KR100458636B1 - 염증성장질환을치료하기위한니코틴의결장전달 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 유효량의 니코틴, 이것의 약제학적으로 허용가능한 염을, 바람직하게는 지연된 경구 방출 또는 직장 투여에 적합한 제형을 통해 결장에 국소적으로 투여함으로써 장염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가로 니코틴과 복합체를 형성하는 폴리아크릴산 중합체를 포함하는 니코틴의 경구 투여용 신규 제형이 제공된다.

Description

염증성 장질환을 치료하기 위한 니코틴의 결장 전달 {COLONIC DELIVERY OF NICOTINE TO TREAT INFLAMMATORY BOWEL DISEASE}
배경기술
염증성 장질환 (Inflammatory bowel disorder or disease: IBD)은 공통적인 병인이 없는 것으로 생각되는 광범위한 중복 임상 질환을 포함한다. 그러나, IBD는 위장(GI)관의 여러 부위에서의 만성 염증을 특징으로 한다. 대표적인 IBD는 국소 회장염(또는 크론병), 특발성 궤양성 대장염, 특발성 직장결장염, 낭염(pouchitis) 및 전염성 대장염이다. IBD의 증상은 지속적인 설사, 복통, 열, 체중 감소, 관절통, 피부 병변 및 전신 피로를 포함한다. 궤양성 대장염의 염증은 장관의 어느 부분과도 관련될 수 있는 크론병과는 달리, 결장에 국한된다.
IBD에 대한 현행 치료제로는 경구, 정맥내(IV) 및 결장 투여되는 코르티코스테로이드와 경구 및 결장 투여되는 5-아미노살리실산을 포함한다 [Edsbacker et al., Gastroenterology 104:A695 (1993); Greenberg et al., NEJM 317:1625-29 (1987)]. 시클로스포린은 IBD에 대한 또다른 치료제이지만, 결장 투여가 효과적이지 않기 때문에 경구 투여로 제한된다 [Gastroenterology 1994, 108:1429-1435].
여러 가지 유형의 결장 약물 전달 시스템이 현재 이용되고 있으며, 이에는 관장제 [Sutherland et al., Med. Clin. North Amer., 74:119 (1990)], 직장 발포제 [Drug Ther. Bull., 29:66 (1991)], 및 말단 회장에서 pH 7에서 붕해되는 장용 코팅 캡슐 형태의 경구용 지연 방출성 제형 [Schroeder et al., NEJM, 317:1625 (1987)]을 포함한다.
카르보머는 위 및 결장 점액 둘 모두의 뮤신 단량체와 함께 겔 형성을 촉진시키는 것으로 나타났고 [Pullan et al., Gut, 34:676-9(1993)], 이들은 또한 점액성 겔 부착층의 용해 및 점액용해를 일으키는 분변 프로테아제 활성을 억제시킬 수 있다. 점액용해의 이러한 억제는, 궤양성 대장염에서 결핍되어 있고 궤양성 대장염의 발병에 작용할 수 있는 결장 점액 장벽을 강화시킨다 [Huttom et al., Clin. Sci., 78:265-71 (1990)].
궤양성 대장염(UC)과 환자 흡연 경력간에는 중요한 역학적 관련성이 있다는 연구가 제시되었다. 몇몇 연구자들은 비흡연자에서 궤양성 대장염의 유병율이 현재 흡연자들 보다 높은 것으로 보고한 바 있다. 또한, 담배를 끊은 전흡연자가 평생 담배를 피우는 흡연자보다 UC가 발병할 위험이 훨씬 크다는 연구가 제시되었다. 추가로 어릴때에 피동적으로 담배 연기에 노출되었던 평생 담배를 피우지 않는 비흡연자가, 노출되지 않았던 평생 비흡연자보다 궤양성 대장염이 발병할 위험이 더 크다는 연구가 제시되었다.
활동성 대장염이 흡연에 의해 개선된다는 관찰로 인해 치료제로서 니코틴을 연구적으로 사용하게 되었다. 환자에게 담배를 피우도록 요구하는 것은 비윤리적이기 때문에, 니코틴은 대장염 치료용 폴라크릴렉스 검 및 경피성 패취로서 투여되었다 [Robert et al., Br. Med. J. 285:440 (1982); Srivastava et al., Eur. J.Gasrto. & Hepat. 3:815-6 (1991); Pullman et al, The New England Journal of Medicine, March 1994, 811-815; Thomas et al, The New England Journal of Medicine, April 1995, 988-992]. 이러한 투여 방식의 커다란 장점은 담배를 피우는 것과 유사하고, 용량이 조심스럽게 조절될 수 있으며, 이러한 방식은 니코틴의 탐닉성 및 독성 때문에 필수적이다. 예를 들어, 환자가 몸이 편하지 않는 경우, 패취는 간단하게 제거될 수 있다. 이것은 정맥내 및 경구 제형의 경우에는 임의대로 되지 않는다.
그러나, 폴라크릴렉스 검 또는 경피성 패취의 방식에 의한 장기간 니코틴 투여는 전신 부작용에 의한 한계뿐만 아니라 특정 투여 비히클에 고유한 한계를 갖는 것으로 입증되었다. 예를 들어, 니코틴이 츄잉검으로서 투여되면, 가변적인 흡수 및 광범위한 혈장 니코틴 농도가 얻어진다. 경피성 패취의 장기간 사용은 비교적 높은 비율로 일어나는 피부병적 부작용에 의해 제한된다. 상기에 언급된 논문에 보고된 니코틴 투여의 일반적인 부작용은 오심, 구토, 두통, 불면증, 졸음, 발한, 졸도전증상 및 진전을 포함하고, 이로 인해 많은 경우에 환자가 치료를 중단하게 된다. 특히 풀먼(Pullman)은 3명의 환자가 견딜 수 없는 부작용으로 인해 3일 이내에 치료를 중단하였고, 이후에 2명 이상의 환자가 치료를 중단하였으며, 또 다른 6명의 환자의 경우에는 용량을 감소하여야 했음을 보고하였다. 토마스(Thomas) 등은 또한 부작용을 견딜 수 있는 수준으로 감소시키고자, 패취중의 니코틴의 용량을 일일 25mg 내지 15mg으로 감소시켰지만, 이 과정에서 효능이 소실되었다.
따라서, IBD를 치료하는 안전하고 효과적인 방법이 요구되고 있다.
발명의 요약
본 발명자들은 놀랍게도 IBD을 앓고 있는 환자의 말단 회장, 직장 및/또는 결장에 전달되는 니코틴이 고용량의 경피 패취 이상으로 효능이 있고 패취 치료를 어럽게 만드는 상기 언급된 부작용을 사실상 감소시킨다는 것을 발견하였다. 이것은 전신 투여시 매우 효능이 있는 시클로스포린과 같은 기존 치료제는 결장으로 전달되는 경우 완전히 기능을 잃기 때문에 더욱 놀라운 것이다. 또한, 부작용으로 인해 많은 환자들이 치료를 중단하는 니코틴과 같이 탐닉성이고 독성인 약제가 결과적으로 새로이 제형화되어 사실상 종전의 부작용이 없고 안전하며 장기간 사용될 수 있는 치료제를 제공할 수 있다는 것은 예기치 못한 것이다.
본 발명은 상기 치료가 요구되는 환자의 직장, 결장 및/또는 말단 회장에 IBD의 증상을 감소시키는데 효과적인 양의 니코틴을 국소적으로 투여하는 것을 포함하는 염증성 장질환(IBD)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법의 한 구체예에서, 니코틴은 환자의 말단 회장 및/또는 결장에서 니코틴을 선택적으로 방출하는 단위 제형에 의해 경구적으로 투여된다. 본 방법의 또 다른 구체예에서, 니코틴은 니코틴을 포함하는 직장 발포제 또는 관장제 제형의 직장 투여에 의해 결장에 효과적으로 투여될 수 있다. 니코틴은 또한 장용 코팅 단위 제형의 투여에 의해 IBD 환자의 회장 또는 결장에 전달될 수 있다. 본 발명은 또한 니코틴과 착물을 형성하는 가교 폴리아크릴산 중합체를 포함하는, 니코틴의 결장 투여에 특히 적합한 신규 조성물을 제공한다.
따라서, 본 발명의 제 1 일면에서는 염증성 장질환의 치료, 예방 또는 경감의 유지를 위해 환자의 직장, 결장 및/또는 말단 회장 투여용 약제를 제조하는데 니코틴 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 유도체를 제공한다.
결장이라 함은 맹장, 상행 결장, 간결장곡, 비결장곡, 하행 결장 및 S자 결장을 포함하는 것을 의미한다.
니코틴 비타르트레이트(bitartrate)염의 액체 관장제를 사용한 연구 과정에서, 본 발명자들은 환자가 좌측 위치로 눕는 경우에는 부작용이 매우 제한되지만, 환자가 앉는 자세를 취한 경우에는 부작용이 증가함을 발견하였다. 본 발명의 바람직한 구체예는 환자가 취한 체위에 훨씬 덜 의존하는 니코틴과 폴리아크릴레이트의 착물로서 니코틴을 전달하여, 치료 과정 동안에 환자의 편안함을 증가시킨다. 니코틴-폴리아크릴레이트 착물은 관장제 또는 발포제로서 직장으로 투여될 수 있거나, 후위(post-gastric) 지연 방출성 제제로서 경구적으로 투여될 수 있다. 본원에 설명된 바와 같은 니코틴을 함유하는 기타 후위 지연 방출성 정제는 또한 유사한 장점을 제공하는 것으로 간주된다.
특히 바람직한 구체예인 니코틴-폴리아크릴레이트 착물 및 완충액으로서 트리에탄올아민(TRIS)을 포함하는 관장제에서는, 부작용이 최소한도로 더욱 제한된다.
관장제라 함은 검 등에 의해 증점화될 수 있는 액체 관장제, 및 가압된 용기로부터 배출후에 직장에서 팽창하는 발포 관장제를 포함한다.
