KR100435040B1 - 티세포매개성질환들의치료를위한제제들및방법들 - Google Patents
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Abstract
인트라리피드 및 리포펀딘과 같은 대사가능한 지질유탁액들은, TH1으로부터의 TH2 시토킨 전환을 도모하기 때문에, 자가면역 질환들 및 다른 TH1 T세포 매개성 질환들이나 컨디션들의 펩티드 치료를 위한 우수한 부형액이다. 상기 유탁액들은, 상기 컨디션의 치료법을 위하여 T세포 매개성 질환 또는 컨디션의 병인과 관련 있는 염증성 T세포들에 의해 인식되는 항원과 연결되어 사용될 수 있다.
Description
예를들면, 인슐린-의존성 당뇨병(IDDM 또는 타입 I 당뇨병들), 다발성 경화증(schlerosis) 및 류마티스성 관절염 및 갑상선염과 같은 자가면역질환들은 내재성 항원에 대한 면역계의 반응성에 의해 특성화되며, 그 결과로 조직들을 손상시킨다. 이러한 자기-항원들에 대한 면역 반응들은 자기-반응성 T 림포사이트들의 지속적인 활성화에 의해 유지된다.
CD4 " 헬퍼" 타입의 T세포들은, 이들이 활성화되면 분비하는 특징적인 시토킨들에 의하여 2개의 그룹으로 분류되었다(Mosmann and Coffman, 1989). TH1 세포들은, T세포 증식을 유도하는 IL-2 및, 조직염증을 매개하는 IFN-γ와 같은 시토킨들을 분비한다. 반면, TH2 세포들은 IL-4 및 IL-10을 분비한다. IL-4는, T세포들이 특정한 IgG 이소타입들의 항체들을 분비하도록 도와주며, TH1 염증성 시토킨들의 생산을 억제한다(Banchereau et al., 1994) IL-10은 대식세포들에 의한 항원-제시및 염증성 시토킨 생산에 영향을 줌으로써 TH1 활성화를 간접적으로 방해한다(Moore et al., 1993). 기관-특이성 자가면역질환들의 병인에 기여하는 것은 바로 TH1이다. TH1-타입 반응들은 또한 접촉성 피부염과 같은 다른 T세포 매개성 질환들 또는 컨디션들과 관련이 있는 것처럼 보인다(Romagnani, 1994).
면역학적으로 특이성이 있는 자가면역질환의 치료에 적당한 펩티드들은, 자가면역질환의 병인과 관련있는 T-세포들에 의해 인식되는 펩티드들이다. 자가면역 질환 각각은 치료 용법상 이상적인 펩티드를 가질 것이다. 마이엘린 기본 단백질(MBP)과 같은 자기-항원에 반응하는 T세포들이 관여하는 다발성 경화증과 같은 질환(Allegreta et al., 1990)은 그 치료를 위해 마이엘린 기본 단백질의 펩티드를 필요로 할 것이다. 그 예가 [Ota et al., 1990]에 기재되어 있다.
본 발명자들은, 타입 I 당뇨병들과 같은 자가면역질환들이 오일 부형제 안에 있는 적당한 펩티드를 투여함으로써 치료될 수 있다는 것을 제시하였다. NOD 마우스들은, 인슐린-생산 β세포들의 섬들을 공격하는 자가면역 T세포들에 의해 야기되는 타입 I 당뇨병들을 자발적으로 발병한다. 자가면역 공격은, 60kDa 열 쇼크 단백질(hsp 60)의 펩티드 및 글루타믹산 데카르복실라제(GAD)의 펩티드들을 포함한 다양한 자기-항원들에 대한 T-세포들의 반응성과 관련있다. 따라서, 예를들면, NOD/Lt 계통의 마우스들에서 발병하는 자발적인 당뇨병들은, 인간 hsp60 서열의 위치 437-460에 해당되고 p277로 명명된 펩티드로 치료될 수 있고(PCT 특허 공개번호. WO90/10449; D. Elias and I.R. Cohen, NOD마우스들의 당뇨병에 대한 펩티드 치료, TheLancet343:704-06, 1994); 위치 6 및/또는 11에 있는 시스테인 잔기 하나 또는 두 개 모두가 발린으로 치환되고/되거나 위치 16의 Thr 잔기가 Lys으로 치환된 p277의 변이체들로 치료될 수 있으며(PCT 공개 WO96/19236 참조), 각각 인간 hsp60 서열의 위치 166-185 및 466-485에 해당되는 p12 및 p32로 명명된 펩티드들로 치료될 수도 있다. 1995. 6. 30.에 출원되고 본 출원과 동출원인인 이스라엘 특허출원 제114,407호를 참조하라. 또한, 상기 이스라엘 출원 제114,407호로부터 우선권을 주장하는, 1996. 7. 1.에 출원된 PCT/US96...을 참조하라. 이들의 전체내용들은 본원에 참조문헌으로 합체되어 있다.
p12, p32, p277 또는 이들의 변이체들을 사용하여 IDDM을 치료하는 펩티드요법은, 상기 펩티드가 불완전한 프로인트 보조액(IFA)과 같은 미네랄 오일 부형제 안에서 마우스들에게 피하투여될 때 효과적이라는 것을 본 발명자들에 의해서 알게 되었다. 그러나, 미네랄 오일은 대사될 수 없으며 신체에서 분해되지 않기 때문에, 완전한 프로인트 보조액(CFA; 다양한 양의 마이코박테리아 사균을 함유하는 미네랄 오일 제제)뿐만 아니라, IFA도 인체용으로는 허락되지 않는다. 따라서, 대사될 수 있고 펩티드요법에 효과적인 부형제을 찾아내는 것이 바람직하다.
수개의 지방유탁액들이 여러해 동안 인간 환자들의 정맥내 영양공급을 위해 사용되어 왔다. 상업적으로 유용한 두 개의 지방유탁액들인 인트라리피드(" 인트라리피드" 란 스웨덴 Kabi Pharmacia의 등록된 상표로서, 미국 특허 제3,169,094호에 기재되어 있는 정맥내 영양공급을 위한 지방유탁액이다) 및 리포펀딘(Lipofundin; 독일 B. Braun Melsungen의 등록된 상표)은 지방으로써 대두유(1,000mℓ의 증류수에 100 또는 200g 있음: 각각 10% 또는 20%)를 함유하고 있다. 난황인지질들(12g/1증류수)은 인트라리피드 안에서, 난황 레시틴(12g/1증류수)은 리포펀딘 안에서 유화제로 사용된다. 인트라리피드와 리포펀딘 양쪽에 글리세롤(25g/l)을 첨가하면 등장성을 갖게 된다. 이러한 지방 유탁액들은 상당히 안정성이 있으며, 구강으로 영양공급을 할 수 없는 위장질환 또는 신경질환 환자들의 정맥 영양공급을 위해 사용되어 왔으며, 따라서, 그들은 삶을 유지하기 위해 필요한 칼로리들을 섭취할 수 있다. 일상적인 하루 복용량은 매일 1리터에 달한다.
