KR100456927B1 - 디옥소피롤로-피롤유도체 - Google Patents

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발바움 사빈
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 혈장중의 트롬빈-유도성 또는 Xa 인자-유도성 혈소판 응집 및 피브리노겐 응혈을 저해하는 하기 일반식(I)의 신규한 디옥소피롤로-피롤 유도체 및 이들의 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:
상기 식에서, R1 내지 R6은 특허 청구 범위 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
이들은 R2에 의해 N-치환된 상응하는 말레이미드; 일반식 HN(R2)CH(R4)COOH의 α-아미노 카복실산 또는 그의 작용성 유도체; 및 일반식 R5C(O)R6의 케톤 또는 알데하이드로부터 출발하여 제조할 수 있다.

Description

디옥소피롤로-피롤 유도체
본 발명은 신규한 디옥소피롤로-피롤 유도체, 특히 하기 화학식(I)의 옥타하이드로-1,3-디옥소-피롤로[3,4-c]피롤 유도체, 및 이들의 수화물 또는 용매화물 및 생리적으로 사용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 CONH2 또는 COO-저급 알킬에 의해 치환되고/치환되거나 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬에 의해 치환된 저급 알킬이거나, 또는 R2는 저급 알카노일이고,
R3은 H, COOH, CONH2, COO-저급 알킬, CONH-저급 알킬 또는 CON(저급 알킬)2이고,
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 사이클로알킬이거나 또는
R4 및/또는 R5와 R6 중 하나는 OH, SO2H, SO3H, 구아니디노, 아릴-저급 알콕시 또는 저급 알킬-(O 또는 S)에 의해 치환된 헤테로아릴 또는 저급 알킬이거나 또는
R2와 R4는 함께 트리- 또는 테트라메틸렌 기(G)를 형성하고, 이 때 a) 메틸렌 기들 중 하나는 S, SO 또는 SO2로 대체될 수 있거나 또는 OH, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 카복시-저급 알킬에 의해 치환되거나, 또는 b) 메틸렌 기들 중 하나는 저급 알케닐에 의해 치환될 수 있고 다른 하나는 저급 알킬-COOH에 의해 치환될 수 있으나,
단, R1, R2, R4, R5 및 R6 중 하나이상은 아미노, 아미디노, 구아니디노 또는 N-하이드록시아미디노에 의해 치환된 기이다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 제제 및 약학 제제 제조시 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식(I)의 화합물의 생리적으로 사용가능한 염의 예로는 생리적으로 상용성인 무기 산(예: 염산, 황산, 아황산 또는 인산)에 의한 염; 유기 산(예: 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산 또는 살리실산)에 의한 염이 있다. 산성 기(예: 카복시 기)를 갖는 화학식(I)의 화합물은 또한 생리적으로 상용성인 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 알킬암모늄 염(예: Na, K, Ca 또는 테트라메틸암모늄 염)이 있다. 화학식(I)의 화합물은 또한 양성 이온의 형태로 존재할 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 용매화될 수 있으며, 특히 수화될 수 있다. 수화반응은 제조 공정 중에 일어날 수 있거나 또는 화학식(I) 화합물의 무수물의 초기 흡습성으로 인하여 서서히 발생할 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 2개 이상의 비대칭 C 원자를 함유하므로, 부분입체이성질체 혼합물, 거울상이성질체 혼합물 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다.
본 발명의 영역에서 "저급"이란 6개 이하의 C원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 기를 지칭한다. 바람직한 저급 알킬 또는 저급 알카노일 기는 4개 이하의 C 원자를 함유한다. 이들의 예는 각각 메틸, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급부틸, 3급부틸 및 아세틸이다. 단독의 또는 조합된 "아릴"이란, 예컨대 아미디노, 구아니디노, 하이드록시아미디노, 니트로, 아미노 또는 메틸렌디옥시에 의해 치환될 수 있는 페닐과 같은 기를 지칭한다. "아르알킬"이란 저급 알킬렌에 의해 결합된 아릴, 예컨대 페닐 고리내에서 치환된 벤질 또는 페네틸을 지칭한다. "사이클로알킬"이란 3 내지 7개의 C 원자를 갖는 포화된 기(예: 사이클로헥실)를 지칭한다. "헤테로아릴"이란, 예컨대 2개의 고리를 포함하고, 하나(또는 그 이상)의 N 원자(들)를 함유하며, 예컨대 하나이상의 NH2 기에 의해 치환될 수 있는 5 내지 10원의 방향족 기를 지칭한다. 예로는 퀴나졸리닐, 예컨대 2,4-디아미노퀴나졸린-6- 또는 -7-일이 있다. 아미노, 구아니디노 또는 N-하이드록시아미디노에 의해 치환된 기의 예는 아미노에 의해 치환된 퀴나졸리닐 및 (아미노, 아미디노, 구아니디노 또는 N-하이드록시아미디노)-(저급 알킬, 페닐 또는 벤질)이다.
화학식(I)의 화합물의 예는, R1 내지 R6이 상기 의미를 가지지만, R2가 R4와 G 기를 형성하지 않는 것이고, 특히 R2가 H, 저급 알킬, 저급 알카노일, 또는 CONH2에 의해 치환된 저급 알킬, 특히 H, 메틸, 카바모일에틸 또는 아세틸인 것이다.
화학식(I)의 화합물의 또 다른 예는 R2와 R4가 함께 상기 기술한 G 기를 형성하는 화합물, 즉 하기 화학식 (I')의 화합물이다:
상기 식에서, G는 (CH2)3 또는 4(이때, CH2 기들 중 하나는 S, CH-저급 알킬 또는 CHOH에 의해 대체될 수 있거나, 또는 CH2 기들 중 하나는 저급 알케닐에 의해 치환될 수 있고 다른 하나는 저급 알킬-COOH에 의해 치환될 수 있음), 특히 (CH2)3 또는 4, CH(CH3)CH2CH2, CH2SCH2, CH2S(O)2CH2, CH2CH(OH)CH2 또는 CH(CH2COOH)CH(이소프로필렌)CH2이다.
화학식(I) 또는 (I')의 화합물은 R1이 H, 저급 알킬, 아릴, 또는 CONH2 또는 COO-저급 알킬 및/또는 아릴 또는 사이클로알킬에 의해 치환된 저급 알킬이고, 특히 R1이 H, CH3, 부틸, 페닐, 벤질, 페네틸, 사이클로헥실메틸, 또는 니트로, 아미노 또는 메틸렌디옥시에 의해 치환된 벤질인 것, 특히 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸인 것이 바람직하다.
바람직한 화학식(I')의 화합물은 R1이 CH3, 부틸, 페닐, 벤질, 사이클로헥실메틸; 메틸렌디옥시에 의해 치환된 벤질; 또는 CONH2 또는 COO-저급 알킬 및 아릴에 의해 치환된 저급 알킬인 것, 특히 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸 또는 1-(카바모일 또는 카보메톡시)-2-페닐에틸인 것, 특히 R3이 H 또는 COOH인 것, 특히 R5가 H이고 R6이 아릴 또는 헤테로아릴인 것, 특히 아미디노페닐, 구아니디노페닐 또는 디아미노퀴나졸린인 것이다.
바람직한 화학식(I)의 화합물은 또한 R3이 H, COOH, CONH2인 것, 특히 R4가 H, 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 또는 OH, SO2H, 구아니디노, 아르알콕시 또는 저급 알킬티오에 의해 치환된 저급 알킬인 것, 특히 R4가 H, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 2-부틸, 3급부틸, 페닐, 벤질, CH2OH, CH2SO2H, 구아니디노프로필, 벤질옥시메틸 또는 (CH2)2SCH3인 것이다.
바람직한 화학식(I)의 화합물은 또한 R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬, 특히 H, 메틸, 3급부틸, 페닐, 페네틸, 아미디노페닐 또는 하이드록시아미디노페닐인 것이다.
바람직한 화학식(I); 및 (I')의 화합물의 예는 각각 다음과 같다: (1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(5-벤질-2,3-디메틸-4,6-디옥소옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤즈이미드아미드; 및
(3aRS, 4SR, 8aRS, 8bSR)-4-(2-벤질-1,3-디옥소-데카하이드로피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일)-벤즈이미드아미드,
(3aRS, 4SR, 8aRS, 8bSR)-4-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일]-벤즈이미드아미드,
(3aRS, 4SR, 8aRS, 8bSR)-4-(2-사이클로헥실메틸-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일)-벤즈이미드아미드,
(5RS, 5aSR, 8aRS, 8bRS)-4-[7-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-6,8-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3',4':3,4]피롤로[1,2-c]티아졸-5-일]-벤즈이미드아미드,
(3aR, 4S, 7S, 8aR, 8bS)-4-(2-벤질-7-하이드록시-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일)-벤즈이미드아미드 및
(3aRS, 4SR, 8aRS, 8bSR)-N-[4-(2-부틸-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤[3,4-a]피롤리진-4-일)-페닐]-구아니딘.
바람직한 화학식(I)의 화합물의 또 다른 예는 다음과 같다:
(1RS, 3RS, 3aSR, 6aRS)-1-(벤질옥시-메틸)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-5-(4-니트로-벤질)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산 및
(1RS, 3RS, 3aSR, 6aRS)-5-(4-아미노-벤질)-1-(벤질옥시-메틸)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산.