발명의 상세한 설명
니코틴은 담배잎으로부터 유도된 유기 화합물이며, 피리딘(친수성) 및 피롤리딘(소수성) 고리를 포함하여서, 물, 알코올, 에테르, 클로로포름, 케로신 및 오일을 포함하는 다양한 용매중에서 용액을 형성할 수 있다. 니코틴 염기(실온에서 액체)는 상당히 휘발성이고 점막 및 손상되지 않은 피부를 통해 쉽게 흡수된다. 반대로, 니코틴 염(실온에서 결정성)은 매우 안정하며 피부를 통해 흡수되지 않는다. 예를 들어, 니코틴 비타르트레이트염은 2개의 타르트레이트 분자와 단일 물 분자와 함께 단일 니코틴 분자로 구상된다. 이러한 화합물은 종래에 경구 및 IV 약물동력학 시험에서 사용되어 왔다 [Miller et al., Chest 5:527 (1982); Benowitz et al., Clin. Pharmacol. Ther. 49:270 (1991)].
니코틴과 유사한 약물요법적 성질을 나타내는 니코틴의 약물학적으로 허용되는 유도체 또는 대사물은 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있다. 상기 유도체 및 대사물은 당해 분야에 공지되어 있고 [Glenn et al. J. Org. Chem., 43:2860-2870 (1978); Dominiak et al., Klin Wochenschr, 63:90-92 (1985)], 니코틴 산화물 및 코티닌을 포함한다.
니코틴의 약제학적으로 허용되는 산 또는 금속염은 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있다. 니코틴의 특히 특징적인 성질은 거의 모든 산과 염을 형성하고 많은 금속 및 산과 복염을 형성할 수 있다는 것이다. 니코틴의 약제학적으로 허용되는 산염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비독성 산염, 즉 약물학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요다이드, 니트레이트, 술페이트 또는 비술페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 산 시트레이트, 타르트레이트 또는 비타르트레이트, 숙시네이트, 말레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔 술포네이트, 캄포레이트 및 파모에이트 염을 형성하는 것들이다. 특히 바람직한 염은 타르트레이트 및 비타르트레이트 염이다.
니코틴이 궤양성 대장염을 치료하는데 어떻게 작용하는지는 공지되어 있지는 않지만, 여러 가지 가능성이 존재한다. 첫째, 니코틴은 체액성 및 세포성 면역 모두를 억제하는 것으로 알려져 있고, 이러한 면역억제 성질은 궤양성 대장염에 상당한 치료학적 효과를 나타낼 수 있다.
둘째, 류코트리엔(leukotriene) 매개 염증은 대장염의 발병에 중요한 것으로 보인다. 니코틴은 프로스타글란딘 E(prostaglandin E), 6-케토-PGF1a, 류코트리엔 B4 및 류코트리엔 C4/D4/E4를 포함하는 에이코사노이드의 점막 생성을 감소시키는 것으로 보인다.
셋째, 결장 점액 생성은 대장염에 걸린 환자에서 질 및 양에 있어서 비정상적인 것으로 알려져 있다. 그러나, 니코틴은 건강한 피검자에서 관찰되는 수준으로 점액 합성을 증가시키는 것으로 보인다. 또한, 고용량의 니코틴을 투여받은 토끼는 대조군과 비교하여 더 두꺼운 점액 두께를 갖는다.
넷째, 니코틴은 순환 ACTH 및 혈장 코르티솔을 증가시킨다. 내인성 코르티코스테로이드의 이러한 증가는 대장염에 일부 유익한 효과를 나타낼 수 있다. 흥미롭게도, 이러한 효과는 외인성 스테로이드 투여에 의해 약화된다.
마지막으로, 궤양성 대장염 환자는 대조군보다 상당히 높은 직장 혈류량을가지며 니코틴이 직장 혈류량을 정상 범위로 감소시킬 수 있는 것으로 보고되어 있다.
본 발명의 한 바람직한 구체예에 따르면, 니코틴은 하부 결장으로 직장 투여되는 관장제 제형의 형태로 결장에 투여된다. 유용한 관장제 제형은 적당하게 유동성 있는 담체 비히클, 예컨대 물, 알코올 또는 알코올 수용액중에 용해되거나 분산된 유효량의 니코틴을 포함한다. 담체 비히클은 검, 아크릴레이트 또는 개질된 셀룰로오스와 같은 천연 또는 합성 증점제를 사용하여 증점화되는 것이 바람직하다. 제형은 또한 유효량의 윤활제, 예컨대 천연 또는 합성 지방 또는 오일, 즉 트리스-지방산 글리세라이드 또는 레시틴을 포함할 수 있다. 비독성 비이온성 계면활성제가 또한 습윤제 및 분산제로서 포함될 수 있다. 관장제 제형의 단위 투여량이 사전 충전된 백 또는 주사기로부터 투여될 수 있다. 담체 비히클은 또한 유효량의 발포제, 예컨대 n-부탄, 프로판 또는 i-부탄을 포함할 수 있다. 상기 제형은 사전 충전된 주사기 가압 용기로부터 전달될 수 있어, 비히클이 포움으로서 결장에 전달되어 표적 부위로부터 비히클의 이탈이 억제된다.
추가의 바람직한 구체예에서, 니코틴은 경구 섭취를 통해 투여된다. 유효량의 니코틴은 환자의 하부 장관, 예를 들어 회장 및 결장에서 단위 제형으로부터 방출될 수 있도록 장용 코팅된 유효량의 니코틴을 포함하는 알약, 정제 또는 캡슐과 같은 단위 제형의 경구 섭취에 의해 환자의 결장에 국소적으로 투여될 수 있다. 장용 코팅은 위에서는 손상되지 않은 채로 있지만, 사용된 코팅의 용해에 최적인 pH를 갖는 영역에 도달하면 제형중의 내용물을 용해 및 방출시킬 것이다. 장용 코팅의 목적은 이것이 회장 또는 결장에 있는 작용의 표적 부위에 도달할 때까지 니코틴의 방출을 상당히 지연시키는 것이다. 이러한 방식으로 결장 조직에 국소적으로 투여되는 니코틴은 혈류내에 약 20%만이 흡수되기 때문에(직장 투여를 기초로 함), 니코틴의 전신 부작용을 피할 수 있거나 최소화할 수 있다.
수성 필름 코팅 기술은 약제학적 제형의 장용 코팅에 사용된다. 지연 방출성 니코틴 경구용 제형은, 관장제의 경우에 관찰되는 직장에 의한 전신 흡수 증가를 이론적으로 피할 수 있는 용이한 투여 형태로 거의 모든 니코틴을 회장 또는 결장에 전달한다는 잠재적인 장점을 갖는다. 또한, 장용 코팅 니코틴은 패취 전달과 직접적으로 관련된 피부병적 부작용을 갖지 않을 것이다.
이와 같이, 유용한 장용 코팅은 위의 낮은 pH 환경에서 손상되지 않은 채로 있지만, 상기 특정 코팅의 최적 용해 pH에 도달하는 경우 쉽게 용해된다. 이것은 장용 코팅의 화학 조성에 따라 pH 3 내지 7.5 사이에서 변할 수 있으나, 바람직하게는 pH 6.8 내지 7.2 범위이다. 코팅의 두께는 코팅 재료의 용해 특성 및 치료하려는 부위에 따라 변할 것이다.
장용 코팅에 가장 널리 사용되는 중합체는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP)이다. 그러나, CAP는 6을 초과하는 최적 용해 pH를 가져서, 약제의 조기 방출이 일어날 수 있다. 또다른 유용한 중합체는 수분 및 위액에 덜 투과성이고, 가수분해에 더욱 안정하며, 낮은 pH에서 용해될 수 있어서 십이지장에서 니코틴의 조기 방출을 일으킬 수 있는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP)이다.
또다른 이용될 수 있는 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트이다. 이것은 PVAP와 유사한 안정성을 갖고 동일한 pH 범위에서 해리된다. 최근에 사용되는 중합체의 또 다른 예는 메타크릴산계 중합체, 예를 들어 산성 이온성기를 갖는 메타크릴산 에스테르 공중합체, 예컨대 유드라짓(Eudragit) L, S 또는 LS 및 이들의 혼합물이며, 이들의 선택은 코팅의 용해를 필요로 하는 부위에 따라 좌우된다. 약 pH 6.8의 회장에서, 및 약 pH 7.2의 말단 회장 및 맹장에서 용해되는 유드라짓 코팅 제형은 5-아미노살리실산의 전달을 위해 개발되었고, 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
일반적으로 코팅의 두께는 약 25 내지 200㎛이고, 특히 75 내지 150㎛이 바람직하고, 정제 또는 캡슐 표면 1cm2당 산성 코팅 재료 약 3 내지 25mg, 바람직하게는 8 내지 15mg이 사용된다. 그러나 정확한 코팅 두께는 사용되는 산성 재료의 용해 특성 및 치료하려는 부위에 따라 좌우될 것이다.
서방출성 제형은 에틸셀룰로오스와 같은 반투과성막으로 코팅된 니코틴 화합물의 미소과립 제형을 사용하거나 저함량의 4차 암모늄기를 소정의 몰비로 함유하는 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르계 아크릴 수지로 이루어지는 라카로 상기 과립을 코팅시킴으로써 달성될 수 있다. 적합한 수지는 유드라짓 RL 및 RS를 포함한다. 그 후 코팅된 과립을 정제로 압축시키거나 경구 투여에 적합한 경질 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있다.
직장 또는 경구 전달에 적합한 니코틴의 제형은 또한 니코틴 제형의 방출성을 지속화시키기 위해 현탁화제 또는 증점제와 착물화될 수 있다. 본 발명의 특히바람직한 구체예는 아크릴산 중합체, 바람직하게는 폴리알릴수크로오스와 같은 다작용성 부분으로 가교된 고분자량 합성 아크릴산 중합체인 카르보머(카르복시폴리메틸렌)를 포함한다. 일반적으로, 카르보머는 50 내지 70% 카르복실산기를 포함한다.
