KR100441561B1 - 불소원소가 함입된 칼슘 포스페이트 결정박막 및 그제조방법 - Google Patents

불소원소가 함입된 칼슘 포스페이트 결정박막 및 그제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 a) 기질 및 b) 상기 기질의 표면 상에 피복되어 있는 불소원소가 함입된 칼슘포스페이트 결정층으로 구성된 불소원소가 함입된 칼슘 포스페이트 결정 박막 및 그 제조 방법에 관한 것으로서, 이러한 결정 박막은 종래의 순수 과포화 칼슘 포스페이트 용액에 의해 생성되는 칼슘 포스페이트 박막과 물리 화학적 성질이 상이하며, 우수한 생체 적합성 및 생체 반응성을 갖기 때문에 생체물질로서 이용될 수 있다.

Description

불소원소가 함입된 칼슘 포스페이트 결정박막 및 그 제조방법 {A thin film of fluoride ion-incorporated calcium phosphate crystals and method for preparing the same}
본 발명은 우수한 생리활성을 나타내는 불소원소가 함입된 칼슘 포스페이트 결정 박막 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 a) 기질 및 b) 상기 기질의 표면 상에 피복되어 있는 불소원소가 함입된 칼슘 포스페이트 결정층으로 구성된 불소원소가 함입된 칼슘 포스페이트 결정박막 및 그 제조방법에 관한 것이다.
칼슘 포스페이트는 생체 적합성(biocompatibility)이 있는 것으로 알려진 물질로서 (R. G. T. Geesink, Clin. Orthop. Relat. Res. 261, 39-58 (1990), M. G. Dunn and S. H. Maxian, J. Long Term Effect. Med. Implants, 1, 193-203 (1991)), 생체 재료의 조직에 대한 적합성을 높이기 위해 칼슘 포스페이트를 생체 재료의 표면에 피복시킨 칼슘 포스페이트 결정 박막에 대한 논문이 공지되어 있다.(H.-M. Kim, Y. Kim, S.-J. Park, C. Rey, H.-M. Lee, M. J. Glimcher, J. S. Ko,Biomaterials, 211129-1134, (2000)).
그러나, 이러한 순수 칼슘 포스페이트 결정 박막은 불소이온 처리에 생체 활성, 즉 생체 적합성 및 생체 반응성을 증진시킬 수 있었다.
불소이온은 인회석 결정의 격자구조에 함입해 들어가 인회석의 결정학적 성질에 변화를 초래하고 이는 다시 뼈세포의 인회석 결정에 대한 반응에 영향을 미칠 수 있다 (M. D. Grynpas and C. Rey,Bone, 13, 423-429 (1992), D. Chachra, C. H. Turner, A. J. Dunipace, M. D. Grynpas,Calcif. Tissue Int. 64, 345-351, (1999)). 불소이온은 특히 뼈 형성을 촉진하는 것으로 알려져 있다 (D. Burgener, J. P. Bonjour, J. Caverzasio,J. Bone Miner. Res. 10, 164-171, (1995), J. Caverzasio, G. Palmer, A. Suzuki, J. P. Bonjour.J. Bone Miner. Res. 12, 1975-1983, (1997)).
이에 본 발명자들은 이러한 불소의 성질을 이용하여 칼슘 포스페이트 결정으로 구성된 박막에 불소이온을 첨가함으로써 순수 칼슘 포스페이트 과포화 용액에 의해 생성되는 순수 칼슘 포스페이트 결정 박막과 물리화학적 성질이 상이한 불소원소가 함입된 칼슘 포스페이트 결정 박막을 제조하였으며, 이러한 박막은 우수한 생체 적합성을 갖는다는 것을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 과포화 칼슘 이온과 포스페이트 이온용액에 불소이온를 첨가하여 종래의 순수한 과포화 칼슘 이온과 포스페이트 이온용액을 사용하여 얻을수 있는 것보다 세포반응성이 좋고 품질이 우수한 불소원소 칼슘 포스페이트 결정 박막을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 a) 기질 b) 상기 기질의 표면 상에 피복되어 있는 불소원소가 함입된 칼슘 포스페이트 결정층으로 구성된 불소원소가 함입된 칼슘 포스페이트 결정 박막을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 불소원소가 함입된 칼슘 포스페이트 결정 박막의 제조방법을 제공하는 것이다.