화학식(I) 및 (I')의 화합물의 또 다른 예는 각각 다음과 같다:
(1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-5-벤질-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-3-페닐-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
(1RS, 3aSR, 6aRS)-4-(5-벤질-2,3,3-트리메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일메틸)-벤즈이미드아미드,
(3aRS, 4RS, 6aSR)-4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-벤질]-2-벤질-5,6,6-트리메틸-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온,
(1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(5-벤질-3-메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤즈이미드아미드,
(1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(2-아세틸-5-벤질-3-메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤즈이미드아미드,
(1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(5-부틸-2,3-디메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤즈이미드아미드,
(1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(2-아세틸-5-부틸-3-메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤즈이미드아미드,
(3aRS, 4SR, 6RS, 6aSR)-4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-페닐]-2-벤질-5,6-디메틸-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온,
(1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(5-부틸-3-메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤즈이미드아미드,
(1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(5-벤질-3-이소부틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤즈이미드아미드,
(1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(5-벤질-3-이소부틸-2-메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤즈이미드아미드,
(1RS, 3RS, 3aRS, 6aRS)-[5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일]-메탄설폰산,
(1RS, 3RS, 3aRS, 6aSR)-[5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일]-메탄설폰산,
(1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-1-(2-메틸설파닐-에틸)-4,6-디옥소-5-페닐-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
(1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-[5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-3-하이드록시메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일]-벤즈이미드아미드,
(1RS, 3RS, 3aRS, 6aRS)-4-[5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-3-하이드록시메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일]-벤즈이미드아미드,
3-3급부틸-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드,
3-페닐-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드,
3-(2-페닐-에틸)-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드,
5-메틸-3-(2-페닐-에틸)-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드,
5-부틸-3-(2-페닐-에틸)-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드,
5-사이클로헥실메틸-3-(2-페닐-에틸)-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드,
5-벤질-3-(2-페닐-에틸)-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드,
5-페닐-3-(2-페닐-에틸)-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드,
5-부틸-3,3-디페닐-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드,
5-부틸-3-페닐-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드,
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5-벤질-3-페닐-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드,
3,5-디메틸-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드,
5-부틸-3-3급부틸-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드,
5-부틸-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드,
1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-5-페닐-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드,
5-메틸-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
1,5-디메틸-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-메틸-1-(2-프로필)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
1-(2-부틸)-5-메틸-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-메틸-1-(2-메틸설파닐-에틸)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-부틸-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-부틸-1-메틸-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-부틸-1-(2-프로필)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-부틸-1-(2-부틸)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-부틸-1-(2-메틸설파닐-에틸)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-사이클로헥실메틸-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-사이클로헥실메틸-1-(2-프로필)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
1-(2-부틸)-5-사이클로헥실메틸-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-사이클로헥실메틸-1-(2-메틸설파닐-에틸)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-페닐-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
1-메틸-5-페닐-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-페닐-1-(2-프로필)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
1-(2-부틸)-5-페닐-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
1-(2-메틸설파닐-에틸)-5-페닐-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-벤질-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-벤질-1-메틸-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-벤질-1-(2-프로필)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-벤질-1-(2-부틸)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-벤질-3-(4-카밤이미도일-페닐)-1-(2-메틸설파닐-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-메틸-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3-카복실산,
3,5-디메틸-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3-카복실산,
5-메틸-3-(프로프-2-일)-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-메틸-3-(2-메틸-프로필)-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
3-하이드록시메틸-5-메틸-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
3-벤질-5-메틸-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-부틸-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-부틸-3-메틸-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-부틸-3-(프로프-2-일)-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-부틸-3-(2-메틸-프로필)-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-부틸-3-하이드록시메틸-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
3-벤질-5-부틸-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
3-메틸-5-페닐-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-페닐-3-(프로프-2-일)-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
3-(2-메틸-프로필)-5-페닐-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
3-하이드록시메틸-5-페닐-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
3-벤질-5-페닐-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-벤질-3-메틸-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-벤질-3-(2-메틸-프로필)-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-벤질-3-하이드록시메틸-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
3,5-디벤질-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-(2-페닐-에틸)-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-(2-페닐-에틸)-3-(프로프-2-일)-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
3-(2-메틸-프로필)-5-(2-페닐-에틸)-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
3-하이드록시메틸-5-(2-페닐-에틸)-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
3-벤질-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-5-(2-페닐-에틸)-피롤로[3,4-c]피롤-3-카복실산; 및
(3aRS, 4SR, 8aRS, 8bSR)-4-(2-부틸-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일)-벤즈이미드아미드,
(3aRS, 4RS, 9aSR, 9bSR)-4-(2-벤질-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-c]인돌리진-4-일)-벤즈이미드아미드,
(3aRS, 4SR, 9aRS, 9bSR)-4-(2-벤질-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-c]인돌리진-4-일)-벤즈이미드아미드,
(3aRS, 4RS, 8aSR, 8bSR)-4-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일]-벤즈이미드아미드,
(5RS, 5aRS, 8aSR, 8bRS)-4-[7-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-6,8-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3',4':3,4]피롤로[1,2-c]티아졸-5-일]-벤즈이미드아미드,
(3aS, 4R, 8S, 8aS, 8bR)-4-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-8-메틸-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일]-벤즈이미드아미드,
(3aR, 4R, 7R, 8aS, 8bS)-4-(2-벤질-7-하이드록시-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일)-벤즈이미드아미드,
메틸 (R)-2-[(3aS, 4S, 8aR, 8bR)- 및 -(3aR, 4R, 8aS, 8bS)-4-(4-카밤이미도일-페닐)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-2-일]-3-페닐-프로피오네이트,
메틸 (R)-2-[(3aR, 4S, 8aR, 8bS)- 및 -(3aS, 4R, 8aR, 8bR)-4-(4-카밤이미도일-페닐)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-2-일]-3-페닐-프로피오네이트,
(1S, 2S, 5R, 5aS, 8aR)-[7-벤질-5-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(프로펜-2-일)-6,8-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-1-일]-아세트산,
(5RS, 5aSR, 8aRS, 8bRS)-4-[7-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2,2,6,8-테트라옥소-옥타하이드로-피롤로[3',4':3,4]피롤로[1,2-c]티아졸-5-일]-벤즈이미드아미드,
(3aRS, 4SR, 8aRS, 8bSR)-N-[4-(2-벤질-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일)-페닐]-구아니딘,
(3aRS, 4SR, 8aRS, 8bSR)-N-[4-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일]-페닐]-구아니딘,
(3aRS, 4SR, 8aRS, 8bSR)-2-벤질-4-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-1,3-디온,
(3aRS, 4RS, 8aSR, 8bSR)-2-벤질-4-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-1,3-디온,
(3aRS, 4SR, 8aRS, 8bSR)-2-벤질-4-(2,4-디아미노-퀴나졸린-7-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-1,3-디온,
[2-메틸-4-(4-카밤이미도일-페닐)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-8a-일]-카복실산,
[2-부틸-4-(4-카밤이미도일-페닐)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-8a-일]-카복실산,
[2-사이클로헥실메틸-4-(4-카밤이미도일-페닐)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-8a-일]-카복실산,
[2-페닐-4-(4-카밤이미도일-페닐)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-8a-일]-카복실산,
[2-벤질-4-(4-카밤이미도일-페닐)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-8a-일]-카복실산 및
2-[4-(4-카밤이미도일-페닐)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-2일]-3-페닐-프로피온아미드.
화학식(I)의 화합물의 또 다른 예는 다음과 같다:
(1RS, 3RS, 3aSR, 6aRS)-4-[3-(벤질옥시-메틸)-5-(4-니트로-벤질)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일]-벤즈이미드아미드 및
(1RS, 3RS, 3aSR, 6aRS)-4-[5-(4-아미노-벤질)-3-(벤질옥시-메틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일]-벤즈이미드아미드.
본 발명에 따른 화합물은
a) 화학식 (Ⅱ)의 말레이미드를, 화학식 (Ⅲ)의 α -아미노카복실산 또는 그의 작용성 유도체 및 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키고,
b) R4, R5 및 R6 중 하나가 아미디노, N-하이드록시아미디노 또는 구아니디노에 의해 치환된 페닐 또는 저급 알킬 기인 화학식(I)의 화합물의 제조시, 아미디노, N-하이드록시아미디노 또는 구아디니노에 의해 치환된 페닐 또는 저급 알킬 기 대신에 CN 또는 NO2에 의해 치환된 페닐 또는 저급 알킬 기를 함유하는 화학식(I)의 화합물에 상응하는 화합물을 아미딘화시키거나, N-하이드록시아미딘화시키거나 또는 구아니딘화시키고,
c) 필요한 경우, 화학식(I)의 화합물에 존재하는 반응성 기를 작용성으로 개질시키고,
d) 필요한 경우, 화학식(I)의 화합물을 생리적으로 상용성인 염으로 전환시키거나 또는 화학식(I)의 화합물의 염을 유리 산 또는 염기로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
고상 담체(예컨대, 수지)에 에스테르 또는 아미드로서 결합된 화학식(Ⅲ)의 산은 물론 저급 알킬 에스테르는 화학식(Ⅲ)의 산의 작용성 유도체로서 언급할 수 있다. 편리하게는, 화학식(Ⅱ)의 말레이미드와, 화학식(Ⅲ)의 α-아미노산 및 화학식(IV)의 케톤 또는 알데하이드의 반응(a)은 0℃ 내지 160℃의 용매(예: DMF, DMSO, 아세토니트릴, THF, 디에틸 에테르, 벤젠, 톨루엔, 아세트산, 메탄올 또는 에탄올)중에서 수행한다. 승온의 DMF, DMSO 또는 톨루엔중에서 반응을 수행하는 것이 특히 유리하다. 또한, 유리한 실시태양으로, 승온의 메탄올중에서 촉매량의 아세트산을 첨가하면서 반응을 수행하거나, 또는 실온의 아세토니트릴중에서 아세트산 은 및 3급 질소 염기(예: 트리에틸아민, 디아자비사이클로옥탄 또는 에틸모르폴린)를 첨가하면서 반응을 수행할 수 있다. 잔기 R1 또는 R2에 존재하는 카복시 기 또는 화학식(Ⅲ)의 α-아미노카복실산의 카복시 기에 의하여 화학식(Ⅱ)의 말레이미드 또는 화학식(Ⅲ)의 α-아미노카복실산을 고상(예: 폴리스티렌 수지)에 결합시키면서 에스테르 또는 아미드 기를 형성시키고, 고상에 결합시키지 않은 화학식(IV)의 케톤 또는 알데하이드 및 화학식(Ⅲ)의 α-아미노 카복실산 또는 화학식(Ⅱ)의 말레이미드를, 고상에 결합시킨 화합물에 비하여 20배 과량 이하로 사용함으로써 상기 반응에 특히 유리하게 반응(a)을 수행할 수 있다.
변형방법(b)에 따라 시아노 기를 아미디노 기로 전환시키기 위하여, 용매(예: 에탄올 또는 메탄올) 또는 용매 혼합물(예: 클로로포름과 메탄올, 또는 클로로포름과 에탄올)중의 출발 니트릴에 무수 염화수소 스트림을 편리하게는 10℃ 미만에서 공급할 수 있다. 반응 용액을 용매(예: 디에틸 에테르)로 처리하고 이렇게 침전된 중간생성물인 이미도에테르 염산염을 여과하여 제거한다. 그 다음, 중간생성물을 물에 용해시키고, 염기(예: 탄산나트륨 또는 수산화나트륨)로 중화시키고, 수성상으로부터 용매(예: 디클로로메탄, 클로로포름 또는 에틸 아세테이트)로 추출한다. 이렇게 수득된 이미도에테르를, 편리하게는 80℃ 이하의 용매(예: 메탄올 또는 에탄올)중에서 기상 암모니아 또는 암모늄 염(예: 염화암모늄)으로 처리한다. 다르게는, 여과 제거한 중간생성물을 메탄올 또는 에탄올중에서 기상 암모니아 또는 암모늄 염으로 유사하게 처리할 수 있다. 시아노 기를 N-하이드록시아미디노 기로 전환시키기 위하여, 출발 니트릴을 용매(예: DMF)에 용해시키고, 편리하게는 0℃ 미만에서 무기 염기(예: 수소화나트륨 또는 수산화나트륨), 및 하이드록실아민 또는 그의 무기 산과의 염(예: 하이드록실아민 염산염)의 반응 용액에 첨가한다. 니트로 기를 구아니디노 기로 전환시키기 위하여, 출발 물질을 용매(예: 에탄올 또는 아세트산)에 용해시키고, 촉매(예: Pd/C)의 존재하에 수소 대기하에 수소화시킨다. 이렇게 수득한 아민을, 편리하게는 80℃ 이하의 온도에서 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 용매(예: DMF 또는 메탄올)중에서 포름아미딘설폰산 또는 3,5-디메틸-1-피라졸릴포름아미디늄 니트레이트와 반응시킨다.
하기 방법은 화학식(I)의 화합물에 존재하는 반응성 기의 작용성 개질 방법(c)으로서 고려대상에 포함된다:
R2가 H인 화학식(I)의 화합물을, R2 기(H가 아님)를 생성하는 시약과 반응시킬 수 있다. 따라서, 포름산중의 상기 화합물을 유기 염기(예: 피리딘, 트리에틸아민, 디아자비사이클로옥탄 또는 에틸모르폴린)의 존재하에 승온에서 포르말린 용액으로 메틸화시키거나 또는 용매(예: 피리딘 또는 디클로로메탄)중에서 염화 저급 알카노일로 저급 알케노일화시킬 수 있다.
G 기가 황 원자를 함유하는 화학식(I)의 화합물을, 먼저 용매(예: 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄 또는 디옥산)중에서 과산(예컨대, 3-클로로과벤조산)과 같은 산화제로 상응하는 설폭사이드로 전환시킨 후, 필요하다면 설폰으로 전환시킬 수 있다.
변형방법(b)에 사용된 CN 또는 NO2 기를 함유하는 출발 물질은 물론 화학식 (Ⅱ), (Ⅲ) 및 (IV)의 화합물은 공지되어 있거나 또는 공지의 화합물과 유사하게 제조할 수 있다. 따라서, 출발 니트릴은 100 내지 160℃의 용매(예: DMF)중에서 상응하는 브로마이드를 시안화 구리 또는 시안화 알칼리 및 구리 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
또한, 이후의 실시예 중 다수는 특정 출발 물질과 중간생성물의 제조에 관한 상세한 정보를 포함한다.
화학식(I)의 화합물, 이들의 용매화물 및 이들의 염은 트롬빈-유도성 혈소판 응집 및 Xa 인자-유도성 혈소판 응집 뿐만 아니라, 혈장 중 피브리노겐의 트롬빈-유도성 응혈을 억제한다. 상기 화합물은 혈소판-유도성 응혈 뿐만아니라 혈장 응혈에 영향을 미친다. 그러므로, 이들은 특히 히알린 혈전의 형성 및 혈소판이 풍부한 혈전의 형성을 예방하고 혈전증, 졸증(발작), 심근경색, 염증 및 동맥경화증과 같은 병의 제어 또는 예방에 사용할 수 있다. 또한, 이들 화합물은 종양 세포에 작용하며 전이의 형성을 예방한다. 따라서, 이들은 또한 항암제로서 사용할 수 있다.
상기 화합물에 의한 트롬빈의 아미도분해 활성 저해가 검출됨을 이후에 기술한 대로 증명하였다.
