JPH08119866A - 抗腫瘍剤 - Google Patents
抗腫瘍剤Info
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- JPH08119866A JPH08119866A JP25557594A JP25557594A JPH08119866A JP H08119866 A JPH08119866 A JP H08119866A JP 25557594 A JP25557594 A JP 25557594A JP 25557594 A JP25557594 A JP 25557594A JP H08119866 A JPH08119866 A JP H08119866A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 トリテルペン類の３ケト体を有効成分として
含有する抗腫瘍剤、トリテルペン類がオレアナン系トリ
テルペン類である抗腫瘍剤、及びトリテルペン類がダン
マラン系トリテルペン類である抗腫瘍剤。 【効果】本発明の抗腫瘍剤は、臨床上に用いることがで
き、著しい抗腫瘍効果が得られる。
含有する抗腫瘍剤、トリテルペン類がオレアナン系トリ
テルペン類である抗腫瘍剤、及びトリテルペン類がダン
マラン系トリテルペン類である抗腫瘍剤。 【効果】本発明の抗腫瘍剤は、臨床上に用いることがで
き、著しい抗腫瘍効果が得られる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗腫瘍剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】癌は、日本人の死亡原因の約１／４を占
め、癌の治療法の確立は緊急の課題となっている。薬剤
による癌の治療法としては、化学療法と免疫療法が一般
的である。しかし、合成抗癌剤を用いる化学療法におい
ては、抗癌剤が正常細胞をも損傷するため、重篤な副作
用を引き起こし、効果的な治療法とはなっていない。こ
のため、インターフェロンに代表される免疫療法が注目
された。しかしながら、免疫療法による癌の治癒率は低
く、癌を克服するには至っていない。
め、癌の治療法の確立は緊急の課題となっている。薬剤
による癌の治療法としては、化学療法と免疫療法が一般
的である。しかし、合成抗癌剤を用いる化学療法におい
ては、抗癌剤が正常細胞をも損傷するため、重篤な副作
用を引き起こし、効果的な治療法とはなっていない。こ
のため、インターフェロンに代表される免疫療法が注目
された。しかしながら、免疫療法による癌の治癒率は低
く、癌を克服するには至っていない。
【０００３】ところで、植物由来のトリテルペン類およ
びこれらを骨格として配糖位を有するサポニン類は、例
えば、ミシマサイコに含有されるオレアナン系トリテル
ペンであるサイコゲン類およびこれらを骨格として配糖
位を有するサイコサポニンのように、抗腫瘍作用を有す
ることが知られている（特開昭６２−１８７４０８）。
びこれらを骨格として配糖位を有するサポニン類は、例
えば、ミシマサイコに含有されるオレアナン系トリテル
ペンであるサイコゲン類およびこれらを骨格として配糖
位を有するサイコサポニンのように、抗腫瘍作用を有す
ることが知られている（特開昭６２−１８７４０８）。
【０００４】オレアナン系トリテルペンとしては、上記
サイコゲニン類の他、オレアノール酸、グリチルレチン
酸、ウルソール酸およびこれらの３ケト体があり、これ
らは、発ガンプロモーター類の阻害剤であることが公知
である（H,Ohigashi et al.Cancer Letters,30,143-15
1,1986)。また、ウルソール酸が抗白血病作用を有する
ことも公知である。しかしながら、これらの化合物の3-
ケト体が癌化した細胞の増殖抑制作用を有することにつ
いては知られていない。
サイコゲニン類の他、オレアノール酸、グリチルレチン
酸、ウルソール酸およびこれらの３ケト体があり、これ
らは、発ガンプロモーター類の阻害剤であることが公知
である（H,Ohigashi et al.Cancer Letters,30,143-15
1,1986)。また、ウルソール酸が抗白血病作用を有する
ことも公知である。しかしながら、これらの化合物の3-
ケト体が癌化した細胞の増殖抑制作用を有することにつ
いては知られていない。
【０００５】また、薬用ニンジン等に含有されるダンマ
ラン系トリテルペンおよびその配糖体も、抗腫瘍剤とし
て公知である（特公平１−２８７５９、特開昭５８−１
３１９９、特開昭５９−１０５４８、特開昭５９−１８
１２１７、特開昭５９−１８４１９８、特開昭６３−９
９０９４）。
ラン系トリテルペンおよびその配糖体も、抗腫瘍剤とし
て公知である（特公平１−２８７５９、特開昭５８−１
３１９９、特開昭５９−１０５４８、特開昭５９−１８
１２１７、特開昭５９−１８４１９８、特開昭６３−９
９０９４）。
【０００６】また、ブラジルニンジンに含有されるパフ
酸およびこれを骨格として配糖位を有するパフオサイド
類も、抗腫瘍作用剤として知られている（特開昭５９−
１０５４８、特開昭５９−１８４１９８）。
酸およびこれを骨格として配糖位を有するパフオサイド
類も、抗腫瘍作用剤として知られている（特開昭５９−
１０５４８、特開昭５９−１８４１９８）。
【０００７】さらに、薬用人参であるオタネニンジン
（パナックス・ギンセング、シー・エー・メイヤー、Pa
nax ginseng C.A.Mayer ）とその類縁植物及びアマチャ
ズル（（ギノステムマ・ペンタフィルルム、マキノ、Gy
nostemma pentphyllum Makino ）に含有されるダンマラ
ン系サポニン類が種々の薬効を有することは公知であ
る。
（パナックス・ギンセング、シー・エー・メイヤー、Pa
nax ginseng C.A.Mayer ）とその類縁植物及びアマチャ
ズル（（ギノステムマ・ペンタフィルルム、マキノ、Gy
nostemma pentphyllum Makino ）に含有されるダンマラ
ン系サポニン類が種々の薬効を有することは公知であ
る。
【０００８】また、このダンマラン系サポニンを加水分
解して得られるプロトパナキサジオール類やプロトパナ
キサトリオール類が強い抗腫瘍性を有することが知られ
ている（特開昭５８−１３１９９９）。
解して得られるプロトパナキサジオール類やプロトパナ
キサトリオール類が強い抗腫瘍性を有することが知られ
ている（特開昭５８−１３１９９９）。
