KR100399274B1 - 1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1ｈ-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3ｈ),4'-피페리딘]할로겐화 수소산염 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]의 할로겐화 수소산염에 관한 것이며, 정신 및 신경장애 치료를 위한 산 부가염 함유 약학 조성물 및 그것의 사용에 관한 것이다.
Description
국제 특허 공개 번호 WO 92/22554는 정신 및 신경장애 범위의 치료에 유용한 것으로 간주되는 일련의 시그마 수용체 리간드를 개시한다. 이들 화합물의 구조 활성 관계가 Perregaard, J. et al.,J.Med.Chem.1995,38,11,p.1998-2008에 의해 좀더 연구되어 왔다.
여기에서 본 발명의 주제인 화합물들 중의 하나는 아래의 화학식을 가진다.
이 화합물은 Perregaard, J. et al.,J.Med.Chem.1995,38,11,p.1998-2008에 효과적이고 선택적인 시그마 리간드인 것으로 나타나 있다. 또한 화합물의 불안제거 가능성을, 불안제거 활성을 예측하는 동물모델인 래트에서의 블랙/화이트 검사 테스트에서 테스트 하였고, 화합물의 불안제거 가능성이 큰 용량 범위에 대해 활성인 것이 밝혀졌다.
시그마 수용체 리간드가 근긴장 이상과 만발성 이상운동증, 그리고 헌팅턴무도병 또는 Tourette 신드롬 및 파킨슨병 관련 운동장애 등의 운동 이상 및 정신병을 포함하는 정신 및 신경장애 범위의 치료에 유용할 수 있다는 증거가 생물학 및 시그마 수용체의 기능의 연구로부터 제시되어 왔다(Walker, J.M. et al.,Pharmacological Reviews,1990,42,355). 알려진 시그마 수용체 리간드 림카졸은 임상적으로 정신병 치료에 효과를 보이며(Snyder,S.H., Largent, B.L.J.Neuropsychiatry 1989,1,7) 시그마 수용체 리간드기가 동물모델에서 항환각 활성을 보이는 것으로 설명되어 있다(국제 특허 공개번호 WO 9103243).
시그마 수용체 리간드는 또한 뇌 속의 NMDA 수용체 매개 사건의 조정에 포함되며 생체내 테스트에서 항허혈성제로서 작용하는 것으로 보고되었다(Rao, T.S. etal.,Molecular Pharmacology, 1990,37,978). 허혈 이외에도, 그것은 예를 들면, 간질 및 경련 등의 다른 NMDA 수용체 매개 사건의 치료에 유용할 수 있다.
또한, 일부 시그마 수용체 리간드는 동물모델에서 항건망증 효과를 보이는 것으로 밝혀졌다(Early et al.,Brain Research 1991,546,281-286).
시그마 리간드는 동물모델에서 중추 아세틸콜린 레벨에 영향을 주는 것으로 밝혀졌으며(Matsuno et al.,Brain Research 1992,575,315-319; Junien et al.,Eur.J.Pharm. 1991,200,343-345) 그래서 알츠하이머 타입의 노인성 치매의 치료에 있어서 가능성을 갖는다.
마지막으로, 시그마 수용체 활성을 갖는 일부 구아니딘 유도체가 불안제거제로서 유용한 것으로 개시되어 있다(국제 특허 공개 번호 WO 9014067).
따라서, 중추 신경계에서 시그마 수용체에 효과적으로 작용하는 화합물은 불안, 정신병, 간질, 경련, 운동 이상, 운동 장애, 건망증, 뇌혈관 질환, 알츠하이머 타입의 노인성 치매 및 파킨슨병의 치료에 잠재적으로 유용한 것으로 생각된다.
1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]의 유리염기는 오일이며 정제 또는 캅셀 등의 고체 약학 조제품의 제조에는 유용하지 않다. 고체 물질의 경구 투여가 바람직하며 고체 형태의 약학 화합물, 그것의 적당하게 약학적으로 허용되는 염의 가장 편리한 투여방법이고, 그것은 다양한 보조제 또는 희석제와 혼합될 수 있으며 매우 바람직한 정제로 제조되거나 또는 캅셀에 채워질 수 있다.
화합물 1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]이 국제 특허 공개 번호 WO 92/22544(화합물 번호 5a)에서 처음으로 옥살산 부가염의 형태로 개시되었다.
1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]의 다른 산 부가염, 즉 푸마르산염이 Perregaard, J. et al.,J.Med.Chem.1995,38,11,p.1998-2008에 개시되어 있다.
유리염기 및 푸마르산염의 수용해성은 매우 낮으며, 약물의 생체 이용률을 포함하는 성질이 알려져 있다. 또한, 래트 및 개에서의 실험은 1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]의 푸마르산염의 제한된 생체 이용률을 나타냈다.