본 발명의 경구 제형에 따라 사용되는 경우, 카르보머가 수화되고 팽윤되어 겔을 형성하여, 니코틴 방출 및 흡수를 지연시킨다. 니코틴-카르보머 착물은 점막부착성이고 결장 점막에 부착함으로써 결장 점막에 대한 니코틴/카르보머 효과를 최대화할 수 있으나, 전신 흡수를 제한한다.
카르보머는 물에 분산되어 낮은 점도의 산성 콜로이드성 현탁액(1% 분산액은 pH가 약 3이다)을 형성하는 미세한 백색 분말로서 이용될 수 있다. 염기, 예를 들어 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 또는 수산화 암모늄, 저분자량 아민 및 알칸올아민을 사용하여 상기 현탁액을 중화하면 깨끗한 투명 겔이 형성된다. 니코틴 클로라이드와 같은 니코틴염은 약 pH 3.5에서 카르보머와 안정한 수용성 착물을 형성하고 약 5.6의 최적 pH에서 안정화된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, 카르보머는 카르보폴이다. 상기 중합체는 카르보폴 420, 430, 475, 488, 493, 910, 934, 934P 등의 제품명으로 비.에프. 굿리치사로부터 시판되고 있다. 카르보폴은 문헌[Brock, Pharmacotherapy, 14: 430-7 (1994) 및 Durrani, Pharmaceutical Res. (Supp.) 8:S-135 (1991)]에 기재된 바와 같이, 다양한 방출 제어 중합체이고, 폴리알케닐 폴리에테르와 가교된 합성 고분자량 비선형 아크릴산 중합체인 카르보머에 속한다. 특히 바람직한 구체예에서 카르보머는 카르보폴(등록상표명) 974P NF이다.
니코틴/카르보머 착물을 제조하기 위해, 카르보머를 적당한 용매, 예컨대 물, 알코올 또는 글리세린에 현탁시킨다. 바람직하게는, 카르보머를 물, 바람직하게는 탈이온수와 혼합시킨다. 혼합물은 용매 1ml당 카르보머 0.002 내지 0.2g, 바람직하게는 용매 1ml당 카르보머 0.02 내지 0.1g의 범위일 수 있다. 혼합물을 콜로이드성 현탁액이 형성될 때까지 실온에서 충분히 교반한다. 분산액은 블레이드형 추진기를 갖는 적합한 혼합기를 사용하여 교반할 수 있고, 분말은 500마이크론 놋쇠 체를 사용하는 교반기에 의해 생성되는 와동으로 천천히 체질할 수 있다. 이러한 기술은 분말을 충분히 습윤시킬 수 있으며, 분말이 습윤 및 분산이 어려운 입자 덩어리를 형성하는 것을 방지한다.
니코틴 또는 니코틴염은 임의의 약제학적으로 허용되는 유기 용매로 희석될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 용매는 에탄올과 같은 알칸올이다. 혼합물은 예를 들어 용매 1ml당 니코틴 0.01 내지 10g, 바람직하게는 용매 1ml당 니코틴 0.5 내지 5g의 범위일 수 있다. 이 용액을 그 후 카르보머 현탁액에 적가하고 균일한 콘시스턴시의 겔이 형성될 때까지 계속해서 혼합한다. 바람직하게는, 니코틴/착물은 니코틴 또는 니코틴염 1g과 카르보머 0.1 내지 100g, 더욱 바람직하게는 카르보머 1 내지 50g을 배합함으로써 제조된다. 현탁액의 단계적인 증점화는 카르보머의 중화가 일어남에 따라 일어날 수 있다. 착물은 또한 백색이 될 것이다. 점도에서의 이러한 물리적 변화는 염기에 의한 산의 중화와 일치한다.
그 후 겔을 건조시킨다. 한 구체예에 따르면, 겔을 진공 건조시킨다. 예를들면, 겔을 유리판상에 바르고 약 24시간 동안 50℃에서 진공하에서 건조시킨다. 대안적으로, 겔을 동결 건조시킬 수 있다. 이러한 방식들은 당해 분야에 널리 공지되어 있다.
그 후 니코틴/카르보머 착물은 착물화되지 않은 니코틴에 관하여 전술한 바와 같이, 고형의 제형으로 형성될 수 있고 약제학적으로 허용되는 코팅이 적용될 수 있다. 예를 들어, 착물을 장용 코팅함으로써 회장 및 결장에 도달할 때까지 니코틴/카르보머 착물의 방출을 지연시켜서, 결장에 대한 국소 효과를 최대화할 수 있다. 니코틴/카르보머 착물은 흡수되지 않을 것이고, 이것은 이론적으로 결장 점막에 대한 니코틴의 효과를 지속화 및 증가시킬 것이다. 캡슐은 유드라짓 필름으로 코팅될 수 있고 내용물 자체는 분말 또는 미소과립 또는 마이크로스피어로서 코팅될 수 있다.
경구 투여 이외에도, 니코틴/카르보머 착물은 액체 관장제로서 직장으로 투여될 수 있다. 액체 관장제는 본질적으로 적합한 유동성 액체 담체에 유효량의 니코틴/카르보머 착물을 첨가함으로써 상기에 기재한 바와 같이 제조된다. 담체 비히클은 증점제로 증점화하는 것이 바람직하고 또한 유효량의 윤활제를 포함할 수 있다. 관장제 제형의 단위 투여량이 사전 충전된 백 또는 주사기로부터 투여될 수 있다. 카르보머는 단독으로 관장제로서 투여되는 경우, 궤양성 대장염에 약간의 치료적 역할을 할 수 있다.
치료에서 사용하는데 요구되는 니코틴 또는 이것의 활성염 또는 유도체의 양은 선택되는 특정 염 뿐만 아니라 투여 경로, 치료하려는 질병의 특성 및 환자의연령과 조건에 따라 변할 것이고 궁극적으로 주치의 또는 임상의의 자유재량에 따를 것임이 인지될 것이다.
그러나, 일반적으로 니코틴이 직장으로 투여되는 경우, 적합한 용량의 범위는 유리 염기 형태의 니코틴으로서 계산하여, 약 0.001 내지 약 1.5mg/㎏, 바람직하게는 0.01 내지 0.20mg/㎏, 가장 바람직하게는 0.04 내지 1.10mg/㎏이다. 바람직하게는, 니코틴은 일일 1회 또는 2회 직장으로 투여된다.
평균 70㎏ 체중의 환자를 기준으로 하여, 니코틴의 평균 일일 용량은 바람직하게는 약 0.07 내지 105mg, 더욱 바람직하게는 약 0.7 내지 약 36mg, 더욱 바람직하게는 약 0.7 내지 약 14mg, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 12mg, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 7mg, 및 가장 바람직하게는 약 6mg이다.
일반적으로, 니코틴이 경구적으로 투여되는 경우, 적합한 용량은 유리 염기 형태의 니코틴으로서 계산하여, 약 0.001 내지 약 1.5mg/㎏, 바람직하게는 0.01 내지 0.20mg/㎏, 가장 바람직하게는 0.04 내지 0.10mg/㎏이다. 바람직하게는, 빈번한 투여가 바람직한 경우에는 더욱 빈번한 투여가 고려될지라도, 니코틴은 일일 1 내지 4회, 더욱 바람직하게는 3 내지 4회 경구적으로 투여된다. 70㎏ 환자에 있어서는, 상기 언급된 평균 일일 용량이 또한 적용된다.
화합물은 통상적으로 단위 제형, 예를 들어, 단위 제형당 0.10 내지 20mg, 편리하게는 0.5 내지 10mg, 가장 편리하게는 3 내지 6mg의 활성 성분을 함유하는 형태로 경구적으로 투여된다.
상기 용량은 활성 IBD의 치료 및 경감의 유지 모두에 적용된다.
본원에 기재된 연구는 각각 6가지 상이한 경로, 즉 IV, 경구, 친수성 관장제(산성 및 염기성); 및 소수성 관장제(산성 및 염기성)에 의한 투여 후 니코틴의 생체이용률 및 약물동력학적 파라미터를 비교한다. 30명의 건강한 지원자들이 이러한 예측 무작위 연구에 참여하였다. 모든 피검자들은 한 주 이상의 간격으로 2가지 조사(IV 또는 비-IV)를 받았다. 피검자들을 5개의 비-IV 군, 즉 친수성 직장 관장제(산성 및 염기성), 소수성 직장 관장제(산성 또는 염기성), 및 경구 투여군으로 균등하게 나누었다. 혈장 니코틴 농도는 투여전 및 투여후 8시간의 기간 동안에 측정하였다.
경구 투여에 대한 평균 생체이용률은 19(10%)이었고, 직장 관장제 투여에 대한 평균 생체이용률은 다음과 같았다: 친수성 산성 관장제 16(17%), 친수성 염기성 관장제 14(6%), 소수성 산성 관장제 25(7%), 및 소수성 염기성 관장제 15(4%). 5가지 전달 경로간에 생체이용률의 통계학적 차이는 전혀 없었고, 5가지 경로 모두 IV 니코틴에 대한 생체이용률 100(0%, p<0.01) 보다 현저히 적었다. 부작용은 혈장 니코틴 농도과 직접적으로 관련이 있었다. 이와 같이, 니코틴의 경구 및 결장 투여는 생체이용률이 낮거나 무시할 수 있을 정도였고, 환자가 견딜만한 것이었다.
본 발명은 심한 흡연자 및 간헐적인 흡연자에게도 유용할 수 있으나, 평생 비흡연자, 또는 담배를 끊은 전흡연자에게 가장 효과적인 것으로 보인다. 이것은 니코틴이 참을 수 없는 부작용을 일으키지 않으면서 치료적 용량으로 전달될 수 있기 때문에 특히 그러하다. 모든 IBD 환자가 본 발명으로 이들을 얻을 것이지만, 본 발명에 의한 치료는 코르티코스테로이드 및 5-ASA와 같은 통상적인 1차 치료에반응하지 않는 심한 궤양성 대장염 환자에게 특히 유용하다. 활동성 질환의 치료 이외에도, 본 발명은 또한 경감 목적으로 환자를 처치하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 IBD에 대한 단독 요법으로서 사용될 수 있으나, 본 발명자의 연구 결과 본 발명은 5-ASA(메살라진), 술파살라진, 아살라진, 프레드니솔론(및 기타 코르티코스테로이드), 또는 부데소나이드와 동시에 투여하는 경우 특히 양호하고, 상승적인 효과를 나타내었다.