도 1은 서로 다른 농도의 불소이온 하에서 제조된 본 발명의 불소원소가 함입된 칼슘 포스페이트 결정 박막에 대한 주사 전자 현미경 (SEM) 사진 (×5,000)을 도시한 것이다.
도 2는 서로 다른 농도의 불소이온 하에서 제조된 본 발명의 불소원소가 함입된 칼슘 포스페이트 결정 박막에 대한 불소 함유량을 측정한 결과이다.
도 3및도 4는 서로 다른 농도의 불소이온 하에서 제조된 본 발명의 불소원소가 함입된 칼슘 포스페이트 결정 박막의 ν3 (도 3) 및 ν4 (도 4) 인산기(PO4)에 대한 푸리에 변환 적외선 스펙트럼(Fourier Transformed Infrared Spectroscopy) 결과를 풀어내기 (deconvolution) 처리한 결과를 도시한 것이다.
도 5는 상기 푸리에 변환 적외선 스펙트럼 결과를 풀어내기 (deconvolution) 처리한 결과에서 인산기 및 수소인산기의 표면 불안정군 (labile domain) 양이 첨가한 불소이온의 양에 따라 차이가 있음을 보여주는 분석결과이다.
도 6은 본 발명의 불소원소가 함입된 칼슘 포스페이트 결정 박막 상에서 배양된 골모세포(osteoblast)의 유전자 발현이 다름을 나타낸 역전사-폴리머레이즈 연쇄 반응 (reverse transcription-polymerase chain reaction) 결과이다.
도 7은 10 μM의 불소이온이 함유된 과포화 칼슘 포스페이트 용액 하에서 제조된 인회석 결정 박막 상에서 배양된 골모세포에 의해 석회화 기질의 형성이 불소원소가 함입된 인회석 박막 상에서 촉진됨을 보여주는 것이다.
본 발명에서 제시된 불소원소가 함입된 칼슘 포스페이트 결정 박막은:
a) 기질, 및
b) 상기 기질의 표면 상에 피복되어 있는 불소원소가 함입된 칼슘 포스페이트 결정층으로 구성된다.
결정 막을 형성시킬 수 있는 기질로는 결정 박막의 용도에 따라 다양하게 채용될 수 있으며, 금속, 세라믹, 유기 폴리머, 유리, 동물이나 식물의 생체 조직 표면 등을 포함한다. 금속의 예로는 조직 대체 재료로 널리 사용되는 티타늄 또는 Ti6Al4V, Ti5Al2.5Sn, Ti3Al13V11Cr, Ti15Mo5Zr3Tl 및 Ti6Al2NbTa를 포함하는 티타늄합금을 들 수 있으며, 세라믹의 예로는 칼슘포스페이트계 화합물을 들 수 있다. 유기 폴리머로는 뼈 성장을 위한 골격을 제공할 뿐만 아니라 약물 및 세포 운반에 사용되고 있는 폴리글리콜산 (polyglycolic acid), 폴리락트산 (polylactic acid), 폴리(락틴-글리콜산) 코폴리머 등의 다공성 폴리머 등을 들 수 있다. 유리의 바람직한 예로는 생체 유리를 들 수 있으며, 동물의 생체 조직으로는 콜라겐, 뼈 및 치아 등을 들 수 있다.
또한, 기질로 사용되는 물질의 기하학적 모양에도 제한이 없다. 따라서, 평판형, 원통형, 입방체, 원뿔, 각주 또는 이들의 복합 형상 등 다양한 구조가 칼슘 포스페이트 박막을 형성하기 위한 기질로 사용될 수 있다. 또한 그 표면은 전하를 띤 것 뿐만 아니라 전하를 띠지 않은 것일 수도 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기한 불소원소가 함입된 칼슘 포스페이트 결정 박막은 생체 활성, 즉 생체 적합성 및 생체 반응성이 종래의 순수 칼슘 포스페이트 결정 박막보다 현저히 향상되었다.