Wretlind et al.에 의해 1978. 2. 14.자에 등록된 미국 특허 제4,073,943호 및, Wretlind et al.에 의해 1979. 9. 18.자에 등록된 미국 제4,168,308호의 재등록 특허로써 1990. 5. 29.자에 등록된 Re. 제32,393호는, 약학적으로 활성이 있으며 오일-용해성 약제의 비경구적 투여, 특히 정맥투여를 강화하기 위해 사용되는 캐리어 시스템에 대하여 기재하고 있다. 상기 약제는 친수성 상에 분산되어 있는 소수성상으로써 약리학적으로 불활성인 유지질(lipoid)을 함유하고 있는 안정된 오일-인-워터(oil-in-water) 유탁액을 포함하되, 상기 지질은 만족스런 치료 효과를 신속히 얻기 위해 평균 입자크기가 1마이크론보다 작으며 미세하게 분리된 입자들로서 유탁액에 분산되어 있고, 상기 캐리어 시스템은 소수성 상에서 그들의 분획비상 상기 유지질에 널리 퍼져 용해되어 있으며 상기 약리학적 활성이 있는 오일-용해성 약제를 유효량 갖고 있으며, 상기 치료효과는 활성 약제의 상기 유효량에 있다. 상기 캐리어 시스템은, 유지질 상에 널리 퍼져 용해되어 있는 물-불용해성 또는 물-용해성, 오일-용해성 약학적 활성 약제를 투여하는데 적당하다고 한다. 이러한 약학적 활성 약제들의 예로는 억제제, 마취제, 진통제, 자극제, 진경제, 근육이완제, 혈관억제제 및 진단제(예를 들면 X-선 콘트라스트제)들이 있다. 캐리어 시스템은 약제의 진단 효과 또는 치료 효과를 강화시켜서, 신속하게 신체 조직 손상 발생빈도를 감소시킨다고 한다.
인트라리피드는, 6-O-(2-테트라데실헥사데카노일)- 및 6-O-(3-하이드록시-2-도코실헥사코사노일)-N-아세틸뮤라밀-L-알라닐-D-이소글루타민[Tsujimoto et al., 1986 및 1989], 아브리딘[Woodard and Jasman, 1985], N,N-디옥타데실-N',N'-비스(2-하이드록시에틸)프로판디아민(CP-20,961)[독일 특허출원번호 DE 2945788; Anderson and Reynolds, 1979; Niblack et al., 1979]와 같은 몇개의 백신 용법의 면역보강제를 위한 비-자극성 부형제로 제안되어 왔다. Kristiansen and Sparrman, 1983는, 인트라리피드를 구성하는 지질 입자들의 흡수 후, 마우스들에 있어서 헤마글루티닌 및 누라미니다제의 면역원성이 현저하게 증가되었음을 발표하였다.
상기 어떤 발행물도 자가면역질환들의 치료에 쓰이는 펩티드들을 위한 부형제로써 인트라리피드 용법을 기재하고 있지 않으며, 인트라리피드가 TH1-타입 반응으로부터 TH2-타입 반응으로의 면역반응 전환을 매개할 수 있다는 사실을 개시하지도 않았다.
본 발명은 T-세포 매개성 질환들의 백신요법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 자가면역질환들과 같은 T세포 매개성 질환들의 병인과 관련있는 T 세포들에 의해 인식되는 항체들, 및 생물학적으로 활성이 있는 캐리어로써 대사가능한 지방 유탁액을 함유하는 치료 제제들에 관한 것이다.
도 1은 제2 실시예에 기재된 바와 같이 (i)인트라리피드 또는 (ii)인산염-완충 식염수(PBS) 안에 있는 펩티드 p277(Val6-Val11)로 처리한 NOD 마우스들의 항-p277 항체 생산을 보여주고 있다.
도 2는 제3 실시예에 기재된 바와 같이 인트라리피드 안에 있는 펩티드 p277(Val6-Val11)로 처리된 NOD 마우스들에서 유도되는 TH2-의존성 항원 이소타입들을 보여주고 있다.
도 3A-B는, 제4 실시예에 기재된 바와 같이 NOD 마우스들에서 p277(Val6-Val11)/인트라리피드 치료법이, p277(Val6-Val11) 펩티드에 반응하는 T-세포들에 의해 생산되는 시토킨들 측면에 있어서의 특이적인 전환을 유도한다는 것을 보여주고 있다. 도 3A는 마우스들을 인트라리피드 안에 있는 p277(Val6-Val11)펩티드로 처리하고 p277(Val6-Val11)와 함께 지라세포들을 항온배양하면, TH1 (IL-2, IFN-γ)시토킨들은 감소하고 TH2 (IL-4, IL-10) 시토킨들은 증가함을 보여주고 있다; 도 3B는 마우스들을 인트라리피드 안에 있는 p277(Val6-Val11)펩티드로 처리하고 콘카나발린 A(Con A)과 함께 지라세포들을 항온배양하면, 시토킨들에 있어서 어떤 변화도 없음을 보여주고 있다.
도 4는 제5 실시예에 기재한 바와 같이 인트라리피드 안에 있는 p277(Val6-Val11)펩티드로 처리하고 나면, p277(Val6-Val11)에 대한 자발적인 T-세포 증식성 반응이 감소된다는 것을 보여주고 있다.
도 5는 제6 실시예에 기재한 바와 같이 IFA 안에 있는 마이엘린 기본 단백질펩티드 p71-90으로 래트들을 처리하면 심한 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)이 감소되는 것을 보여주고 있다.
도 6은 제6 실시예에 기재한 바와 같이 인트라리피드 안에 있는 마이엘린 기본 단백질 펩티드 p71-90으로 래트들을 처리하면 심한 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)이 감소되는 것을 보여주고 있다.
[발명의 요약]
본 발명에 의해, 인트라리피드 및 리포펀딘과 같은 대사가능한 지질유탁액은 자가면역질환 및 다른 TH1 T세포 매개성 질환들이나 컨디션들의 펩티드 치료를 위한 부형제의 역할을 할 수 있음이 알려졌다. 나아가 이러한 활성은 TH1으로부터 TH2로의 전환과 관련이 있다는 것도 알게 되었다.
따라서, 본 발명은, 펩티드나 다른 항원, 및 생물학적으로 활성이 있는 지질 캐리어를 포함하되, 상기 펩티드나 또다른 항원은 상기 질환이나 컨디션과 관련 있는 염증성 T-세포들에 의해 인식되는 것이고, 상기 생물학적으로 활성이 있는 지질 캐리어는 식물 및/또는 동물 기원의 10-20% 트라이글리세라이드, 식물 및/또는 동물 기원의 1.2-2.4% 인지질, 2.25-4.5% 삼투압-조절인자, 0-0.05% 항-산화제 및 100%를 만드는 멸균수를 포함하는 지방유탁액인 것을 특징으로 하는 자가면역질환 또는 다른 T세포 매개성 질환이나 컨디션의 치료를 위한 치료제에 관한 것이다.
식물 또는 동물 기원의 트라이글리세라이드들 및 인지질들은, 대두유, 목화씨유, 코코넛유나 올리브유와 같은 적당한 식물유로부터, 또는 난황이나 소혈청으로부터 얻을 수 있다. 바람직하게는, 트라이글리세라이드들은 대두유로부터 얻고, 인지질들은 대두나 난황으로부터 얻는다. 바람직하게는, 트라이글리세라이드들/인지질들의 무게비는 대략 8:1이다.