【０００９】更に、ダンマラン系サポニンを加水分解す
ることによって、微量生成するパナキサジオールも強い
抗腫瘍性を有することが知られている（特開昭５９−１
８１２１７）。
ることによって、微量生成するパナキサジオールも強い
抗腫瘍性を有することが知られている（特開昭５９−１
８１２１７）。
【００１０】しかしながら、これらの抗腫瘍剤は、一般
に抗腫瘍作用が弱く、臨床上に頻用されるには至ってい
ない。
に抗腫瘍作用が弱く、臨床上に頻用されるには至ってい
ない。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、トリテルペ
ン類の抗腫瘍剤の効果を著しく向上させることを目的と
する。
ン類の抗腫瘍剤の効果を著しく向上させることを目的と
する。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記従来技
術に鑑み、研究を重ねた結果、オレアナン系トリテルペ
ン類及びダンマラン系トリテルペン類の３ケト体が、強
い抗腫瘍作用を有することを見い出し、本発明を完成す
るに至った。
術に鑑み、研究を重ねた結果、オレアナン系トリテルペ
ン類及びダンマラン系トリテルペン類の３ケト体が、強
い抗腫瘍作用を有することを見い出し、本発明を完成す
るに至った。
【００１３】即ち、本発明は、トリテルペン類の３ケト
体を有効成分として含有する抗腫瘍剤である。
体を有効成分として含有する抗腫瘍剤である。
【００１４】また、本発明は、上記トリテルペン類がオ
レアナン系トリテルペン類である抗腫瘍剤である。
レアナン系トリテルペン類である抗腫瘍剤である。
【００１５】さらに、本発明は、上記トリテルペン類
が、ダンマラン系トリテルペン類である抗腫瘍剤でもあ
る。
が、ダンマラン系トリテルペン類である抗腫瘍剤でもあ
る。
【００１６】本発明において、トリテルペン類とは、フ
シダン、ラノスタン、ダンマラン、ユーファン、シオナ
ン、バッカラン等の四環式及び、ルパン、オレアナン、
ウルサン、ホパン等の五環式を基本骨格とする化合物を
いう。
シダン、ラノスタン、ダンマラン、ユーファン、シオナ
ン、バッカラン等の四環式及び、ルパン、オレアナン、
ウルサン、ホパン等の五環式を基本骨格とする化合物を
いう。
【００１７】本発明において、オレアナン系トリテルペ
ン類の３ケト体とは、オレアナン骨格を有するトリテル
ペンの３ケト体であれば、特に限定されるものではな
い。
ン類の３ケト体とは、オレアナン骨格を有するトリテル
ペンの３ケト体であれば、特に限定されるものではな
い。
【００１８】上記一般式（１）〜（３）のオレアナン系
トリテルペン類の３ケト体の化合物中、Ｒは水素、アル
キルまたは糖であり、アルキルとしては、炭素数１〜２
６個を有する直鎖又は分枝鎖を有するアルキルであり、
好ましくは、炭素数１〜２０個を有する直鎖又は分枝鎖
を有するアルキルである。
トリテルペン類の３ケト体の化合物中、Ｒは水素、アル
キルまたは糖であり、アルキルとしては、炭素数１〜２
６個を有する直鎖又は分枝鎖を有するアルキルであり、
好ましくは、炭素数１〜２０個を有する直鎖又は分枝鎖
を有するアルキルである。
【００１９】より具体的には、メチル、エチル、n-プロ
ピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチ
ル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシ
ル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オク
タデシル、ノナデシル、エイコシルであることが好まし
い。
ピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチ
ル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシ
ル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オク
タデシル、ノナデシル、エイコシルであることが好まし
い。
【００２０】上記Ｒで表わされる糖としては、ガラクト
ース、グルコース、マンノース、フルクトース等の六炭
糖及び、アラビノース、キシロース、リボース等の五炭
糖も挙げられ、好ましい糖としては、六炭糖、より好ま
しくは、グルコースである。
ース、グルコース、マンノース、フルクトース等の六炭
糖及び、アラビノース、キシロース、リボース等の五炭
糖も挙げられ、好ましい糖としては、六炭糖、より好ま
しくは、グルコースである。
【００２１】尚、上記Ｒで表わされる糖は、１位の炭素
にエステル結合を形成する。
にエステル結合を形成する。
【００２２】上記のオレアナン系トリテルペン類の３−
ケト体の原料としては、オレアナン系トリテルペン、ま
たは、これらを骨格として配糖位を有するサポニンを含
有する植物が用いられる。
ケト体の原料としては、オレアナン系トリテルペン、ま
たは、これらを骨格として配糖位を有するサポニンを含
有する植物が用いられる。
【００２３】例えば、オレアノール酸を骨格として配糖
位を有するサポニンは、オタネニンジン（パナックス・
ジンセング・シー・エー・メイヤー、Panax ginseng C.
A.Mayer ）、トチバニンジン（パナックス・ヤポニカス
・シ・エー・メイヤー(Panaxjaponicus C.A.Mayer)
）、ヒマラヤニンジン（パナックス・シュードジンセ
ング・サブスペンシーズ・ヒマライカス、パル、アング
ステイフロリウス(Panax pseudoginseng subsp.himalai
cus car.angstifolius) ）、アメリカニンジン（パナッ
クス・キンキュホリウム、リンネ(Panax quinquefolium
LINNE) ）等の薬用ニンジンの地上部および地下部、テ
ンサイ(Beta vulgaris var.altissima) の前草、オリー
ブ(Olea europaea L.)の葉、リンゴ(Mulus pumila Mil
l.var.domestica Schneid) 果皮、青紫蘇(Perilla fult
escens Brit.var.Decne.f.purpurea Makino) 葉および
チョウジ(Syzygium aromaticum Merr.et Perry) の芽が
挙げられる。
位を有するサポニンは、オタネニンジン（パナックス・
ジンセング・シー・エー・メイヤー、Panax ginseng C.
