172.79.

삭제

본 발명에 의해 화학식(I)로 나타내어진 코직산 배당체인 코직산-2-O-베타-D-글루코피라노사이드를 코직산의 하이드록실기를 보호하지 않고 베타-D-펜타아세칠글루코스를 직접 반응시켜 고수율과 베타 입체선택적으로 제조할 수 있다.

도 1은 본 발명에 의해 제조된 코직산 유도체의 ¹H-NMR 스텍트럼.

도 2는 본 발명에 의해 제조된 코직산 유도체의 ¹³C-NMR 스펙트럼.

삭제

Claims

하기 화학식(Ⅲ)의 베타-D-펜타아세칠글루코스와 하기 화학식(Ⅱ)의 코직산을 반응촉매로서 유기산이나 루이스산을 단독으로 사용하거나 또는 유기산과 염기 또는 루이스산과 염기를 동시에 사용하여 반응시켜 하기 화학식(IV)의 코직산-2-O-베타-D-테트라아세칠글루코피라노사이드를 용매재결정화로 얻은 다음, 하기 화학식(IV)의 코직산-2-O-베타-D-테트라아세칠글루코피라노사이드를 가수분해 후 용매중에서 재결정하여 하기 화학식(I)의 코직산-2-O-베타-D-글루코피라노사이드를 얻는 것을 특징으로 하는, 화학식(Ⅰ)의 코직산-2-O-베타-D-글루코피라노사이드 제조방법

상기식에서 Ac는 아세칠그룹을 나타낸다.
제 1 항에 있어서, 베타-D-펜타아세칠글루코스와 코직산을 반응시켜 상기 화학식(IV)의 화합물 코직산-2-O-베타-D-테트라아세틸글루코피라노사이드을 제조하는 반응은 유기용매 존재 하에 20-100℃의 범위에서 3-72시간 동안 행해지는 것을 특징으로 하는 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 유기용매는 톨루엔, 벤젠, 키실렌, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디이소프로필에테르, 디에틸에테르로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 둘 이상의 혼합 용매인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 유기산은 파라톨루엔설포닉엑시드 또는 벤젠설포닉엑시드 또는 이들의 혼합물이고 루이스산은 사염화 주석, 삼플루오르화 붕소, 삼염화 붕소, 염화아연, 삼염화철, 트리메칠실릴트리플루오로메탄술포네이트, 포스포릴클로라이드, 알루미늄클로라이드로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 둘 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
제 4 항에 있어서, 상기 유기산의 사용량이 베타-디-펜타아세칠글루코오스에 대해 0.01-4 당량인 것을 특징으로 하는 방법
제 4 항에 있어서, 상기 루이스산의 사용량이 베타-디-펜타아세칠글루코오스에 대해 0.01-4 당량인 것을 특징으로 하는 방법
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 염기는 트리에칠아민, 트리부칠아민, 피리딘, 루티딘의 유기염기 및 탄산칼륨, 탄산나트륨의 무기염기로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 둘 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
제 7 항에 있어서, 염기의 사용량이 베타-디-펜타아세칠글루코스에 대해 0.01-4당량인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 화학식(IV)의 화합물로부터 상기 화학식(I)의 화합물을 제조하는 반응은 반응촉매로서 염기를 화합물(IV)에 대해 0.01-4당량을 사용하고 물, 유기용매 또는 그들의 혼합용매 존재 하에 20-100℃의 범위에서 3-24시간 동안 행해지는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 화학식(IV)의 화합물로부터 가수분해반응으로 제조된 상기 화학식(I)의 화합물을 가수분해반응이 종결된후 반응용액을 양이온교환수지 또는 포름산, 아세트산 및 이들의 혼합물을 사용하여 중화시킨 후 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 아세톤 또는 이들의 혼합용매를 사용하여 재결정하여 얻는 것을 특징으로 하는 방법.
제 9 항에 있어서, 가수분해촉매로는 소듐 메톡사이드 , 소듐에톡사이드, 칼륨 3차부틸레이트, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 음이온교환수지로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 둘 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
제 9 항에 있어서, 가수분해반응 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 디메칠포름아미드, 디메틸술폭시드로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 둘 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
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