측정은 실온에서 미량역가 플레이트상에서 수행하였다. 이를 위하여, 플레이트의 각 웰에서 완충액(50mM 트리스, 100mM NaCl, 0.1% 폴리에틸렌 글리콜; pH 7.8) 150㎕를, DMSO에 용해시킨 저해제 50㎕와 혼합시키고, 완충액 및 인간 트롬빈 25㎕(0.5nM의 최종 농도)로 희석시켰다. 10분동안 배양한 후, 발색 기질 S-2238(카비비트럼(Kabivitrum)의 H-D-Phe-Pip-Arg-파라니트로아닐린, 10 또는 50μM의 최종 농도)을 첨가하고, 기질을 가수분해시킨 후, 동력학적 미량역가 플레이트 판독기상에서 5분동안 분광측정하였다. 저해 곡선을 그래프로 도식한 후, 문헌[Biochem J. 55, 1955, 170-171]에 기술된 방법에 따라 Ki 값을 결정하였다. 그 결과는 하기 표로부터 알 수 있다:
Xa 인자의 아미도분해 활성 저해의 검출은 발색 기질 S-2222(카비비트럼의 Bz-Ile-Glu-Gly-Arg-파라니트로아닐린, 167μ M의 최종 농도)를 사용하여 트롬빈의 경우와 유사한 방식으로 나타났다. 그 결과는 다음과 같다:
초기에 언급한 대로, 화학식(I)의 화합물, 그의 용매화물 또는 그의 염을 함유하는 약제는 마찬가지로 본 발명의 목적이며, 또한 하나 이상의 상기 화합물, 용매화물 또는 염, 및 필요한 경우 기타 치료적으로 가치있는 물질을 갈레누스제제(galenical) 투여 형태로 만드는 것을 포함하는, 상기 약제를 제조하는 방법도 본 발명의 목적이다. 이들 약제는 경구적으로(예컨대, 당제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태), 또는 직장으로(예컨대, 좌약의 형태), 또는 분사제로서 투여할 수 있다. 그러나, 비경구적으로(예컨대, 주사액의 형태) 투여할 수도 있다.
정제, 피복된 정제, 당제 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조시 활성 성분을 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 혼합할 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염을, 예컨대 정제, 피복 정제, 당제 및 경질 젤라틴 캡슐용 부형제로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 부형제는, 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고상 및 액상 폴리올이지만, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 활성 성분의 특성에 따라 보통 부형제가 필요없다. 용액 및 시럽의 제조용으로 적합한 부형제는, 예컨대 물, 폴리올, 슈크로즈, 전화당 및 글루코즈이고, 주사액용으로 적합한 부형제는, 예컨대 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이며, 좌약으로서 적합한 부형제는 천연 오일 및 경화 오일, 왁스, 지방, 반고상 또는 액상 폴리올이다. 약학 제제는 또한 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 가향제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다.
상기 언급한 병을 억제 또는 예방하기 위하여, 활성 성분의 투여량은 광범위한 범위내에서 변할 수 있으며, 물론 각 특별한 경우의 개별적인 조건에 부합해야 한다. 일반적으로, 경구 또는 비경우 투여의 경우 1일 약 0.1 내지 20mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 내지 4mg/kg의 투여량이 성인에게 적절하나, 상기 주어진 상한량 역시 초과되거나 또는 감소되어 제시될 수 있다.
실시예 1
아르기닌 871mg(5mmol), 벤즈알데하이드 530mg(5mmol), N-벤질말레이미드 1.122g(6mmol) 및 아세트산 25방울을 메탄올 25㎖중에서 60시간동안 환류시키면서 가열한다. 냉각시킨 후, 무색의 침전물을 흡입 하에 여과 제거하고, 에테르로 세척한다. (1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-5-벤질-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-3-페닐-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산 아세테이트(54%) 1.367g을 무색 분말로서 단리한다. 융점: 195℃(분해점)부터. ISP-MS: 450.4([M+H]+, 100).
실시예 2
(1RS, 3aSR, 6aRS)-4-(5-벤질-2,3,3-트리메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일메틸)-벤조니트릴 806mg을 무수 클로로포름 5㎖ 및 메탄올 1㎖에 용해시킨다. 무수 HCl을 0℃에서 10분동안 도입시킨다. 그 다음, 반응 혼합물을 4℃에서 2일동안 방치한다. 디에틸 에테르를 첨가하여 이미도에테르의 염산염을 침전시킨다. 이 고체를 건조시키고 5% NaHCO3 용액 8㎖ 및 클로로포름 20㎖로 처리한다. 혼합물을 신속하게 진탕하고 수성상을 클로로포름으로 2회 추출한다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 제거한다. 잔사를 메탄올 7㎖에 용해시키고, H2O 1.5㎖ 내 NH4Cl 150mg을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 3.5시간동안 교반한다. 냉각시킨 후, 염화암모늄을 아세톤으로 침전시키고 여과하여 제거한다. 용매를 제거하고, 잔사를 에탄올에 용해시키고, 아미딘을 디에틸 에세트로 천천히 침전시킨다. (1RS, 3aSR, 6aRS)-4-(5-벤질-2,3,3-트리메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일메틸)-벤즈이미드아미드 아세테이트 483mg을 황색 분말로서 단리한다. 융점: 205 내지 207℃. ISP-MS: 405.4([M+H]+, 100).
출발물질의 제조방법:
2.a) 4-브로모페닐알라닌 8.83g(36.2mmol), 아세톤 4.74g(81.7mmol) 및 N-벤질말레이미드 7.00g(37.43mmol)을 분자체 A4를 첨가하여 톨루엔 140㎖중에서 68시간동안 환류시키면서 가열한다, 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 1:1 + 1% 트리에틸아민)에 의해 분리한다. 주생성물로서 (3aRS, 4RS, 6aSR)-2-벤질-4-(4-브로모벤질)-6,6-디메틸-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온 3.88g을 무색 오일로서 수득하고, 소량의 메탄올을 첨가한 후, 이를 밤새 결정화하여 무색의 침상 결정을 얻는다. 융점: 142 내지 143℃, FAB-MS: 427([M+H]+, 58); 257(66); 240(8); 200(6); 91(58). (3aRS, 4SR, 6aSR)-2-벤질-4-(4-브로모벤질)-6,6-디메틸-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온 2.12g을 무색 오일의 부생성물로서 수득한다. FAB-MS: 427([M+H]+, 88): 257(89); 91(100).
2.b) (3aRS, 4RS, 6aSR)-2-벤질-4-(4-브로모-벤질)-6,6-디메틸-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온 3.88g(9.1mmol), 85% 포름산(4.9g, 90mmol) 및 35% 포르말린 용액(2.6g, 30mmol)의 혼합물을 5.5시간동안 100℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 1N NaOH(50㎖)를 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 4회 추출한다. 유기상을 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 3:1 + 1% 트리에틸아민)에 의해 분리한다. (3aRS, 4RS, 6aSR)-2-벤질-4-(4-브로모벤질)-5,6,6-트리메틸-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온 3.45g을 황색 오일로서 단리한다. FAB-MS: 441([M+H]+, 40); 271(100); 212(5); 169(11); 136(14); 110(26); 91(42).
2.c) (3aRS, 4RS, 6aSR)-2-벤질-4-(4-브로모벤질)-5,6,6-트리메틸-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온 3.4g(7.82mmol) 및 시안화구리(I) 3.52g(39.1mmol)을 아르곤하에 DMF 150㎖에 현탁시키고, 56시간동안 환류시키면서 가열한다. 냉각시킨 후, DMF 약 100㎖를 제거한 다음, 디클로로메탄 150㎖ 및 진한 암모니아 수용액 60㎖를 첨가한다. 혼합물을 수시간동안 격렬하게 교반한다. 청색의 수성상을 단리하고, 유기상을 암모니아 용액으로 2회 및 물로 1회 세척한다. 용매를 제거하고, 잔사를 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 1:1 + 1% 트리에틸아민)에 의해 정제한다. (1RS, 3aSR, 6aRS)-4-(5-벤질-2,3,3,-트리메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일메틸)-벤조니트릴 1.91g을 황색 오일로서 단리한다. FAB-MS: 775([2M+H]+, 1); 663(2): 388([M+H]+, 58); 271(100); 91(42).
실시예 3
하이드록실아민 염산염 2.19g(31.56mmol)을 DMF 8㎖에 현탁시키고, 0℃로 냉각시킨다. 80% 수소화나트륨 0.79g(26.3mmol)을 천천히 첨가한다. (1RS, 3aSR, 6aRS)-4-(5-벤질-2,3,3-트리메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일메틸)-벤조니트릴 1.02g(2.63mmol)을 DMF에 용해시키고, 반응 혼합물에 첨가한다. 그 다음, 더 이상 냉각시키지 않는다. 혼합물을 실온에서 2일동안 교반한다. 그 다음, 여과시키고, DMF를 고진공에서 제거한다. 혼합물을 크로마토그래피(RP18, 물로부터 메탄올로의 구배)에 의해 정제한다. (3aRS, 4RS, 6aSR)-4-[4-(4-아미노-하이드록시이미노-메틸)-벤질]-2-벤질-5,6,6-트리메틸-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온 1.08g(97%)을 무색 분말로서 단리한다. 융점: 189 내지 192℃. ISP-MS: 421.5([M+H]+, 100).
실시예 4
하기의 화합물들을 실시예 2와 유사하게 제조한다:
4.A)a) (1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(5-벤질-2,3-디메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤즈이미드아미드 염산염 융점: 201 내지 203℃. ISP-MS; 377.4([M+H]+, 100).
4.A)b) (1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(5-벤질-3-메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤즈이미드아미드 염산염 융점: 188 내지 191℃. ISP-MS: 363.4([M+H]+, 100).
4.A)c) (1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(2-아세틸-5-벤질-3-메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤즈이미드아미드 염산염, 융점: 204 내지 208℃(아세톤), ISP-MS: 405([M+H]+, 100).
4.A)d) (1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(5-부틸-2,3-디메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤즈이미드아미드 염산염. 융점: 171 내지 176℃. ISP-MS: 343.4([M+H]+, 100).
4.A)e) (1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(2-아세틸-5-부틸-3-메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤즈이미드아미드 염산염. 융점: 203 내지 206℃. ISP-MS: 371.4([M+H]+, 100).
4.A)f) (3aRS, 4SR, 8aRS, 8bSR)-4-(2-벤질-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일)-벤즈이미드아미드 염산염. 융점: 202 내지 205℃. ISP-MS: 389.4([M+H]+, 100); 309.4(20); 195.4(58); 158.2(40).
4.A)g) (3aRS, 4SR, 8aRS, 8bSR)-4-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일-메틸)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일]-벤즈이미드아미드 염산염. 융점: 177 내지 181℃. ISP-MS: 433.4([M+H]+, 100).
출발물질의 제조방법:
4.B)a)1) (3aRS, 4SR, 6RS, 6aSR)-2-벤질-4-(4-브로모-페닐)-6-메틸-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온을 N-벤질말레이미드, D,L-알라닌 및 4-브로모벤즈알데하이드로부터 실시예 2.a)와 유사한 방식으로 제조한다. 무색 결정으로서 47%를 단리한다. 융점 170 내지 172℃. FAB-MS: 799([2M+3H]+, 10); 552(3); 399([M+H]+, 100); 238(9); 211(29); 91(61).
4.B)a)2) (3aRS, 4SR, 6RS, 6aSR)-2-벤질-4-(4-브로모-페닐)-5,6-디메틸-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온을 (3aRS, 4SR, 6RS, 6aSR)-2-벤질-4-(4-브로모페닐)-6-메틸-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온으로부터 실시예 2.b)와 유사한 방식으로 제조한다. 무색 결정으로서 96%를 단리한다. 융점: 166 내지 168℃, FAB-MS: 827([2M+3H]+, 3); 566(2); 413([M+H]+, 100); 397(31); 250(8); 225(12); 91(46).
4.B)a)3) (3aRS, 4SR, 6RS, 6aSR)-2-벤질-4-(4-브로모-페닐)-5,6-디메틸-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온 400mg(0.96mmol) 및 시안화구리(I) 360mg(4.02mmol)을 DMF 25㎖에 현탁시키고 아르곤하에 18시간동안 환류시키면서 가열한다. 냉각시킨 후, DMF 약 15㎖를 제거한 후, 디클로로메탄 30㎖ 및 진한 암모니아 수용액 20㎖를 첨가한다. 혼합물을 수시간동안 격렬하게 교반한다. 청색의 수성상을 분리하고, 유기상을 암모니아 용액으로 2회 및 물로 1회 세척한다. 용매를 제거하고, 잔사를 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 2:1 + 1% 트리에틸아민)에 의해 정제한다. (1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(5-벤질-2,3-디메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤조니트릴 293mg(85%)을 무색 결정으로서 단리한다. 융점: 188 내지 190℃(에틸 아세테이트). FAB-MS: 719([2M+H]+, 3); 512(3); 360([M+H]+, 100); 344(41); 289(15); 107(37); 91(56).
4.B)b) (1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(5-벤질-3-메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤조니트릴을 4-시아노-벤즈알데하이드, D,L-알라닌 및 N-벤질말레이미드로부터 실시예 2.a)와 유사한 방식으로 제조한다. 융점: 169 내지 170℃, ISP-MS: 346.3([M+H]+, 45); 279.3(26); 267.2(18); 199.3(13); 171.4(23); 158.2(28); 149.2(25); 134.1(17).
