KR100425798B1 - 신규한 다마란 유도체, 그 제조 방법 및 그를 활성성분으로 포함하는 뇌신경세포 보호제 - Google Patents

신규한 다마란 유도체, 그 제조 방법 및 그를 활성성분으로 포함하는 뇌신경세포 보호제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 다마란(dammarane) 유도체, 그 제조방법 및 그를 유효성분으로 포함하는 뇌신경세포 보호제에 관한 것이다.
상기 식에서, R1과 R2는 -H, -OH, -COCH3, -CO-C6H4-OCH3, -CO-C6H4-CH3, -COCH2O-C6H5, -CO-C6H5에서 선택되는 관능기이며;
R3는 -H, -OH, -OCOCH3, -OCO-C6H4-OCH3, -OCO-C6H4-CH3, -OCOCH2O-C6H5, -OCO-C5H5N, -OCO-C6H5에서 선택되는 관능기이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 다마란 유도체 화합물은 신경 세포 보호 활성을 갖는다.

Description

신규한 다마란 유도체, 그 제조 방법 및 그를 활성 성분으로 포함하는 뇌신경세포 보호제{Novel dammarane derivatives, preparing process thereof and neuroprotective agents containing the same as the active ingredient}
본 발명은 뇌신경세포 보호활성을 지닌 약제로서 유용한 하기 화학식 1의 신규 다마란(dammarane) 유도체, 그 제조방법 및 그를 유효성분으로 포함하는 뇌신경세포 보호제에 관한 것이다.
<화학식 1>
상기 식에서, R1과 R2는 -H, -OH, -COCH3, -CO-C6H4-OCH3, -CO-C6H4-CH3, -COCH2O-C6H5, -CO-C6H5에서 선택되는 관능기이며;
R3는 -H, -OH, -OCOCH3, -OCO-C6H4-OCH3, -OCO-C6H4-CH3, -OCOCH2O-C6H5, -OCO-C5H5N, -OCO-C6H5에서 선택되는 관능기이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 다마란 유도체 화합물은 신경 세포 독성을 억제하여 뇌신경세포 보호제로 이용될 수 있다.
현대 과학 및 의학이 발전하여 인구 연령이 고령화 추세로 들어섬에 따라 퇴행성 뇌신경계 질환이 점차로 증가하고 있는 추세이다. 퇴행성 뇌신경계 질환의 종류로는 노인성 치매, 뇌졸중, 허혈성 뇌손상 등이 있는데, 이는 글루타메이트라는 신경전달물질이 다양한 원인에 의하여 신경세포로 과다하게 유리되면서 강한 독성으로 뇌의 신경세포를 죽임으로써 치명적인 뇌질환을 유발하기 때문에 발병하는 것으로 알려져 있다.
뉴런 사이의 신경전달물질인 글루타메이트가 과다하게 증가할 경우, 인근에 있는 뉴런의 수용체를 과하게 흥분시킴으로써 독성을 지니게 되는데, 이를 흥분성 신경독성이라고 한다. 흥분성 신경독성에는 급성독성과 만성독성이 있다. 급성독성은 뉴런수용체의 과흥분화에 의해 Ca2+, Na2+, K+및 Cl-이온들이 과다하게 신경세포 내로 유입됨으로써 생기는 독성을 말하며, 만성독성은 글루타메이트 수용체의 과발현에 의해 Ca2+의존 효소가 과도하게 활성화되고 이로 인해 세포가 과산화됨으로써 생기는 독성을 말한다.
글루타메이트의 독성을 억제함으로써 상기와 같은 흥분성 신경독성에 대해 보호활성을 나타내는 여러 가지 물질들이 활발히 연구되고 있으며, 이러한 물질들은 뇌졸중이나 노인성 치매와 같은 퇴행성 뇌신경계 질환을 예방하거나 치료할 수 있는 의약품 후보물질로 유용하게 제시될 수 있다.
상기와 같은 신경세포 보호 활성을 갖는 물질로서, 인삼의 유효성분인 진세노사이드(ginsenoside)의 일종인 ginsenoside Rb1 및 ginsenoside Rg3가 알려져 있다.
그러나 본 발명자들은 기존의 진세노사이드보다 더욱 뛰어난 신경세포 보호활성을 갖는 물질을 연구하여 본 발명에 이르게 되었다.
본 발명은, 인삼의 주 약리 성분으로 알려진 트리테르펜(triterpene)으로부터, 기존의 진세노사이드보다 신경세포 보호활성 뛰어난 신경 독성 억제 활성 물질을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
도 1은 일차배양한 흰쥐 대뇌피질 세포 내에서 글루타메이트로 유발된 신경 독성에 대한, 본 발명의 신규한 다마란 유도체의 지속적인 신경보호적 효과를 시험한 결과를 나타낸 그래프이다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 다마란 화합물 유도체를 제공한다.
<화학식 1>
상기 식에서, R1과 R2는 -H, -OH, -COCH3, -CO-C6H4-OCH3, -CO-C6H4-CH3, -COCH2O-C6H5, -CO-C6H5에서 선택되는 관능기이며;
R3는 -H, -OH, -OCOCH3, -OCO-C6H4-OCH3, -OCO-C6H4-CH3, -OCOCH2O-C6H5, -OCO-C5H5N, -OCO-C6H5에서 선택되는 관능기이다.