따라서, 본 발명의 추가 일면은 직장, 말단 회장 및/또는 결장으로의 전달에 적용되는 니코틴 또는 이것의 염 또는 약제학적으로 허용되는 유도체, 및 동시에, 따로따로 또는 순차적 투여를 위한 5-ASA, 술파살라진, 아살라진, 프레드니솔론, 또는 부데소나이드로부터 선택되는 화합물을 포함하는 약제학적 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 하기의 상세한 실시예 및 도면을 참고로 하여 추가로 설명될 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 15분 내지 30분에 걸쳐 체중 1㎏당 니코틴 15㎍을 정맥내 투여하는 동안 평균 혈장 농도-시간 곡선을 도시하고 있다.
도 2는 체중 1㎏당 니코틴 45㎍을 경구 투여한 후, 검출가능한 수준을 나타낸 각각의 피검자(2명의 피검자는 검출가능한 수준이 아니었음)에 대한 평균 혈장 농도-시간 곡선을 도시하고 있다.
도 3은 체중 1㎏당 니코틴 45㎍을 친수성 산성 관장제 비히클에 의해 투여한후, 검출가능한 수준을 나타낸 각각의 피검자(2명의 피검자는 검출가능한 수준이 아니었음)에 대한 평균 혈장 농도-시간 곡선을 도시하고 있다.
도 4는 체중 1㎏당 니코틴 45㎍을 친수성 염기성 관장제 비히클에 의해 투여한 후, 검출가능한 수준을 나타낸 각각의 피검자(1명의 피검자는 검출가능한 수준이 아니었음)에 대한 평균 혈장 농도-시간 곡선을 도시하고 있다.
도 5는 체중 1㎏당 니코틴 45㎍을 소수성 산성 관장제 비히클에 의해 투여한 후, 검출가능한 수준을 나타낸 각각의 피검자(1명의 피검자는 검출가능한 수준이 아니었음)에 대한 평균 혈장 농도-시간 곡선을 도시하고 있다.
도 6은 체중 1㎏당 니코틴 45㎍을 소수성 염기성 관장제 비히클에 의해 투여한 후, 검출가능한 수준을 나타낸 각각의 피검자(2명의 피검자는 검출가능한 수준이 아니었음)에 대한 평균 혈장 농도-시간 곡선을 도시하고 있다.
도 7 및 8은 8명의 활동성 궤양성 대장염 환자 및 8명의 건강한 정상 지원자에서, 니코틴-카르보머 착물로서 니코틴 6mg을 함유하는 관장제의 투여 후 8시간에 걸친 니코틴 및 코티닌의 평균 혈청 농도(ng/ml)를 도시하고 있다.
도 9는 하기 실시예 4에 따른 니코틴 타르트레이트 관장제를 투여한 환자의 임상 반응, S자 결장경 반응 및 조직학적 반응을 도시하고 있다.
도 10 및 11은 본 발명에 따른 3가지 유형의 관장제, (a) 니코틴 타르트레이트 (실시예 4), (b) 포스페이트 완충액 함유 니코틴-카르보머(실시예 3) 및 (c) TRIS 완충액 함유 니코틴-카르보머(실시예 5)에 있어서, 시간에 대한 니코틴 혈장 수준을 도시하고 있다.
실시예
실시예 1
본 연구에서는 각각의 6가지 상이한 경로, 즉 IV, 경구, 친수성 관장제(산성 및 염기성); 및 소수성 관장제(산성 및 염기성)에 의한 투여 후 니코틴의 생체이용률 및 약물동력학 파라미터를 비교하였다.
정맥 주사용 니코틴은, 타르트레이트 염(뉴욕 로체스터에 소재한 피셔 사이언티픽/이스트만 코닥 컴퍼니)으로서 공급된 니코틴 염기를 사용하여 제조하였다. 주사용 용액은, 0.9% 멸균 생리식염수 100ml중에 1.5mg 니코틴 염기(4.44mg 타르트레이트 염)를 배합하여 15㎍/ml 용액을 형성함으로써 제조하였다. 정맥 주사용 용액을 0.22마이크론 필터에 의해 멸균 용기내로 멸균 조건하에 여과시켰다. 그 후, 용액을 주입하기 전에 유기체에 대해 배양시키고, 내독소에 대해 분석하고 화학적으로 분석하여 안정한 니코틴 농도를 확보하였다. 그 후, 이러한 샘플을 투여시까지 밀봉된 바이알에 저장하였다.
경구용 제제는, 30ml 정제수중에 체중 1㎏당 45㎍ 니코틴 염기(체중 1㎏당 133.3㎍ 타르트레이트염)를 용해시킴으로써 제조하였다. 이 투여량(70㎏ 환자를 기준으로 약 3mg 니코틴 염기)은 경구용 니코틴을 투여한 종래의 연구에서는 환자들이 견딜만한 것이었다 [Benowitz et al., Clin, Pharmacol. Ther. 49:270-7 (1991)].
친수성 관장제 비히클은, 중간 점도의 카르복시메틸셀룰로오스 500mg(캘리포니아 가르디나에 소재한 스펙트럼 케미칼 매뉴팩처링 코포레이션), 소르비톨 5g(스펙트럼 케미칼), 및 물 60ml를 배합함으로써 제조하였다. 비히클을 등삼투성으로 만들기 위해 소르비톨을 첨가되었고, 카르복시메틸셀룰로오스를 현탁화제로서 사용하였다. 종래에 기재된 비히클 [Sandborn et al., J. Clin. Pharmacol. 31:76-80 (1991)] 부형제를 120ml 관장제병내로 조제하였다. 활성 약제인 133.3mg 니코틴 타르트레이트염/㎏ 체중(45㎍ 니코틴 염기/㎏ 체중과 등량)을 관장제 비히클에 첨가하였다.
소수성 관장제 비히클은, 친수성 관장제 비히클에 3g의 위테프솔(Witepsol) H-15(유성 염기-뉴저지에 소재한 휼스 아메리칸 인코포레이티드)을 첨가함으로써 제조하였다. 시트르산 나트륨 2수화물 5.06g(스펙트럼 케미칼) 및 시트르산 1수화물 0.56g(스펙트럼 케미칼)을 첨가함으로써 관장제 비히클을 산성화시켜 pH가 5.5인 용액을 제조하였다. 인산 나트륨 5.23g(스펙트럼 케미칼) 및 제 1 인산 나트륨 0.05g(스펙트럼 케미칼)을 첨가함으로써 관장제 비히클을 염기성화하여 pH가 8.5인 용액을 제조하였다. 관장제 비히클을 3주간에 걸쳐 실온에서 방치시킨 경우(1주 경과시 97% 회수, 2주 경과시 94% 회수, 3주 경과시 91% 회수) 최소의 니코틴 농도 감소를 나타낸 48시간의 기간(100% 회수) 동안 안정한 것으로 확인되었다.
30명의 대가를 지불받은 지원자들은 미네소타, 로체스터에 소재한 메이오 클리닉의 임상시험 심사위원회(institutional review board)가 승인한 프로토콜에 고지에 입각한 동의를 한 후 약물동력학적 연구에 참여하였다. 피검자들의 연령은 21 내지 56세이었고 이들의 체중은 45 내지 153㎏이었다. 모든 피검자들은 비흡연자이었고, 병력 및 신체 검사를 기준으로 볼 때 건강하였다. 피검자들은 연구 기간 동안 산아 제한에 동의하였다. 전혈구수, 화학 군, 뇨분석 및 임신 검사(여성에 한함)를 받았다. 피검자들은 심혈관계 질환, 말초혈관성 질환, 고혈압이 있는 경우, 수유부인 경우, 임신의 실험적 증거가 있는 경우, 또는 간장 또는 신장 기능 부전이 있는 경우에는 제외되었다.
2명의 추가 피검자의 파일롯 연구 결과를 기준으로 하여, 니코틴의 결장 흡수는 환자 체위에 좌우되며, 피검자가 좌측 측와위로 있는 것 보다 투여 직후 앉은 자세로 있게 한 경우 더 높은 혈장 수준이 검출되는 것으로 결정되었다. 연구된 제 1 피검자는 3가지 조사(IV, 15㎍/㎏ 친수성 염기성 관장제, 45㎍/㎏ 친수성 염기성 관장제)를 받았다. 15㎍/㎏ 관장제 주입 동안, 피검자는 투여후 우연히 앉은 자세로 되었고 AUC가 17(ng)(h)/ml이고(IV는 AUC가 18(ng)(h)/ml임) 생체이용률이 94%인 것으로 밝혀졌다. 45㎍/㎏ 주입시, 관장제가 보유되는 전체 시간 동안 피검자는 좌측 측와위로 있었고, AUC가 0(ng)(h)/ml이고 생체이용률이 0%였다. 유사하게, 한명의 피검자는 투여직후 직립 자세를 취하였고 부작용이 발생하여 관장제 주입(1차 주입)후 본 연구로부터 탈퇴하였다. 이 피검자 주입에 대한 AUC는 18(ng)(h)/ml이었다. 본 연구의 나머지 기간 동안에, 환자 체위를 보다 면밀히 모니터링하였고, 관장제 투여에 있어서 혈장 니코틴 농도는 낮거나 검출할 수 없는 수준으로 유지되었다.