4.B)c) 아세토니트릴(10㎖) 내 (1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(5-벤질-3-메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤조니트릴 3.46g(10mmol)의 용액을 피리딘(20mmol)으로 처리한다. 얼음으로 냉각시키면서 아세트산 무수물(20mmol)을 천천히 적가한다. 냉각제를 제거하고, 반응 혼합물을 1.5시간동안 더 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 포화 NaCl 용액에 부어 넣고 디클로로메탄으로 추출한다. 용매를 제거하고 잔사를 크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트=1:1)에 의해 분리한다. (1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(2-아세틸-5-벤질-3-메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤조니트릴(83%)을 무색 고체로서 단리한다. 융점: 107 내지 109℃. EI-MS: 387([M]+, 72); 344(35); 320(28); 254(18); 183(16); 169(17); 158(53); 91(86); 43(100).
4.B)d)1) (1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(5-부틸-3-메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤조니트릴을 N-부틸-말레이미드, D,L-알라닌 및 4-시아노-벤즈알데하이드로부터 실시예 2.b)와 유사한 방식으로 제조한다. 황색의 오일을 65% 수율로 단리한다. EI-MS: 311(M+, 12); 296(9); 183(8); 169(13); 158(100); 143(5); 115(4); 82(5).
4.B)d)2) (1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(5-부틸-3-메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤조니트릴 2.84g, 85% 포름산(4.9g, 90mmol) 및 35% 포르말린 용액(2.6g, 30mmol)의 혼합물을 5.5시간동안 100℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 1N NaOH(50㎖)를 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 4회 추출한다. 유기상을 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 3:1 + 1% 트리에틸아민)에 의해 분리한다. (1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(5-부틸-2,3-디메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤조니트릴(85%) 2.52g을 무색 오일로서 단리한다. EI-MS: 325(M+, 8); 310(95); 223(10); 183(24); 171(40); 157(10); 143(9); 70(15); 56(17); 43(100).
4-B)e) (1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(2-아세틸-5-부틸-3-메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤조니트릴을 실시예 4.B)c)와 유사한 방식으로 제조한다. 무색의 고체로서 2.71g(77%)을 단리한다. 융점: 140 내지 141℃(에틸 아세테이트). ISP-MS: 354.3([M+H]+, 100); 158.1(30).
4.B)f) DMF(20㎖)중 L-프롤린(20mmol), 4-시아노-벤즈알데하이드(20mmol) 및 N-벤질말레이미드(20mmol)의 혼합물을 80℃에서 5시간동안 가열한다. 용매를 고진공에서 제거하고, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피(용출액 헥산:에틸 아세테이트=1:1 + 1% 트리에틸아민)에 의해 분리한다. (3aRS, 4SR, 8aRS, 8bSR)-4-(2-벤질-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일)-벤조니트릴을 무색의 결정으로서 32% 수율로 단리한다. 융점: 191 내지 193℃(메탄올). EI-MS: 371([M]+, 7); 184(100); 156(11); 91(12).
4.B)g) 4-(데카하이드로-2-피페로닐-1,3-디옥소-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일)-벤조니트릴의 부분입체이성질체 혼합물을 L-프롤린, N-피페로닐말레이미드 및 4-시아노-벤즈알데하이드로부터 실시예 4.B)f)와 유사한 방식으로 제조하고, 실리카겔상에서 크로마토그래피(용출액 헥산:에틸 아세테이트=1:1 + 1% 트리에틸아민)에 의해 분리한다. (3aRS, 4SR, 8aRS, 8bSR)-4-[2-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-c]피롤리진-4-일]-벤조니트릴을 무색의 침상 결정으로서 37% 수율로 단리한다. 융점: 176 내지 179℃(메탄올). ISP-MS: 416.4([M+H]+, 100); 289.4(15); 277.3(55); 267.3(24).
(3aRS, 4RS, 8aSR, 8bSR)-4-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일]-벤조니트릴 50%를 또한 황색 발포제로서 단리한다. 융점: 61 내지 63℃. ISP-MS: 416.4([M+H]+, 100).
실시예 5
하이드록실아민 염산염 841mg(12.12mmol)을 DMF 4㎖에 현탁시키고, 0℃로 냉각시킨다. 80% 수소화나트륨 303mg(10.1mmol)을 천천히 첨가한다. (1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(5-벤질-2,3-디메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤조니트릴 365mg(1.01mmol)을 DMF에 용해시키고, 반응 혼합물에 첨가한다. 그 후에 냉각은 더 이상 하지 않는다. 혼합물을 실온에서 5일동안 교반한다. 그 다음, 이를 여과시키고, 용매를 고진공에서 제거한다. 혼합물을 크로마토그래피(RP18, 물로부터 메탄올로의 구배)에 의해 정제한다. (3aRS, 4SR, 6RS, 6aSR)-4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-페닐]-2-벤질-5,6-디메틸-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온 191mg(48%)을 무색 분말로서 단리한다. 융점: 194 내지 196℃. ISP-MS: 393([M+H]+, 100); 303(20); 219(10).
실시예 6
(1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(5-부틸-3-메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤조니트릴 800mg을 무수 클로로포름 5㎖ 및 메탄올 1㎖에 용해시킨다. 무수 HCl을 0℃에서 10분동안 도입시킨다. 그 다음, 반응 혼합물을 4℃에서 2일동안 방치한다. 디에틸 에테르를 첨가하여 이미도에테르의 염산염을 침전시킨다. 이 고체를 메탄올 내 포화 암모니아 용액으로 처리하고 2시간동안 환류시킨다. 그 다음, 용매를 제거하고, 잔사를 RP-18 실리카겔상에서 크로마토그래피(물로부터 메탄올로의 구배)한다. (1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(5-부틸-3-메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤즈이미드아미드 염산염을 무색 고체로서 55% 수율로 단리한다. 융점: 180℃(분해점)부터. ISP-MS: 329.4([M+H]+, 100).
실시예 7
하기의 화합물들을 실시예 6과 유사하게 제조한다:
7.A)a) (1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(5-벤질-3-이소부틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤즈이미드아미드 염산염. 무색 발포체. 융점: 152 내지 157℃. ISP-MS: 405.4([M+H]+, 100); 315.4(26).
7.A)b) (1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(5-벤질-3-이소부틸-2-메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤즈이미드아미드 염산염. 무색의 발포체. 융점 157 내지 162℃. ISP-MS: 419.5([M+H]+, 100).
7.A)c) (3aRS, 4SR, 8aRS, 8bSR)-4-(2-부틸-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일)-벤즈이미드아미드 염산염. 오일, ISP-MS: 355.4([M+H]+, 100).
7.A)d) (3aRS, 4RS, 9aSR, 9bSR)-4-(2-벤질-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-c]인돌리진-4-일)-벤즈이미드아미드 염산염. 무색 발포체. 융점: 295℃ 보다 높음. ISP-MS: 403.4([M+H]+, 100).
7.A)e) (3aRS, 4SR, 9aRS, 9bSR)-4-(2-벤질-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-c]인돌리진-4-일)-벤즈이미드아미드 염산염. 무색 발포체. 융점: 248 내지 250℃. ISP-MS: 403.4([M+H]+, 100).
7.A)f) (3aRS, 4RS, 8aSR, 8bSR)-4-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일]-벤즈이미드아미드 염산염. 무색 발포체. 융점 195 내지 200℃. ISP-MS: 433.5([M+H]+, 100).
7.A)g) (3aRS, 4SR, 8aRS, 8bSR)-4-(2-사이클로헥실메틸-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일)-벤즈이미드아미드 염산염. 황색 고체 융점: 104 내지 110℃. ISP-MS: 395.4([M+H]+, 100).
7.A)h) (5RS, 5aRS, 8aSR, 8bRS)-4-[7-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-6,8-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3',4':3,4]피롤[1,2-c]티아졸-5-일]-벤즈이미드아미드 염산염. 무색 발포체 융점: 182 내지 188℃. ISP-MS: 451([M+H]+, 100).
7.A)i) (5RS, 5aSR, 8aRS, 8bRS)-4-[7-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-6,8-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3',4':3,4]피롤로[1,2-c]티아졸-5-일]-벤즈이미드아미드 염산염. 무색 고체. 융점: 226 내지 229℃, 254℃부터 분해. ISP-MS: 451([M+H]+, 100).
7.A)j) (1RS, 3RS, 3aSR, 6aRS)-[5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일-메틸)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일]-메탄설폰산. 무색 고체. 융점 253 내지 256℃, ISP-MS: 471.3([M+H]+, 100).
7.A)k) (1RS, 3RS, 3aRS, 6aSR)-[5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일-메틸)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일]-메탄설폰산. 무색 고체. 융점 230℃부터 분해, ISP-MS; 471([M+H]+, 100).
7.A)l) (3aS, 4R, 8S, 8aS, 8bR)-4-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일-메틸)-8-메틸-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일]-벤즈이미드아미드 염산염. 무색 고체. 융점: 220℃부터 분해. ISP-MS: 447.2([M+H]+, 100).
7.A)m) (1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-1-(2-메틸설파닐-에틸)-4,6-디옥소-5-페닐-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일-카복실산. 무색 고체. ISP-MS: 454([M+H]+, 100).
7.A)n) (3aR, 4R, 7R, 8aS, 8bS)-4-(2-벤질-7-하이드록시-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일]-벤즈이미드아미드 염산염. 무색 고체. ISP-MS: 405.1([M+H]+, 100).
7.A)o) (3aR, 4S, 7S, 8aR, 8bS)-4-(2-벤질-7-하이드록시-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일]-벤즈이미드아미드 염산염. 무색 고체. ISP-MS: 405([M+H]+, 100).
7.A)p) 메틸 (R)-2-[(3aS, 4S, 8aR, 8bR)- 및 -(3aR, 4R, 8aS, 8bS)-4-(4-카밤이미도일-페닐)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-2-일]-3-페닐-프로피오네이트 염산염의 1:1 혼합물. 무색 고체. ISP-MS: 461.5([M+H]+, 100).
7.A)q) 메틸 (R)-2-[(3aR, 4S, 8aR, 8bS)- 및 -(3aS, 4R, 8aR, 8bR)-4-(4-카밤이미도일-페닐)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-2-일]-3-페닐-프로피오네이트 염산염의 1:1 혼합물. 무색 고체. 융점: 182℃부터 분해. ISP-MS: 461.5([M+H]+, 100).
7.A)r) (1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-[5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일-메틸)-3-하이드록시메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일]-벤즈이미드아미드 염산염. 무색 고체. 융점: 197℃부터 분해. ISP-MS: 423.4([M+H]+, 100).
7.A)s) (1RS, 3RS, 3aSR, 6aRS)-4-[5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일-메틸)-3-하이드록시메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일]-벤즈이미드아미드 염산염. 무색 고체. ISP-MS: 423([M+H]+, 100).
7.A)t) (1S, 2S, 5R, 5aS, 8aR)-[7-벤질-5-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(프로펜-2-일)-6,8-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-1-일]-아세트산. 무색 고체. ISP-MS: 487([M+H]+, 100).
상응하는 출발물질의 제조방법:
7.B)a) (1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(5-벤질-3-이소부틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤조니트릴을 4-시아노-벤즈알데하이드, L-류신 및 N-벤질말레이미드로부터 실시예 4.B)g)와 유사하게 제조한다. 무색 각주. 융점: 152 내지 153℃(메탄올). EI-MS: 387([M]+, 4): 330(100); 200(6); 169(48); 130(7); 91(57).
7.B)b) (1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(5-벤질-3-이소부틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤조니트릴을 실시예 2.b)에 따라 메틸화하여, (1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(5-벤질-3-이소부틸-2-메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤조니트릴을 수득한다. 무색 침상결정 융점: 173 내지 174℃(메탄올). ISP-MS: 402.5([M+H]+, 100).
7.B)c) (3aRS, 4RS, 8aSR, 8bSR)-4-(2-부틸-데카하이드로-1,3-디옥소-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일)-벤조니트릴을 4-시아노-벤즈알데하이드, L-프롤린 및 N-부틸말레이미드로부터 실시예 4.B)g)와 유사하게 제조한다. 황색 오일. 1H-NMR(DMSO-D6): 7.74(d, ArH); 7.49(d, ArH); 4.22(d, 4-H).
7.B)d) (3aRS, 4RS, 9aSR, 9bSR)-4-(2-벤질-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-c]인돌리진-4-일)-벤조니트릴을 4-시아노-벤즈알데하이드, D,L-피페콜산 및 N-벤질말레이미드로부터 실시예 4.B)g)와 유사하게 제조한다. 무색 각주. 융점: 153 내지 154℃(메탄올), ISP-MS: 386.4([M+H]+, 100).