상기 화학식 1의 다마란 화합물 유도체는, 3-O-아세틸-20-(S)-프로토파낙사디올, 3,12-O-디아세틸-20-(S)-프로토파낙사디올, 3-O-벤조일-20-(S)-프로토파낙사디올, 12-O-벤조일-20-(S)-프로토파낙사디올, 3-O-아세틸-20-(S)-프로토파낙사트리올, 6-O-아세틸-20-(S)-프로토파낙사트리올, 12-O-아세틸-20-(S)-프로토파낙사트리올, 3,6-O-디아세틸-20-(S)-프로토파낙사트리올, 3,6,12-O-트리아세틸-20-(S)-프로토파낙사트리올, 3,12-디-m-아니소일-20-(S)-프로토파낙사디올, 3,12-디-p-아니소일-20-(S)-프로토파낙사디올, 3,6,12-트리-p-아니소일-20-(S)-프로토파낙사디올, 3,12-디페녹시아세틸-20-(S)-프로토파낙사트리올, 3,6,12-트리페녹시아세틸-20-(S)-프로토파낙사트리올, 12-니코티노일-20-(S)-프로토파낙사트리올, 3-O-벤조일-20-(S)-프로토파낙사트리올, 12-O-벤조일-20-(S)-프로토파낙사트리올, 3,12-O-디벤조일-20-(S)-프로토파낙사트리올, 및 3,6,12-O-트리벤조일-20-(S)-프로토파낙사트리올을 포함한다.
더 나아가, 화학식 1의 다마란 유도체는, 3,12-디-m-아니소일-20-(S)-프로토파낙사디올 또는 3,12-디-p-아니소일-20-(S)-프로토파낙사디올인 것이 바람직하다.
또한 본 발명은, 하기 반응식 1의 화합물 A와 무수초산, 페놀성 유도체, 니코티노일 클로라이드, 및 벤조일 클로라이드로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 피리딘 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.
이 때 상기 제조방법에서 페놀성 유도체는 m-아니소일 클로라이드, p-아니소일 클로라이드 및 페녹시아세틸 클로라이드를 포함한다.
상기 반응식 1에서 X는 H 또는 OH를 나타내며;
R1과 R2는 -H, -OH, -COCH3, -CO-C6H4-OCH3, -CO-C6H4-CH3, -COCH2O-C6H5, -CO-C6H5에서 선택되는 관능기이며;
R3는 -H, -OH, -OCOCH3, -OCO-C6H4-OCH3, -OCO-C6H4-CH3, -OCOCH2O-C6H5, -OCO-C5H5N, -OCO-C6H5에서 선택되는 관능기이며;
단, R1및 R2가 H일 때 R3가 OH인 경우와 R1, R2, 및 R3가 모두 H인 경우는 제외한다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1의 다마란 유도체를 활성 성분으로 포함하는 뇌신경세포보호제 조성물을 제공한다. 이 때, 상기 조성물은, 3-O-아세틸-20-(S)-프로토파낙사디올, 3,12-O-디아세틸-20-(S)-프로토파낙사디올, 3-O-벤조일-20-(S)-프로토파낙사디올, 12-O-벤조일-20-(S)-프로토파낙사디올, 3-O-아세틸-20-(S)-프로토파낙사트리올, 6-O-아세틸-20-(S)-프로토파낙사트리올, 12-O-아세틸-20-(S)-프로토파낙사트리올, 3,6-O-디아세틸-20-(S)-프로토파낙사트리올, 3,6,12-O-트리아세틸-20-(S)-프로토파낙사트리올, 3,12-디-m-아니소일-20-(S)-프로토파낙사디올, 3,12-디-p-아니소일-20-(S)-프로토파낙사디올, 3,6,12-트리-p-아니소일-20-(S)-프로토파낙사디올, 3,12-디페녹시아세틸-20-(S)-프로토파낙사트리올, 3,6,12-트리페녹시아세틸-20-(S)-프로토파낙사트리올, 12-니코티노일-20-(S)-프로토파낙사트리올, 3-O-벤조일-20-(S)-프로토파낙사트리올, 12-O-벤조일-20-(S)-프로토파낙사트리올, 3,12-O-디벤조일-20-(S)-프로토파낙사트리올, 및 3,6,12-O-트리벤조일-20-(S)-프로토파낙사트리올로부터 선택되는 하나 이상의 다마란 유도체를 포함하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에서는 상기 화학식 1로 나타내어지는 신규한 다마란 유도체를 제공한다.
또한 본 발명에서는 화합물 A를 출발물질로 하여 화학식 1의 화합물을 제조한다.