임의의 적당한 삼투압-조절인자가 지방유탁액에 첨가될 수 있고, 바람직하게는 글리세롤, 자일리톨 또는 소비톨이 있다. 지방 유탁액은 선택적으로 항-산화제(예를들면, 0.05% 토코페롤)를 포함할 수 있다.
본 발명의 한 실시예에서, 상기 정의된 지방유탁액은 (예를들면 10,000g이상에서) 원심분리에 의해 공정되어, 1:1의 트라이글리세라이드:인지질을 함유하되 인지질-강화된 수용성 분산액의 윗면에 소규모의 트라이글리세라이드-풍부한(약 90%트라이글리세라이드) 층이 형성되고, 상기 수용성 분산액은 본 발명의 제제에 있어서 지질부형제로 사용된다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 상기 제제는 인슐린-의존성 당뇨병(IDDM)의 치료를 위한 것이고, 상기 제제는, IDDM의 병인과 관계있는 염증성 T-세포들에 의해 인식되는 인간 열 쇼트 단백질 60(hsp60)으로부터 유래된 펩티드를 포함하되, 상기 펩티드는 다음 표1에 나타나 있는 펩티드 군으로부터 선택되어 진다.
[표 1]
나아가, 본 발명은 자가면역질환 또는 다른 TH1 매개성 질환이나 컨디션로 고통받는 환자의 치료방법에 있어서 상기 환자에게 본 발명에 따른 유효량의 치료제를 투여하는 것을 특징으로 하는 치료방법에 관한 것이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명에 따라, 적당한 부형제 안에 있는 p277(Val6-Val11)-펩티드 처리가, hsp60 및 GAD 양쪽의 에피토프에 대한 자발적인 T-세포 증식성 반응들을 하향-조절하고, hsp60, GAD 및 인슐린 각각에 대한 항체들의 생산을 제거하였다는 사실을 알게 되었다. 질환 진전과정의 저지는, T-세포 관용 및 아네르기와 관계 있는 것이 아니라, p277(Val6-Val11)에 반응하는 자가면역 T세포들에 의해 생산되는 시토킨들의 TH1-유사성 측면(IL-2, IFN-γ)으로부터 TH2-유사성 측면(IL-4, IL-10)으로의 전환과 관련이 있었다. 조절은 면역학적 특이성이 있었다; 박테리아 hsp60 펩티드로 처리된 마우스들의 자발적인 T-세포 반응은 TH1 방식으로 남아있다. 따라서, 몇 개의 자기항원들에 대한 자가면역으로 특징지워지는 당뇨병유발과정은 예를 들면 펩티드 p277(Val6-Val11)와 같은, 상기 항원들 중 하나를 사용하여 치료될 수 있다.
T-세포 증식으로부터 항체들로의 p277(Val6-Val11)에 대한 반응성에 있어서의 전환과 관련된 p277(Val6-Val11) 치료법의 연관성은, 치료의 효과는 처리된 마우스들에서 자가면역 T세포들에 의해 생산되는 주된 시토킨들에 있어서의 전환으로부터 기인된다는 것을 지적한다. TH1 세포들은, T-세포 증식을 유도하는 IL-2 및, 조직염증을 매개하는 IFN-γ과 같은 시토킨들을 분비하여, 질환의 병인이 된다; TH2 세포들은 대조적으로 IL-4와 IL-10을 분비한다. IL-4는 B세포들이 특정 IgG 이소타입들의 항체들을 분비하도록 도와주고, TH1 염증성 시토킨들의 생산을 억제한다. IL-10은 대식세포에 의한 항원-제시 및 염증성 시토킨 생산에 영향을 주므로써 간접적으로 TH1 활성화를 방해한다. 따라서, TH2 세포들은 TH1 활성을 억제한다(Liblau et al., 1995). TH1으로부터 TH2-유사성 행동으로의 전환은 p277(Val6-Val11) 치료 전 및 후에 생산되는 항체들의 이소타입 분석에 의해 지지되었다.
지질 부형제 안에 있는 펩티드의 치료효과 메타니즘이 TH1→TH2 시토킨 전환과 관련이 있다는 사실은, 치료가 효과적이었고 유익한 반응을 유도하였다는 증거로써 TH1→TH2 전환을 사용할 수 있는 가능성을 제공한다. 바꾸어 말하면, TH1→TH2 전환은 치료에 대한 반응의 대용 마커로서의 역할을 할 수 있다. 예를들면, 전환이 없으면 이차적인 치료가 필요하다는 것을 지적할 수 있다. 1995. 7. 5.에 출원된 이스라엘 특허출원 제114,459호 및 동일자에 출원된 해당 PCT 출원를 참조하라. 이들 내용 전부는 본원에 참조문헌으로 합체되어 있다.
본 발명의 지질유탁액은, 치료될 질환이나 컨디션과 관련있는 T세포들을 활성화시키는 항원성 기질과 함께 백신 면역보강제로 사용될 때, 치료전의 TH1 T세포 반응으로부터 치료후의 TH2 T세포 반응으로의 전환을 매개한다. 이러한 연구결과는 상기 지질유탁액들이 임의의 TH1 매개성 질환이나 컨디션 치료를 위한 백신에 사용될 수 있으며 면역관용적이고 생물학적으로 활성이 있는 캐리어들이라는 것을 확립시켜준다. 상기 백신들에 있어서, 항원은 치료효과에 대한 면역학적 특이성을 제공하는 반면, 본 발명의 생물학적으로 활성이 있는 캐리어는 생물학적 결과 즉 TH1→TH2 전환을 제공한다. 상기 생물학적으로 활성이 있는 본 발명의 캐리어에 의해 매개되는 전환때문에, 일련의 자가반응성을 갖는 질환들은, T세포 시토킨 전환을 유도할 수 있는 단 하나의 항원/캐리어 조합에 의해 제거될 수 있다.
본 발명의 따른 바람직한 용법은 TH1 세포들에 의해 매개되는 기관-특이성 자가면역질환들의 치료법이다. 상기 질환들은 IDDM, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증 및 갑상선염과 같은 자가면역질환을 포함하나, 이들에 의해 한정되지 않는다. 상기 치료에 사용되는 펩티드는 자기항원 펩티드이다. 따라서, 예를들면, IDDM 환자에 대한 펩티드는 상기-언급된 p277 펩티드나 발린-치환된 유사체 p277(Val6-Val11)이다; 다발성 경화증에 대한 펩티드는 마이엘린 기본 단백질로부터 유래된다; 갑상선염에 대한 펩티드는 타이로글로불린으로부터 유래된다고 생각된다; 그리고 류마티스성 관절염에 대한 자기항원은 마이코박테륨 생물체 예를들면 결핵균으로부터 유래될 수 있다.