7.B)e) 실시예 7.B)d)로부터 얻은 조생성물을 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 무색 각주로서 (3aRS, 4SR, 9aRS, 9bSR)-4-(2-벤질-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-c]인돌리진-4-일)-벤조니트릴을 수득한다. 융점: 165 내지 167℃(메탄올) ISP-MS: 386.4([M+H]+, 100).
7.B)f) 실시예 4.B)g)를 참조한다.
7.B)g) (3aRS, 4SR, 8aRS, 8bSR)-4-(2-사이클로헥실메틸-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일)-벤조니트릴을 4-시아노-벤즈알데하이드, L-프롤린 및 N-사이클로헥실메틸말레이미드로부터 실시예 4.B)g)와 유사하게 제조한다. 무색 결정. 융점: 119 내지 122℃(에틸 아세테이트/헥산). ISP-MS: 378.4([M+H]+, 100).
7.B)h) (5RS, 5aRS, 8aSR, 8bRS)-4-[7-(벤조[1,3]디옥소-5-일메틸)-6,8-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3',4':3,4]피롤로[1,2-c]티아졸-5-일]-벤조니트릴을 4-시아노-벤즈알데하이드, L-티오모르폴린 및 N-피페로닐-말레이미드로부터 실시예 4.B)g)와 유사하게 제조한다. 무색 침상결정. 융점: 142 내지 143℃(메탄올). ISP-MS: 434.2([M+H]+, 100).
7.B)i) 실시예 7.B)h)의 조생성물로부터 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 (5RS, 5aSR, 8aRS, 8bRS)-4-[7-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-6,8-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3',4':3,4]피롤로[1,2-c]티아졸-5-일]-벤조니트릴을 또한 수득한다. 무색 결정. 융점: 183 내지 184℃(메탄올). FAB-MS: 472([M+K]+, 25); 456([M+Na]+, 54); 434([M+H]+, 100).
7.B)j) (5RS, 5aSR, 8aRS, 8bRS)-4-[7-(벤조[1,3]-디옥솔-5-일메틸)-6,8-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3',4':3,4]피롤로[1,2-c]티아졸-5-일]-벤조니트릴 340mg을 디클로로메탄 내 3-클로로과벤조산 300mg과 함께 4시간동안 실온에서 교반한다. 조생성물 (5RS, 5aSR, 8aRS, 8bRS)-4-[7-(벤조[1,3]-디옥솔-5-일메틸)-2,2,6,8-테트라옥소-옥타하이드로-피롤로[3',4':3,4]-피롤로[1,2-c]티아졸-5-일]-벤조니트릴을 7.A)j)에서 출발 화합물로서 직접 사용한다. ISP-MS: 466.1([M+H]+, 100).
7.B)k) (5RS, 5aRS, 8aSR, 8bRS)-4-[7-(벤조[1,3]-디옥솔-5-일메틸)-6,8-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3',4':3,4]-피롤로[1,2-c]티아졸-5-일]-벤조니트릴 340mg을 디클로로메탄 내 3-클로로과벤조산 300mg과 함께 4시간동안 실온에서 교반한다. 조생성물 (5RS, 5aRS, 8aSR, 8bRS)-4-[7-(벤조[1,3]-디옥솔-5-일메틸)-2,2,6,8-테트라옥소-옥타하이드로-피롤로[3',4':3,4]-피롤로[1,2-c]티아졸-5-일]-벤조니트릴을 7.A)k)에서 출발 화합물로서 직접 사용한다. ISP-MS: 466.1([M+H]+, 100).
7.B)l) (3aS, 4R, 8S, 8aS, 8bR)-4-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일-메틸)-8-메틸-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일]-벤조니트릴을 4-시아노-벤즈알데하이드, (2S, 3S)-3-메틸-프롤린 및 N-피페로닐말레이미드로부터 실시예 4.B)g)와 유사하게 황색 발포체로서 수득한다. 1H-NMR(CMSO-D6): 7.85(d, ArH); 7.63(d, ArH); 4.24(d, 4-H).
7.B)m) L-메티오닌, N-페닐말레이미드 및 4-시아노-벤즈알데하이드로부터 실시예 1과 유사하게 황색 발포체인 (1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-3-(4-시아노-페닐)-1-(2-메틸설파닐-에틸)-4,6-디옥소-5-페닐-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산(에탄올로부터 재결정화함)을 수득한다. ISP-MS: 434.3([M-H]-, 100).
7.B)n) (3aR, 4R, 7R, 8aS, 8bS)-4-(2-벤질-7-하이드록시-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일)-벤조니트릴을 4-시아노-벤즈알데하이드, (2S, 3R)-하이드록시프롤린 및 N-벤질말레이미드로부터 실시예 4.B)g)와 유사하게 제조한다. 황색 발포체. 1H-NMR(DMSO-D6): 7.65(d, ArH); 7.40(d, ArH); 4.79(d, 4-H).
7.B)o) (3aR, 4S, 7S, 8aR, 8bS)-4-(2-벤질-7-하이드록시-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일)-벤조니트릴을 4-시아노-벤즈알데하이드, (2S, 3S)-하이드록시프롤린 및 N-벤질말레이미드로부터 실시예 4.B)g)와 유사하게 황색 발포체로서 수득한다. 1H-NMR (DMSO-D6): 7.62(d, ArH); 7.40(d, ArH); 4.35(d, 4-H).
7.B)p) 메틸 (R)-2-[(3aS, 4S, 8aR, 8bR)- 및 -(3aR, 4R, 8aS, 8bS)-4-(4-시아노-페닐)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-2-일]-3-페닐-프로피오네이트 염산염의 1:1 혼합물을 메틸(2R)-2-(N-말레이미도)-3-페닐-프로피오네이트, L-프롤린 및 4-시아노-벤즈알데하이드로부터 수득한다. 황색 발포체. 1H-NMR(DMSO-D6): 7.85(d, ArH); 7.82(d, ArH); 7.61(d, ArH); 7.46(d, ArH); 3.70(d, 4-H); 3.68(d, 4-H).
7.B)q) 메틸 (R)-2-[(3aR, 4S, 8aR, 8bS)- 및 -(3aS, 4R, 8aR, 8bR)-4-(4-시아노-페닐)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-2-일]-3-페닐-프로피오네이트 염산염의 1:1 혼합물을 또한 실시예 7.B)p)의 조생성물로부터 크로마토그래피에 의해 단리한다. 1H-NMR(DMSO-D6): 7.74(d, ArH); 7.52(d, ArH); 7.60(d, ArH); 7.32(d, ArH); 4.19(d, 4-H); 4.08(d, 4-H).
7.B)r) (1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-[5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-3-하이드록시메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일]-벤조니트릴을 N-피페로닐-말레이미드, 4-시아노-벤즈알데하이드 및 L-세린으로부터 실시예 4.B)g)와 유사하게 제조한다. ISP-MS: 406([M+H]+, 100).
7.B)s) 실시예 7.B)s)로부터 얻은 조생성물을 크로마토그래피하여 (1RS, 3RS, 3aSR, 6aRS)-4-[5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-3-하이드록시메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일]-벤조니트릴을 또한 단리한다. ISP-MS: 406([M+H]+, 100).
7.B)t) (1S, 2S, 5R, 5aS, 8aR)-[7-벤질-(5-시아노-페닐)-2-(프로펜-2-일)-6,8-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-1-일]-아세트산을 N-피페로닐말레이미드, 4-시아노-벤즈알데하이드 및 카인산으로부터 실시예 4.B)g)와 유사하게 제조한다. 무색 고체. H-NMR(OMSO-D6): 7.63(d, ArH); 7.40(d, ArH); 4.44(d, 4-H).
실시예 8
(5RS, 5aSR, 8aRS, 8bRS)-4-[7-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-6,8-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3',4':3,4]피롤[1,2-c]티아졸-5-일]-벤즈이미드아미드(실시예 7.A)i)) 150mg을 디클로로메탄 20㎖에 용해시키고, 3-클로로과벤조산 170mg으로 처리한 후, 실온에서 4시간동안 교반한다. 그 다음, 무색 고체 130mg을 여과시켜 제거하고, RP-18상에서 용출액으로 물/메탄올을 사용하면서 크로마토그래피하여 정제할 수 있다. 이렇게 하여 80mg의 (5RS, 5aSR, 8aRS, 8bRS)-4-[7-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2,2,6,8-테트라옥소-옥타하이드로-피롤로[3',4':3,4]피롤[1,2-c]티아졸-5-일]-벤즈이미드아미드 염산염을 수득한다. ISP-MS: 483.4([M+H]+, 100).
실시예 9
L-프롤린(20mmol), 4-니트로벤즈알데하이드(20mmol) 및 N-부틸말레이미드(20mmol)의 혼합물을 DMF(20㎖)중에서 24시간동안 80℃로 가열한다. 용매를 고진공에서 제거하고, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피(용출액 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1 + 1% 트리에틸아민)에 의해 분리한다. (3aRS, 4SR, 8aRS, 8bSR)-2-부틸-4-(4-니트로-페닐)-헥사하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-1,3-디온을 황색 고체 (Rf=0.35)로서 32% 수율로 수득한다. 에탄올 50㎖ 내의 상기 생성물을 10% 목탄상 팔라듐 200mg으로 처리하고, 수소하에서 8시간이내에 환원시킨다. 촉매를 여과시키고 진공에서 용매를 제거한 후, (3aRS, 4SR, 8aRS, 8bSR)-4-(4-아미노-페닐)-2-부틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-1,3-디온을 담황색 오일(Rf=0.23)로서 수득한다. 이 조생성물 120mg을 을 DMF 20㎖중 3,5-디메틸-피라졸릴-1-카복스이미디늄 니트레이트 80mg으로 처리하고, 80℃에서 48시간동안 가열한다. 용매를 진공에서 제거한 후, 나머지 물질을 RP-18 크로마토그래피 컬럼상에서 물/메탄올을 구배시키면서 크로마토그래피한다. (3aRS, 4SR, 8aRS, 8bSR)-N-[4-(2-부틸-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일)-페닐]-구아니디늄 니트레이트를 담황색 오일로서 12% 수율로 수득한다. ISP-MS: 483.4([M+H]+, 100).
조르고:로그요
하기의 화합물들을 실시예 9와 유사하게 제조한다:
10.a) L-프롤린, 4-니트로벤즈알데하이드 및 N-벤질말레이미드로부터 담황색 결정으로서 (3aSS, 4SR, 8aRS, 8bSR)-2V-[4-(2-벤질-1,3-il옥소-데카하이드로-피를로[3,4-a]피롤리진-4-일)-페닐]-구아니디늄 니트레이트, ISP-MS: 404.5([M+H]+, 100).
10.b) L-프롤린, 4-니트로벤즈알데하이드 및 N-피페로닐말레이미드 로부터 황색 결정으로서 (3aRS, 4SR, 8aRS, 8bSR)-N-[4-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일]-페닐]-구아니디늄 니트레이트, ISP-MS: 448.3([M+H]+, 100).
실시예 11
하기의 화합물들을 실시예 4.B)f)와 유사하게 제조한다:
11.A)a) L-프롤린, 2,4-디아미노-퀴나졸린-6-카브알데하이드 및 N-벤질말레이미드로부터 담황색 결정으로서 (3aRS, 4SR, 8aRS, 8bSR)-2-벤질-4-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-1,3-디온(ISP-MS: 429.3([M+H]+, 100)) 및 담황색 결정으로서 (3aRS, 4RS, 8aRS, 8bSR)-2-벤질-4-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-1,3-디온(ISP-MS: 429.3([M+H]+, 100)).
11.A)b) L-프롤린, 2,4-디아미노-퀴나졸린-7-카브알데하이드 및 N-벤질말레이미드로부터 담황색 결정으로서 (3aRS, 4SR, 8aRS, 8bSR)-2-벤질-4-(2,4-디아미노-퀴나졸린-7-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-1,3-디온(ISP-MS: 429.3([M+H]+, 100)).
출발물질의 제조방법:
11.B)a) 엘스라거(E. F. Elslager), 클라크(J. Clarke), 워벨(L. M. Werbel), 워쓰(D. F. Worth)의 문헌[J. Med. Chem. Vol. 15, 827(1972)]에 따라 3,4-디아미노-퀴나졸린-6-카브알데하이드를 제조한다.
11.B)b) 그리피쓰(J. Griffiths), 루쯔페이카(B. Roozpeikar)의 문헌[J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 42(1976)]에 따라 2,4-디아미노-퀴나졸린-7-카브알데하이드를 제조한다.