A.Mayer ）、トチバニンジン（パナックス・ヤポニカス
・シ・エー・メイヤー(Panaxjaponicus C.A.Mayer)
）、ヒマラヤニンジン（パナックス・シュードジンセ
ング・サブスペンシーズ・ヒマライカス、パル、アング
ステイフロリウス(Panax pseudoginseng subsp.himalai
cus car.angstifolius) ）、アメリカニンジン（パナッ
クス・キンキュホリウム、リンネ(Panax quinquefolium
LINNE) ）等の薬用ニンジンの地上部および地下部、テ
ンサイ(Beta vulgaris var.altissima) の前草、オリー
ブ(Olea europaea L.)の葉、リンゴ(Mulus pumila Mil
l.var.domestica Schneid) 果皮、青紫蘇(Perilla fult
escens Brit.var.Decne.f.purpurea Makino) 葉および
チョウジ(Syzygium aromaticum Merr.et Perry) の芽が
挙げられる。
【００２４】また、グリチルレチン酸を骨格とするサポ
ニンを含有する植物としては、甘草(Glycyrrhiza gkabr
a L.）が挙げられ、ウルソル酸を含有する植物として
は、リンゴ、サクランボ(Prunus avinum L.)等が挙げら
れる。
ニンを含有する植物としては、甘草(Glycyrrhiza gkabr
a L.）が挙げられ、ウルソル酸を含有する植物として
は、リンゴ、サクランボ(Prunus avinum L.)等が挙げら
れる。
【００２５】上記オレアナン系トリテルペンは、一般的
な方法に従って、上記の植物から抽出する。
な方法に従って、上記の植物から抽出する。
【００２６】即ち、先ず最初に上記原料を乾燥するか、
適宜処理して乾燥したものを適切な溶媒で抽出し、粗抽
出物が得られる。次いで、これらの粗抽出物を化学的処
理及び酵素的処理を行い、各種トリテルペンを得る。
適宜処理して乾燥したものを適切な溶媒で抽出し、粗抽
出物が得られる。次いで、これらの粗抽出物を化学的処
理及び酵素的処理を行い、各種トリテルペンを得る。
【００２７】これらのトリテルペンを有機溶剤に溶解
し、適当な酸化剤を添加して撹拌する。酸化生成物をカ
ラムクロマトグラフィー及び／又は再結晶により分離
し、３ケト体を得る。
し、適当な酸化剤を添加して撹拌する。酸化生成物をカ
ラムクロマトグラフィー及び／又は再結晶により分離
し、３ケト体を得る。
【００２８】上記トリテルペンが、３位以外に水酸基を
有する場合には、これらを保護した後、３位の酸化反応
を行なえばよい。
有する場合には、これらを保護した後、３位の酸化反応
を行なえばよい。
【００２９】アルコール、糖との結合は、常法に従い行
なえる。例えば、Ｒがグルコースの場合、得られた３ケ
ト体と、２，３，４，６−アセチルグルコースを適当な
溶媒に溶解し、酸触媒による脱水反応によりエステル化
を行なう。
なえる。例えば、Ｒがグルコースの場合、得られた３ケ
ト体と、２，３，４，６−アセチルグルコースを適当な
溶媒に溶解し、酸触媒による脱水反応によりエステル化
を行なう。
【００３０】トリテルペンを溶解するための有機溶剤と
しては、エーテル、アセトン、クロロホルム、塩化メチ
レン等を用い、酸化剤としては、ジクロム酸ピリジニウ
ム、ジョーンズ試薬（クロム酸、濃硫酸に水を加えたも
の）等を用いる。
しては、エーテル、アセトン、クロロホルム、塩化メチ
レン等を用い、酸化剤としては、ジクロム酸ピリジニウ
ム、ジョーンズ試薬（クロム酸、濃硫酸に水を加えたも
の）等を用いる。
【００３１】反応は、通常、室温で２〜３時間行い、得
られた生成物は、ＨＰＬＣやＴＬＣ分析により確認す
る。
られた生成物は、ＨＰＬＣやＴＬＣ分析により確認す
る。
【００３２】本発明において、ダンマラン系トリテルペ
ン類の３ケト体とは、ダンマラン骨格を有するトリテル
ペンの３ケト体であれば、特に限定されるものではな
い。
ン類の３ケト体とは、ダンマラン骨格を有するトリテル
ペンの３ケト体であれば、特に限定されるものではな
い。
【００３３】本発明のダンマラン系トリテルペンの３−
ケト体を生産するための原料は、プロトパナキサジオー
ル核及び／又はプロトパナキサトリオール核、或いは、
これらを骨格として類似した配糖位を有するサポニンを
含有する植物が用いられる。
ケト体を生産するための原料は、プロトパナキサジオー
ル核及び／又はプロトパナキサトリオール核、或いは、
これらを骨格として類似した配糖位を有するサポニンを
含有する植物が用いられる。
【００３４】例えば、上記オタネニンジンやアマチャズ
ルの他、三七ニンジン（パナックス・シュードギンゼン
グ、ワーリッヒ、Panax pseudoginseng WALICHまたは、
パナックス・ノトギンゼング・バーキル、Panax notogi
nseng BURKILL ）、アメリカニンジン（パナックス・キ
ンキユホリウム、リンネ、Panax quinqufolim LINN
E）、トチバニンジン（パナックス・ヤポニカス・シー
・エー・メイヤー、Panaxjaponicus C.A.Mayer ）、ヒ
マラヤニンジン（パナックス・シュードギンゼング、サ
ブスペシーズ、ヒマライカス、バル、アングステイフロ
リウス、Panax pseudoginseng subsp.himalaicus var.a
ngstifolius ）等の地上部および地下部：シラカンバ
（ベツーラ・プラチフィラ、スカチェフ、バル、ジャポ
ニカ、Butula pulatyphylla Sukacthev var.japonica）
等のカンバ類の緑葉等が挙げられる。
ルの他、三七ニンジン（パナックス・シュードギンゼン
グ、ワーリッヒ、Panax pseudoginseng WALICHまたは、