상기 불소원소가 함입된 칼슘 포스페이트 결정 박막은 완성된 순수 칼슘 포스페이트 결정 박막에 불소이온 함유 용액을 적용하여 제조될 수도 있으나, 다음 단계를 포함하는 제조 방법에 의해 제조되는 것이 바람직하다:
1) 칼슘 이온과 포스페이트 이온의 농도를 높게 유지할 수 있는 과포화 칼슘 포스페이트 용액을 제조하는 단계 (단계 1);
2) 기질을 단계 1의 용액에 첨가하는 단계 (단계 2); 및
3) 상기 기질의 표면 상에 칼슘 포스페이트 결정이 형성되는 초기 단계에 불소 이온을 상기 용액에 첨가하여 고체 기질의 표면 상에 불소원소가 함입된 칼슘 포스페이트 결정층을 형성시키는 단계 (단계 3).
상기 제조 방법에 있어서, 온도는 0∼60℃로 하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하기로는, 기질의 표면 상에 결정이 형성되는 초기 단계에는 온도를 0∼37℃로하고, 이후 불소원소를 첨가한 후 이 결정을 증식 및 성숙시키는 단계에는 0∼60℃로 하는 것이 좋다. 또한 결정이 형성되는 초기 단계 및 결정을 증식 및 성숙시키는 단계의 반응 시간은 구체적인 반응 조건 및 고체 표면의 종류에 따라 달라질 수 있다.
과포화 칼슘 포스페이트 용액에 첨가되어 불소이온을 제공할 수 있는 물질의 예로는 금속과 불소이온의 무기염을 들 수 있으며, 그 중에서 알칼리 금속 및 알칼리 토금속으로 구성되는 군에서 선택되는 금속이온과 불소이온의 무기염이 바람직하다. 가장 바람직하게는 NaF 및 LiF를 들 수 있다. 이러한 무기염은 통상 0.1-10000 μM의 농도로 첨가된다. 바람직하게는 1-1000 μM이다.
상기한 제조 방법은 과포화 칼슘 포스페이트 용액에 첨가되는 불소이온의 양을 조절함으로써 과포화 용액에 의해 생성되는 칼슘 포스페이트 박막의 물리화학적성질을 다양하게 변화시킬 수 있다는 장점을 가지고 있다.
이하 실시예에 의하여 본 발명을 상세하게 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예>
<실시예 1> 과포화 칼슘 포스페이트 용액의 제조
Ca(NO3)2ㆍ4H2O 17.7 ㎎을 증류수 250 ㎖에 녹인 용액과 (NH4)2ㆍHPO440 ㎎와 암모니아수 1 ㎖를 증류수 500 ㎖에 녹인 용액을 급속히 혼합하여 여과하고 냉동 건조시켜 인회석 결정을 합성하였다. 인회석 결정 400 ㎎을 0.2 M HCl 40 ㎖에 용해시켜 칼슘 이온과 포스페이트 이온을 포함하는 산성 이온 용액을 제조하였다. 이 산 용액을 0.2 M HCl 용액으로 희석하여 칼슘 포스페이트의 농도가 15%가 되도록 하였다. 상기 용액을 0.2 N NaOH 용액과 혼합하고 교반하여 pH 7.4의 이온 용액을 제조하였다. 상기에서 모든 용액의 온도는 4 ℃로 유지하였다. 이 용액을 4 ℃에서 10 분간 방치한 후, 0.22 ㎛ 필터를 사용하여 생성된 무형 칼슘 포스페이트를 제거하고 중화 이온 완충 용액 (neutralized ionic buffer solution)을 제조하였다.
제조된 용액에 대하여 원자 흡수 스펙트럼법 (Perkin Elmer, 미국)과 비색검출법 (colorimetric method)으로 측정한 결과, 이온 농도적이 15∼20 mM2[Ca2+]x[HPO4 2-]로서 과포화 용액이 제조된 것을 확인할 수 있었다.
이렇게 얻어진 과포화 용액은 사용하기 전까지 4℃에서 보관하였다.