항원이 펩티드라는 것은 중요하지 않다. 따라서, 예를들면, 접촉피부염과 같이 피부 민감성 및 염증으로 나타나는 TH1-매개 알레르기성 반응은, 자극성 항원 및 TH1-타입으로부터 TH2-타입으로의 시토킨 반응의 전환을 야기하고 생물학적 활성 있는 본 발명의 캐리어를 함유하는 백신으로 치료될 수 있다. 따라서, 환자는 항원에 대한 항체 수준들을 계속해서 상승시키는 반면, 피부 과민상태를 야기하는염증성 T세포 반응은 억제될 것이다.
따라서, 면역관용적이고 생물학적으로 활성이 있는 본 발명의 캐리어는, T세포들이 공격하는 항원에 대한 면역관용을 생기게 하는 것이 바람직한 때 즉, 백신이 T세포 매개성 컨디션, 특히 TH1 세포 매개성 컨디션를 제한하기 위해 사용되는 때에 사용될 수 있다. 만일 어떤 항원이 이식 거부 또는 이식편대숙주 질환의 반응을 활성화시키는지를 결정할 수 있으면, 본 발명에 따른 캐리어와 함께 상기 항원을 투여함으로써, 비록 상기 컨디션에 있어서 T세포들을 활성화시키는 항원들의 전체 숫자 복잡하더라도, 바람직하지 못한 염증성 TH1 반응의 더 바람직한 TH2 반응으로의 전환을 용이하게 할 것이라고 예상된다.
펩티드들로 활성화된 후 T-세포가 시토킨들을 분비하는지를 결정하기 위해, 환자들의 말초 혈액의 림포사이트들의 생체외 활성화 분석에 대한 시험을 한다. 말초 혈액 림포사이트들은 피콜-하이페이크(ficol-hypaque)상에서 전체 혜파린화된 혈액으로부터 분리되고, 5-50㎍/mℓ농도의 시험 펩티드(들)와 함께 배양된다. 배양된 T-세포들의 상청액들은 다른 시간들에서 수집되고 ELISA나 생물학적 검정(들)에 의하여 다양한 시토킨들의 활성에 대한 시험을 하게된다.
본 발명의 제제들에 사용될 수 있는 지방유탁액들의 예들로는 상업적으로 유용한 정맥내 영양공급용 인트라리피드 및 리포펀딘, 및 상기-언급된 미국 특허 제 3,169,096호, 제4,073,943호 및 제4,168,308호(그 전체가 본원의 참고문헌으로 합체되어 있다)에 기재된 지방유탁액들을 포함하나, 이들에 한정되지는 않는다. 그러나, 전에 정맥내 영양공급을 위해 투여된 이러한 대사가능한 리피드들이 T세포 매개성 질환들의 치료를 위한 부형제로써 효과적으로 사용될 수 있다는, 본 발명의 연구결과는 전혀 예상되지 못한 것이다. 마찬가지로, 이러한 제제들이 TH1→TH2 전환을 매개하며 면역관용이 있고 생물학적으로 활성이 있는 캐리어라는 것 또한 전혀 예상되지 못한 것이다.
본 발명의 지방유탁액은 바람직하게는 새로 조제되어 사용되거나 또는 대기와 접촉되지 않도록 용기에 저장한 상태로 사용된다. 예를 들면 대기에 노출된 채인트라리피드이 오래동안 저장되면 pH가 낮아지고 생물학적 활성도 이에 상응하여 낮아지게 된다.
한 실시예에 있어서, 생물학적으로 활성이 있는 본 발명의 캐리어는 10% 대두유, 1.2% 난황 인지질, 2.5% 글리세롤 및 100mℓ을 채우는 멸균수를 포함하는 지방 유탁액(인트라리피드 10%)이다. 다른 실시예에 있어서, 부형제는 20% 대두유, 2.4% 난황 인지질, 2.5% 글리세롤 및 100mℓ을 채우는 멸균수를 포함하는 지방 유탁액이다.
또다른 실시예에 있어서, 부형제는 5% 대두유 및 동물기원의 또 하나의 5% 트라이글리세라이드 즉 버터로부터 나온 5% 중간 사슬 트라이글리세라이드, 1.2% 난황 레시틴, 2.5% 글리세롤 및 100mℓ을 채우는 멸균수를 포함하는 지방유탁액(리포펀딘 10%)이다.
본 발명의 한 실시예에 있어서, 부형제는, 본원에서 정의된 원래 지방유탁액을 (예를들면 10,000g이상에서) 원심분리하여 얻어진 공정된 지질유탁액으로서, 대략 1:1의 트라이글리세라이드:인지질을 함유하되 인지질-강화된 수용성 분산액의윗면에 소규모의 트라이글리세라이드-풍부한(약 90% 트라이글리세라이드) 층이 형성된다. 두 개의 상이 분리되고, 인지질-강화된 수용성 분산액이 부형제로 사용된다.
본 발명의 제제들은 하나 이상의 펩티드들을 포함한다. 따라서, 예를들면, 인슐린-의존성 당뇨병(IDDM)의 치료를 위해서, 상기 제제는, 하나 이상의 펩티드 p12, p32, p277, p277(Val6), p277(Val11), p277(Val6-Val11) 또는 표1의 다른 임의의 펩디드들을 포함할 수 있다. 바람직한 실시예에 있어서, IDDM 치료제는 p277나 p277(Val6-Val11), 및 10% 대두유, 1.2% 난황 인지질, 2.5% 글리세롤과 100mℓ을 채우는 멸균수을 포함하는 지방유탁액(인트라리피드 10%)을 포함한다.
본 발명은, 자가면역질환 또는 다른 TH1 매개성 질환들이나 컨디션들의 치료에 있어서, 하나이상의 펩티드들이나 다른 항원들, 및 부형제로써 상기 지방 유탁액이나 공정된 수용성 분산액을 포함하는 치료제의 조제를 위하여, 본원에 정의된 지방유탁액을 사용 또는 원심분리로 공정된 인지질-강화된 수용성 분산액을 사용하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 다음의 실시예들에 의해 설명될 것이나, 이들에 제한되지는 않는다.
[제1 실시예]
<오일 안에 있는 p277(Val6-Val11)를 사용한 타입 I 당뇨병의 펩티드 치료법
NOD 마우스 당뇨병의 펩티드 치료법을 위한 부형제로서 다양한 지질 제제들의 효능이 시험되었다. 이러한 모델에서, 췌장의 인슐린 생산 β-세포들의 자가면역성 파괴는 T-림포사이트들에 의해 매개된다. 5-6주의 나이에서 염증성 침윤이 췌장섬들 주위에 발생하며, 인슐린 결핍과 명백한 당뇨병을 유도하는 β-세포 파괴가 14-20주의 나이에서 나타나서, 35-40주의 나이까지 거의 100% 암컷 NOD 마우스들에 침범한다.
NOD 암컷 마우스들은 1마리당 0.1mℓ의 (i) 인산염-완충 식염수 (PBS) 또는 (ii) 10% 대두유, 1.2% 난 인지질 및 2.25% 글리세롤로 이루어진 10% 지질 유탁액(인트라리피드, Kabi Pharmacia AB, Sweden) 안에 있는 펩티드 p277(Val6-Val11) 100㎍로 피하에(sc) 처리되었다.