パナックス・ノトギンゼング・バーキル、Panax notogi
nseng BURKILL ）、アメリカニンジン（パナックス・キ
ンキユホリウム、リンネ、Panax quinqufolim LINN
E）、トチバニンジン（パナックス・ヤポニカス・シー
・エー・メイヤー、Panaxjaponicus C.A.Mayer ）、ヒ
マラヤニンジン（パナックス・シュードギンゼング、サ
ブスペシーズ、ヒマライカス、バル、アングステイフロ
リウス、Panax pseudoginseng subsp.himalaicus var.a
ngstifolius ）等の地上部および地下部：シラカンバ
（ベツーラ・プラチフィラ、スカチェフ、バル、ジャポ
ニカ、Butula pulatyphylla Sukacthev var.japonica）
等のカンバ類の緑葉等が挙げられる。
【００３５】これら植物から、ダンマラン系トリテルペ
ンの３−ケト体を生産するための原料を得るためには、
まず、最初に上記植物原料を、適切な溶媒で抽出し、粗
抽出物を得る。
ンの３−ケト体を生産するための原料を得るためには、
まず、最初に上記植物原料を、適切な溶媒で抽出し、粗
抽出物を得る。
【００３６】次いで、この粗抽出物を、プロトパナキサ
ジオール骨格を有するものと、プロトパナキサトリオー
ル骨格を有するものとに分別し、前記オレアナン系トリ
テルペン類の場合と同様に、それぞれに化学的処理及び
／又は酵素的処理を行い、ダンマラン系トリテルペンを
得る。これを酸化処理することによって、３−ケト体を
得る。
ジオール骨格を有するものと、プロトパナキサトリオー
ル骨格を有するものとに分別し、前記オレアナン系トリ
テルペン類の場合と同様に、それぞれに化学的処理及び
／又は酵素的処理を行い、ダンマラン系トリテルペンを
得る。これを酸化処理することによって、３−ケト体を
得る。
【００３７】尚、３位の水酸基をケト化することによ
り、抗腫瘍活性が増強するトリテルペン類は、前記で示
した、20(S)-プロトパナキサジオール、20(R)-プロトパ
ナキサジオール、20(S)-プロトパナキサトリオール、20
(R)-プロトパナキサトリオール、ベツーラフォリエント
リオール、パナキサジオール、パナキサトリオール、オ
レアノール酸、グリチルレチン酸、ウルソール酸の他
に、エキノシスト酸、バヨゲニン、ジプソゲニンヘデラ
ゲニン、メジコゲニン酸、パフ酸、キラ酸、ジヒドロウ
ルビタシンＦ、サイコゲニン類、アブルソサイドＡのア
グリコン部、アセシン、ギムネマ酸及びシーサポニンの
アグリコン部、アルベノサイドＡのアグリコン部、アス
トラガラサイドIII のアグリコン部、アベナシンＡ１の
アグリコン部、アベナシンＢ２のアグリコン部、アズキ
サポニンのアグリコン部、カメリジンＩ及びIIのアグリ
コン部、シミシフコサイドのアグリコン部、コルブリン
のアグリコン部、コルブノサイドのアグリコン部、シダ
ミンのアグリコン部、シクロホエサイドＢのアグリコン
部、ジアノサイドのアグリコン部、ジペノサイドのアグ
リコン部、ヘキソライドのアグリコン部、ハセオロサイ
ドのアグリコン部、プロパピリオゲニンのアグリコン
部、ソヤサポニンのアグリコン部、サリコサイドのアグ
リコン部、ビルギアウレアサポニンのアグリコン部、チ
チフィンのアグリコン部、ネオアルソサイドのアグリコ
ン部、アクチノステモサイドのアグリコン部が含まれ
る。
り、抗腫瘍活性が増強するトリテルペン類は、前記で示
した、20(S)-プロトパナキサジオール、20(R)-プロトパ
ナキサジオール、20(S)-プロトパナキサトリオール、20
(R)-プロトパナキサトリオール、ベツーラフォリエント
リオール、パナキサジオール、パナキサトリオール、オ
レアノール酸、グリチルレチン酸、ウルソール酸の他
に、エキノシスト酸、バヨゲニン、ジプソゲニンヘデラ
ゲニン、メジコゲニン酸、パフ酸、キラ酸、ジヒドロウ
ルビタシンＦ、サイコゲニン類、アブルソサイドＡのア
グリコン部、アセシン、ギムネマ酸及びシーサポニンの
アグリコン部、アルベノサイドＡのアグリコン部、アス
トラガラサイドIII のアグリコン部、アベナシンＡ１の
アグリコン部、アベナシンＢ２のアグリコン部、アズキ
サポニンのアグリコン部、カメリジンＩ及びIIのアグリ
コン部、シミシフコサイドのアグリコン部、コルブリン
のアグリコン部、コルブノサイドのアグリコン部、シダ
ミンのアグリコン部、シクロホエサイドＢのアグリコン
部、ジアノサイドのアグリコン部、ジペノサイドのアグ
リコン部、ヘキソライドのアグリコン部、ハセオロサイ
ドのアグリコン部、プロパピリオゲニンのアグリコン
部、ソヤサポニンのアグリコン部、サリコサイドのアグ
リコン部、ビルギアウレアサポニンのアグリコン部、チ
チフィンのアグリコン部、ネオアルソサイドのアグリコ
ン部、アクチノステモサイドのアグリコン部が含まれ
る。
【００３８】尚、上記トリテルペン中、トリテルペンの
アグリコン部は、その配糖体であってもよい。
アグリコン部は、その配糖体であってもよい。
【００３９】本発明の抗腫瘍剤により抑制される細胞と
しては、マウスのメラノーマ細胞、子宮頸部癌細胞、肺
癌細胞、腹水癌細胞、モリス肝癌細胞が挙げられる。
しては、マウスのメラノーマ細胞、子宮頸部癌細胞、肺
癌細胞、腹水癌細胞、モリス肝癌細胞が挙げられる。
【００４０】
【発明の効果】本発明の抗腫瘍剤は、臨床上に用いるこ
とができ、著しい抗腫瘍効果が得られる。
とができ、著しい抗腫瘍効果が得られる。
【００４１】以下、本発明を実施例により具体的に説明
する。
する。
【００４２】
実施例１ ５ｍｌ用ナスフラスコにオレアノール酸５０．０ｍｇ
（ｃａ．０．１１ｍｍｏｌ）、シリカゲル０．２ｇ、ジ
クロム酸ピリジニウム８５ｍｇ（２等量）、塩化メチレ
ン３ｍｌを採取し、室温で２時間撹拌した。反応液にエ