<실시예 2> 인회석 박막의 제조
실시예 1에서 제조된 과포화 용액을 세포배양용 배양접시 (Corning, 미국)에 부은 후 8 ℃로 유지되는 항온조에 2일간 두었다. 이 후 과포화 용액에 0, 1, 10, 100, 1000 μM의 NaF를 각각 추가하고 온도를 20 ℃까지 올리고, 이 온도에서 48시간 더 두어 박막을 형성시켰다. 형성된 박막을 주사 전자 현미경 (SEM; 840A, JEOL, 일본) 하에서 관찰하였으며, 표면을 5,000 배로 확대한 SEM 사진을도 1에나타내었다[여기서, 도 1(a)는 NaF 1 μM 하에서 얻어진 박막에 대한 SEM 사진이고, 도 1(b), 도 1(c) 및 도 1(d)는 각각 NaF 10, 100, 1000 μM 하에서 얻어진 박막에 대한 SEM 사진이다).도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 인회석 박막은 결정의 크기가 균일하고 안정된 구조를 가지고 있었다.
배양접시 표면에 형성된 박막에 첨가된 불소원소의 양을 측정하기 위해 배양접시 표면을 0.1 N HCl로 녹여 수용액을 만들어 용액내 불소이온의 양을 불소이온 계측 전극을 이용하여 측정하였으며, 그 결과를도 2에 나타내었다.도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 과포화 이온용액에 첨가된 NaF의 양이 증가할수록 형성된 박막에 함입된 불소의 양이 증가하였다.
배양접시 표면으로부터 결정을 긁어내어, 푸리에 변환 적외선 스펙트럼(Fourier Transformed Infrared Spectroscopy;FTIR) 분석을 실시한 결과 NaF가 첨가된 조건에서 형성된 박막은 칼슘 포스페이트 인회석 결정으로 구성되었다. 첨가된 NaF의 양에 따라서 υ3 PO4(도 3) 및 υ4 PO4(도 4)의풀어내기 (deconvolution)결과는 칼슘 포스페이트 인회석 결정 표면에 존재하여 단백질 및 세포에 대한 반응성을 결정하는 데 중요한 것으로 알려져 있는 불안정한 PO4 3-및 HPO4 2-양에 차이를 보였다(도 5참조).
<실시예 3> 인회석 박막의 제조 및 생체 반응성 시험 1
세포 배양용 배양접시에 실시예 1∼2의 조건과 똑같이 하여 인회석 박막을제조하였다. 그 후, 인회석 박막이 형성된 세포배양용 접시에서 골모세포(osteoblast)의 세포분화 차이를 관찰하였다. 세포배양조건은 이산화탄소 항온조 내에 방치하여 95% 공기와 5%의 이산화탄소를 공급하여 주며 37 ℃에서 배양하였다.도 6과 같이 골모세포분화 표지유전자인 오스테오칼신(osteocalcin) 및 알칼리 인산 가수분해 효소 (alkaline phosphatase) 유전자 발현이 NaF가 10 및 100 μM 첨가된 조건에서 형성된 박막표면에서 NaF가 첨가되지 않은 경우에 비해 증가하였다. 또한도 7과 같이 NaF가 100 μM 첨가된 조건에서 형성된 박막표면에서 NaF가 첨가되지 않은 경우에 비해 골모세포는 더 많은 석회화 기질을 형성하여 분화가 촉진되었다.
그 결과, 본 발명에 의해 제조된 NaF가 첨가된 칼슘 포스페이트 인회석 박막은 첨가되지 않은 박막과 세포 반응성에서 차이가 있음을 확인할 수 있었다. 특히 NaF가 첨가된 인회석 박막은 골모세포의 분화를 촉진함을 알 수 있어 뼈조직 재생을 촉진할 수 있는 재료로서 이용될 수 있음을 확인할 수 있었다.
<실시예 4> 인회석 박막의 제조 및 생체 반응성 시험 2
세포배양용 배양접시에 실시예 1∼2의 조건과 똑같이 하여 제조하였다. 그 후, 인회석 박막에 대한 파골세포의 부착정도 및 칼슘 포스페이트 박막의 흡수정도를 측정하였다. 세포배양조건은 이산화탄소 항온조 내에 방치하여 95% 공기와 5%의 이산화탄소를 공급하여 주며 37 ℃에서 배양하였다. NaF가 첨가된 인회석 박막은 첨가 되지않은 조건에서 형성된 박막에서 보다 더 많은 파골세포가 부착하였다. 반면 흡수정도는 NaF가 첨가된 인회석 박막은 첨가되지 않은 조건에서 형성된 박막보다 파골세포에 의한 흡수정도가 낮았다 (표 1 참조).