각각의 피검자는 1주 이상의 간격으로 8시간 동안 2가지 조사(IV 및 비-IV)를 받았다. IV 주입 동안에, 피검자에게 IV 니코틴 용액(15㎍/㎏ 용량)을 15 내지 30분간 주입하였다. 비-IV 주입 동안, 피검자에게 48시간의 투여 이내에 이루어지는 5가지 무작위로 선택되는 전달 경로, 즉 경구, 친수성 관장제(산성 또는 염기성), 소수성 관장제(산성 또는 염기성) 중 하나를 통해 45㎍/㎏ 용량의 니코틴 염기를 주입하였다. 피검자는 관장제가 보유되는 동안 좌측 측와위를 유지하고 1시간 이상 동안 관장제를 보유하도록 지시받았다. 각 연구 당일에, 정맥혈 샘플을 IV 카테테르로부터 표준 화학 바큐테이너 관으로 채혈하였다. 샘플을 니코틴 투여전 및 하기 시점(니코틴 주입이 시작되거나 비-IV 용량이 투여되는 시점을 t=0으로정의하였다), 즉 5, 10, 15, 30, 60, 90분 및 2, 3, 4, 5, 6, 및 8시간에서 수득하였다. 전혈 샘플을 원심분리시킨 후 혈장 샘플을 분석시까지 -20℃에서 저장하였다. 니코틴의 혈장 농도를 문헌[Baskin et al. Clin. Chem., 31:76-80 (1991)]에 기재된 바에 따라, 기체 크로마토그래피/질량 분광법에 의해 측정하였다.
본 연구를 위해서, 최대 혈장 니코틴 농도(Cmax) 및 Cmax에 도달하는 시간 (Tmax)을 샘플의 최고 측정 농도 및 시간으로서 각각 정의하였다. 하기의 약물동력학적 파라미터를 표준 방정식[참조: Gibaldi (ed.) Pharmacokinetics 2nd ed, Marcel Dekker Inc., New York 409-17 (1982)]을 사용하여 계산하였다: 혈장 니코틴 농도 대 시간 곡선하 면적(AUC), 생체이용률(F), 혈액 제거 반감기(T1/2), 분포 용적(Vdss), 및 혈액 니코틴 제거율(Clb).
각각의 피검자에 대해 계산된 생체이용률을 공분산 분석에 사용하여 5개의 군을 비교하였다. 피검자(IV 대 비-IV)내에서 대응 T 검정(paired T-test)을 사용하여 6명의 피검자 각 군에 대해 편차를 구하였다. 부가적으로, 데이터를 성별 편차에 대해 검토하였다.
IV 투여후 평균 혈장 니코틴 농도를 도 1에 도시하였다. 경구, 친수성 산성 관장제, 친수성 염기성 관장제, 소수성 산성 관장제, 및 소수성 염기성 관장제 투여후 혈장 니코틴 농도를 도 2 내지 6에 각각 도시하였다. 니코틴은 경구, 친수성 산성 관장제 및 소수성 산성 관장제 투여의 경우 30분 후, 소수성 염기성 관장제 투여의 경우 10분 후, 및 친수성 염기성 관장제 투여의 경우 5분 후 혈장에 최초로 검출되었다(검출가능한 수준이 존재하는 경우).
각각의 다양한 경로에 의해 투여된 니코틴에 대한 약물동력학적 파라미터의 평균값 및 공분산 분석에 의한 통계학적 확률을 표 1에 도시한다. 관장제 및 경구 투여를 비교하는 경우 Cmax, AUC 및 생체이용률에서는 통계적 차이가 전혀 없었으나, 친수성 염기성 관장제에 있어서 Tmax는 다른 4가지 전달 시스템 보다 상당히 이른 것으로 나타났다. 마지막으로, 다양한 투여 경로에 있어서의 평균 생체이용률은 다음과 같다: 경구 투여시 19%, 친수성 산성 관장제 투여시 16%, 친수성 염기성 관장제 투여시 14%, 소수성 산성 관장제 투여시 25%, 소수성 염기성 관장제 투여시 15%.
표 1
피검자(n) AUC+(ng)(h)/ml F% Tmaxhr Cmaxng/ml
경구 6 9 ±5 19 ±10 1.1 ±0.1 3 ±1
소수성 산 6 10 ±3 25 ±7 1.3 ±0.2 3 ±1
소수성 염기 6 4 ±1 15 ±4 1.1 ±0.5 2 ±1
친수성 산 6 8 ±4 16 ±7 1.4 ±0.2 2 ±1
친수성 염기 6 4 ±2 14 ±6 0.3 ±0.1 2 ±1
P* 0.834 0.830 0.023 0.885
* 기준값에 대해 조정하는 공분산의 분석+ 자연 로그로 분석한 값IV 니코틴 연구(n=32)(평균 ±SD): AUC= 12 ±5(ng)(h)/ml;Cmax= 9 ±3ng/ml; Tmax= 0.3 ±0.1h
30분 마다 수행된 질문 조사에 의해 결정된, 각 연구 동안 발생한 개인내 부작용은 혈장 니코틴 농도와 밀접하게 관련이 있었다. 그러나, 증상이 나타난 역치는 개인마다 달랐으며 부작용이 처음 나타난 니코틴 농도의 범위는 2.4ng/ml 내지 9.9ng/ml이었다(그러나, 일부 피검자들은 증상없이 니코틴 농도가 11ng/ml를 초과하였다). 부작용이 일어난 경우, 오심, 어지러움 및 발한이 다양한 빈도로 일어났다.
본 연구에서의 IV 투여에 대해 계산한 약물동력학적 파라미터 T1/2, Vdss, 및 Clb는 문헌[Benowitz et al., Clin. Pharmacol, Ther. 49:270-7 (1991)]에서 종래에 보고된 것들과는 다소 상이하다. 본 연구에서는 T1/2가 더 짧았고(53(27분) 대 203(61분)), Vdss는 더 작았으며(1.8(0.5L/㎏) 대 3.0(0.7L/㎏)), Clb는 더 신속하였다(106(46L/hr) 대 66(8L/hr)). 관찰된 차이는 연구된 피검자가 상이한 집단(본 연구에서는 비흡연자들인 반면 베노위츠(Benowizt) 연구에서는 심한 흡연자들임)이기 때문일 뿐만 아니라 상이한 용량의 니코틴(본 연구에서는 0.5㎍/㎏인 반면 베노위치 연구에서는 2㎍/㎏)이 투여되었기 때문일 것이다. 또한, 본 연구에서는 경구 투여의 경우, 베노위츠 등의 연구에서 관찰된 것(44(9%))과 비교하여 더 낮은 평균 생체이용률 19(10%)이 관찰되었다.
관장제 제제에 대한 평균 생체이용률은 낮거나 무시할 수 있는 정도였지만, 경구 투여와 비교하는 경우 통계학적 유의차는 없었다. 놀랍게도, 관장제 비히클의 친수성이나 소수성 및 pH는 모두 흡수에 현저한 영향을 미치지 않았다(그러나, 친수성 염기성 관장제는 상당히 이른 Cmax를 나타내었다). 또한, 니코틴 패취가 활동성 UC에 성공적으로 사용된 종래의 연구 [Pullan et al., NEJM 330:811-15 (1994)]에서, 평균 혈장 니코틴 수준은 12ng/ml를 초과하였고, 이는 관장제 비히클에 있어서 Cmax보다 6배 더 큰 수준이었다. 이것은 대용량의 니코틴이 UC 환자의 결장 점막에 직접 투여될 수 있고 니코틴 패취와 비교하여 동등한 효능 및 감소된 독성을 나타낼 수 있음을 시사한다.
연구 과정 동안에, 관장제 비히클의 전신 생체이용률이 관장제를 보유하는 동안 피검자가 유지하고 있는 체위에 매우 의존하는 것으로 관찰되었다. 관장제 전달 직후 직립 자세로 한 피검자는 좌측 측와위를 한 경우 보다 생체이용률이 더 높은 것으로 관찰되었다. 아마도 이것은 관장제의 직장 저류(rectal pooling) 때문에, 문맥 순환 보다는 전신 순환으로 직접 흡수됨으로써 간에 의한 초회 통과 대사가 제거되기 때문인 것으로 보인다. 본 제제의 체위 의존성 때문에, 직장순환(hemorrhoidal circulation)에 의한 직접적인 흡수를 피할 수 있는 결장 전달 시스템의 제형화가 유용할 수 있다.
요약하면, 니코틴의 직장 투여는 생체이용률이 낮고 환자들이 견딜만한 것이었다. 그러므로, 니코틴은 다른 투여 방식에 내재된 제한 없이 IBD 치료제로서 결장에 투여될 수 있다.
실시예 2
본 연구의 목적은 IV 투여 및 3mg 및 6mg 유드라짓 S 코팅된 지연 방출성 경구(DRO) 캡슐 투여후 니코틴 타르트레이트 약물동력학을 결정하는 것이다.
20명의 피검자들을 1 내지 2개군(각군 n=10); 3mg 및 6mg 니코틴 타르트레이트 DRO군으로 무작위 배정하였다. 각각의 피검자에 대해 1주 이상의 간격을 두고 순서(IV 대 DRO 우선 순위)를 무작위로 정하여 2가지 연구 [DRO 및 15㎍/㎏(평균 1mg) IV]를 하였다. 니코틴 투여후, 혈액을 12시간 동안 채혈하였고 혈청 니코틴을 기체 크로마토그래피/질량 분광법에 의해 측정하였다. 72시간에 걸쳐 2명의 피검자(모두 6mg)에서 혈장 니코틴 농도를 HPLC에 의해 측정하였다. 측정한 약물동력학적 파라미터는 최대 농도(Cmax), Cmax까지의 시간(Tmax), 곡선하 면적(AUC), 생체이용률(F), 분포 용적(Vdss), 제거율(Cl), 및 반감기(T1/2)였다.
지연 방출성 유드라짓 코팅 경구 니코틴 캡슐은 스위스 지펜에 소재한 틸롯츠 파마 악티엔게젤샤프트(Tillots, Pharma AG)에서 제조되었으며 3mg 또는 6mg 니코틴(각각 9.206mg 또는 18.412mg 니코틴 타르트레이트 염기 염(타르트레이트염의7.1% 수분 함량 고려))으로 구성되었다. 니코틴 염은 부형제(포화 폴리글리콜화된 글리세라이드; 겔루시르(Gelucire) 44/14, 가트포세, 프랑스(Gattefosse France))(각각 190mg 또는 380mg)에 현탁시키고 경질의 젤라틴 캡슐(크기 1)에 충전시켰다. 그 후 캡슐을 유드라짓 L30D로 코팅시켰다. 유드라짓 L30D는 회장에서 약 pH 6.8에서 용해하는 중합체이다. 캡슐의 크기 및 유드라짓 코팅의 두께는 아사콜(등록상표명, 유드라짓 코팅 메살라민)을 말단 회장으로 전달하는데 사용된 것과 유사하다[Schroeder et al., NEJM. 317:1625-9 (1987)].