ーテルを適宜加えてシリカゲル（ワコーゲルＣ２００）
を通過させ、減圧下に流出液の溶媒を留去して粗生成物
３５ｍｇを得た。粗生成物をメタノールから再結晶し
て、３−ケトオレアノリック酸１１ｍｇを得た。
（ｃａ．０．１１ｍｍｏｌ）、シリカゲル０．２ｇ、ジ
クロム酸ピリジニウム８５ｍｇ（２等量）、塩化メチレ
ン３ｍｌを採取し、室温で２時間撹拌した。反応液にエ
ーテルを適宜加えてシリカゲル（ワコーゲルＣ２００）
を通過させ、減圧下に流出液の溶媒を留去して粗生成物
３５ｍｇを得た。粗生成物をメタノールから再結晶し
て、３−ケトオレアノリック酸１１ｍｇを得た。
【００４３】実施例２ ５ｍｌ用ナスフラスコにグリチルレチン酸５０．０ｍｇ
（ｃａ．０．１１ｍｍｏｌ）、アセトン２ｍｌ、クロロ
ホルム１ｍｌを採取し、室温にて撹拌しながらジョーン
ズ試薬（クロム酸２６．７ｇ、濃硫酸２３ｍｌに水を加
えて１００ｍｌとしたもの）４５μｌ（１．１等量）を
マイクロシリンジで滴下した。室温で２時間撹拌した
後、亜硫酸水素ナトリウム溶液１５ｍｌを添加し、エー
テルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
した後、減圧下に溶媒を除去して粗生成物４９ｍｇを得
た。粗生成物をアセトンから再結晶して、３−ケトグリ
チルレチン酸２５ｍｇを得た。
（ｃａ．０．１１ｍｍｏｌ）、アセトン２ｍｌ、クロロ
ホルム１ｍｌを採取し、室温にて撹拌しながらジョーン
ズ試薬（クロム酸２６．７ｇ、濃硫酸２３ｍｌに水を加
えて１００ｍｌとしたもの）４５μｌ（１．１等量）を
マイクロシリンジで滴下した。室温で２時間撹拌した
後、亜硫酸水素ナトリウム溶液１５ｍｌを添加し、エー
テルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
した後、減圧下に溶媒を除去して粗生成物４９ｍｇを得
た。粗生成物をアセトンから再結晶して、３−ケトグリ
チルレチン酸２５ｍｇを得た。
【００４４】実施例３ ５ｍｌ用ナスフラスコにウルソール酸５０．０ｍｇ（ｃ
ａ．０．１１ｍｍｏｌ）を採取し、実施例２と同様の操
作により、３−ケトウルソール酸２５ｍｇを得た。
ａ．０．１１ｍｍｏｌ）を採取し、実施例２と同様の操
作により、３−ケトウルソール酸２５ｍｇを得た。
【００４５】実施例４ ＨＡＭの合成培地Ｆ−１０およびＬ−１５の７：３混液
に、牛胎児血清１０％を添加して用いた。
に、牛胎児血清１０％を添加して用いた。
【００４６】Coster 96 well plates の各wellにマウス
のメラノーマ細胞(B16BL6)の懸濁液０．１ｍｌ（１×１
０3 cells）を採取した。２〜３時間後、所定の３−ケ
トオレアノール（Ｉ）を含有する培地０．１ｍｌを添加
し、５％ＣＯ2 インキュベーター内で４日間、３７℃に
て培養した。培養終了後、WST-１を用いたMTT アッセイ
により細胞数を測定した。
のメラノーマ細胞(B16BL6)の懸濁液０．１ｍｌ（１×１
０3 cells）を採取した。２〜３時間後、所定の３−ケ
トオレアノール（Ｉ）を含有する培地０．１ｍｌを添加
し、５％ＣＯ2 インキュベーター内で４日間、３７℃に
て培養した。培養終了後、WST-１を用いたMTT アッセイ
により細胞数を測定した。
【００４７】図１から明らかなように、３−ケトオレア
ノール酸は腫瘍細胞の増殖を強く抑制した。
ノール酸は腫瘍細胞の増殖を強く抑制した。
【００４８】比較例１ オレアノール酸（II）について、実施例４と同じ操作に
よってマウスのメラノーマ細胞に対する作用を検討し
た。
よってマウスのメラノーマ細胞に対する作用を検討し
た。
【００４９】図１から明らかなように、オレアノール酸
はメラノーマ細胞の増殖を全く抑制しなかった。
はメラノーマ細胞の増殖を全く抑制しなかった。
【００５０】実施例５ シラカンバの緑葉２２．２６ｋｇを、エーテル８０Ｌに
３日間浸漬し、濾過した後、減圧下溶媒を留去し、約１
Ｌに濃縮した。更にシラカバ葉にエーテル４０Ｌを加え
て７日間放置し、濾過した後、減圧下溶媒を留去して、
約１Ｌに濃縮した。
３日間浸漬し、濾過した後、減圧下溶媒を留去し、約１
Ｌに濃縮した。更にシラカバ葉にエーテル４０Ｌを加え
て７日間放置し、濾過した後、減圧下溶媒を留去して、
約１Ｌに濃縮した。
【００５１】これらのエーテル層を合し、減圧下、約１
Ｌに濃縮した後、メタノール２Ｌ、水酸化カリウム２０
０ｇ、水５００ｍｌを加えて３時間還流した。放冷後、
２Ｌの分液漏斗に反応溶液８００ｍｌと食塩水５００ｍ
ｌをとり、エーテルで抽出した。同様の操作を５回繰り
返して全反応液を処理した後、抽出液に無水硫酸ナトリ
ウム１ｋｇを加えて一夜放置し、濾過後、溶媒を留去し
て、黒緑色粘稠な油状物質５２０ｇを得た。
Ｌに濃縮した後、メタノール２Ｌ、水酸化カリウム２０
０ｇ、水５００ｍｌを加えて３時間還流した。放冷後、
２Ｌの分液漏斗に反応溶液８００ｍｌと食塩水５００ｍ
ｌをとり、エーテルで抽出した。同様の操作を５回繰り
返して全反応液を処理した後、抽出液に無水硫酸ナトリ
ウム１ｋｇを加えて一夜放置し、濾過後、溶媒を留去し
て、黒緑色粘稠な油状物質５２０ｇを得た。
【００５２】上記けん化生成物を、エーテル：ヘキサン
（１：４）混合溶媒に溶解した後、シリカゲル（ワコー
ゲルC-200 、和光純薬社製）１．８ｋｇを充填したカラ
ム用ガラス管に添加した。次いで、エーテル：ヘキサン
（１：４）混合溶媒１０Ｌ、エーテル１０Ｌ、メタノー
ル：エーテル（１：１９）混合溶媒８Ｌで展開した。エ
ーテルで溶離した分画を留去して、茶色油状物１２２ｇ
を得た。
（１：４）混合溶媒に溶解した後、シリカゲル（ワコー
ゲルC-200 、和光純薬社製）１．８ｋｇを充填したカラ
ム用ガラス管に添加した。次いで、エーテル：ヘキサン