화합물 A에, 무수초산, 페놀성 유도체로서 m-아니소일 클로라이드, p-아니소일 클로라이드, 및 페녹시아세틸 클로라이드, 니코티노일 클로라이드, 및 벤조일 클로라이드로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 가하여 화학식 1의 화합물을 합성한다. 화합물 A에서 X가 H인 경우에 얻어지는 화합물은, 3-O-아세틸-20-(S)-프로토파낙사디올(이하, '화합물 1'로 칭함), 3,12-O-디아세틸-20-(S)-프로토파낙사디올(이하, '화합물 2'로 칭함), 3-O-벤조일-20-(S)-프로토파낙사디올(이하, '화합물 3'으로 칭함), 및 12-O-벤조일-20-(S)-프로토파낙사디올(이하, '화합물 4'로 칭함)을 포함한다. 그리고 화합물 A에서 X가 OH인 경우에 얻어지는 화합물은 3-O-아세틸-20-(S)-프로토파낙사트리올(이하, '화합물 5'로 칭함), 6-O-아세틸-20-(S)-프로토파낙사트리올(이하, '화합물 6'으로 칭함), 12-O-아세틸-20-(S)-프로토파낙사트리올(이하, '화합물 7'로 칭함), 3,6-O-디아세틸-20-(S)-프로토파낙사트리올(이하, '화합물 8'로 칭함), 3,6,12-O-트리아세틸-20-(S)-프로토파낙사트리올(이하, '화합물 9'로 칭함), 3,12-디-m-아니소일-20-(S)-프로토파낙사디올(이하, '화합물 10'으로 칭함), 3,12-디-p-아니소일-20-(S)-프로토파낙사디올(이하, '화합물 11'로 칭함), 3,6,12-트리-p-아니소일-20-(S)-프로토파낙사디올 (이하, '화합물 12'로 칭함), 3,12-디페녹시아세틸-20-(S)-프로토파낙사트리올(이하, '화합물 13'으로 칭함), 3,6,12-트리페녹시아세틸-20-(S)-프로토파낙사트리올(이하, '화합물 14'로 칭함), 12-니코티노일-20-(S)-프로토파낙사트리올(이하, '화합물 15'로 칭함), 3-O-벤조일-20-(S)-프로토파낙사트리올(이하, '화합물 16'으로 칭함), 12-O-벤조일-20-(S)-프로토파낙사트리올(이하, '화합물 17'로 칭함), 3,12-O-디벤조일-20-(S)-프로토파낙사트리올(이하, '화합물 18'로 칭함), 및 3,6,12-O-트리벤조일-20-(S)-프로토파낙사트리올(이하, '화합물 19'로 칭함)을 포함한다.
본 발명에서는 상기 화학식 1의 다마란 유도체가 신경 독성 억제 효과를 갖는지 확인하기 위하여 하기하는 시험예에 나타난 바와 같이 신경세포보호활성 및 항산화효소 활성을 측정하였다.
그 결과, 본 발명의 화학식 1의 다마란 유도체가 우수한 신경 독성 억제 효과를 나타내는 것이 확인되었다.
특히, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 15, 화합물 12, 화합물 13, 및 화합물 14에서 우수한 신경세포 보호 활성을 보였으며, 특히 화합물 10과 화합물 11에서 탁월한 효과를 나타내었다.
따라서 본 발명에 의한 화학식 1의 다마란 유도체는 신경세포보호제 활성 성분으로 유효하게 이용할 수 있다.
상기 화학식 1로 나타내어지는 본 발명의 다마란 유도체를 의약으로 사용할 경우 약제학적 제제 및 그 투여 방법에 있어서는 각종 공지의 방법을 적용할 수 있다. 즉, 본 발명의 다마란 유도체를 비경구, 경구 등으로 투여할 수 있다. 다마란 유도체는 주사제, 산제, 과립제, 정제 등을 비롯하여 약제학적 제제에 적합한어떠한 제형으로도 할 수 있다. 다마란 유도체를 뇌신경보호제의 약제학적 조성물로 제제화할 경우, 유효 성분에 악영향을 미치지 않는 한, 필요에 따라 의약에 사용되는 각종 보조제, 예컨대 담체나 기타 첨가제, 예컨대 안정제, 완화제, 유화제 등을 사용할 수 있다.
약제학적 제형에 있어서, 화학식 1로 나타내어지는 다마란 유도체의 함유량은 제형에 따라 광범위하게 변할 수 있으며, 통상적인 방법에 따른다.
또한 화학식 1로 나타내어지는 다마란 유도체의 투여량은 환자의 상태 등에 따라 변할 수 있으나, 통상적으로 성인인 경우 1일당 5 - 500 mg이 적당하다.
이상 설명한 바와 같이, 화학식 1로 나타내어지는 다마란 유도체는 신경 독성을 억제한다.
실시예
이하, 본 발명의 다마란 유도체의 제조방법과 그 약리학적 작용에 대하여 각 실시예 및 약리작용에 관한 시험예에 의해 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
<실시예1> 화합물 1의 제조
20-(S)-프로토파낙사디올(X가 H인 화합물 A) 30 mg(0.065 mmol)을 취하여 둥근 플라스크에 넣고 질소 치환 후, 무수초산 0.018 mL(2.0 당량)와 피리딘 2 mL를 가하고 질소 기류하에 상온에서 교반하면서 TLC로 반응의 정도를 확인하였다. 적정 반응의 완결 시점에 탈이온수를 0.05 mL를 가하여 30분간 교반하여 반응을 종결시키고 반응 혼합물에 메틸렌클로라이드, 탈이온수를 각각 20 mL씩 가하여 추출하여메틸렌클로라이드 분획을 얻었다. 이 분획을 대상으로 클로로포름/메탄올 (50/1)의 혼합용매를 용출제로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 화합물 1을 3 mg 얻었다.