놀랍게도, 1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]의 염산염의 상대적 생체 이용률이 푸마르산염의 생체 이용률보다 세배 더 크다는 것이 현재 밝혀졌다.
발명의 염산염은 또한 1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]의 푸마르산염에 비해 향상된 수용해성을 가진다.
본 발명은 1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]의 염산, 브롬화 수소산, 또는 요오드화 수소산과의 할로겐화 수소산염에 관한 것이며, 정신 및 신경장애 치료를 위한 산 부가염 함유 약학 조성물 및 그것의 사용에 관한 것이다.
발명
본 발명에 따르면 향상된 생체 이용률을 가진 1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]의 신규한 할로겐화 수소산염이 제공되었다.
특히 바람직한 발명의 구체예에서 발명에 따르는 산 부가염은 1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]의 염산염이다.
발명의 다른 구체예에서 발명은 1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]의 브롬화수소산염에 관한 것이다.
발명은 또한 발명의 할로겐화 수소산염염 함유 약학 조성물과 약학 조성물의 제조를 위한 염의 사용에 관한 것이며 불안, 정신병, 간질, 경련, 운동 이상, 운동 장애, 건망증, 뇌혈관 질환, 알츠하이머 타입의 노인성 치매 및 파킨슨병의 치료를 위한 그것의 사용에 관한 것이다.
여기에서 사용된 것처럼, 1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸] -스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]의 할로겐화 수소산염은 1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]의 염산염, 브롬화수소산염 또는 요오드화수소산염을 의미하며 그것의 용매 뿐만 아니라 그것의 안히드레이트, 헤미-, 모노- 및 디히드레이트를 포함한다.
발명에 따르는 할로겐화 수소산염은 습식 또는 건식 밀링 또는 다른 편리한 방법, 또는 용매-유화 공정으로부터의 입자의 제조에 의한 결정 생성물의 미분화가 바람직하다면, 불활성 용매내에서 1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]을 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산으로 처리하고 이어서 침전시키고, 알려진 방법으로 단리 및 선택적으로 재결정화시킴으로써 얻을 수 있다.
할로겐화 수소산염 부가염의 침전은 바람직하게는 불활성 용매, 예를 들면 알코올(예를 들면, 에탄올, 2-프로판올 및 n-프로판올) 등의 불활성 극성 용매내에서 실시된다
발명에 따르면, 1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]의 할로겐화 수소산염은 적당한 방법, 예를 들면 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있으며, 염은 그러한 투여를 위한 적당한 형태로, 예를 들면, 정제, 캅셀, 산제, 시럽 또는 용액 또는 주사용 분산제의 형태로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 목적에 따라 발명의 염이 고체 약학 성분의 형태로, 적당하게는 정제 또는 캅셀로 투여된다.
고체 약학 조제품의 제조방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
그러므로 정제는 활성 성분을 통상의 보조제 및/또는 희석제와 혼합하고 이어서 편리한 정제 제조기에서 혼합물을 압축함으로써 제조될 수 있다. 보조제 또는 희석제의 예는 콘스타치, 락토오스, 탤컴, 스테아르산 마그네슘, 젤라틴, 락토오스, 검 등을 포함한다. 착색제, 방향제, 방부제 등의 다른 보조제 또는 첨가제는 그것이 활성 성분과 양립할 수 있다면 또한 사용될 수 있다.
발명의 염은 가장 편리하게는 약 10㎍/일/kg체중 내지 25mg/일/kg체중의 양으로, 또는 25㎍/일/kg체중 내지 10mg/일/kg체중 사이의 양으로 활성성분을 포함하는 정제 또는 캅셀 등의 단위 복용 형태로 경구적으로 투여된다. 적당한 일일 용량은 1.0과 160mg/일 사이이다.
발명이 아래의 실시예에서 설명될 것이다. 실시예는 제한하도록 구성되지는 않는다.
1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]의 푸마르산염은 Perregaard, J. et al.,J.Med.Chem.1995, 38, 11,p.1998-2008(화합물 14f)에 설명된 대로 제조될 수 있다.
실시예 1
1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]
1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘], 푸마르산염(69g)을 물(350ml)과 에틸아세트산염(350ml)에서 현탁시켰다. 혼합물을 진한 수성 수산화나트륨을 첨가함으로써 알칼리성(pH 10-12)으로 만들고 모든 고체가 용해될 때까지 교반시켰다. 수성층을 에틸아세트산염(2 ×100ml)으로 추출시키고 혼합된 유기 추출물을 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다.