（１：４）混合溶媒１０Ｌ、エーテル１０Ｌ、メタノー
ル：エーテル（１：１９）混合溶媒８Ｌで展開した。エ
ーテルで溶離した分画を留去して、茶色油状物１２２ｇ
を得た。
【００５３】これにアセトン約５００ｍｌを加えて溶解
した後、冷所に放置したところ、微淡黄色結晶１２．０
ｇが析出した。さらに、アセトンから再結晶を行い、１
１．０ｇのベツーラフォリエントリオール（３−α−２
０（Ｓ）−プロトパナキサジオール）を得た。
した後、冷所に放置したところ、微淡黄色結晶１２．０
ｇが析出した。さらに、アセトンから再結晶を行い、１
１．０ｇのベツーラフォリエントリオール（３−α−２
０（Ｓ）−プロトパナキサジオール）を得た。
【００５４】５０ｍｌナスフラスコにＰＤＣ１．８０
ｇ、シリカゲル（ワコーゲル Ｃ−２００）４ｇ、塩化
メチレン４０ｍｌを採取し、撹拌しながらベツーラフォ
ィエントリオール２．００ｇを徐々に加え、室温で２時
間撹拌した。反応物をシリカゲル（ワコーゲル Ｃ−２
００、２０ｇ：溶出溶媒、エーテル１００ｍｌ）で分離
溶出し、減圧下に留去して無色結晶１．９２ｇを得た。
生成物をメタノール：エーテル（１：９）混合溶媒から
再結晶することにより、３−ケト−２０（Ｓ）−プロト
パナキサジオール０．６５ｇを得た。
ｇ、シリカゲル（ワコーゲル Ｃ−２００）４ｇ、塩化
メチレン４０ｍｌを採取し、撹拌しながらベツーラフォ
ィエントリオール２．００ｇを徐々に加え、室温で２時
間撹拌した。反応物をシリカゲル（ワコーゲル Ｃ−２
００、２０ｇ：溶出溶媒、エーテル１００ｍｌ）で分離
溶出し、減圧下に留去して無色結晶１．９２ｇを得た。
生成物をメタノール：エーテル（１：９）混合溶媒から
再結晶することにより、３−ケト−２０（Ｓ）−プロト
パナキサジオール０．６５ｇを得た。
【００５５】１０ｍｌナスフラスコに、３−ケト−２０
（Ｓ）−プロトパナキサジオール３６０ｍｇ、エーテル
５ｍｌを採取し、撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム
を加え、２時間撹拌した。反応溶液に水５０ｍｌを加
え、エーテルで抽出し、食塩水で洗浄した。抽出液に無
水硫酸マグネシウムを加えて脱水し、濾過した後、減圧
下に溶媒を留去して無色結晶３３７ｍｇを得た。エーテ
ルから２回再結晶して、２０（Ｓ）−プロトパナキサジ
オール１３７ｍｇを得た。
（Ｓ）−プロトパナキサジオール３６０ｍｇ、エーテル
５ｍｌを採取し、撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム
を加え、２時間撹拌した。反応溶液に水５０ｍｌを加
え、エーテルで抽出し、食塩水で洗浄した。抽出液に無
水硫酸マグネシウムを加えて脱水し、濾過した後、減圧
下に溶媒を留去して無色結晶３３７ｍｇを得た。エーテ
ルから２回再結晶して、２０（Ｓ）−プロトパナキサジ
オール１３７ｍｇを得た。
【００５６】実施例６ ３０ｍｌのナスフラスコにベツーラフォリエントリオー
ル３００ｍｇ、エタノール１０ｍｌ、２Ｎ塩酸５ｍｌを
採り、１００℃にて２０時間撹拌した。反応後に水を加
えてエーテルで抽出し、食塩水で洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、流去して、無色結晶２９２ｍｇを得
た。この粗成物をシリカゲル（ワコーゲル Ｃ−２０
０）５ｇを充填したカラム（口径：１０ｍｍ、高さ：１
３０ｍｍ）を用いて分離し、３αパナキサジオール１３
０ｍｇを得た。
ル３００ｍｇ、エタノール１０ｍｌ、２Ｎ塩酸５ｍｌを
採り、１００℃にて２０時間撹拌した。反応後に水を加
えてエーテルで抽出し、食塩水で洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、流去して、無色結晶２９２ｍｇを得
た。この粗成物をシリカゲル（ワコーゲル Ｃ−２０
０）５ｇを充填したカラム（口径：１０ｍｍ、高さ：１
３０ｍｍ）を用いて分離し、３αパナキサジオール１３
０ｍｇを得た。
【００５７】２０ｍｌナスフラスコに、３αパナキサジ
オール９３．２ｍｇ、シクロヘキサノン１．０５ｍｌ、
トルエン１０ｍｌを採り、防湿下還流撹拌しながら、Ａ
ｌ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）3 １２３．９ｍｇをトルエンに溶か
した溶液を１時間かけて滴下した。引き続き１時間還流
した後放冷し、エーテルでシリカゲルのショートカラム
を通し、適宜、水及びベンゼンを加えながら留去して淡
黄色油状結晶１０１．６ｍｇを得た。
オール９３．２ｍｇ、シクロヘキサノン１．０５ｍｌ、
トルエン１０ｍｌを採り、防湿下還流撹拌しながら、Ａ
ｌ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）3 １２３．９ｍｇをトルエンに溶か
した溶液を１時間かけて滴下した。引き続き１時間還流
した後放冷し、エーテルでシリカゲルのショートカラム
を通し、適宜、水及びベンゼンを加えながら留去して淡
黄色油状結晶１０１．６ｍｇを得た。
【００５８】同様の操作で得た粗成物１３２．３ｍｇ
を、ワコーゲルＣ−２００ ４ｇを充填したカラム（口
径：１０ｍｍ、高さ：１００ｍｍ）により分離し、３−
ケトパナキサジオール７８．６ｍｇを得た。
を、ワコーゲルＣ−２００ ４ｇを充填したカラム（口
径：１０ｍｍ、高さ：１００ｍｍ）により分離し、３−
ケトパナキサジオール７８．６ｍｇを得た。
【００５９】１ｍｌナスフラスコに３−ケトパナキサジ
オール２０ｍｇ、アセトン１ｍｌ、ジョーンズ試薬（ク
ロム酸２６．７ｇ、硫酸２３ｍｌ、蒸留水１００ｍｌ）
２０μｌを採取し、室温で３時間撹拌した。亜硫酸水素
ナトリウムを加えてエーテルで抽出し、食塩水で洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥、留去して無色結晶１