수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CDCl3) : 0.5-1.5(CH3×6), 3.63(1H, m), 4.41(1H, dd), 5.08(1H, t)
<실시예2> 화합물 2의 제조
20-(S)-프로토파낙사디올(X가 H인 화합물 A) 30 mg(0.065 mmol)을 취하여 둥근 플라스크에 넣고 질소 치환 후, 무수초산 0.018 mL(2.0 당량)와 피리딘 2 mL를 가하고 질소 기류하에 상온에서 교반하면서 TLC로 반응의 정도를 확인하였다. 적정 반응의 완결 시점에 탈이온수를 0.05 mL를 가하여 30분간 교반하여 반응을 종결시키고 반응 혼합물에 메틸렌클로라이드, 탈이온수를 각각 20 mL씩 가하여 추출하여 메틸렌클로라이드 분획을 얻었다. 이 분획을 대상으로 클로로포름/메탄올 (50/1)의 혼합용매를 용출제로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 화합물 2를 3 mg 얻었다.
수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CDCl3) : 0.5-1.5(CH3×6), 4.42(1H, dd), 4.66(1H, m), 5.07(1H, t)
<실시예3> 화합물 3과 4의 제조
20-(S)-프로토파낙사디올(X가 H인 화합물 A) 20 mg을 취하여 둥근 플라스크에 넣고 질소 치환 후, 벤조일 클로라이드 0.015 mL와 피리딘 1 mL를 가하고 질소기류하에 상온에서 교반하면서 TLC로 반응의 정도를 확인하였다. 적정 반응의 완결 시점에 탈이온수를 0.05 mL를 가하여 30분간 교반하여 반응을 종결시키고 반응 혼합물에 메틸렌클로라이드, 탈이온수를 각각 20 mL씩 가하여 추출하여 메틸렌클로라이드 분획을 얻었다. 이 분획을 대상으로 클로로포름/메탄올 (100/1→50/1)의 혼합용매를 용출제로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 화합물 3과 화합물 4를 각각 5 mg, 4 mg씩 얻었다.
화합물 3 : 수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CDCl3) : 0.5-1.5(CH3×6), 3.64(1H, m), 4.64(1H, dd), 5.09(1H, t), 7.37(2H, m), 7.47(1H, m), 7.97(2H, d)
화합물 4 : 수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CDCl3) : 0.5-1.5(CH3×6), 3.14(1H, dd), 5.03(1H, m), 5.10(1H, t), 7.35(2H, m), 7.47(1H, m), 7.92(2H, d)
<실시예4> 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8 및 화합물 9의 제조
20-(S)-프로토파낙사트리올(X가 OH인 화합물 A) 100 mg을 취하여 둥근 플라스크에 넣고 질소 치환 후, 무수초산 0.030 mL와 피리딘 2 mL를 가하고 질소 기류하에 상온에서 교반하면서 TLC로 반응의 정도를 확인하였다. 적정 반응의 완결 시점에 탈이온수를 0.05 mL를 가하여 30분간 교반하여 반응을 종결시키고 반응 혼합물에 메틸렌클로라이드, 탈이온수를 각각 20 mL씩 가하여 추출하여 메틸렌클로라이드 분획을 얻었다. 이 분획을 대상으로 클로로포름/메탄올 (100/1→80/1→50/1)의 혼합용매를 용출제로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8 및 화합물 9를 각각 30 mg, 28 mg, 5 mg, 4 mg,5 mg씩 얻었다.
화합물 5 : 수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CDCl3) : 0.5-1.5(CH3×6), 3.57(1H, m), 4.07(1H, m), 4.41(1H, dd), 5.12(1H, t)
화합물 6 : 수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CDCl3) : 0.5-1.5(CH3×6), 3.16(1H, dd), 3.58(1H, m), 5.12(1H, t), 5.30(1H, m)
화합물 7 : 수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CDCl3) : 0.5-1.5(CH3×6), 3.13(1H, dd), 4.03(1H, m), 4.66(1H, m), 5.08(1H, t)
화합물 8 : 수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CDCl3) : 0.5-1.5(CH3×6), 3.64(1H, m), 4.44(1H, dd), 5.13(1H, t), 5.31(1H, m)
화합물 9 : 수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CDCl3) : 0.5-1.5(CH3×6), 4.44(1H, dd), 4.68(1H, m), 5.12(1H, t), 5.31(1H, m)
<실시예5> 화합물 10의 제조
20-(S)-프로토파낙사트리올(X가 OH인 화합물 A) 100 mg을 취하여 둥근 플라스크에 넣고 질소 치환 후, m-아니소일 클로라이드 4 당량과 피리딘 2 mL를 가하고 질소 기류하에 상온에서 교반하면서 TLC로 반응의 정도를 확인하였다. 적정 반응의 완결 시점에 탈이온수를 0.05 mL를 가하여 30분간 교반하여 반응을 종결시키고 반응 혼합물에 메틸렌클로라이드, 탈이온수를 각각 20 mL씩 가하여 추출하여 메틸렌클로라이드 분획을 얻었다. 이 분획을 대상으로 클로로포름/메탄올 (50/1)의 혼합용매를 용출제로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 화합물 10을20 mg 얻었다.