실시예 12
링크(H. Rink)의 문헌[Tetrahedron Lett. 28, 3787(1987)]에 따라 Fmoc-TGR 수지 5g(1.5mmol)을 DMF중 피페리딘의 20% 용액과 함께 30분동안 진탕한다. 이어서, 수지를 DMF로 세척한다. Fmoc-아르기닌 1.19g(3mmol), 1-하이드록시-벤조트리아졸(HOBT - 물 약 20% 함유) 950mg(6mmol), 디이소프로필카보디이미드 570mg 및 DMF를 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 진탕한다. 수지를 DMF로 세척하고, 30분동안 DMF내 피페리딘의 20% 용액과 함께 30분동안 진탕한다. 그 다음, DMF, 이소프로판올, 물 및 메탄올로 세척한다. 이어서, 수지를 30개의 반응 용기에 동등한 분량으로 분배한 후, 카보닐 화합물(a, 파라포름알데하이드, b. 피발알데하이드, c. 벤즈알데하이드, d. 벤조페논 및 e, 페닐프로피온알데하이드) 0.5mmol을 6개의 상기 용기에 각각 첨가한 후, 각 용기에 카보닐 화합물과 말레이미드의 상이한 조합물이 함유되도록 말레이미드(말레이미드, N-메틸-, N-부틸-, N-사이클로헥실메틸-, N-페닐- 또는 N-벤질-말레이미드) 0.5mmol을 각각 첨가한다. 메탄올 150㎖ 및 아세트산 8㎖의 혼합물 약 5㎖를 용매로서 각 용기에 첨가하고, 이 배치(batch)를 22시간동안 환류시키면서 가열한다. 냉각시킨 후, 용매를 흡입 제거하고, 수지를 각 경우에 디메틸 설폭사이드, 이소프로판올, 물 및 이소프로판올로 2회 세척한다. 그 다음, 각 경우에서 수지를 트리플루오로아세트산 40%, 디클로로메탄 50%, 물 5% 및 이소프로판올 5%의 혼합물 약 5㎖로 처리하고, 2시간동안 진탕한다. 여과시킨 후, 30개의 여액 용액을 농축시킨다. 이렇게 하여 30개의 조생성물을 황색 오일로서 수득한다. 질량 분광기 및 HPLC로 검사하기 위하여, 각 오일을 0.5mg씩을 취하여 물 100㎕ 및 아세토니트릴 100㎕에 넣는다. 나머지는 DMSO 0.5㎖에 용해시키고, 로텐베르그(R. Lottenberg), 홀(J. A. Hall), 펜톤(J. W. Fenton), 잭슨(G. M. Jackson)의 문헌[Thrombosis Research 28, 313(1982)]에 따른 트롬빈 시험법 및 발색 기질 S-2238(파장 405nm)을 사용하여 최고 저해 활성을 갖는 조생성물을 결정한다.
하기의 3,5-치환된 1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드의 존재는 이온 분사 질량 분광기(ISP-MS)에 의하여 검출할 수 있었다:
a) 3-3급부틸-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드;
b) 3-페닐-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드;
c) 3-(2-페닐-에틸)-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드,
d) 5-메틸-3-(2-페닐-에틸)-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드;
e) 5-부틸-3-(2-페닐-에틸)-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드;
f) 5-사이클로헥실메틸-3-(2-페닐-에틸)-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드;
g) 5-벤질-3-(2-페닐-에틸)-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드;
h) 5-페닐-3-(2-페닐-에틸)-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드;
i) 5-부틸-3,3-디페닐-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드;
j) 5-부틸-3-페닐-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드;
k) 5-사이클로헥실메틸-3-페닐-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드;
l) 5-벤질-3-페닐-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드;
m) 3,5-디페닐-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드;
n) 5-부틸-3-3급부틸-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드;
o) 5-부틸-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-cl피롤-1-카복스아미드; 및
p) 1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-5-페닐-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드.
상기 사이클로부가물 중 1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-3,5-디페닐-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드를 함유하는 조생성물이 트롬빈 시험에서 최대의 저해 활성을 나타내었다.
실시예 13
FmOc-보호된 아미노산(각 경우에서 약 0.016mmol에 상응하는 글리신, L-알라닌, L-발린, L-이소류신, L-메티오닌, L-프롤린)으로 각각 유도된, 베이어(E. Bayer), 래프(W. Rapp)의 문헌[Chem, Pept. Prot. 3, 3(1986)]에 따른 TGA 수지 80mg 분량을 6개의 반응 용기에서 DMF 내 피페리딘의 20% 용액과 함께 섞어 준 후, DMF로 세척한다. 이어서, 6개의 수지부를 각각 5개의 용기에 똑같이 분배한 후, 4-시아노-벤즈알데하이드 0.16mmol, 트리에틸아민 0.16mmol 및 아세트산 은 0.24mmol을 상기 30개의 용기 각각에 첨가한다. 여기에다 각 용기에 하나의 아미노산 수지 및 하나의 말레이미드의 상이한 조합물이 함유되도록 말레이미드(N-메틸-, N-부틸, N-사이클로헥실메틸-, N-페닐- 또는 N-벤질-말레이미드) 0.16mmol을 첨가한다. 아세토니트릴 약 3㎖를 용매로서 각 용기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1주동안 진탕한다. 냉각 시킨 후, 용매를 흡입 제거하고, 수지를 아세토니트릴, 이소프로판올, 물 및 이소프로판올로 2회씩 세척한다. 30개의 수지부를 고진공에서 건조시킨 후, 무수 염화수소로 포화시킨 클로로포름과 메탄올의 5:1 혼합물 8㎖로 0℃에서 처리하고, 4℃에서 48시간동안 놔둔다. 그 다음, 용매를 30℃, 진공에서 제거한다. 암모니아-포화된 메탄올 용액 8㎖를 첨가한 후, 혼합물을 65℃에서 3시간동안 가열한다. 여과시킨 후, 30개의 여액 용액을 농축시킨다. 이렇게 하여 무색으로부터 황색의 고체로서 30개의 조생성물을 수득한다. 질량 분광기 및 HPLC로 검사하기 위하여 각 고체 약 0.5mg을 제거하고 물 100㎕ 및 아세토니트릴 100㎕에 넣는다. 나머지는 DMSO 0.5㎖에 용해시키고, 최고의 저해 활성을 갖는 조생성물을 실시예 12에 따라 결정한다.
하기의 1,5-치환된 3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산의 존재는 이온 분사 질량 분광기(ISP-MS; ion spray mass spectroscopy)에 의하여 검출할 수 있었다:
a) 5-메틸-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산;
b) 1,5-디메틸-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산;
c) 5-메틸-1-(2-프로필)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산;
d) 1-(2-부틸)-5-메틸-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산;
e) 5-메틸-1-(2-메틸설파닐-에틸)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산;
f) 5-부틸-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산;
g) 5-부틸-1-메틸-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산;
h) 5-부틸-1-(2-프로필)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산;
i) 5-부틸-1-(2-부틸)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산;
j) 5-부틸-1-(2-메틸설파닐-에틸)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산;
k) 5-사이클로헥실메틸-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산;
l) 5-사이클로헥실메틸-1-(2-프로필)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산;
m) 1-(2-부틸)-5-사이클로헥실메틸-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산;
n) 5-사이클로헥실메틸-1-(2-메틸설파닐-에틸)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산;
o) 5-페닐-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산;
p) 1-메틸-5-페닐-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산;
q) 5-페닐-1-(2-프로필)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산;
r) 1-(2-부틸)-5-페닐-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산;
s) 1-(2-메틸설파닐-에틸)-5-페닐-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산;
t) 5-벤질-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산;
u) 5-벤질-1-메틸-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산;
v) 5-벤질-1-(2-프로필)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산;
w) 5-벤질-1-(2-부틸)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산; 및
x) 5-벤질-3-(4-카밤이미도일-페닐)-1-(2-메틸설파닐-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산.
마찬가지로, 하기의 2-치환된 [4-(4-카밤이미도일-페닐)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-8a-일]-카복실산을 검출할 수 있었다:
a') [2-메틸-4-(4-카밤이미도일-페닐)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-8a-일]-카복실산;
b') [2-부틸-4-(4-카밤이미도일-페닐)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-8a-일]-카복실산;
c') [2-사이클로헥실메틸-4-(4-카밤이미도일-페닐)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-8a-일]-카복실산;
d') [2-페닐-4-(4-카밤이미도일-페닐)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-8a-일]-카복실산; 및
e') [2-벤질-4-(4-카밤이미도일-페닐)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-8a-일]-카복실산.
상기 사이클로부가물 중 3-(4-카밤이미도일-페닐)-5-사이클로헥실메틸-1-(2-메틸설파닐-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산을 함유하는 조생성물이 트롬빈 시험에서 최대의 저해 활성을 나타내었다.
실시예 14
MBHA 수지 20g(22mmol에 상응함)을 디메틸포름아미드 내 3-브로모프로피온산 10g 및 디이소프로필카보디이미드 7.8㎖와 함께 실온에서 2시간동안 진탕한다. 수지를 디메틸포름아미드 및 디메틸 설폭사이드로 세척한다. 그 다음, 각 경우에서 수지 1g 분량을 아미노산(글리신, L-알라닌, L-발린, L-페닐알라닌, L-류신 및 L-세린) 10mmol 및 요오드화칼륨 100mg으로 처리하고, 디메틸 설폭사이드 8㎖를 용매로서 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 48시간동안 진탕한다. 이들 수지를 각각 5부로 똑같이 나누고, 각각의 경우에 디메틸포름아미드 7㎖내 말레이미드(N-메틸-, N-부틸-, N-페닐-, N-벤질-말레이미드 또는 N-페네틸-말레이미드) 1mmol은 물론 4-시아노-벤즈알데하이드 1mmol을 첨가한 후, 수지를 약한 질소 스트림과 혼합시키면서 혼합물을 95℃에서 60시간동안 놔둔다. 그 다음, 혼합물을 흡입 여과시키고, 수지를 디메틸포름아미드, 이소프로판올, 물, 이소프로판올 및 염화메틸렌으로 세척한다. 30개의 수지부를 고진공에서 48시간동안 건조시킨 후, 무수 염화수소로 포화시킨 클로로포름 및 메탄올의 5:1 혼합물 8㎖로 0℃에서 처리하고, 4℃에서 24시간동안 방치한다. 그 다음, 용매를 30℃, 진공에서 제거한다. 암모니아-포화된 메탄올 용액 8㎖를 첨가한 후, 혼합물을 65℃에서 4시간동안 가열한다. 여과한 후, 30개의 여액 용액을 농축시킨다. 이렇게 하여 30개의 조생성물을 무색으로부터 황색의 고체로서 수득한다. 질량 분광기 및 HPLC로 검사하기 위하여, 각각의 고체를 약 0.5mg씩 제거하여 물 100㎕ 및 아세토니트릴 100㎕에 넣는다. 나머지는 DMSO 0.5㎖에 용해시키고, 최고의 저해 활성을 갖는 조생성물을 실시예 12에 따라 결정한다.
하기의 3,5-치환된 1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3-카복실산의 존재는 이온 분사 질량 분광기(ISP-MS)에 의하여 검출할 수 있었다:
a) 5-메틸-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3-카복실산;
b) 3,5-디메틸-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3-카복실산;
c) 5-메틸-3-(프로프-2-일)-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3-카복실산;
d) 5-메틸-3-(2-메틸-프로필)-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3-카복실산;
e) 3-하이드록시메틸-5-메틸-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3-카복실산;
f) 3-벤질-5-메틸-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3-카복실산;
g) 5-부틸-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3-카복실산;
h) 5-부틸-3-메틸-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3-카복실산;
i) 5-부틸-3-(프로프-2-일)-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3-카복실산;
j) 5-부틸-3-(2-메틸-프로필)-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3-카복실산;
k) 5-부틸-3-하이드록시메틸-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3-카복실산;
1) 3-벤질-5-부틸-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3-카복실산;
m) 3-메틸-5-페닐-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3-카복실산;
n) 5-페닐-3-(프로프-2-일)-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3-카복실산;
o) 3-(2-메틸-프로필)-5-페닐-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3-카복실산;
p) 3-하이드록시메틸-5-페닐-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3-카복실산;
q) 3-벤질-5-페닐-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3-카복실산;
r) 5-벤질-3-메틸-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3-카복실산;
s) 5-벤질-3-(2-메틸-프로필)-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3-카복실산;
t) 5-벤질-3-하이드록시메틸-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3-카복실산;
u) 3,5-디벤질-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3-카복실산;
v) 5-(2-페닐-에틸)-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3-카복실산;
w) 5-(2-페닐-에틸)-3-(프로프-2-일)-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3-카복실산;
x) 3-(2-메틸-프로필)-5-(2-페닐-에틸)-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3-카복실산;
y) 3-하이드록시메틸-5-(2-페닐-에틸)-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3-카복실산; 및
z) 3-벤질-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-5-(2-페닐-에틸)-피롤로[3,4-c]피롤-3-카복실산,
이 중 1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-3-하이드록시 메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-5-페닐-피롤로[3,4-c]피롤-3-카복실산이 최고의 저해 활성을 나타낸다.