지연 방출성 유드라짓 코팅 경구 니코틴/카르보폴 캡슐은 틸롯츠 파마사에서 제조되었다. 니코틴/카르보머 분말(1:50 - 니코틴:카르보머)을 유드라짓 S로 코팅시켰다. 코팅된 분말을 경질 젤라틴 캡슐(크기 1)에 충전시키고 캡슐을 유드라짓 S로 코팅시켰다. 캡슐은 3mg 니코틴 염기와 등량인 150mg 니코틴/카르보머 착물을 함유한다.
연구 결과를 표 2에 제시한다.
표 2
6mg DRO 및 IV 니코틴 투여후 코티닌 AUC의 비는 코티닌 약물동력학 과정을거친 2명의 피검자들에 있어서 1.5(2036/1401) 및 1.6(3176/2002)이었고, 이는 상당한 초회 통과 대사를 나타낸다.
상기 결과는 DRO 경로에 의해 회장 결장에 투여된 니코틴 타르트레이트는 외견상 코티닌으로 초회 통과 대사된 결과로서, 니코틴의 전신 생체이용률을 감소시켰음을 나타낸다. 전신 코티닌은 니코틴 보다 활성이 적은 대사물이기 때문에, 이것은 본 발명으로 달성되는 부작용 감소를 부분적으로 설명할 수 있다.
실시예 3
8명의 정상적인 건강한 지원자 및 8명의 활동성 UC 환자가 공개 라벨(open label), 단일 용량 연구에 참여하였고, 이들의 특징은 표 3에 제시되어 있다. 8명의 정상 피검자들 중 6명은 평생 비흡연자인 것에 비해, 대장염 환자에서는 8명중 2명이 평생 비흡연자였다. 대장염의 중증도는 S자 결장경 외관을 기준으로 하였고, 본 연구에 포함된 환자들은 명백한 접촉성 출혈 또는 더욱 심각한 변화, 즉 문헌 [Dick et al Gut 1964; 5:437-42]에 따른 등급 2 이상을 나타내었다. S자 결장경 스코어 중앙값은 2이었고, 그 범위가 2 내지 3이었으며, 배변 회수 중앙값은 하루에 4회이었고, 그 범위는 1 내지 12회이었다. 모든 환자들은 다음과 같이 추가 치료를 받았다: 8명은 5-아미노 살리실산 화합물을, 5명은 일일 12mg 프레드니손의 평균 용량(5 내지 20mg의 범위)의 경구용 스테로이드를, 및 4명은 스테로이드 관장제를 투여받았다.
니코틴 카르보머 관장제의 제형화: 니코틴을 관장제로서 투여하기 전에 먼저 카르보머와 착물화시켰다. 사용할 카르보머로서 굿리치 유케이사로부터의 카르보폴 974P(Carbopol 974P)를 선택하였다. 카르보폴 분말 50g을 탈이온수 2,500ml중에 분산시키고 블레이드형 추진기를 갖는 적합한 혼합기에서 빠르게 교반시켰다. 균질화기는 높은 속도에서 카르보머 분자를 전단시킬 수 있기 때문에 부적합하다. 분말을 교반기에 의해 발생된 와동으로 서서히 체질하여, 불용성 입자를 생성하지 않으면서 분말을 습윤시켰다. 더 느린 속도에서 30분에 걸쳐 교반시키는 동안 콜로이드성 현탁액이 형성되었다. 시그마 케미칼스사의 오일로서l-니코틴 염기 1g을 무수 알코올 1ml로 희석시킨 후 1시간 동안 계속해서 교반시키면서 와동되는 상기 현탁액에 적가하였다. 그 후 착물의 일부를 추후 분석을 위해 동결 건조시켰다. 대안적으로 겔을 커다란 유리판상에 바르고 24시간 동안 50℃에서 진공하에 건조시켰다. 그 후 생성된 백색 결정성 물질을 미세한 분말로 분쇄시켰다.
2, 6 및 12mg의 니코틴, 400mg의 카르보폴, 점도를 증가시키기 위한 100mg의 크산탄 검(켈트롤), 150mg의 메틸 히드록시벤조에이트 및 15mg의 프로필 히드록시벤조에이트와 100ml가 되게 하는 탈이온수를 함유하는 관장제를 제형화하고 포스페이트 완충액(pH 7.5)를 첨가하여 최종 pH를 5.5가 되게 하여 니코틴의 안정성을 증가시켰다. 샘플 관장제의 니코틴 함량을 묽은 염산중에 소부피의 내용물을 희석시켜 대략 30ng/ml의 농도로 만들어 먼저 확인하였고, 이를 이후 본 발명의 검정에 의해 정확하게 측정할 수 있었다.
니코틴 카르보머 착물의 화학 조성을 하기와 같이 확인하였다. 푸리에 변환 적외선(FTIR) 분광법을 수행하여 동결 건조된 니코틴 카르보머 착물 뿐만 아니라 출발 물질, 즉l-니코틴 염기 및 카르보폴 974P를 분석하였다. 이러한 물질의 흡광도는 단순히 출발 물질의 혼합물이 아닌, 새로운 물질의 존재와 일치하였다. 유리 물질 및 착물의 반점을 갖는 박층 크로마토그래피는l-니코틴이 자유롭게 이동하고 중합체는 고정된 반면, 카르보머 착물중의 니코틴은 주로 기준 반점에 국한되어 있음을 보여주었다.
1H 핵자기 공명(NMR)은 다량의 수분 존재, 비교적 소부분의 니코틴 및 고점도 때문에 한정된 값만을 가졌다. 그럼에도 불구하고 분석 결과, 유리형 니코틴 단독의1H NMR 스펙트럼과 비교하여, 카르보머중의 니코틴으로부터 기인하는1H 공명에 유의차가 있는 것으로 나타났다. 가장 주목할만한 화학 이동 (chemical shift) 차이는 피리딘 고리와 관련된 방향족 양성자에 있었다. 유리형 니코틴에서, 이들은 8.18δ, 7.50δ 및 7.15δ에서의 시그날의 원인이 된다. 그러나, 착물화된 니코틴에서 이러한 시그날은 각각 8.85δ, 8.60δ 및 8.05δ로 이동하였고, 변화는 질소의 양성자첨가와 관련된 피리딘 고리에서의 원형 전류(ring-current) 변화에 의해 가장 잘 설명된다.
2명의 피검자에서 예비 용량 범위 결정 동안, 2 및 6mg 니코틴을 사용하는 경우 부작용은 전혀 관찰되지 않았고, 12mg을 투여한지 15분 후에는 오심 및 어지러움의 증상이 일어났다. 이를 기초로 하여 6mg 용량을 모든 16명의 피검자들의 후속 관찰에 선택하였다. 10시간 절식후에 오전 9시에 먼저 관장제를 체온까지 가온시키고, 이것을 좌측 측와위의 피검자에게 4분에 걸쳐서 천천히 피검자를 투여하였다. 0, 5, 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 300, 360 및 480분에 유치 정맥 캐뉼러로부터 혈액을 채혈하고, 원심분리에 의해 수득된 혈청을 분석하기 전에 -20℃에서 저장하였다. 피검자들은 2시간 동안 수평으로 있은 후, 움직였다. 혈청 니코틴 및 코티닌 수준을 기체 액체 크로마토그래피에 의해 측정하였다.
피검자들이 경험한 부작용은 없음, 경증, 중등증 또는 증증으로서 기록하였다. 피검자들에게 질문하여 연구 시작 및 연구중 매 시간마다 모든 증상의 시간, 특성 및 중증도를 기록하였고, 특히 오심, 구토, 어지러움, 진전, 심계항진 및 두통에 대해 질문하였다. 매시간 혈압 및 맥박도 기록하였고 언제 증상이 일어났는지 기록하였다.
시간 농도 곡선은 각 시점에서 혈청 농도의 산술 평균을 사용한 데이터로부터 작성하였다. 최고 혈장 농도(Cmax) 및 최고 농도에 대한 시간(Tmax)을 최초 측정 변수로부터 직접 구하였다. 0분에서 480분까지의 농도 시간 곡선하 면적(ng.min/ml)(AUC0-480)을 사다리꼴 계산법에 의해 계산하였다. 말단 제거 반감기(T1/2)를 로그 직선 말단기의 기울기로부터 구하였다. 니코틴 데이터에 있어서, 0에서 무한대까지의 곡선하 면적(AUC0. inf)을 사다리꼴 법칙 및 직선 말단 기울기의 연장에 의해 계산하였다. 데이터의 정확성을 시험하기 위해, 곡선하 면적을 또한 1구획 모델(one compartment model)를 사용하여 계산하였다(AUC1.co). 약물동력학적 분석을 시파르 시메드 프랑스 컴퓨터 프로그램에 의해 수행하였다.
니코틴 및 코티닌 수준에 대한 평균 농도 시간 곡선의 결과를 도 7 및 8에제시한다. 니코틴 및 코티닌 프로필 모두는 정상군 및 환자군에서 매우 유사하였다. 약물동력학적 파라미터는 표 4에 제시되어 있다.
각각 45분 및 60분의 중앙값(p=0.0047, 맨-휘트니)을 제공한 Tmax를 제외한 모든 파라미터에 있어서 정상 피검자 및 UC 환자들간에 통계학적 유의차는 없었다.
8.1ng/ml의 니코틴의 평균 최대 농도가 피검자 전체 군에서 중앙값인 60분 후에 수득되었다. 니코틴의 평균 반감기는 175분 ±48 이었다. 니코틴의 주대사물인 코티닌의 평균 농도는 4시간 후에 도달되었다. 니코틴 및 코티닌 모두에 대한 프로필에는 상당한 개인적인 편차가 있었다.