수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CDCl3) : 0.5-1.5(CH3×6), 4.67(1H, dd), 5.04(1H, m), 5.08(1H, t)
<실시예6> 화합물 11의 제조
20-(S)-프로토파낙사트리올(X가 OH인 화합물 A) 100 mg을 취하여 둥근 플라스크에 넣고 질소 치환 후, p-아니소일 클로라이드 4 당량과 피리딘 2 mL를 가하고 질소 기류하에 상온에서 교반하면서 TLC로 반응의 정도를 확인하였다. 적정 반응의 완결 시점에 탈이온수를 0.05 mL를 가하여 30분간 교반하여 반응을 종결시키고 반응 혼합물에 메틸렌클로라이드, 탈이온수를 각각 20 mL씩 가하여 추출하여 메틸렌클로라이드 분획을 얻었다. 이 분획을 대상으로 클로로포름/메탄올 (50/1)의 혼합용매를 용출제로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 화합물 11을 18 mg 얻었다.
수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CDCl3) : 0.5-1.5(CH3×6), 4.66(1H, dd), 4.99(1H, m), 5.06(1H, t)
<실시예7> 화합물 12의 제조
20-(S)-프로토파낙사트리올(X가 OH인 화합물 A) 100 mg을 취하여 둥근 플라스크에 넣고 질소 치환 후, m-아니소일 클로라이드 6 당량와 피리딘 2 mL를 가하고 질소 기류하에 상온에서 교반하면서 TLC로 반응의 정도를 확인하였다. 적정 반응의 완결 시점에 탈이온수를 0.05 mL를 가하여 30분간 교반하여 반응을 종결시키고 반응 혼합물에 메틸렌클로라이드, 탈이온수를 각각 20 mL씩 가하여 추출하여 메틸렌클로라이드 분획을 얻었다. 이 분획을 대상으로 클로로포름/메탄올 (50/1)의 혼합용매를 용출제로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 화합물 12를 30 mg 얻었다.
수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CDCl3) : 0.5-1.5(CH3×6), 4.74(1H, dd), 5.10(1H, m), 5.69(1H, t)
<실시예8> 화합물 13의 제조
20-(S)-프로토파낙사트리올(X가 OH인 화합물 A) 100 mg을 취하여 둥근 플라스크에 넣고 질소 치환 후, 페녹시아세틸 클로라이드 4 당량과 피리딘 2 mL를 가하고 질소 기류하에 상온에서 교반하면서 TLC로 반응의 정도를 확인하였다. 적정 반응의 완결 시점에 탈이온수를 0.05 mL를 가하여 30분간 교반하여 반응을 종결시키고 반응 혼합물에 메틸렌클로라이드, 탈이온수를 각각 20 mL씩 가하여 추출하여 메틸렌클로라이드 분획을 얻었다. 이 분획을 대상으로 클로로포름/메탄올 (50/1)의 혼합용매를 용출제로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 화합물 13을 25 mg 얻었다.
수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CDCl3) : 0.5-1.5(CH3×6), 4.01(1H, m), 4.86(1H, m), 5.06(1H, m)
<실시예9> 화합물 14의 제조
20-(S)-프로토파낙사트리올(X가 OH인 화합물 A) 100 mg을 취하여 둥근 플라스크에 넣고 질소 치환 후, 페녹시아세틸 클로라이드 6 당량과 피리딘 2 mL를 가하고 질소 기류하에 상온에서 교반하면서 TLC로 반응의 정도를 확인하였다. 적정 반응의 완결 시점에 탈이온수를 0.05 mL를 가하여 30분간 교반하여 반응을 종결시키고 반응 혼합물에 메틸렌클로라이드, 탈이온수를 각각 20 mL씩 가하여 추출하여 메틸렌클로라이드 분획을 얻었다. 이 분획을 대상으로 클로로포름/메탄올 (50/1)의 혼합용매를 용출제로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 화합물 14를 22 mg 얻었다.
수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CDCl3) : 0.5-1.5(CH3×6), 4.85(1H, m), 5.08(1H, m), 5.36(1H, m)
<실시예10> 화합물 15의 제조
20-(S)-프로토파낙사트리올(X가 OH인 화합물 A) 100 mg을 취하여 둥근 플라스크에 넣고 질소 치환 후, 니코티노일 클로라이드 2 당량과 피리딘 2 mL를 가하고 질소 기류하에 상온에서 교반하면서 TLC로 반응의 정도를 확인하였다. 적정 반응의 완결 시점에 탈이온수를 0.05 mL를 가하여 30분간 교반하여 반응을 종결시키고 반응 혼합물에 메틸렌클로라이드, 탈이온수를 각각 20 mL씩 가하여 추출하여 메틸렌클로라이드 분획을 얻었다. 이 분획을 대상으로 클로로포름/메탄올 (50/1)의 혼합용매를 용출제로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 화합물 15를 30 mg 얻었다.
수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CDCl3) : 0.5-1.5(CH3×6), 3.13(1H, m),4.08(1H, m), 5.03(1H, t), 5.12(1H, m)
<실시예11> 화합물 16, 화합물 17, 화합물 18, 및 화합물 19의 제조
20-(S)-프로토파낙사트리올(X가 OH인 화합물 A) 40 mg을 취하여 둥근 플라스크에 넣고 질소 치환 후, 벤조일 클로라이드 0.049 mL와 피리딘 1.5 mL를 가하고 질소 기류하에 상온에서 교반하면서 TLC로 반응의 정도를 확인하였다. 적정 반응의 완결 시점에 탈이온수를 0.05 mL를 가하여 30분간 교반하여 반응을 종결시키고 반응 혼합물에 메틸렌클로라이드, 탈이온수를 각각 20 mL씩 가하여 추출하여 메틸렌클로라이드 분획을 얻었다. 이 분획을 대상으로 클로로포름/메탄올 (100/1→50/1)의 혼합용매를 용출제로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 화합물 16, 화합물 17, 화합물 18 및 화합물 19를 각각 5 mg, 2.5 mg, 4 mg, 9 mg씩 얻었다.