그 결과, 본 발명에 의해 제조된 NaF가 첨가된 칼슘 포스페이트 인회석 박막은 첨가되지 않은 박막과 세포 반응성에서 차이가 있음을 확인할 수 있었다. 특히 NaF가 첨가된 인회석 박막은 파골세포에 의한 흡수를 억제할 필요가 있을 때 사용할 수 있는 재료로서 이용될 수 있음을 확인할 수 있었다.
NaF(μM) 파골세포 부착(n=5) 파골세포당 흡수 면적(mm2; n=4)
0 37.4 ±15.9 8.87 ±4.35 / 0.24 ±0.12
10 59.4 ±11.9* 9.08 ±2.42 / 0.15 ±0.04
100 70.0 ±23.3* 6.28 ±1.42 / 0.09 ±0.02*
1000 10.2 ±12.4* 0.94 ±0.69* / 0.09 ±0.04*
mean ±STD, *p<0.05
상기에서 기술한 바와 같이, 본 발명의 불소원소가 함입된 칼슘 포스페이트 결정 박막은 종래의 순수 칼슘 포스페이트 박막과는 상이한 물리화학적 특성과 세포반응성을 보였다.
특히, 본 발명의 불소원소가 함입된 칼슘 포스페이트 결정 박막은 종래 순수한 칼슘과 포스페이트 이온 용액에 의해 생성된 것에 비해 골모세포 반응성이 월등히 높고 파골세포에 의한 흡수도가 낮기 때문에, 이 용액을 이용함으로써 금속, 세라믹, 유기 폴리머, 유리, 동물이나 식물의 생체 조직 표면 등과 같은 임의의 표면에 대한 골모세포 (osteoblast), 파골세포 (osteoclast)등 여러 가지 세포에 대한 차별화된 세포 반응성을 갖는 칼슘 포스페이트 결정 박막을 형성시킬 수 있어, 생체 물질에 응용될 수 있다.

Claims (12)

  1. a) 유기 폴리머 및 동물의 생체조직으로 구성된 군에서 선택된 하나의 기질, 및
    b) 상기 기질의 표면 상에 피복되어 있는 불소원소가 함입된 칼슘 포스페이트 결정층으로 구성된, 불소원소가 함입된 칼슘 포스페이트 결정 박막.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1항에 있어서, 상기 유기 폴리머가 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리(락틴-글리콜산) 코폴리머를 포함하는 다공성 폴리머인 것을 특징으로 하는 박막.
  6. 제1항에 있어서, 상기 동물의 생체 조직이 콜라겐, 뼈 또는 치아인 것을 특징으로 하는 박막.
  7. 1) 과포화 칼슘 포스페이트 용액을 제조하는 단계,
    2) 기질을 단계 1의 용액에 첨가하는 단계, 및
    3) 기질의 표면 상에 칼슘 포스페이트 결정이 형성되는 초기 단계에 불소 이온을 상기 용액에 첨가하여 고체 기질의 표면 상에 불소원소가 함입된 칼슘 포스페이트 결정층을 형성시키는 단계를 포함하는 박막의 제조 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 용액의 온도가 0∼60 ℃인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 제 7항에 있어서, 상기 용액의 온도가 기질의 표면 상에 결정이 형성되는 초기 단계에는 0∼37 ℃이고, 불소이온을 첨가한 후에는 0∼60 ℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제 7항에 있어서, 상기 불소이온이 알칼리 금속 및 알칼리 토 금속으로 구성되는 군에서 선택되는 금속과 불소이온의 무기염의 형태로 첨가되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 무기염이 NaF 또는 LiF인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제 7항에 있어서, 상기 기질이 금속, 세라믹, 유기 폴리머, 유리, 또는 동물의 생체 조직인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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