５．７ｍｇを得た。メタノール／エーテル＝１：１から
再結晶して、３，１２−ケトパナキサジオール８．１ｍ
ｇを得た。
オール２０ｍｇ、アセトン１ｍｌ、ジョーンズ試薬（ク
ロム酸２６．７ｇ、硫酸２３ｍｌ、蒸留水１００ｍｌ）
２０μｌを採取し、室温で３時間撹拌した。亜硫酸水素
ナトリウムを加えてエーテルで抽出し、食塩水で洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥、留去して無色結晶１
５．７ｍｇを得た。メタノール／エーテル＝１：１から
再結晶して、３，１２−ケトパナキサジオール８．１ｍ
ｇを得た。
【００６０】１ｍｌのナスフラスコに３−ケトパナキサ
ジオール２２．２ｍｇ、水素化ホウ素ナトリウム４ｍ
ｇ、エタノール１ｍｌを採り、室温で１時間撹拌した。
水を加えてエーテルで抽出し、食塩水で洗浄した後、硫
酸マグネシウムで乾燥、留去して、無色結晶１７．２ｍ
ｇを得た。更に、２０％水−メタノールから再結晶し
て、パナキサジオール１０ｍｇを得た。
ジオール２２．２ｍｇ、水素化ホウ素ナトリウム４ｍ
ｇ、エタノール１ｍｌを採り、室温で１時間撹拌した。
水を加えてエーテルで抽出し、食塩水で洗浄した後、硫
酸マグネシウムで乾燥、留去して、無色結晶１７．２ｍ
ｇを得た。更に、２０％水−メタノールから再結晶し
て、パナキサジオール１０ｍｇを得た。
【００６１】実施例７ ＨＡＭの合成培地Ｆ−１０およびＬ−１５の７：３混液
に、牛胎児血清２％を添加して用いた。
に、牛胎児血清２％を添加して用いた。
【００６２】Coster 96 well plates の各wellにマウス
のメラノーマ細胞(B16BL6)の懸濁液０．１ｍｌ（１×１
０3 cells）を採取した。２〜３時間後、０〜４０μＭ
の３−ケトプロトパナキサジオール（Ｉ）を含有する培
地０．１ｍｌを添加し、５％ＣＯ2 インキュベーター内
で４日間、３７℃にて培養した。培養終了後、WST-１を
用いたMTT アッセイにより細胞数を測定した。
のメラノーマ細胞(B16BL6)の懸濁液０．１ｍｌ（１×１
０3 cells）を採取した。２〜３時間後、０〜４０μＭ
の３−ケトプロトパナキサジオール（Ｉ）を含有する培
地０．１ｍｌを添加し、５％ＣＯ2 インキュベーター内
で４日間、３７℃にて培養した。培養終了後、WST-１を
用いたMTT アッセイにより細胞数を測定した。
【００６３】比較例として、上記と同じ操作により、プ
ロトパナキサジオール（II）がマウスのメラノーマ細胞
（B16BL6）に及ぼす作用について検討した。
ロトパナキサジオール（II）がマウスのメラノーマ細胞
（B16BL6）に及ぼす作用について検討した。
【００６４】図２から明らかなように、３−ケトプロト
パナキサジオールは、プロトパナキサジオールよりも強
く腫瘍細胞の増殖抑制することが分かる。
パナキサジオールは、プロトパナキサジオールよりも強
く腫瘍細胞の増殖抑制することが分かる。
【００６５】実施例８ 実施例として、３−ケトパナキサジオール(IＩI)、比較
例としてパナキサジオール（IV）及び３，１２−ケトパ
ナキサジオール（Ｖ）を用いて、これらの化合物がマウ
スのメラノーマ細胞（B16BL6）の増殖に及ぼす影響を検
討した。牛胎児血清を１０％添加した以外は、実施例７
と同様の操作を実施した。
例としてパナキサジオール（IV）及び３，１２−ケトパ
ナキサジオール（Ｖ）を用いて、これらの化合物がマウ
スのメラノーマ細胞（B16BL6）の増殖に及ぼす影響を検
討した。牛胎児血清を１０％添加した以外は、実施例７
と同様の操作を実施した。
【００６６】図３から明らかなように、３−ケトパナキ
サジオールは、パナキサジオールよりも腫瘍細胞の増殖
を強く抑制することが分かる。
サジオールは、パナキサジオールよりも腫瘍細胞の増殖
を強く抑制することが分かる。
【図１】オレアノール酸のメラノーマ細胞に対する増殖
抑制を示す。
抑制を示す。
【図２】３−ケト−２０（Ｓ）−プロトパナキサジオー
ルによるマウスのメラノーマ細胞（B16BL6）の増殖抑制
を示す。
ルによるマウスのメラノーマ細胞（B16BL6）の増殖抑制
を示す。
【図３】３−ケトパナキサジオールによるマウスのメラ
ノーマ細胞（B16BL6）の増殖抑制を示す。
ノーマ細胞（B16BL6）の増殖抑制を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｊ 9/00 7433−4Ｃ 17/00 7433−4Ｃ 63/00 7433−4Ｃ (72)発明者 後藤 智啓 滋賀県甲賀郡甲西町大池町１の１ 株式会 社ネオス中央研究所内
Claims (6)
- 【請求項１】 トリテルペン類の３ケト体を有効成分と
して含有する抗腫瘍剤。 - 【請求項２】 トリテルペン類がオレアナン系トリテル
ペン類である請求項１に記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項３】 オレアナン系トリテルペン類の３ケト体
が、１７位又は２０位にアルコール又は糖とのエステル
を有することを特徴とする請求項２に記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項４】 オレアナン系トリテルペン類の３ケト体
が、一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒは水素、アルキルまたは糖を示す。〕で表わ
される３ケトオレアノール酸またはそのエステル、一般
式（２） 【化２】 〔式中、Ｒは水素、アルキルまたは糖を示す。〕で表わ
される３ケトウルソル酸、又は、一般式（３） 【化３】 〔式中、Ｒは水素、アルキルまたは糖を示す。〕で表わ
される３ケトグリチルレチン酸である請求項３に記載の
