EA002092B1 - Гидрогалогениды 1'[4-[1-(4-фторфенил)-1н-индол-3-ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран-1(3н),4'- пиперидина] - Google Patents

Гидрогалогениды 1'[4-[1-(4-фторфенил)-1н-индол-3-ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран-1(3н),4'- пиперидина] Download PDF

Info

Publication number
EA002092B1
EA002092B1 EA200000502A EA200000502A EA002092B1 EA 002092 B1 EA002092 B1 EA 002092B1 EA 200000502 A EA200000502 A EA 200000502A EA 200000502 A EA200000502 A EA 200000502A EA 002092 B1 EA002092 B1 EA 002092B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
spiro
piperidine
butyl
fluorophenyl
isobenzofuran
Prior art date
Application number
EA200000502A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000502A1 (ru
Inventor
Нильс Мерк
Эйди Лопес Де Диего
Оле Нильсен
Original Assignee
Х.Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Х.Лундбекк А/С filed Critical Х.Лундбекк А/С
Publication of EA200000502A1 publication Critical patent/EA200000502A1/ru
Publication of EA002092B1 publication Critical patent/EA002092B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к гидрогалогениду 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1H-индол-3-ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидина], фармацевтическим композициям, содержащим эти кислотно-аддитивные соли, и применению их для лечения психических и неврологических нарушений.