화합물 16 : 수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CDCl3) : 0.5-1.5(CH3×6), 3.80(1H, m), 4.14(1H, m), 4.70(1H, dd), 5.12(1H, t), 7.42(2H, m), 7.53(1H, m), 8.02(2H, d)
화합물 17 : 수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CDCl3) : 0.5-1.5(CH3×6), 3.18(1H, dd), 4.28(1H, m), 5.10(1H, m), 5.15(1H, t), 7.39(2H, m), 7.52(1H, m), 7.96(2H, d)
화합물 18 : 수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CDCl3) : 0.5-1.5(CH3×6), 4.16(1H, m), 4.70(1H, dd), 5.12(1H, m), 5.14(1H, t), 7.42(4H, m), 7.53(2H,m), 7.96∼8.02(4H, d)
화합물 19 : 수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CDCl3) : 0.5-1.5(CH3×6), 4.72(1H, dd), 5.08(1H, m), 5.10(1H, t), 5.67(1H, m), 7.35(6H, m), 7.50(3H, m), 7.96∼8.00(6H, d)
약리학적 시험예
화학식 1의 다마란 유도체의 신경독성 억제 효과를 다음과 같이 시험하였다.
Sprague-Dawley계 흰 쥐 태자의 대뇌 부분만을 적출하여 뇌막을 제거한 후 대뇌 조직을 트립신으로 30분간 처리하여 조직을 연화시켜 개개의 세포가 유리되도록 한 후 배양 용기에 이식하고, 세포는 37℃ 배양기에서 공기(95%)와 CO2(5%)의 혼합기체를 계속 공급하면서 배양하였다.
뇌조직분획의 단백질 함량은 소 혈청 알부민을 표준 단백질로 사용하여 로우리 등의 방법(J. Biol. Chem.193: 265-275, 1951)으로 정량하였다.
또한 통계적 유의성 검토는 각 실험군의 수를 3으로 하였으며(n=3), 대조치로부터의 변동을 "ANOVA test"로 하였다.P값이 5% 미만일 때는 통계적으로 유의성이 있다고 판정하였다.
<다마란 유도체의 신경세포 보호 활성 측정>
화학식 1의 다마란 유도체를 DMSO(최종농도 0.1% 이내)에 용해시키고 증류수로 희석한 다음 농도를 달리하여 투여하였다. 십사일 동안 배양한 대뇌피질 세포에 다마란 유도체를 투여한 후, 1시간 후에 대뇌피질 세포를 글루타메이트 50μM에24시간동안 노출시켰다. 흥분성 신경독성으로부터의 뇌신경세포 보호 활성 정도를 MTT 분석과 LDH 분석을 통하여 측정하였다.
1) MTT 분석
배양 중인 대뇌피질 세포의 배양액에 MTT(1mg/ml)를 가하고 계속하여 3시간 더 배양한 후 생성된 포르마잔을 DMSO로 녹여내어 540nm에서 흡광도를 측정함으로써 세포의 생존율을 측정하였다. 결과는 하기하는 표 1에 나타내었다.
2)LDH 분석
일차 배양한 대뇌피질세포로부터 배양액 중으로 유리되는 LDH의 활성을 최 등의 방법(J. Neurosci. Methods 20: 83-90, 1987)을 이용하여 측정하였다. 결과는 하기하는 표 1에 나타내었다.
상기로부터, 일차배양한 흰쥐 대뇌피질 세포 내에서 글루타메이트로 유발된 신경독성에 대한 다마란 유도체의 영향을 다음 표 1에 나타내었다.
농도(μM) 생존율(%) 유리된 LDH(mUnits/mL)
대조군 100.0±4.2 105.9±8.3
글루타메이트 0.0±1.3 197.6±10.6
화합물 10 0.10 33.7±1.5 165.0±5.5
1.00 65.6±2.1*** 145.1±2.9***
10.0 63.3±3.2*** 151.8±2.2***
화합물 11 0.10 38.7±1.3 162.1±8.8
1.00 66.6±1.5*** 136.5±2.1***
10.0 57.0±6.2** 145.3±1.8**
화합물 15 0.10 20.3±4.5 173.8±4.1
1.00 10.0±3.3 188.9±5.9
10.0 -25.3±6.1 220.8±5.1
화합물 12 0.10 6.5±2.0 191.6±2.7
1.00 26.4±4.5 176.5±4.8
10.0 2.5±6.2 193.1±1.5
화합물 13 0.10 28.0±1.3 143.3±5.5
1.00 52.1±1.5** 151.8±2.9**
10.0 41.4±6.2* 146.7±3.5*
화합물 14 0.10 30.0±2.2* 164.0±8.5
1.00 32.6±1.8* 164.0±2.7*
10.0 29.7±3.3* 166.2±2.2*
상기 표 1에서, 처리되지 않은 대조군 및 글루타메이트로 처리된 배양액의 광학 밀도(OD)는 각각 1.03±0.08 및 0.58±0.02였고, 세포 생존율은 100×(글루타메이트 단독처리군의 OD + 다마란 및 글루타메이트 처리군의 OD)/(정상 대조군의 OD - 글루타메이트 단독 처리군의 OD)와 같은 계산식으로 계산하였다.