실시예 2
1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘], 염산염
1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘](10.3g)과 2-프로판올(100ml)을 가열하여 환류시켰다. 용액을45℃로 냉각시켰다. 수성 염산(2.2ml, 36%)을 액적으로 가하고 표제 화합물의 침전물을 생성시켰다. 현탁액을 가열하여 환류시키고 주위 온도로 냉각시켰다. 현탁액을 얼음으로 냉각시키고, 여과시키고 건조시켰다. 수율:10.1g(90%). 염은 단일 염이며 우리의 연구에 따르면 안히드레이트이다.
KF:0.51%; HPLC:100.8%; DSC(시작/피크max)222.5℃/223.8℃
CHN(계산/측정): C:73.38/73.13; H:6.57/6.56; N:5.70/5.80
실시예 3
1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]브롬화수소산염
1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘](1.05g, 오일)과 2-프로판올 (10ml)을 교반시키고 오일이 용해될때까지 가열시켰다. 수성 브롬화수소산(2.5ml, 47% HBr)을 액적으로 가하고 표제 화합물의 침전물을 생성시켰다. 2-프로판올(5ml)과 브롬화수소산(2.5ml, 47% HBr)을 현탁액에 좀더 가하였다. 현탁액을 얼음으로 냉각시키고 침전물을 여과하고 건조시켰다.
실시예 4
1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]요오드화수소산염
1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘](1.0g, 오일)과 2-프로판올(15ml)을 교반시키고 오일이 용해될 때까지 가열시켰다. 수성 요오드화수소산(1ml, 57% HI)을 액적으로 가하고 표제 화합물의 결정을 생성시켰다. 2-프로판올(10ml)과 브롬화수소산(4ml, 57% HI)을 좀더 현탁액에 가하였다. 현탁액을 얼음으로 냉각시키고 침전물을 여과시키고 건조시켰다.
생체 이용률 연구
Beagle 개에게 여러번 투여한 후에, 1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]의 염의 생체 이용률을 아래의 연구에서 설명된 것처럼 연구하였다:
4마리의 Beagle 개(수컷 2 및 암컷 2)로 각각 이루어진 두 군을 연구에서 사용하였다.
각각의 군의 개에게 1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]의 푸마르산염 및 염산염 10mg/kg/일의 용량(유리염기로 계산)을 하루에 한번씩 7일 동안 투여하였다.
매일 투여하기 전과 후의 특정 명목시간에서 혈청제조용 혈액 시료를 테스트 동물로부터 채취하여 HPLC를 사용하여 분석하였다.
테스트 동물
실험목적으로 기른 4마리의 수컷 및 암컷 Beagle 개 모두를 Interfauna, Ltd., Huntingdon, UK로부터 두 연구 그룹중 하나에 한쌍씩 무작위로 배정하였다.
치료초기에, 개들은 약 12-38개월이었으며 9.8-13.0kg이었다.
용량 및 제형
단위 kg 체중당 1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘] 10.0mg(∼21997nmol)에 해당하는 서로 다른 염의 단일 용량을 정확히 재서 젤라틴 캅셀로 만들었다. 각 개에 대한 테스트 화합물의 계산된 양은 연구초기에 측정된 체중에 근거하고 있다.
투 여
테스트 동물에게 08:00와 09:00(24시간 시계) 사이에 하루 한번씩 7일 동안 투여하였다.
혈액 채취 및 혈청 제조
혈청제조용 혈액 시료(약 3ml)를 아래의 매일 투여하기 전과 후의 명목시간에 테스트 동물의 경정맥으로부터 채취하였다:
제 1 일: 투여 전, 투여한지 1,2,3,4,6,8 및 12 시간 후
제 2-6 일: 투여 전과 투여한지 3 시간 후
제 7 일: 투여 전, 투여한지 1,2,3,4,6,8,12,24,48,72 및 96 시간 후
상기한 시간대는 아래에 해당된다 : 제 1 일에 첫 투여하기 전, 투여한지 1,2,3,4,6,8,12,24,27,48,51,72,75,96,99,120,123,144,145,146,147,148,150,152,156,168,192,216 및 240 시간 후.
각 개에 대해 첫번째 투여와 관련해서 정확한 혈액 채취 시간을 기록하였다.
혈액 시료를 채취한 후 실온에서 30-90분 동안 응고시켰다. 응고된 시료를 15분 동안 1000 g으로 원심분리시키고 분리된 혈청을 깨끗한 테스트 튜브로 옮겼다. 혈청 시료를 약 -20℃에서 분석할 때까지 저장하였다.
약물 분석
얻어진 혈청 시료를 액-액 추출한 후에 1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]의 함량에 대하여 준-정상 상 HPLC법에 의해 분석하였다. 1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[5-플루오로-이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]을 내부 표준으로 사용하였다. 혈청 시료를 1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]의 함량에 대해 아래의 참고물질, 추출방법 및 고성능 액체 크로마토그래피법(HPLC)을 사용하여 분석하였다.