나이 6개월에서 당뇨병의 발생 및 항-p277(Val6-Val11) 항체들의 생산이 따랐다. 당뇨병들은 지속적인 과혈당증으로 진단되었으며, 베크만 포도당 분석기 Ⅱ로 적어도 매주 2번씩 혈당 수준이 11mmol/L이상으로 측정되었다. 성공적인 펩티드 치료는 정상 혈당 농도(11mmol/L 미만)의 유지로써 분석되며, 췌장도의 인트라-섬염증(인슐린염)의 완화 및 치료 펩티드에 대한 항체들의 유도는 TH2-타입 면역 반응의 지표이다. 결과들이 표2에 나타나있다.
[표 2]
6개월에서의 당뇨병 발생빈도
표 2로부터 인트라리피드 안에서 투여된 펩티드 처리는 당뇨병 및 사망의 발생빈도를 감소시키는데 효과적이었다. 다른 한편, PBS 안에서 투여된 처리는 비효과적이었다.
[제2 실시예]
<항-p277(Val6-Val11) 항체 생산>
p277(Val6-Val11)의 처리로 인한 당뇨병으로부터의 방어는 상기 펩티드에 대한 TH2 면역학적 반응성에 달려있다. 그러므로, 항체 생산이 p277(Val6-Val11)-면역된 마우스들에서 ELISA에 의해 측정되었다. 맥시솝 미량역가 판(Maxisorp microtiter plates; Nunc)이 p277(Val6-Val11) 펩티드 10㎍/mℓ으로 18시간동안 피복되었고, 비-특이성 결합이 7% 우유 분말로 2시간동안 억제되었다. 1:50으로 희석된 마우스 혈청이 2시간동안 결합되도록 하였고, 특이성 결합은, 알칼린 포스파타제 항-마우스 IgG (Serotec)이 2시간동안 그리고 p-니트로페닐포스페이트 기질(시그마)이 30분동안 첨가됨으로써 탐지되었다. 색 강도는 ELISA 판독기에 의해 OD=405nm에서 측정되었다.
도 1에서 볼 수 있듯이, 인트라리피드안에 있는 p277(Val6-Val11)에 의해 면역된 NOD 마우스들은 펩티드 특이성 항체들을 발현하는데 반해, PBS안에 있는 p277(Val6-Val11)로 면역된 마우스들은 전혀 항체 반응들을 보여주지 않았다.
[제3 실시예]
<p277(Val6-Val11) 치료법에 의해 유도되는 항체 이소타입들>
제2 실시예에서 보여준 p277(Val6-Val11)에 대한 항체들과 p277(Val6-Val11)인트라리피드 치료법간의 연관성은, 치료효과가 자가면역 T세포들에 의해 생산되는 주된 시토킨들에 있어서의 전환으로부터 기인된 것이라는 것을 암시한다. CD4 " 헬퍼" 타입의 T세포들은 활성화될 때 그들이 분비하는 특징적인 시토킨들에 의해 2 그룹으로 분류되었다(Mosmann and Coffman, 1989): TH1 세포들은, T-세포 증식을 유도하는 IL-2, 및 조직 염증을 매개하는 IFN-γ과 같은 시토킨들을 분비한다; TH2세포들은 대조적으로, B 세포들이 특정 IgG 이소타입들의 항체들을 분비하도록 " 도와주는" IL-4 및, 조직 염증을 " 억제하는" IL-10과 다른 시토킨들을 분비한다. TH1으로부터 TH2-유사성 행동으로의 전환 가능성은 p277(Val6-Val11) 치료법 후에 생산되는 항체 이소타입들의 분석에 의해 입증되어졌다.
3개월된 NOD 마우스들 그룹들은, 제2 실시예에 기재된 바와같이, 오일안에 있는 p277(Val6-Val11)로 또는 PBS로 처리되었다. 처리후, 각 마우스 개체들의 혈청들이, p277(Val6-Val11)에 대한 항체들의 이소타입들에 관하여 분석되었다(각 그룹당 12-15마리). 항체 이소타입들은 이소타입-특이성 발달 항체 시약들을 가지고 ELISA 분석법을 사용하여 탐지되었다(Southern Biotechnology Associates, Birmingham, AL). 결과들이 도 2에 나타나있다: 대조군-처리된 NOD 마우스들의 p277(Val6-Val11)에 대한 항체들-개원; p277(Val6-Val11)-처리된 마우스의 p277(Val6-Val11)에 대한 항체들-폐원. 각 실험에 있는 칼럼들은 동일 숫자의 마우스들로부터 나온 결과들을 보여준다; 원들의 숫자에 있어서 현저한 감소는 포개졌기 때문이다.
처리후에 발달되는 항-p277 항체들의 항체 이소타입 분석은, IL-4(Snapper et al., 1993a) 및 가능성있는 TGFβ(Snapper et al., 1993b)을 생산하는 TH2 T세포들에 좌우되는, 오직 IgG1 과 IgG2b 클라스만이 나타났음을 보여주었다. p277(Val6-Val11) 치료법에 의해 유도되는 TH1-타입 IgG2a 항체는 전혀 없었다. 치료에 사용되는 특정 펩티드에 대한 상기 항체들의 발달은, 자가면역 T-세포 반등들이 TH1으로 불리는 상해 염증성 방식으로부터 무해한 항체들을 생산하고 염증 및 조직 상해를 억제하는 TH2 T-세포 반응으로 전환되었음을 보여주는 신호이다(Rabinovitch, 1994).
[제4 실시예]
<펩티드 p277(Val6-Val11) / 인트라리피드 치료법은 시토킨 측면에 있어서 특이적인 전환을 유도한다>
시토킨 전환의 개념을 확인하기 위해, p277(Val6-Val11) / 인트라리피드-처리된 마우스들와 대조군 마우스들에서 p277(Val6-Val11)에 반응하는 T세포에 의해 생산되는 시토킨들이 분석되었다. 대조군으로써 전체 지라 T-세포를 활성화시키기 위하여 T-세포 마이토젠인 콘카나발린 A(ConA)가 사용되었다.
3개월된, 10마리의 NOD 마우스들 그룹들은 인트라리피드 안에 있는 p277(Val6-Val11)로(폐막대), 또는 인트라리피드 안에 있는 PBS로(개막대;제2실시예 참조) 처리되었다. 5주 후에 마우스들의 지라들을 제거되었고, 지라 세포들은 저조(pool)되었다. 지라 세포들은 Con A 또는 p277(Val6-Val11)와 함께 24시간동안(IL-2 및 IL-4 분비를 위해) 또는 48시간동안(IL-10 및 IFNγ 분비를 위해) 항온배양되었다. 배양 상청액안에 있는 시토킨들의 양은, 파민젠(Pharmingen) 시토킨 ELISA 프로토콜에 따라 파민젠과 쌍을 이룬 항체들을 사용하여, ELISA에 의하여 측정되었다. 파민젠 재조합 마우스 시토킨들은 기준눈금 곡선들의 기준으로 사용되었다. 간단히 말하자면, 편평한-바닥 96-웰 미량역가 판들은 래트 항-마우스 시토킨 mAbs으로 4℃에서 18시간동안 피복되었고, 배양 상청액들 또는 재조합 마우스 시토킨들이 4℃에서 18시간동안 첨가되었다. 상기 판들은 세척되었고, 바이오틴화된 래트 항-마우스 시토킨 mAbs가 상온에서 45분동안 첨가되고 난후 광범위하게 세척되고, 아비딘-알칼린 포스파타제가 첨가되었다. 상기 판들이 세척되었고, 색소원 기질(p-니트로페닐포스페이트)이 첨가되었고, 샘플들이 ELISA 판독기로 405nm에서 판독되었다. 결과들이 도 3에 나타나있다. 시토킨들의 농도들은 OD 눈금표시로 나타나 있다. ★P<0.01.