글루타메이트로 처리된 값은 정상 대조군의 경우와 통계적으로 유의성있게 다르다.(P<0.001) 글루타메이트 단독인 경우와 비교할 때, *P<0.05 **P<0.01, ***P<0.001.
3)세포 내 Ca2+농도의 측정 및 아질산염의 정량
일차배양한 대뇌피질 세포에 상기한 바와 같이 다마란 유도체를 1 μM의 농도로 투여하고 글루타메이트로써 신경독성을 유발하였다. 글루타메이트 처리를 한대뇌피질세포 내의 Ca2+, 대뇌피질세포로부터 배양액 중으로 유리되는 아질산염, 그리고 총 글루타치온에 대해 미치는 화학식 1의 화합물의 영향을 다음 표 2에 나타내었다.
Ca2+의 농도는 그린키위즈 등의 방법(J. Biol. Chem. 260: 3440-3450, 1985)에 따라 측정하였고, 유리되는 아질산염(nitrite)의 양은 도슨 등의 방법(Neuropharmacology 33: 1425-1430, 1994)으로 측정하였다.
세포 내 Ca2+(nM) 아질산염(nM) 총 글루타치온(μM)
대조군 75.0±15.0 453.5±16.2 22.8±2.7
글루타메이트 423.0±20.0 1474.2±31.2 6.3±2.8
화합물 10 311.6±10.9* 1040.4±18.6* 8.2±1.3
화합물 11 325.6±9.6* 1167.5±15.6 10.5±2.7
상기 값들은 세 번의 실험의 평균치±s.e.m이다.
또한 상기 표 2에서 글루타메이트 처리군의 값은 정상 대조군의 값과 통계적으로 유의성있게 다르다.(P<0.001) 글루타메이트 단독인 경우와 비교할 때 *P<0.005, **P<0.001.
4)세포 내 퍼옥사이드의 측정
일차 배양한 대뇌피질 세포에, 1μM의 다마란 유도체를 투여하고 1시간이 지난 후 글루타메이트로 신경독성을 유발하였다. 글루타메이트로 처리된 대뇌피질세포내 퍼옥사이드 및 말론디알데히드에 대한 화학식 1의 다마란 유도체의 영향을 다음 표 4에 나타내었다.
배양 세포 내의 상대적인 자유 라디칼의 양은 2,7-디클로로플루오레신 디아세테이트를 이용하여 측정하였다.
세포 내 퍼옥사이드(임의 단위) 말론디알데히드(pmol/mg 단백질)
대조군 84.6±13.0 80.9±5.2
글루타메이트 571.1±10.4 216.3±19.2
화합물 10 353.0±6.9** 136.2±4.6**
화합물 11 314.5±4.8** 143.1±3.6**
상기 값들은 세 번의 실험의 평균치±s.e.m이다.
또한 상기 표 3에서 글루타메이트로 처리된 값은 정상 대조군의 경우와 통계적으로 유의성있게 다르다.(P<0.001) 글루타메이트 단독인 경우와 비교할 때 **P<0.01.
<항산화효소 활성 측정>
일차배양한 대뇌피질 세포에, 1μM의 다마란 유도체를 투여하고 1시간이 지난 후 글루타메이트로 신경독성을 유발하였다. 그리고나서 이 배양액을 50μM 글루타메이트에 노출시켰다. 본 발명의 다마란 유도체와 함께 DMEM 내에서 24시간 동안 배양한 후, 이 대뇌피질세포를 하기와 같이 신경 손상 정도의 측정에 사용하였다.
우선, 배양세포를 0.1M 인산염 완충액(pH 7.4) 2ml에 넣어 균질화시킨 후 4℃에서 30분간 3,000×g로 원심분리하였다. 세포질과 미토콘드리아 분획으로 구성된 상징액을 항산화효소 활성 측정에 사용하였다. SOD(Superoxide dismutase), 카탈라아제, 글루타치온 퍼옥시다아제(GSH-px), 글루타치온 환원효소(GSSG-R)의 활성 측정은 기존의 방법을 알맞게 변형하여 사용하였다.
글루타메이트로 처리된 대뇌피질 세포내의 SOD, 카탈라아제, 글루타치온 퍼옥시다아제 및 글루타치온 환원효소의 활성에 미치는 화학식 1의 다마란 유도체의 영향을 하기하는 표 3에 나타내었다.
GSH 및 GSSG의 양은 GSSG-R을 이용하여 정량하였고, GSH의 양은 표준품의 GSH로 GSH 표준 곡선을 구하여 환산하였다.