실시예 15
MBHA 수지 1g 분량(1.1mmol에 상응함)을 각 경우에서 디메틸포름아미드 7㎖ 내 Fmoc-보호된 아미노산(글리신, L-류신, L-페닐알라닌 또는 D-페닐알라닌) 3.3mmol 및 디이소프로필-카보디이미드 3.3mmol과 함께 실온에서 3시간동안 진탕한다. 수지를 디메틸포름아미드 및 디메틸 설폭사이드로 세척하고, 이어서 4개의 반응 용기에서 DMF 내 피페리딘의 20% 용액과 함께 30분동안 섞어준 다음, DMF로 세척한다. 4개의 반응 배치에 각각 디클로로메탄 10㎖ 내 말레산 무수물 5.5mmol을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60시간에 걸쳐 진탕한다. 반응 용액을 흡입 여과하고, 디클로로메탄으로 세척한 후, 아세트산 나트륨 2g 및 아세트산 무수물 10㎖를 각 용액에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 1시간동안 가열한다. 이어서, 흡입 여과시킨 후, 물, 2N 탄산나트륨 용액, 물, 이소프로판올 및 디클로로메탄으로 4회 세척한다. 4개의 반응 배치를 각각 5개의 용기에 분배시키고, 각각에 아미노산(글리신, L-알라닌, L-프롤린, L-하이드록시프롤린 및 L-세린) 1mmol 및 DMF 3㎖ 내 4-시아노-벤즈알데하이드 1mmol을 첨가한다. 그 다음, 60℃에서 30시간동안 그리고 100℃에서 5시간동안 반응을 수행한다. 그 다음, 혼합물을 흡입 여과시키고, 수지를 디메틸포름아미드, 이소프로판올, 물, 이소프로판올 및 염화메틸렌으로 세척한다. 20개의 수지부를 고진공에서 48시간동안 건조시킨 후, 무수 염화수소로 포화시킨 클로로포름 및 메탄올의 5:1 혼합물 8㎖로 0℃에서 처리하고, 4℃에서 24시간동안 방치한다. 그 다음, 용매를 30℃, 진공에서 제거한다. 암모니아-포화된 메탄올 용액 8㎖를 첨가한 후, 혼합물을 65℃에서 4시간동안 가열한다. 여과한 후, 20개의 여액 용액을 농축시킨다. 이렇게 하여 20개의 조생성물을 무색으로부터 황색의 고체로서 수득한다. 조생성물을 DMSO 0.5㎖에 용해시키고, 최고의 저해 활성을 갖는 조생성물을 실시예 12에 따라 결정한다. 이온 분사 질량 분광기(ISP-MS: 446.2[M+H]+)에 따라 트롬빈 시험에서 2-[4-(4-카밤이미도일-페닐)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-2-일]-3-페닐-프로피온산을 함유하는 조생성물이 최고의 저해 활성을 나타낸다.
실시예 16
DMF 25㎖ 내 O-벤질세린 592mg(3mmol), 4-시아노-벤즈알데하이드 393mg(3mmol) 및 N-(4-니트로-벤질)-말레이미드 697mg(3mmol)을 110℃에서 5시간동안 가열한다. 냉각시킨 후, 용매를 진공에서 제거한다. 조생성물을 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 여과시키고, 용매를 제거한다. 그 다음, 잔사를 메탄올/클로로포름(1:5) 혼합물에 용해시키고, 얼음으로 냉각시키면서 무수 염화수소를 도입한다. 4℃에서 14시간동안 방치한 후, 용액을 에테르로 처리하고, 무색의 침전물을 여과 제거한 후, 암모니아로 포화된 메탄올 용액으로 3시간동안 환류시키면서 끓인다. 용매를 진공에서 제거한다. 이렇게 하여 수득한 조생성물을 1N 염산 3㎖로 처리하고 다시 증발시킨다. 황색 잔사를 RP-18 크로마토그래피 컬럼상에서 물/메탄올을 구배시키면서 분리한다.(1RS, 3RS, 3aSR, 6aRS)-4-[3-(벤질옥시-메틸)-5-(4-니트로-벤질)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일]-벤즈이미드아미드 염산염 67mg을 황색 분말로서 단리한다. ISP-MS: 514([M+H]+, 100).
실시예 17
(1RS, 3RS, 3aSR, 6aRS)-4-[3-(벤질옥시-메틸)-5-(4-니트로-벤질)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일]-벤즈이미드아미드 염산염으로부터 실온에서 빙초산 내 10% 목탄상 팔라듐으로 수소화시켜, 황색 분말로서 (1RS, 3RS, 3aSR, 6aRS)-4-[5-(4-아미노-벤질)-3-(벤질옥시-메틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일]-벤즈이미드아미드 염산염을 수득한다, ISP-MS: 484([M+H]+, 100).
실시예 18
메탄올 25㎖ 내 O-벤질세린 592mg(3mmol), 4-시아노-벤즈알데하이드 393mg(3mmol), N-(4-니트로-벤질)-말레이미드 697mg(3mmol) 및 아세트산 10방울을 3일동안 환류시키면서 가열한다. 냉각시킨 후, 용매를 진공에서 제거하고, 조생성물을 에테르로 연마한다. 황색의 결정질 생성물을 여과 제거하고 에테르로 세척한다. 그 다음, 이를 메탄올/클로로포름(1:5) 혼합물에 용해시키고, 얼음으로 냉각시키면서 무수 염화수소를 도입시킨다. 4℃에서 14시간동안 방치한 후, 용액을 에테르로 처리하고, 무색의 침전물을 여과 제거한 후, 암모니아로 포화된 메탄올 용액으로 3시간동안 환류시키면서 끓인다. 용매를 진공에서 제거한다. 이렇게하여 수득한 조생성물을 1N 염산 3㎖로 처리하고 다시 증발시킨다. 황색 잔사를 RP-18 크로마토그래피 컬럼상에서 물/메탄올을 구배시키면서 분리한다. (1RS, 3RS, 3aSR, 6aRS)-1-(벤질옥시-메틸)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-5-(4-니트로-벤질)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산 염산염 355mg을 황색 분말로서 단리한다. ISP-MS:558([M+H]+, 100).
실시예 19
(1RS, 3RS, 3aSR, 6aRS)-1-(벤질옥시-메틸)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-5-(4-니트로-벤질)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일-카복실산으로부터 실온에서 빙초산 내 10% 목탄상 팔라듐으로 수소화시켜, 황색 분말로서 (1RS, 3RS, 3aSn, 6aRS)-5-(4-아미노-벤질)-1-(벤질옥시-메틸)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일-카복실산 염산염을 수득한다. ISP-MS: 528([M+H]+, 100).
화학식(I)의 화합물, 그의 용매화물 또는 염을 약학 제제, 예컨대 하기 조성을 갖는 정제 및 캡슐의 제조시 활성 성분으로서 자체 공지의 방식으로 사용할 수 있다.
이하에 본 발명의 바람직한 태양을 열거한다.
본 발명은 R1 내지 R6이 하기 특허 청구 범위 제 1 항에서와 같은 의미를 가지지만 R2가 R4와 G 기를 형성하지 않으며, 특히 R2가 H, 저급 알킬, 저급 알카노일, 또는 CONH2에 의해 치환된 저급 알킬, 특히 H, 메틸, 카바모일에틸 또는 아세틸인 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 R2와 R4가 함께 하기 특허 청구 범위 제 1 항에서 정의한 G 기를 형성하는 화합물, 즉 하기 화학식(I')의 화합물을 포함한다:
상기 식에서, G는 (CH2)3 또는 4(이 때, CH2 기들 중 하나는 S, CH-저급알킬 또는 CHOH에 의해 대체될 수 있거나, 또는 CH2 기들 중 하나는 저급 알케닐에 의해 치환될 수 있고 다른 하나는 저급 알킬-COOH에 의해 치환될 수 있음), 특히 (CH2)3 또는 4, CH(CH3)CH2CH2, CH2SCH2, CH2S(O)2CH2, CH2CH(OH)CH2 또는 CH(CH2COOH)CH(이소프로필렌)CH2이다.
본 발명은 또한 R1이 H, 저급 알킬, 아릴, 또는 CONH2 또는 COO-저급 알킬 및/또는 아릴 또는 사이클로알킬에 의해 치환된 저급 알킬인 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
본 발명은 R1이 H, CH3, 부틸, 페닐, 벤질, 페네틸, 사이클로헥실메틸, 또는 니트로, 아미노 또는 메틸렌디옥시에 의해 치환된 벤질, 특히 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸인 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
본 발명은 R1이 CH3, 부틸, 페닐, 벤질, 사이클로헥실메틸; 메틸렌디옥시에 의해 치환된 벤질; 또는 CONH2 또는 COO-저급 알킬 및 아릴에 의해 치환된 저급 알킬; 특히 벤조[1,3]-디옥솔-5-일메틸 또는 1-(카바모일 또는 카보메톡시)-2-페네틸인 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 R3이 H, COOH 또는 CONH2이고, 특히 R4가 H, 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 또는 OH, SO2H, 구아니디노, 아르알콕시 또는 저급 알킬티오에 의해 치환된 저급 알킬인 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 R4가 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 2-부틸, 3급 부틸, 페닐, 벤질, CH2OH, CH2SO2H, 구아니디노프로필, 벤질옥시메틸 또는 (CH2)2SCH3인 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, 특히 H, 메틸, 3급부틸, 페닐, 페네틸, 아미디노페닐 또는 하이드록시아미디노페닐인 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 R3이 H 또는 COOH이고, 특히 R5가 H이고 R6이 아릴 또는 헤테로아릴, 특히 아미디노페닐, 구아니디노페닐 또는 디아미노퀴나졸린인 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 하기 화합물들을 포함한다:
(1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(5-벤질-2,3-디메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤즈이미드아미드,
(1RS, 3RS, 3aSR, 6aRS)-1-(벤질옥시-메틸)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-5-(4-니트로-벤질)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-카복실산,
(1RS, 3RS, 3aSR, 6aRS)-5-(4-아미노-벤질)-1-(벤질옥시-메틸)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
(3aRS, 4SR, 8aRS, 8bSR)-4-(2-벤질-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일)-벤즈이미드아미드,
(3aRS, 4SR, 8aRS, 8bSR)-4-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일]-벤즈이미드아미드,
(3aRS, 4SR, 8aRS, 8bSR)-4-(2-사이클로헥실메틸-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일)-벤즈이미드아미드,
(5RS, 5aSR, 8aRS, 8bRS)-4-[7-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-6,8-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3',4':3,4]피롤로[1,2-c]티아졸-5-일]-벤즈이미드아미드,(3aR, 4S, 7S, 8aR, 8bS)-4-(2-벤질-7-하이드록시-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일)-벤즈이미드아미드,
(3aRS, 4SR, 8aRS, 8bSR)-N-[4-(2-부틸-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일)-페닐]-구아니딘,
(1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-5-벤질-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-3-페닐-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
(1RS, 3aSR, 6aRS)-4-(5-벤질-2,3,3-트리메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일메틸)-벤즈이미드아미드,
(3aRS, 4RS, 6aSR)-4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-벤질]-2-벤질-5,6,6-트리메틸-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온,
(1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(5-벤질-3-메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤즈이미드아미드,
(1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(2-아세틸-5-벤질-3-메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤즈이미드아미드,
(1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(5-부틸-2,3-디메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤즈이미드아미드,
(1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(2-아세틸-5-부틸-3-메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤즈이미드아미드,
(3aRS, 4SR, 6RS, 6aSR)-4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-페닐]-2-벤질-5,6-디메틸-테트라하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1,3-디온,
(1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(5-부틸-3-메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤즈이미드아미드,
(1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(5-벤질-3-이소부틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤즈이미드아미드,
(1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-(5-벤질-3-이소부틸-2-메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일)-벤즈이미드아미드,
(1RS, 3RS, 3aSR, 6aRS)-[5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일]-메탄설폰산,
(1RS, 3RS, 3aRS, 6aSR)-[5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일]-메탄설폰산,
(1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-1-(2-메틸설파닐-에틸)-4,6-디옥소-5-페닐-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일]-카복실산,
(1RS, 3SR, 3aRS, 6aSR)-4-[5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-3-하이드록시메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일]-벤즈이미드아미드,
(1RS, 3RS, 3aSR, 6aRS)-4-[5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-3-하이드록시메틸-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일]-벤즈이미드아미드,
3-3급부틸-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3, 4-c]피롤-1-카복스아미드,
3-페닐-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드,
3-(2-페닐-에틸)-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드,
5-메틸-3-(2-페닐-에틸)-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드,
5-부틸-3-(2-페닐-에틸)-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드,
5-사이클로헥실메틸-3-(2-페닐-에틸)-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드,
5-벤질-3-(2-페닐-에틸)-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드,
5-페닐-3-(2-페닐-에틸)-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드,
5-부틸-3,3-디페닐-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드,
5-부틸-3-페닐-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드,
5-사이클로헥실메틸-3-페닐-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드,
5-벤질-3-페닐-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드,
3,5-디페닐-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3, 4-c]피롤-1-카복스아미드,
5-부틸-3-3급부틸-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드,