피검자들 중 5명, 즉 4명의 정상인 및 1명의 환자에서 부작용이 보고되었다. 부작용은 8명의 여성중 5명과 8명의 평생 비흡연자중 5명에서 일어났다. 니코틴에 대해 더 높은 Cmax를 갖는 저체중의 피검자들에서 부작용은 더 잘 보고되는 것으로 보였다. 증상의 평균 발병은 관장제 투여후 약 20분이었고, 그 범위는 15 내지 30분이었으며, 평균 58분간 지속되었고 그 범위는 45 내지 70분이었다. 모든 5명의 피검자들은 어지러움을 느꼈으며, 2명은 또한 오심도 경험하였고 한명은 두통이 있었다. 모든 증상은 중등도의 오심을 나타낸 한명을 제외하고는 경증이었고, 이들은 자기 한정성이었으며, 맥박수 또는 혈압의 변화에 관련되지 않았다.
표 3
니코틴 카르보머 관장제가 투여된 8명의 건강한 정상 지원자
및 8명의 활동성 궤양성 대장염 환자의 특징
특징 정상 피검자 (n=8) 궤양성 대장염 환자 (n=8)
남성/여성 연령(세)평균 연령연령 범위 3/53321-46 5/36034-82
신장(cm)평균 신장신장 범위 169160-180 169159-180
체중( kg )평균 체중체중 범위 6657-76 7452-102
흡연력평생 비흡연과거에 흡연 62 26
표 4
8명의 건강한 정상 지원자 및 8명의 활동성 UC 환자, 즉 전체 16명의 피검자에게 6mg의 니코틴 카르보머를 함유하는 단일 관장제를 투여한 후의 약물동력학적 파라미터. 모든 결과는 중앙값(범위)으로서 제공된 Tmax를 제외하고는, 평균 ±SD로서 표현하였다.
대장 점막으로 니코틴의 국소 투여는 염증 부위에서 고농도를 적용하는 것을 가능케 하고, 간을 통한 '초회 통과' 동안 니코틴이 대사물로 전환됨으로 인해, 혈청 니코틴의 적당한 상승만이 일어난다. 놀랍게도, 부작용은 매우 적었고 제제는 환자들이 견딜만하였다. 폴리아크릴계 카르보머와 니코틴의 착물은 니코틴의 방출을 지연시킴으로써 모든 부작용을 감소시키는데 더욱 기여한다.
실시예 3A
실시예 3의 니코틴-카르보머 관장제를 궤양성 대장염 환자의 연구에 사용하였다. 공개 연구에서, 모두 비흡연자인 22명의 활동성 대장염 환자에게 4주 동안 매일밤 6mg의 니코틴을 함유하는 100ml 관장제 하나를 사용하도록 요구하였다. 17명의 환자들은 1개월 치료를 모두 완료하였다. 재발의 평균 기간은 29주였고, 기간의 범위는 3 내지 94주이었다. 환자들은 계속해서 이들의 현 경구 치료, 즉 메살라진 17 및 추가 프레드니솔론 8, 시클로스포린 1 및 아자티오프린 1을 투여받았다. 배변 회수와 함께 증상을 매일 기록하였고 개시시 및 4주 후에 내시경을 직장 생검과 함께 수행하였다. 17명중 16명이 세인트 막스(St. Marks) 스코어가 개선되었고, 12명은 변의 절박 및 배변 회수가 개선되었고 10명은 S자 결장경 및 조직학적 스코어가 개선되었다. 3명의 환자들은 정상 S자 결장경에 있어서 증상의 완전한 경감을 나타냈다. 부분적으로 반응하는 10명중 6명은 1개월 더 계속해서 관장제를 투여받았고, 5명은 추가 개선을 보였으며 2명은 완전한 경감을 나타냈다. 그러므로, 관장제는 효과적이었고 부작용은 거의 일어나지 않았다.
상기 결과는 4주 동안 니코틴 관장제를 투여받은 17명의 환자중에서 3명은완전히 경감되었고 10명은 상당히 개선되었음을 보여준다. 임상적 반응의 두드러진 특징은 치료한 후 처음 며칠내에 일어나는 배변 회수 및 변의 절박의 감소였다. 추가의 1개월 치료 동안, 관장제를 사용한 6명중 5명에서 개선은 계속되었다.
실시예 4
활동성 좌측 궤양성 대장염에 걸린 10명의 비흡연 성인 환자들을 3mg 및 6mg 니코틴 염기 용량의 니코틴 타르트레이트 액체 관장제를 사용하여 공개 프로토콜로 4주 동안 밤마다 치료하였다. 관장제를 실시예 1에 따라 제조하였다.
치료는 4주 동안 밤마다 하나의 니코틴 타르트레이트 액체 관장제를 투여하는 것으로 이루어졌다. 관장제를 3mg 및 6mg 니코틴 염기를 함유하는 2가지 용량으로 조제하였다. 환자에게 1주 동안 3mg 액체 관장제를 사용하고 이후 3주 동안에는 6mg 관장제를 사용하도록 지시하였다. 3일 연속 6mg 관장제를 투약하는 동안 한정된 유해 사건(하기 참조)을 경험한 환자에게는 다시 3mg 관장제로 바꾸도록 지시하였다. 3일 연속 3mg 관장제를 투약하는 동안 한정된 유해 사건을 경험한 환자들에게는 관장제 치료를 중단하도록 지시하였다.
참여 기준을 충족하는 전체 10명의 환자를 연구에 참여시켰다. 7명의 환자가 프로토콜에 따라 4주 연구를 마쳤고 3명은 관장제의 보유 불능으로 인하여 7일내에 연구를 중단하였다. 분석은 실제로 4주 연구(프로토콜에 따름)를 마친 7명의 환자에 대한 결과만을 포함하지만, 액체 관장제를 보유시키지 못한 다른 3명에 대한 데이터가 표에 포함되어 있다.
모든 환자들은 1차 치료에 저항성이 있는 만성 활동성 궤양성 대장염 환자였다(표 5). 증상의 평균 지속 기간은 241일이였다. 궤양성 대장염의 현 플레어(flare) 동안 이용된 약물 치료는 표 5에 제시되어 있다. 현 플레어 동안에 실패한 의료적 치료의 평균수는 환자당 2.9 ±1.5 였고, 모든 환자들은 하나 이상의 다른 유형의 약물 치료에 반응하지 않았다. 10명의 환자 중 9명이 연구 동안 하나 이상의 허용되는 병용 약물 치료를 계속하였다.
치료 4주 후, 7명의 환자중 4명이 임상적으로 개선되었고 1명이 71%의 전반적인 임상 반응에 대한 임상적 경감을 나타내었다(도 9). 기준(7.1 ±2.0)과 4주째(3.9 ±3.1) 사이에 평균 ±S.D. 임상 질환 활성 지수 스코어는 통계학적으로 유의하게 감소하였다(p=0.04, 대응 t-검정)(표 6). 유사하게, 치료 4주 후, 7명의 환자중 3명이 S자 결장경상 개선을 나타냈고, 2명의 환자가 71%의 전반적인 S자 결장경 반응에 대한 S자 결장경상 경감을 나타내었다(도 9). 기준(1.9 ±0.4) 및 4주째(1.0 ±0.8) 사이에 평균 ±S.D. S자 결장경 소견 스코어는 통계학적으로 유의하게 감소하였다(p=0.03, 대응 t-검정)(표 6).
10명의 환자중 6명에서 유해 사건이 발생하였다(표 7). 3명의 환자들은 변의 급박으로 인하여 액체 관장제를 보유할 수 없어서 7일내에 연구를 중단하였다. 3명의 환자에 있어서 관장제 보유의 평균 기간은 각각 5, 19 및 6분이었다. 4주 연구를 마친 나머지 7명의 환자들은 또한 장기간 동안 니코틴 타르트레이트 관장제를 보유하는데 어려움이 있었고, 이들 환자들에 있어서 관장제 보유 평균 기간은 39, 36, 48, 2, 53, 10 및 32분이었다. 모든 10명의 환자에게 있어서 니코틴 타르트레이트 관장제 보유의 평균 ±S.D. 기간은 25 ±19분이었다.
기타 유해 사건(표 7)들은 계획된 4주째 주입전에 니코틴 타르트레이트 액체 관장제 치료의 중단을 일으킬 정도로 심각한 것은 없었다. 니코틴 타르트레이트 액체 관장제를 보유하고 4주 연구를 마칠 수 있었던 환자 7명 모두는 한정된 유해 사건 없이 6mg 니코틴 용량을 견딜 수 있었다.
본 연구를 마친 7명의 환자에 있어서 4주째의 혈청 니코틴의 최고 및 최저 농도 및 혈장 코티닌의 최저 농도를 표 8에 제시한다. 최고 및 최저 혈청 니코틴 농도를 측정한 6명의 환자중 단지 1명만이 검출가능한 최고 니코틴 농도값(2.3 ng/ml)를 가졌고, 6명의 환자 모두는 검출할 수 없는 최저 니코틴 농도를 가졌다. 최저 혈장 코티닌 농도를 모든 7명의 환자에서 검출할 수 있었으나, 평균 ±S.D. 농도는 매우 낮았다(13 ±10ng/ml).