도 3A는 대조군 마우스들의 지라세포들이 p277(Val6-Val11)와 함께 항온배양하면 IL-2 및 IFNγ 모두를 분비하였음을 보여주고 있다. 대조적으로, p277(Val6-Val11)-처리된 마우스들은 펩티드 p277(Val6-Val11)와 함께 항온배양하면 상당히 더 작은(P<0.01) 양의 IL-2 및 IFNγ를 생산하였다. 이러한 TH1 시토킨들의 감소는 특이성이 있었다: p277(Val6-Val11)-처리된 마우스들은 ConA에 대한 그들의 IL-2 및 IFNγ 시토킨 반응들을 유지하였다(도 3B). 도 3A 및 3B는 마우스들의 지라 세포들에 의해 생산되는 IL-10 및 IL-4의 양들을 보여주고 있다. 대조군 마우스들은 p277(Val6-Val11) 또는 ConA에 반응하여 거의 IL-4 또는 IL-10을 생산하지 않았다.대조적으로, 오직 p277(Val6-Val11)/인트라리피드-처리된 마우스들에서만 그리고 오직 p277(Val6-Val11)에 반응해서만 IL-10 및 IL-4가 상당히 증가하였다(P<0.01). IL-4 및 IL-10의 증가와 연결된 IL-2 및 IFNγ의 감소는 TH1-유사성 행동으로부터 TH2-유사성 행동으로의 전환을 확인하여준다. 이러한 전환은, 본 발명자들에 의해 이전에 보여준 p277에 대한 T-세포 증식의 감소(Elias et al., 1991) 및 본 발명에 따른 p277(Val6-Val11)에 대한 IgG1 및 IgG2b 항원들의 출현 모두를 설명할 수 있게 도와준다.
[제5 실시예]
<p277(Val6-Val11)에 대한 자발적인 T-세포 증식성 반응들은 p277(Val6-Val11) 치료법에 의하여 감소된다.>
NOD/Lt계통의 5마리로된 암컷 마우스들 그룹들은, 나이 3개월때에 인트라리피들안에 있는 펩티드 p277(Val6-Val11) 100㎍으로 또는 인트라리피드와 혼합된 PBC으로 등 피하에 처리되었다. 5주후에, 마우스들의 지라들을 제거되었고 T-세포 증식성 반응들이 표준 분석을 사용하여 T-세포 마이토젠 ConA(1.25㎍/mℓ)에 대하여 또는 p277(Val6-Val11)(10㎍/mℓ)에 대하여 생체외 분석되었다. 결과들은 도 4에 나타나있다: ConA-검정 줄무늬 막대기; p277(Val6-Val11)-회색 막대기. T-세포 반응들은, 3일간 배양된 4개의 배양배지들의 웰에 마지막 18시간동안 첨가되는 [3H]-타이미딘의 합체에 의해 탐지되었다. 자극 지수(SI)는, 항원 또는 ConA 없이 배양된 대조군 웰들에 대하여 항원-함유한 웰들의 평균 cpm에 대한 시험 배양배지들의 평균 cpm의 비로 산출된다. 평균 cpm의 표준편차는 항상 10%미만이었다.
도 4에서 보듯이, PBS/인트라리피드로 시험된 대조군 마우스들은 p277(Val6-Val11) 및 T-세포 마이토젠 ConA 양쪽 모두에 대하여 T-세포 증식성 반응을 보여주었다. 대조적으로 인트라리피드안에 있는 p277(Val6-Val11)로 처리된 마우스들은 p277(Val6-Val11)에 대한 T-세포 증식성 반응의 감소를 보여주었으나 ConA에 대하여는 어떠한 감소도 보여주지 않았다. 따라서, p277(Val6-Val11) 펩티드 치료의 유익한 효과는 자가면역 반응의 불활성에 의한 것이 아니라, 다른 시토킨 방식의 행동으로 자가면역을 활성화시킨 것에 의한 것이다(Cohen, 1995). 파괴적인 자가면역성의 조절은 면역 시스템 안에서 설계되어진다(Cohen, 1992); 그것은 지질 부형제와 함께 펩티드를 필요로 하는 적당한 신호들에 의해서만 활성화되어져야한다; 표 1에 나타난 바와 같이, 펩티드 단독 또는 펩티드-없는 리피드 어느 것도 효과적이지 않다. 이러한 결과들은, 대사가능한 지질 유탁액들이 자가면역질환들의 치료를 위한 부형제로써 불완전하게 사용될 수 있다는 것을 지적한다. 각 질환들은 그들 자신의 특이적인 펩티드를 필요로 할 것이지만, 대사가능한 지질 유탁액은 다양한 치료법에 사용될 수 있다.
[제6 실시예]
<인트라리피드 안에 있는 펩티드를 투여하는 것은 실험적인 자가면역 뇌척수 염의 발생에 영향을 미친다.>
실험적인 자가면역 뇌척수염(EAE)은 다발성 경화증의 측면들을 모형화한 것으로 생각되는 동물의 실험적 자가면역질환이다(Zamvil and Steinman, 1990). EAE는, 루이스 래트(Lewis rat)와 같은 적절한 계통의 래트들을 죽은 마이코박테리아를 함유하는 미네랄 오일의 유탁액인 완전한 프로인트 보조액(CFA)안에 있는 마이엘린 기본 단백질(MBP)로 면역시킴으로써 유도될 수 있다. 상기 질환은 면역된지 약 12일 후에 발생되고, 중추 신경계의 염증으로까지의 다양한 정도의 마비에 의해 특성화된다. 상기 마비는 6-7일까지 지속될 수 있고, 래트들은 급성 마비의 극치에 있는 동안 죽지않으면 일반적으로 회복된다. EAE는, MBP 분자의 특징적인 결정기를 인식하는 T세포들에 의해 야기된다. 루이스 래트들에 있어서 주요 MBP 결정기는 펩티드 서열 71-90로 구성되어 있다(Zamvil and Steinman, 1990).
따라서, 우리는 IFA안에 있는 뇌척수염 MBP 펩티드 p71-90를 투여하면 EAE의 발생이 방해되는지를 시험하는 실험을 수행하였다. 도 5는 EAE 유도 14일 전에 IFA 안에 있는 p71-90를 투여하면, 상기 질환의 심각성에 전혀 영향을 주지 않는 IFA안에 에멀션된 PBS로 처리된 대조군에 비교해서 최극치의 마비가 상당히 감소된다. 따라서, IFA안에 있는 p71-90은 EAE에 영향을 준다.