SOD(mUnits/mL) 카탈라아제(μmol 소비된 H2O2/min/mg 단백질) GSH-px GSSG-R
(μmol 소비된 NADPH/min/mg 단백질)
대조군 53.5±4.4 38.1±5.2 22.8±2.7 12.1±1.2
글루타메이트 22.6±3.7 15.1±3.2 7.2±0.9 5.8±3.2
화합물 10 32.0±2.6 27.8±1.1** 8.2±1.3 9.8±0.5**
화합물 11 29.8±4.7 30.3±2.1** 10.5±2.7 10.3±1.1**
상기 값들은 세 번의 실험의 평균치±s.e.m이다.
또한 상기 표 4에서 글루타메이트로 처리된 값은 정상 대조군의 경우와 통계적으로 유의성있게 다르다.(P<0.001) 글루타메이트 단독인 경우와 비교할 때 **P<0.01.
상기 시험예에서 살펴본 바와 같이, 화학식 1의 다마란 유도체는 0.1μM 내지 10μM의 농도 범위에서 뇌신경세포 보호활성을 나타내고 있음을 알 수 있었으며, 특히 3,12-디-m-아니소일-20-(S)-프로토파낙사디올(화합물 10)과 3,12-디-p-아니소일-20-(S)-프로토파낙사디올(화합물 11)가 1.0μM의 농도에서 탁월한 뇌신경세포 보호활성을 나타내었다(표 1 참조). 즉, 상기 화학식 1의 화합물은 상기 농도 범위에서 글루타메이트로 인하여 저하된 카탈라아제 및 글루타치온 환원효소의 활성을 유의성 있게 유지시켰으며, 세포 내 과다하게 생성되는 퍼옥사이드의 양도 감소시켰다.
결과적으로 화학식 1의 화합물은 글루타메이트로 인한 지질과산화를 억제하였으며, 이로부터 화학식 1의 다마란 유도체는 일차배양한 흰쥐의 대뇌피질세포에서 기존의 ginsenoside Rb1 및 ginsenoside Rg3와는 다른 기전으로 뇌신경세포 보호활성을 나타냄을 알 수 있었다. 또한, 이 화합물은 자체 독성 또한 현저히 경감되었음을 알 수 있었다.
본 발명의 신규한 다마란 유도체에 의하면, 뇌신경세포 보호활성은 그대로 유지시키면서 자체 독성은 경감시키는 활성 물질을 제조할 수 있으며, 이러한 물질은 노인성 치매, 뇌졸중, 허혈성 뇌손상 등의 뇌신경질환에 매우 유용하다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1의 다마란 화합물 유도체.
    [화학식 1]
    상기 식에서, R1과 R2는 -H, -OH, -CO-C6H4-OCH3, -CO-C6H4-CH3, -COCH2O-C6H5에서 선택되는 관능기이며;
    R3는 -H, -OH, -OCO-C6H4-OCH3, -OCO-C6H4-CH3, -OCOCH2O-C6H5, -OCO-C5H5N 에서 선택되는 관능기이며;
    단, R1및 R2가 H일 때 R3가 OH인 경우와 R1, R2, 및 R3가 모두 H인 경우는 제외한다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 다마란 화합물 유도체는 3,12-디-m-아니소일-20-(S)-프로토파낙사디올, 3,12-디-p-아니소일-20-(S)-프로토파낙사디올, 3,6,12-트리-p-아니소일-20-(S)-프로토파낙사디올, 3,12-디페녹시아세틸-20-(S)-프로토파낙사트리올, 3,6,12-트리페녹시아세틸-20-(S)-프로토파낙사트리올, 12-니코티노일-20-(S)-프로토파낙사트리올로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 다마란 화합물 유도체.
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 1의 다마란 화합물 유도체는, 3,12-디-m-아니소일-20-(S)-프로토파낙사디올 또는 3,12-디-p-아니소일-20-(S)-프로토파낙사디올인 것을 특징으로 하는 다마란 화합물 유도체.
  4. 하기 화학식 1을 활성 성분으로 포함하는 뇌신경세포보호제 조성물.
    [화학식 1]
    상기 식에서, R1과 R2는 -H, -OH, -COCH3, -CO-C6H4-OCH3, -CO-C6H4-CH3, -COCH2O-C6H5, -CO-C6H5에서 선택되는 관능기이며;
    R3는 -H, -OH, -OCOCH3, -OCO-C6H4-OCH3, -OCO-C6H4-CH3, -OCOCH2O-C6H5, -OCO-C5H5N, -OCO-C6H5에서 선택되는 관능기이다.
  5. 하기 반응식 1의 화합물 A와 무수초산, m-아니소일 클로라이드, p-아니소일 클로라이드, 페녹시아세틸 클로라이드, 니코티노일 클로라이드, 및 벤조일 클로라이드로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 피리딘 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
    [반응식 1]
    상기 식에서 화합물 A의 X는 H 또는 OH를 나타내며;
    R1과 R2는 -H, -OH, -COCH3, -CO-C6H4-OCH3, -CO-C6H4-CH3, -COCH2O-C6H5, -CO-C6H5에서 선택되는 관능기이며;
    R3는 -H, -OH, -OCOCH3, -OCO-C6H4-OCH3, -OCO-C6H4-CH3, -OCOCH2O-C6H5, -OCO-C5H5N, -OCO-C6H5에서 선택되는 관능기이다.
    단, R1및 R2가 H일 때 R3가 OH인 경우와 R1, R2, 및 R3가 모두 H인 경우는 제외한다.
  6. 삭제
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