5-부틸-1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드,
1-(3-구아니디노-프로필)-4,6-디옥소-옥타하이드로-5-페닐-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복스아미드,
5-메틸-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
1,5-디메틸-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3, 4-c]피롤-1-카복실산,
5-메틸-1-(2-프로필)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
1-(2-부틸)-5-메틸-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-메틸-1-(2-메틸설파닐-에틸)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-부틸-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-부틸-1-메틸-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-부틸-1-(2-프로필)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-부틸-1-(2-부틸)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-부틸-1-(2-메틸설파닐-에틸)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-사이클로헥실메틸-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-사이클로헥실메틸-1-(2-프로필)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
1-(2-부틸)-5-사이클로헥실메틸-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-사이클로헥실메틸-1-(2-메틸설파닐-에틸)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4, 6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-페닐-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
1-메틸-5-페닐-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-페닐-1-(2-프로필)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
1-(2-부틸)-5-페닐-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
1-(2-메틸설파닐-에틸)-5-페닐-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-벤질-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-벤질-1-메틸-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-벤질-1-(2-프로필)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-벤질-1-(2-부틸)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-벤질-3-(4-카밤이미도일-페닐)-1-(2-메틸설파닐-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-메틸-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3-카복실산,
3,5-디메틸-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-3-카복실산,
5-메틸-3-(프로프-2-일)-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-메틸-3-(2-메틸-프로필)-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
3-하이드록시메틸-5-메틸-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
3-벤질-5-메틸-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-부틸-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-부틸-3-메틸-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-부틸-3-(프로프-2-일)-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-부틸-3-(2-메틸-프로필)-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-부틸-3-하이드록시메틸-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
3-벤질-5-부틸-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
3-메틸-5-페닐-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-페닐-3-(프로프-2-일)-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
3-(2-메틸-프로필)-5-페닐-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
3-하이드록시메틸-5-페닐-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일 -에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
3-벤질-5-페닐-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-벤질-3-메틸-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-벤질-3-(2-메틸-프로필)-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-벤질-3-하이드록시메틸-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
3,5-디벤질-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-(2-페닐-에틸)-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
5-(2-페닐-에틸)-3-(프로프-2-일)-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
3-(2-메틸-프로필)-5-(2-페닐-에틸)-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
3-하이드록시메틸-5-(2-페닐-에틸)-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-카복실산,
3-벤질-1-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(2-카바모일-에틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-5-(2-페닐-에틸)-피롤로[3,4-c]피롤-3-카복실산,
(1RS, 3RS, 3aSR, 6aRS)-4-[3-(벤질옥시-메틸)-5-(4-니트로벤질)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일]-벤즈이미드아미드,
(1RS, 3RS, 3aSR, 6aRS)-4-[5-(4-아미노-벤질)-3-(벤질옥시-메틸)-4,6-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-1-일]-벤즈이미드아미드,
(3aRS, 4SR, 8aRS, 8bSR)-4-(2-부틸-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일)-벤즈이미드아미드,
(3aRS, 4RS, 9aSR, 9bSR)-4-(2-벤질-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-c]인돌리진-4-일)-벤즈이미드아미드,
(3aRS, 4SR, 9aRS, 9bSR)-4-(2-벤질-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-c]인돌리진 -4-일)-벤즈이미드아미드,
(3aRS, 4RS, 8aSR, 8bSR)-4-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일]-벤즈이미드아미드,
(5RS, 5aRS, 8aSR, 8bRS)-4-[7-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-6,8-디옥소-옥타하이드로-피롤로[3',4':3,4]피롤[1,2-c]티아졸-5-일]-벤즈이미드아미드
(3aS, 4R, 8S, 8aS, 8bR)-4-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-8-메틸-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일]-벤즈이미드아미드,
(3aR, 4R, 7R, 8aS, 8bS)-4-(2-벤질-7-하이드록시-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일)-벤즈이미드아미드,
메틸 (R)-2-[(3aS, 4S, 8aR, 8bR)- 및 -(3aR, 4R, 8aS, 8bS)-4-(4-카밤이미도일-페닐)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-2-일]-3-페닐-프로피오네이트,
메틸 (R)-2-[(3aR, 4S, 8aR, 8bS)- 및 -(3aS, 4R, 8aR, 8bR)-4-(4-카밤이미도일-페닐)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-2-일]-3-페닐-프로피오네이트,
(1S, 2S, 5R, 5aS, 8aR)-[7-벤질-5-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(프로펜-2-일)-6,8-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-1-일]-아세트산,
(5RS, 5aSR, 8aRS, 8bRS)-4-[7-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2,2,6,8-테트라옥소-옥타하이드로-피롤로[3',4':3,4]피롤로[1,2-c]-티아졸-5-일]-벤즈이미드아미드,
(3aRS, 4SR, 8aRS, 8bSR)-N-[4-(2-벤질-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-4-일)-페닐]-구아니딘,
(3aRS, 4SR, 8aRS, 8bSR)-N-[4-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진 -4-일]-페닐]-구아니딘,
(3aRS, 4SR, 8aRS, 8bSR)-2-벤질-4-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-1,3-디온,
(3aRS, 4RS, 8aSR, 8bSR)-2-벤질 -4-(2,4-디아미노-퀴나졸린-6-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-1,3-디온,
(3aRS, 4SR, 8aRS, 8bSR)-2-벤질-4-(2,4-디아미노-퀴나졸린-7-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-1,3-디온,
[2-메틸-4-(4-카밤이미도일-페닐)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-8a-일]-카복실산,
[2-부틸-4-(4-카밤이미도일-페닐)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-8a-일]-카복실산,
[2-사이클로헥실메틸-4-(4-카밤이미도일-페닐)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-8a-일]-카복실산,
[2-페닐-4-(4-카밤이미도일-페닐)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-8a-일]-카복실산,
[2-벤질-4-(4-카밤이미도일-페닐)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-8a-일]-카복실산 및
2-[4-(4-카밤이미도일-페닐)-1,3-디옥소-데카하이드로-피롤로[3,4-a]피롤리진-2-일]-3-페닐-프로피온아미드.
본 발명은 약제, 특히 혈장중의 트롬빈-유도성 또는 Xa인자-유도성 혈소판 응집 및 피브리노겐 응혈의 저해제로서 사용하기 위한, 화학식(I)의 화합물들을 포함한다.
본 발명은 또한
a) 화학식 (Ⅱ)의 말레이미드를, 화학식 (Ⅲ)의 α -아미노카복실산 또는 그의 작용성 유도체 및 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키고,
b) R4, R5 및 R6 중 하나가 아미디노, N-하이드록시아미디노 또는 구아니디노에 의해 치환된 페닐 또는 저급 알킬 기인 화학식(I)의 화합물의 제조시, 아미디노, N-하이드록시아미디노 또는 구아디니노에 의해 치환된 페닐 또는 저급 알킬 기 대신에 CN 또는 NO2에 의해 치환된 페닐 또는 저급 알킬 기를 함유하는 화학식(I)의 화합물에 상응하는 화합물을 아미딘화시키거나, N-하이드록시아미딘화시키거나 또는 구아니딘화시키고,
c) 필요한 경우, 화학식(I)의 화합물에 존재하는 반응성 기를 작용성으로 개질시키고,
d) 필요한 경우, 화학식(I)의 화합물을 생리적으로 상용성인 염으로 전환시키거나 또는 화학식(I)의 화합물의 염을 유리 산 또는 염기로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식(I)의 화합물들의 제조방법을 포함한다.
본 발명은 혈장중에서 트롬빈-유도성 또는 Xa 인자-유도성 혈소판 응집 또는 피브리노겐 응혈에 의해 초래되는 병의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 화학식(I)의 화합물들의 용도를 또한 포함한다.

Claims (3)

  1. 하기 화학식(I)의 옥타하이드로-1,3-디옥소-피롤로[3,4-c]피롤 유도체, 및 이들의 수화물 또는 용매화물 및 생리적으로 사용가능한 염:
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H: C1-C6 알킬; 비치환된 페닐이거나 또는 아미디노, 구아니디노, 하이드록시아미디노, 니트로, 아미노 또는 메틸렌디옥시로 치환된 페닐; 비치환되거나 하나 이상의 NH2기에 의해 치환된 퀴나졸리닐; C3-C7 사이클로알킬;
    CONH2 또는 COO-C1-C6 알킬에 의해 치환된 C1-C6 알킬;
    비치환된 페닐이거나 또는 아미디노, 구아니디노, 하이드록시아미디노, 니트로, 아미노 또는 메틸렌디옥시로 치환된 페닐, 비치환되거나 하나 이상의 NH2 기에 의해 치환된 퀴나졸리닐, 또는 C3-C7 사이클로알킬에 의해 치환된 C1-C6 알킬;
    CONH2, 및 비치환된 페닐이거나 또는 아미디노, 구아니디노, 하이드록시아미디노, 니트로, 아미노 또는 메틸렌디옥시로 치환된 페닐, 비치환되거나 하나 이상의 NH2기에 의해 치환된 퀴나졸리닐 또는 C3-C7 사이클로알킬에 의해 치환된 C1-C6 알킬; 또는
    COO-C1-C6알킬, 및 비치환된 페닐이거나 또는 아미디노, 구아니디노, 하이드록시아미디노, 니트로, 아미노 또는 메틸렌디옥시로 치환된 페닐, 비치환되거나 하나 이상의 NH2기에 의해 치환된 퀴나졸리닐 또는 C3-C7 사이클로알킬에 의해 치환된 C1-C6 알킬이거나, 또는
    R2는 C1-C6 알카노일이고,
    R3은 H; COOH; CONH2; COO-C1-C6 알킬; CONH-C1-C6 알킬 또는 CON(C1-C6알킬)2이고,
    R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H: C1-C6알킬; 비치환된 페닐이거나 또는 아미디노, 구아니디노, 하이드록시아미디노, 니트로, 아미노 또는 메틸렌디옥시로 치환된 페닐; 페닐고리 내에서 치환된 벤질 또는 페네틸; 또는 C3-C7 사이클로알킬이거나, 또는
    R4 또는 R5; R4 또는 R6; 또는 R4, 및 R5와 R6중 하나는 OH; SO2H; SO3H; 구아니디노; 비치환된 페닐이거나 또는 이미디노, 구아니디노, 하이드록시아미디노, 니트로, 아미노 또는 메틸렌디옥시로 치환된 페닐-C1-C6 알콕시; 또는 C1-C6 알킬-(O 또는 S)에 의해 치환된, 비치환되거나 하나 이상의 NH2기에 의해 치환된 퀴나졸리닐; 또는
    OH; SO2H; SO3H; 구아니디노; 비치환된 페닐이거나 또는 아미디노, 구아니디노, 하이드록시아미디노, 니트로, 아미노 또는 메틸렌디옥시로 치환된 페닐-C1-C6 알콕시; 또는 C1-C6 알킬-(O 또는 S)에 의해 치환된 C1-C6 알킬, 또는
    R2와 R4는 함께 트리- 또는 테트라메틸렌 기(G)를 형성하고, 이 때 a) 메틸렌 기들 중 하나는 S, SO 또는 SO2로 대체될 수 있거나 또는 OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐 또는 카복시-C1-C6 알킬에 의해 치환되거나, 또는 b) 메틸렌 기들 중 하나는 C1-C6 알케닐에 의해 치환될 수 있고 다른 하나는 C1-C6 알킬-COOH에 의해 치환될 수 있으나,
    단, R1, R2, R4, R5 및 R6 중 하나이상은 아미노, 아미디노, 구아니디노 또는 N-하이드록시아미디노에 의해 치환된 기이다.
  2. 활성 성분으로서 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는, 히알린 혈전의 형성 및 혈소판이 풍부한 혈전 형성의 예방을 위한 약학 제제.
  3. 활성 성분으로서 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 혈전증, 졸증(발작), 심근경색, 염증 및 동맥경화증으로 구성된 군으로부터 선택된 질병의 제어 또는 예방을 위한 약학 제제.
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