抗腫瘍剤。 - 【請求項５】 トリテルペン類がダンマラン系トリテル
ペン類である請求項１に記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項６】 ダンマラン系トリテルペン類が、一般式
（４） 【化４】 で表わされる３−ケト−２０（Ｓ）−プロトパナキサジ
オール、一般式（５） 【化５】 で表わされる３−ケト−２０（Ｒ）−プロトパナキサジ
オール、一般式（６） 【化６】 で表わされる３−ケト−２０（Ｓ）−プロトパナキサト
リオール、一般式（７） 【化７】 で表わされる３−ケト−２０（Ｒ）−プロトパナキサト
リオール、一般式（８） 【化８】 で表わされる３−ケトパナキサジオール、又は、一般式
（９） 【化９】 で表わされる３−ケトパナキサトリオールである請求項
５に記載の抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25557594A JPH08119866A (ja) | 1994-10-20 | 1994-10-20 | 抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25557594A JPH08119866A (ja) | 1994-10-20 | 1994-10-20 | 抗腫瘍剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08119866A true JPH08119866A (ja) | 1996-05-14 |
Family
ID=17280628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25557594A Pending JPH08119866A (ja) | 1994-10-20 | 1994-10-20 | 抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08119866A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998058946A1 (fr) * | 1997-06-24 | 1998-12-30 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Derives triterpeniques et composition medicamenteuse |
| WO2002003996A1 (en) * | 2000-07-12 | 2002-01-17 | RAJKUMAR, Sujatha | Use of dammarane-type tritepenoid saporins |
| KR100395214B1 (ko) * | 2000-04-21 | 2003-08-25 | 이인수 | 미나리 추출물을 함유하는 폐암예방 및 전이억제용식이조성물 |
| KR100425798B1 (ko) * | 2000-11-16 | 2004-04-03 | 주식회사 진생사이언스 | 신규한 다마란 유도체, 그 제조 방법 및 그를 활성성분으로 포함하는 뇌신경세포 보호제 |
| CN103059088A (zh) * | 2013-01-16 | 2013-04-24 | 烟台大学 | 一类结构新颖的达玛烷型皂苷衍生物、其制备方法及抗菌用途 |
| CN111116698A (zh) * | 2020-01-07 | 2020-05-08 | 北京大学 | 达玛烷型三萜化合物及制备和应用 |
-
1994
- 1994-10-20 JP JP25557594A patent/JPH08119866A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998058946A1 (fr) * | 1997-06-24 | 1998-12-30 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Derives triterpeniques et composition medicamenteuse |
| KR100395214B1 (ko) * | 2000-04-21 | 2003-08-25 | 이인수 | 미나리 추출물을 함유하는 폐암예방 및 전이억제용식이조성물 |
| WO2002003996A1 (en) * | 2000-07-12 | 2002-01-17 | RAJKUMAR, Sujatha | Use of dammarane-type tritepenoid saporins |
| KR100425798B1 (ko) * | 2000-11-16 | 2004-04-03 | 주식회사 진생사이언스 | 신규한 다마란 유도체, 그 제조 방법 및 그를 활성성분으로 포함하는 뇌신경세포 보호제 |
| CN103059088A (zh) * | 2013-01-16 | 2013-04-24 | 烟台大学 | 一类结构新颖的达玛烷型皂苷衍生物、其制备方法及抗菌用途 |
| CN103059088B (zh) * | 2013-01-16 | 2017-02-08 | 烟台大学 | 一类结构新颖的达玛烷型皂苷衍生物、其制备方法及抗菌用途 |
| CN111116698A (zh) * | 2020-01-07 | 2020-05-08 | 北京大学 | 达玛烷型三萜化合物及制备和应用 |
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|
| A02 | Decision of refusal |
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