참고 물질
1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘], 푸마르산염,
1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[5-플루오로-이소벤조-푸란-1(3H),4'-피페리딘](ISTD),
1'-[5-페닐-1-펜틸]-스피로[이소벤조-푸란-1(3H),4'-피페리딘](안정화제).
추출방법
에탄올(50㎕), 2N NaOH 100㎕ 및 1% 이소부탄올을 함유하는 n-헵탄 4.0ml를 혈청 시료 500㎕에 가하였다. 시료를 15분 동안 흔들고, 5분 동안 약 2000g으로 원심분리하고 그 후 에탄올/드라이 아이스 욕에서 냉동시켰다. 유기상을 깨끗한 테스트 튜브로 옮기고 질소분위기하에서(N2) 40℃에서 증발시켰다. 잔여물을 HPLC용 이동상 150㎕에 용해시키고(아래 참조) HPLC로 75㎕를 분석하였다.
HPLC 법
칼럼 : HP Hypersil(100 ×4.6mm I.D., 5㎛ 입자)
칼럼 온도 : 35℃
이동상 조성 : 아세토니트릴:0.25M 아세트산 암모늄(98:2 v/v)
이동상 흐름 : 1.0ml/분
검출 : 형광(여기:257nm, 방출:380nm)
주입량 : 75㎕
분석시간 : 14분
체류시간 : 1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]: ∼9.7분
1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[5-플루오로이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘](ISTD): ∼6.5분
모든 혈청 시료를 한번 측정하여 분석하였다.
정량분석의 한계는 분석용 혈청 500㎕를 사용할때 8.80 nmol/l 혈청에 상응하는 1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]에 대한 시료 당 2ng이었다.
1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]의 혈청 농도의 계산을 위한 교정 시료를 제조하였으며 시료 당 각각의 화합물 0-500ng의 범위에서 1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]의 알고 있는 고정된 양으로 대조 개 혈청을 매일 분석하였다.
품질관리(QC) 시료를 제조하였으며 1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]의 알고 있는 고정된 양(시료 당 1.50 또는 400ng)으로 대조 개 혈청을 매일 분석하였다.
계산
1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘](ng/ml 및 nmol/l)의 혈청 농도를 분석에 의해 알게된 실제 양(ng) 및 분석을 위해 사용된 혈청 부피로부터 계산하였다.
제 7 일(AUC0-24,7)에 투여한후 0부터 24시간까지의 혈청농도 대 시간곡선 하의 면적을 선형 사다리꼴 공식에 의해 계산하였다.
푸마르산염의 생체 이용률과 비교하여 염산염의 1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘](Frel)의 상대적 경구 생체 이용률은 염산염이 투여된 개의 군에서 발견된 평균 AUC0-24,7값과 푸마르산염이 투여된 개의 군에서 발견된 평균 AUC0-24,7값 사이의 비로 계산된다.
결과를 표 1에 나타내었다:
| 산 부가염 | AUC0-24,7 | Frel(푸마르산염과 비교) | |
| 평균 | SD | ||
| 푸마르산염 | 4017 | 2403 | - |
| 염산염 | 12023 | 3699 | 2.99 |
표 1 : 경구투여 후 1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]의 염산염의 상대적 생체 이용률(Frel).
Claims (10)
1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]의 할로겐화 수소산염 및 그것의 수화물 및/또는 용매 화합물.
제 1 항에 있어서, 1'-[4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-1-부틸]-스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]의 염산염인 것을 특징으로 하는 할로겐화 수소산염, 그것의 수화물 및/또는 용매 화합물.
적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 제 1 항에 따르는 할로겐화 수소산염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 3 항에 있어서, 할로겐화 수소산염이 염산염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 1 항에 따르는 치료적 유효량의 할로겐화 수소산염을 포함하는, 불안, 정신병, 간질, 경련, 운동 이상, 운동 장애, 건망증, 뇌혈관 질환, 알츠하이머 타입의 노인성 치매 그리고 파킨슨병의 치료를 위한 약학 조성물.
제 5 항에 있어서, 불안의 치료를 위한 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 사용된 할로겐화 수소산염이 염산염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제 1 항에 따르는 할로겐화 수소산염을 사용하는 것을 포함하는, 불안, 정신병, 간질, 경련, 운동 이상, 운동 장애, 건망증, 뇌혈관 질환, 알츠하이머 타입의 노인성 치매 또는 파킨슨병의 치료를 위한 약학 조성물의 제조방법.
제 8 항에 있어서, 질병이 불안인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 8 항 내지 제 9 항에 있어서, 사용된 할로겐화 수소산염이 염산염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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