그러나 IFA는 상기 언급한 바와 같이 신체에서 대사될 수 없고 국소적인 염증을 야기하기 때문에 인간에게는 투여할 수 없다. 그래서 우리는 루이스 래트들을 인트라리피드 안에 있는 p71-90로 처리하였다. 도 6은 그 결과를 보여주고 있다.인트라리피드 안에 있는 p71-90을 받은 래트들은 PBS/인트라리피드로 처리된 대조군 래트들보다 상당히 더 작은 마비를 발생시켰다. 따라서, 인트라리피드 안에서 투여되는 p71-90과 같은 관련된 펩티드는 래트들의 EAE를 조절할 수 있다. 따라서, 펩티드/인트라리피드 치료법은 한 종에 있어서의 오직 한 펩티드에만 또는 오직 하나의 면역 질환에만 제한되는 것은 아니다.
[제7 실시예]
<오래된 10% 인트라리피드 유탁액의 유효성 대 새로운 10% 인트라리피드 유탁액의 유효성>
10% 인트라리피드 유탁액이 p277(Val6-Val11)와 함께 12주된 NOD 암컷 마우스를 치료하는데 사용되었다. 상기 유탁액은, 밀봉된 병을 개봉한 날에 또는 대기중에 노출시키고 4개월 후에 사용되었다. 유탁액의 pH가 치료를 위한 펩티드+유탁액을 조제하는 때 시험되었다. 오래된 여부는 pH가 8.2로부터 6.7로 떨어지는 것으로 표시된다. 각 실험에 있어서 10마리의 마우스들이 펩티드+유탁액 제제와 함께 시험되었고, 10마리의 마우스들은 유탁액만 받았으며, 10마리의 마우스들은 처리되지 않았다. 결과는 표 3에 나타나 있다.
[표 3]
플라시보-처리된 마우스들(유탁액만, 그룹 2 및 4)과 처리되지 않은 마우스들(그룹 5)은 나이가 6개월될 때 60-80%의 비슷한 발생빈도의 당뇨병을 나타냈다. 대조적으로 새로 개봉된 유탁액안에 있는 펩티드로 마우스들을 처리하면 80% 마우스들을 당뇨병으로부터 보호할 수 있었다. 그러나 " 오래된" 유탁액은 오직 40%만 보호하였다. 그러므로, 현저한 pH치 감소에 의해 볼 수 있듯이 공기중 노출후에 유탁액은 화학적으로 불안정하였다. 이러한 변화는 그것의 생물학적 활성과 관계가 있다. 그러므로, 인트라리피드는, 그 기능적 성질이 pH에 의해 좌우되는 것이고 불활성 지질의 존재에만 좌우되는 것이 아닌, 생물학적으로 활성이 있는 캐리어이다.
본 발명에 대하여 완전히 기재되었으나, 본 발명의 개념 및 범위로부터 벗어나지 않고 과도한 실험을 수행하지 않으면서 본 발명의 분야에 있는 당업자에 의해 같은 것들이 넓은 범위의 균등한 매개변수들, 농도들 및 조건들안에서 수행될 수 있을 것을 포함한다.
본 발명은 실시예와 관련하여 기재되었으나 본 발명은 더 수정될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 이러한 적용은, 일반적인 본 발명의 원칙들에 따른 본 발명의모든 변화들, 용법들 또는 개조들을 포함하고, 본 발명의 기술분야안에서 알려진 통상적 수단안에서 나오며, 청구범위의 범위에서 설명되어진 중요한 특징을 응용한 본 발명의 이탈도 포함한다.
여기에서 언급된 모든 논문들 또는 발췌들, 공개되거나 해당되는 미국 또는 외국 특허 출원들, 등록된 미국 또는 외국 특허들 또는 다른 어떤 참조들은 데이터, 표들, 그림들 및 언급된 참조들에서 제시된 문자에 의하여 여기에서 참조로서 모두 포함된다.
알려진 방법의 단계들, 통상적인 방법들의 단계들, 알려진 방법들 또는 통상적인 방법들에 대하여 언급하는 것이 어떠한 경우에도, 본 발명의 설명 또는 실시예가 관련된 기술분야에서 공개되었다거나, 암시되었다는 것을 인정하는 것은 아니다.
앞서 설명된 본 발명의 실시예들은 본 발명의 일반적인 본질을 완전히 나타내는 것으로서, 본 발명의 분야의 기술(여기에서 언급된 참조들을 포함하여)을 적용하여, 본 발명의 일반적인 개념에 벗어나지 않고, 과도한 실험을 수행하지 않으면서, 그러한 실시예들을 용이하게 적용시키거나 수정할 수 있다. 따라서, 그러한 적용들과 수정들은, 본 발명에 제시된 가르침에 기초한, 개시된 실시예들의 의미 및 그 균등 범위에 있다. 여기에서 본 발명을 설명하기 위하여 사용되는 어구 또는 용어는 제한적이지 않고, 본 명세서의 그러한 용어 또는 어구는, 본 분야에서의 통상적인 지식과 여기에서 제시된 가르침 및 안내를 고려하여 이해된다.
Claims (13)
- T세포 매개성 질환 또는 컨디션 중 인슐린 의존성 당뇨병(IDDM)의 치료를 위해 항원 및 생물학적 활성 캐리어를 포함하는 치료제로서,상기 항원은, IDDM의 병인과 관련 있는 염증성 T-세포들에 의해 인식되는 인간 열 쇼크 단백질 60(hsp60)으로부터 유래된 펩티드로서, 하기 펩티드들 군으로부터 선택된 펩티드를 포함하며:서열번호 1의 잔기 No. 31 내지 50;서열번호 1의 잔기 No. 136 내지 155;서열번호 1의 잔기 No. 151 내지 170;서열번호 1의 잔기 No. 166 내지 185;서열번호 1의 잔기 No. 195 내지 214;서열번호 1의 잔기 No. 255 내지 274;서열번호 1의 잔기 No. 286 내지 305;서열번호 1의 잔기 No. 346 내지 365;서열번호 1의 잔기 No. 421 내지 440;서열번호 1의 잔기 No. 436 내지 455;서열변호 1의 잔기 No. 466 내지 485;서열번호 1의 잔기 No. 511 내지 530;서열번호 1의 잔기 No. 343 내지 366;서열번호 1의 잔기 No. 437 내지 460;서열번호 2의 서열;서열번호 3의 서열; 및서열번호 4의 서열,상기 캐리어는, 식물 및/또는 동물 기원의 트라이글리세라이드 10-20%, 식물 및/또는 동물 기원의 인지질 1.2-2.4%, 삼투압-조절인자 2.25-4.5%, 항-산화제 0-0.05% 및 100mℓ를 채우는 멸균수를 포함하는 지방유탁액인 것을 특징으로 하는 T세포 매개성 질환 또는 컨디션의 치료를 위한 치료제.
- 제 1 항에 있어서, IDDM의 치료를 위하여 서열번호 1의 잔기 No. 437 내지 460의 펩티드, 및 대두유 10%, 난황 인지질 1.2%, 글리세롤 2.5% 및 100mℓ을 채우는 멸균수를 포함하는 지방유탁액을 포함하는 것임을 특징으로 하는 T세포 매개성 질환 또는 컨디션의 치료를 위한 치료제.