표 5. 10명의 좌측 궤양성 대장염 환자에 대한 통계적 자료
환자번호 연령세 성별M/F 이전흡연자 질환크기(cm) 질환기간(년) 플레어기간(일) 병용치료 실패한 치료법b
1 35 F 예 35 1.8 660 프레드니손5mg, SASP CS 관장제c5ASA 관장제d
2 64 M 예 50 3.3 150 5ASA CS 관장제d
3 41 F 예 50 2.5 35 5ASA 5ASA 관장제d
4 31 F 아니오 25 12.0 210 5ASA
5 36 F 아니오 20 4.6 330 프레드니손20mg, 5ASA 올살라진c5ASA 관장제d아자티오프린c
6 34 M 아니오 30 13.3 105 5ASA
7 30 M 아니오 17 5.6 90 5ASA 5ASA 관장제d
8 71 M 예 42 0.5 190 프레드니손10mg, 5ASA SASPcCS 관장제d
9 60 F 예 12 5.5 210 SASPcCS 관장제d5ASAc5ASA 관장제d
10 68 M 예 45 1.2 425 SASP 프레드니손bCS 관장제d5ASAc5ASA 관장제d
평균 47 5M 6명 예 33 5.0 241
S.D. 17 5F 4명아니오 14 4.4 187
5ASA는 경구 메살라민을 나타내고, 5ASA 관장제는 메살라민 관장제를 나타내며, CS 관장제는 코르티코스테로이드 관장제를 나타내고, SASP는 술파살라진을 나타낸다.b는 현 플레어 동안에 실패한 다른 치료법을 나타낸다.c는 연구 참가전 14일 넘게 중단된 약물 치료를 나타낸다.d는 연구 참가전 14일 이하 동안 중단된 약물 치료를 나타낸다.
표 6. 10명의 좌측 궤양성 대장염 환자에 대한 질환 활성
환자번호 임상 활성 (가능한 값 0-13) S자 결장경상 활성 (가능한 값 0-3) 조직학적 활성 (가능한 값 0-4)
기준 4 주째 기준 4 주째 기준 4 주째
4주 연구를 마친 환자
1 10 4 2 1 2 3
2 7 8 2 2 3 4
3 8 3 2 1 2 2
4 8 3 2 1 2 2
5 4 1 1 0 2 2
6 5 0 2 0 2 2
7 8 8 2 2 2 2
평균 ±S.D. 7.1 ±2.0 3.9 ±3.1a 1.9 ±0.4 1.0 ±0.8a 2.1 ±0.4 2.4 ±0.8b
니코틴 타르트레이트 관장제를 보유할 수 없는 환자
8 9 9c 3 3c 3 3c
9 6 6c 1 1c 3 3c
10 7 7c 2 2c 3 3c
평균 ±S.D. 7.3 ±1.5 7.3 ±1.5b 2.0 ±1.0 2.0 ±1.0b 3.0 ±0.0 3.0 ±0.0b
전체
평균 ±S.D. 7.2 ±1.8 4.9 ±3.1b 1.9 ±0.6 1.3 ±0.9b 2.4 ±0.5 2.6 ±0.7b
a는 기준 대 4주째에 대해 p ≤0.05(대응 t-검정)을 나타낸다.b는 기준 대 4주째에 대해 p＞0.05(대응 t-검정)을 나타낸다.c는 이후에 수반되는 최종값을 나타낸다.
표 7. 니코틴 타르트레이트 액체 관장제로 치료한 10명의 환자중의 유해 사건
환자 번호 전체
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
어지러움/현기증 X X X 3/10
오심 X X X 3/10
불면증 X X 2/10
불안정/진전 X 1/10
관장제 보유 불능 X X X 3/10
임의의 유해 반응 X X X X X X 6/10
표 8. 니코틴 타르트레이트 액체 관장제 치료 4주 후 7명 환자중의 혈청 니코틴 및 혈장 코티닌 농도
환자 번호 니코틴, ng / ml 코티닌 , ng / ml
최저 최고 최저
1 ＜2.0 2.3 14
2 ＜2.0 ＜2.0 6
3 ＜2.0 ＜2.0 15
4 ＜2.0 ＜2.0 5
5 ＜2.0 ＜2.0 10
6 ＜2.0 ＜2.0 3
7 NA NA 33
평균 ±S.D. 12 ±10
NA는 검정 실패로 인해 유효한 값이 없음을 나타낸다.
본 연구는 1주 동안 3mg 니코틴 염기/일, 그리고 나서 3주 동안 6mg 니코틴 염기/일의 용량으로 투여된 니코틴 타르트레이트 액체 관장제가 안전하며, 1차 치료에 반응하지 않는 경증 내지는 중등증의 활동성 좌측 궤양성 대장염에 걸린 비흡연 환자에서 임상적 개선을 가져옴을 증명한다.
실시예 5
또 다른 니코틴-카르보머 조성물을 포스페이트 완충액 대신에 트리에탄올아민 완충액(TRIS)을 사용하여 하기와 같이 제조하였고, 니코틴 혈장 수준을 실시예 3의 니코틴-카르보머 관장제(포스페이트 완충액 사용) 및 실시예 4의 니코틴 타르트레이트 관장제와 비교하였다.
니코틴 6mg
카르보머 974P 400mg
켈트롤 100mg
메틸 히드록시벤조에이트 150mg
프로필 히드록시벤조에이트 15mg
TRIS-완충액 1%w/v 5ml
정제수 첨가하여 100ml로 함
pH 4.5
점도(전단 계수) 5.95
결과를 도 10 및 11에 도시한다. 니코틴 최고 혈장 농도는 다른 2가지 관장제를 투여한 경우보다 니코틴-카르보머/TRIS 관장제를 투여한 경우 상당히 낮음을 알 수 있다. 오심 및 다른 부작용이 최고 혈장 수준에 의존하기 때문에, 이러한 감소는 치료 동안에 환자의 편안함에 추가로 기여한다. 이것은 타르트레이트 및 니코틴-카르보머/포스페이트 관장제를 투여하는 경우 약간의 오심을 경험하였으나, 니코틴-카르보머/TRIS 관장제를 투여하는 경우에는 오심을 경험하지 않은 한 명의 환자(가냘픈 체격의 여성)에 의해 입증되었다.
결론적으로, 니코틴 검 및 니코틴 패취의 사용이 견딜 수 없는 부작용을 일으킨 반면(많은 환자에서), 본 발명자들은 놀랍게도 이러한 매우 독성인 약제의 말단 회장(경구 전달), 결장(경구 및 직장 전달) 또는 직장(직장 전달)으로의 전달이 우수한 임상 반응(70% 이하의 경감, 도 9)을 제공할 뿐만 아니라, 부작용을 상당히 감소시키는 것(도 7)을 발견하였다. 니코틴 패취와 대조적으로, 매우 소수의 환자가 견딜 수 없는 부작용으로 인하여 치료를 중단하였다. 이것은 니코틴이 매우 독성인 약물로서, IBD에 대해 국소적으로 활성인 것으로 공지되어 있지 않기 때문에 더욱 놀라우며, 일단 결장으로 전달되면, 이것의 효과에 대해서 더 이상 조절이 없다.
이론에 의해 구속되지 않으면서, 본 발명자들은 부작용이 최고 농도 및 전신 순환중의 니코틴의 상승 속도와 관련되는 것으로 생각한다. 장 점막을 통해 흡수되는 니코틴의 낮은 생체이용률은 주로 대개 간에서의 초회 통과 대사시 니코틴이 주대사물인 코티닌으로 전환되기 때문인 것으로 보인다. 이것은 니코틴이 전신 순환에 들어가기 전에 장에서 간까지 문맥으로 흡수됨에 따라 일어난다.
결장 전달의 결과로서 본 발명에 의해 발견된 자기 한정성 독성은 고용량의 니코틴이 생체내에서 작용 부위로 전달될 수 있는 것을 의미한다. 니코틴이 폴리아크릴레이트와 착물 형태로 전달되는 경우, 혈장 수준이 더욱 제한되어 남아있는 부작용을 더욱 감소시키고 환자의 편안함을 증가시킨다. 더욱 특별하게는 TRIS가 니코틴-카르보머 관장제중에 완충제로서 사용되는 경우, 최고 혈장 수준 및 부작용이 최소화된다(도 10 및 11)는 점에서 일부 이유가 밝혀지지 않은 상승 작용이 있어, 심지어 가냘픈 체격의 환자도 부작용에 의해 고통받지 않는다.
공보, 특허 및 특허 서류는 개별적으로 참고 문헌으로서 인용될지라도, 모두 본원에서 참고 문헌으로서 인용된다. 본 발명은 다양한 특정 및 바람직한 구체예 및 기술을 참고로 하여 설명되었다. 그러나, 많은 변화 및 변형이 본 발명의 사상 및 범위내에 유지되는 한도내에서 이루어질 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (13)

  1. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 니코틴, 이것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 유도체를 포함하며, 염증성 장질환을 치료하기 위한 직장 투여가능한 약제 조성물 또는 경구용 후위(post-gastric) 지연 방출 약제 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 니코틴이 니코틴-카르보머 착물로서 존재함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 액체 관장제 또는 발포성 관장제임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 관장제가 완충액으로서 트리에탄올아민을 추가로 포함하함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 장용 코팅 캡슐, 장용 코팅 미소과립을 함유하는 캡슐 또는 장용 코팅 미소과립을 함유하는 장용코팅 캡슐의 형태임을 특징으로 하는 경구용 후위(post-gastric) 지연 방출 약제 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 니코틴이 니코틴-카르보머 착물로서 존재함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  7. 제 1항, 제 2항, 제 5항 및 제 6항중 어느 한 항에 있어서, 니코틴의 단위 투여량이 약 0.1mg 내지 약 20mg임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  8. 말단 회장 또는 결장에 전달하기에 적합한 니코틴 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 유도체, 및 동시에, 따로따로 또는 순차적으로 투여하기 위한 5-ASA, 술파살라진, 아살라진, 프레드니솔론 및 부데소나이드로부터 선택되는 화합물을 포함하며, 염증성 장질환을 치료하기 위한 약제 조합물.
  9. 제 8항에 있어서, 니코틴이 니코틴-카르보머 착물로서 존재함을 특징으로 하는 약제 조합물.
  10. 니코틴과 카르보머의 착물.
  11. 제 10항에 있어서, 카르보머 1 내지 50g 당 1g 당량의 니코틴을 포함함을 특징으로 하는 착물.
  12. 카르보머를 약제학적으로 허용되는 용매와 혼합하고, 니코틴을 카르보머-용매 혼합물에 첨가하는 것을 포함하여 니코틴-카르보머 착물을 형성시키는 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 카르보머-용매 혼합물이, 카르보머를 용매에 첨가하고, 혼합물이 콜로이드성 현탁액을 형성하도록 함으로써 제조됨을 특징으로 하는 방법.
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