- 제 1 항에 있어서, IDDM의 치료를 위하여 서열번호 4의 펩티드, 및 10% 대두유, 1.2% 난황 인지질, 2.5% 글리세롤 및 100mℓ을 채우는 멸균수를 포함하는 지방 유탁액을 포함하는 것임을 특징으로 하는 T세포 매개성 질환 또는 컨디션의 치료를 위한 치료제.
- T세포 매개성 질환 또는 컨디션 중 다발성 경화증의 치료를 위하여 항원 및생물학적 활성 캐리어를 포함하는 치료제로서,상기 항원은, 다발성 경화증의 병인과 관련 있는 T-세포들에 의해 인식되는 마이엘린 기본 단백질(MBP)로부터 유래된 펩티드이며,상기 캐리어는 식물 및/또는 동물 기원의 트라이글리세라이드 10-20%, 식물 및/또는 동물 기원의 인지질 1.2-2.4%, 삼투압-조절인자 2.25-4.5%, 항-산화제 0-0.05% 및 100mℓ를 채우는 멸균수를 포함하는 지방유탁액인 것을 특징으로 하는 T 세포 매개성 질환 또는 컨디션의 치료를 위한 치료제.
- T세포 매개성 질환 또는 컨디션의 치료를 위한 치료제로서 항원 및 생물학적 활성 캐리어를 포함하되, 상기 항원은 상기 질환 또는 컨디션의 병인과 관련 있는 염증성 T-세포들에 의해 인식되는 항원이고, 상기 캐리어는 식물 및/또는 동물 기원의 트라이글리세라이드 10-20%, 식물 및/또는 동물 기원의 인지질 1.2-2.4%, 삼투압-조절인자 2.25-4.5%, 항-산화제 0-0.55% 및 100mℓ를 채우는 멸균수를 포함하는 지방유탁액인 것임을 특징으로 하는 T세포 매개성 질환 또는 컨디션의 치료를 위한 치료제의 제조를 위하여,식물 및/또는 동물 기원의 트라이글리세라이드 10-20%, 식물 및/또는 동물 기원의 인지질 1.2-2.4%, 삼투압-조절인자 2.25-4.5%, 항-산화제 0-0.05% 및 100mℓ를 채우는 멸균수를 포함하는 지방유탁액을 상기 치료제의 제조에 사용하는 방법.
- T세포 매개성 질환 또는 컨디션의 치료를 위한 치료제로서 항원 및 생물학적 활성 캐리어를 포함하되, 상기 항원은 상기 질환 또는 컨디션의 병인과 관련 있는 염증성 T-세포들에 의해 인식되는 항원이고, 상기 캐리어는 10% 대두유, 1.2% 난황 인지질, 2.5% 글리세롤 및 100mℓ를 채우는 멸균수를 포함하는 지방유탁액인 것임을 특징으로 하는 T세포 매개성 질환 또는 컨디션의 치료를 위한 치료제의 제조를 위하여,대두유 10%, 난황 인지질 1.2%, 글리세롤 2.5% 및 100mℓ를 채우는 멸균수를 포함하는 지방유탁액을 상기 치료제의 제조에 사용하는 방법.
- T세포 매개성 질환 또는 컨디션 중 자가면역 질환의 치료를 위하여 항원 및 생물학적 활성 캐리어를 포함하는 치료제로서,상기 항원은 상기 질환 또는 컨디션의 병인과 관련 있는 염증성 T-세포들에 의해 인식되는 항원이자 펩티드이며,상기 캐리어는 식물 및/또는 동물 기원의 트라이글리세라이드 10-20%, 식물 및/또는 동물 기원의 인지질 1.2-2.4%, 삼투압-조절인자 2.25-4.5%, 항-산화제 0-0.05% 및 100mℓ를 채우는 멸균수를 포함하는 지방유탁액인 것임을 특징으로 하는 T세포 매개성 질환 또는 컨디션의 치료를 위한 치료제.
- T세포 매개성 질환 또는 컨디션 중 TH1 매개성 질환의 치료를 위하여 항원 및 생물학적 활성 캐리어를 포함하는 치료제로서,상기 항원은 상기 질환의 병인과 관련 있는 염증성 T-세포들에 의해 인식되는 항원이며,상기 캐리어는 식물 및/또는 동물 기원의 트라이글리세라이드 10-20%, 식물 및/또는 동물 기원의 인지질 1.2-2.4%, 삼투압-조절인자 2.25-4.5%, 항-산화제 0-0.05% 및 100mℓ를 채우는 멸균수를 포함하는 지방유탁액인 것임을 특징으로 하는 T세포 매개성 질환 또는 컨디션의 치료를 위한 치료제.
- 제 7 항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 기관-특이성 자가면역 질환인 것임을 특징으로 하는 T세포 매개성 질환 또는 컨디션의 치료를 위한 치료제.
- 하기 펩티드 군 중 하나 이상의 펩티드들; 및대두유 10%, 난황 인지질 1.2%, 글리세롤 2.5% 및 100mℓ를 채우는 멸균수를 포함하는 지방유탁액으로 이루어진 생물학적 활성 캐리어를 포함하는 것을 특징으로 하는 IDDM 치료제:서열번호 1의 잔기 No. 31 내지 50;서열번호 1의 잔기 No. 136 내지 155;서열번호 1의 잔기 No. 151 내지 170;서열번호 1의 잔기 No. 166 내지 185;서열번호 1의 잔기 No. 195 내지 214;서열번호 1의 잔기 No. 255 내지 274;서열번호 1의 잔기 No. 286 내지 305;서열번호 1의 잔기 No. 346 내지 365;서열번호 1의 잔기 No. 421 내지 440;서열번호 1의 잔기 No. 436 내지 455;서열변호 1의 잔기 No. 466 내지 485;서열번호 1의 잔기 No. 511 내지 530;서열번호 1의 잔기 No. 343 내지 366;서열번호 1의 잔기 No. 437 내지 460;서열번호 2의 서열;서열번호 3의 서열; 및서열번호 4의 서열.
- 제 10 항에 있어서, 상기 제제는 서열번호 1의 잔기번호 No. 437 내지 460의 펩티드를 포함하는 것임을 특징으로 하는 IDDM 치료제.
- 제 10 항에 있어서, 상기 제제는 서열번호 4의 펩티드를 포함하는 것임을 특징으로 하는 IDDM 치료제.
- T세포 매개성 질환 또는 컨디션 중 T세포 매개성 알러지 컨디션의 치료를 위하여 항원 및 생물학적 활성 캐리어를 포함하는 치료제로서,상기 항원은 상기 컨디션의 병인과 관련 있는 염증성 T-세포들에 의해 인식되는 항원이자 상기 컨디션을 촉발하는 알러지항원이며,상기 캐리어는 식물 및/또는 동물 기원의 트라이글리세라이드 10-20%, 식물 및/또는 동물 기원의 인지질 1.2-2.4%, 삼투압-조절인자 2.25-4.5%, 항-산화제 0-0.05% 및 100mℓ를 채우는 멸균수를 포함하는 지방유탁액인 것임을 특징으로 하는 T세포 매개성 질환 또는 컨디션의 치료를 위한 치료제.
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