Description

Данное изобретение относится к гидрогалогенидам 1 '-[4- [1-(4-фторфенил)-1 Н-индол-3 ил] -1 -бутил]-спиро [изобензофуран-1 (3Н),4'-пиперидина] с хлористо-водородной, бромистоводородной или иодисто-водородной кислотой, фармацевтическим композициям, содержащим эти кислотно-аддитивные соли, и применению их для лечения психических и неврологических нарушений.
Предпосылки изобретения
В Международной патентной публикации № ^О 92/22554 описан ряд лигандов сигмарецепторов, которые считаются применимыми для лечения ряда психических и неврологических нарушений. Взаимосвязь структуры и активности этих соединений исследовалась далее Реггедаагб, I. е! а1., I. Меб. СИет. 1995, 38, 11, р. 1998-2008.
Одно из соединений, которое является объектом данного изобретения, имеет общую формулу
В работе Реггедаагб, I. е! а1., I. Меб. СИет. 1995, 38, 11, р. 1998-2008 было показано, что это соединение является сильнодействующим и избирательным сигма-лигандом. Кроме того, анксиолитический потенциал этого соединения тестировали в тесте определения черного/белого на крысах, который является моделью на животных, прогнозирующей анксиолитическую активность, и было обнаружено, что это соединение является активным в большом диапазоне доз.
Из исследований биологии и функции сигма-рецепторов было представлено доказательство, что лиганды сигма-рецепторов могут быть использованы в лечении ряда психических и неврологических нарушений, в том числе психоза и нарушений двигательной функции, таких как дистония и поздняя дискинезия, и двигательных расстройств, связанных с хореей Гентингтона и синдромом Туретта, и в случае болезни Паркинсона (^а1кег, 1.М. е! а1., РИагтасо1о§1еа1 Кеу1е^§, 1990, 42, 355). Известный лиганд сигма-рецептора римказол клинически обнаруживает действие в лечении психозов (8пубег, 8.Н., Рагдеп!, Б.Ь. I. ЫеигорзусИ1а!гу 1989, 1, 7), и было описано, что группа лигандов сигмарецепторов обнаруживает антигаллюциногенную активность в моделях животных (Международная патентная публикация № ^О 9103243).
Сообщалось также, что лиганды сигмарецепторов участвуют в модуляции событий, медиируемых ΝΜΌΆ-рецептором, в мозгу и действуют как антиишемические агенты в тестах ΐη νίνο (Као, Т.8. е! а1., Мо1еси1аг РИагтасо1 оду, 1990, 37, 978). Кроме ишемии, они могут быть также полезны в лечении других медиируемых ΝΜΌΆ-рецепторами событий, например, эпилепсии и конвульсии.
Было обнаружено также, что некоторые лиганды сигма-рецептора проявляют эффекты против амнезии в модели животных (Еаг1у е! а1., Вгат КезеагсИ 1991, 546, 281-286).
Было показано, что сигма-лиганды влияют на уровни ацетилхолина в центральной нервной системе на моделях животных (Ма!зипо е! а1., Вгат КезеагсИ 1992, 575, 315-319; 1итеп е! а1., Еиг. I. РИагт. 1991, 200, 343-345) и, следовательно, могут быть потенциально полезными в лечении сенильной (старческой) деменции типа Альцгеймера.
Наконец, было обнаружено, что некоторые производные гуанидина, обладающие сигмарецепторной активностью, применимы в качестве анксиолитиков (Международная патентная публикация № Ж) 9014067).
Таким образом, считается, что соединение, которое обладает сильным действием на сигмарецепторы в центральной нервной системе, потенциально может найти применение в лечении тревоги (страха), психоза, эпилепсии, конвульсии, нарушений движений, двигательных расстройств, амнезии, цереброваскулярных болезней, сенильной деменции типа Альцгеймера и болезни Паркинсона.
Свободное основание 1'-[4-[1-(4-фенил)1 Н-индол-3 -ил] -1 -бутил] -спиро [изобензофуран1(3Н),4'-пиперидин] представляет масло и как таковое не применимо для получения твердых фармацевтических препаратов, таких как таблетки или капсулы. Поскольку пероральное введение твердой частицы является предпочтительным и наиболее удобным способом для введения фармацевтического средства, наиболее предпочтительной является твердая форма этого соединения, в качестве которой удобна его фармацевтически приемлемая соль, которая может быть смешана с различными адъювантами или разбавителями и сформована в таблетки или помещена в капсулы.
Это соединение, 1'-[4-[1-(4-фторфенил)1Н-индол-3-ил]-1 -бутил]-спиро[изобензофуран1(3Н),4'-пиперидин], было описано впервые в Международной патентной публикации № ^О 92/22544 (соединение № 5 а) в форме кислотноаддитивной соли щавелевой кислоты.
Другая кислотно-аддитивная соль 1'-[4-[1(4-фторфенил)-1Н-индол-3-ил]-1 -бутил] -спиро[изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидина], а именно фумарат, была описана в Реггедаагб, I. е! а1., I. Меб. СИет. 1995, 38, 11, р. 1998-2008.
Растворимость в воде как свободного основания, так и фумарата является очень низкой, и это свойство известно как свойство, которое может ухудшить биодоступность лекарственного средства. Кроме того, эксперименты на крысах и собаках показали ограниченную биодос тупность фумарата 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1Ниндол-3 -ил] -1 -бутил]-спиро [изобензофуран 1 (3Н),4'-пиперидина].
В настоящее время было неожиданно обнаружено, что относительная биодоступность гидрохлорида 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1Н-индол3-ил]-1 -бутил] -спиро [изобензофуран-1 (3Н),4'пиперидина] в три раза выше, чем биодоступность фумаратной соли.
Гидрохлорид этого изобретения также имеет улучшенную водорастворимость в сравнении с фумаратом 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1Ниндол-3 -ил] -1 -бутил]-спиро [изобензофуран1(3Н),4'-пиперидина].
Изобретение
В соответствии с данным изобретением были получены новые гидрогалогениды 1'-[4-[1(4-фторфенил)-1Н-индол-3 -ил]-1 -бутил]спиро [изобензофуран-1 (3Н),4'-пиперидина] с улучшенной биодоступностью.
В особенно предпочтительном варианте данного изобретения кислотно-аддитивной солью в соответствии с данным изобретением является гидрохлорид 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1Ниндол-3 -ил] -1 -бутил]-спиро [изобензофуран1 (3Н),4'-пиперидина].
В другом варианте изобретение относится к гидробромиду 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1Ниндол-3 -ил] -1 -бутил] -спиро [изобензофуран1 (3Н),4'-пиперидина].
Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим гидрогалогенидные соли данного изобретения, и к применению этих солей для приготовления фармацевтических композиций и применению их для лечения состояния тревоги (страха), психозов, эпилепсии, конвульсии, нарушений движений, двигательных расстройств, амнезии, цереброваскулярных болезней, сенильной деменции типа Альцгеймера и болезни Паркинсона.
Г идрогалогенид 1 '-[4-[1 -(4-фторфенил)1Н-индол-3 -ил] -1 -бутил] -спиро [изобензофуран1(3Н),4'-пиперидина] обозначает гидрохлорид, гидробромид или гидроиодид 1'-[4-[1-(4фторфенил)-1Н-индол-3-ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидина] и включает ангидрат, полу-, моно- и дигидрат, а также их растворители.
Гидрогалогениды в соответствии с данным изобретением могут быть получены обработкой 1'-[4-[1-(4-фторфенил)- 1Н-индол-3 -ил]-1 -бутил]-спиро [изобензофуран-1 (3Н),4'-пиперидина] хлористо-водородной, бромисто-водородной или иодисто-водородной кислотой в инертном растворителе с последующим осаждением, выделением и необязательной перекристаллизацией при помощи известных способов и, если желательно, микронизацией кристаллического продукта сухим или мокрым размалыванием или другим подходящим способом, или приготовлением частиц способом эмульгирования в растворителе.
Осаждение гидрогалогенидной аддитивной соли проводят предпочтительно в инертном растворителе, например, в инертном полярном растворителе, таком как спирт (например, 2пропанол и н-пропанол).
В соответствии с данным изобретением, гидрогалогениды 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1Ниндол-3 -ил] -1 -бутил] -спиро [изобензофуран 1(3Н),4'-пиперидина] могут быть введены любым подходящим путем, например, перорально или парентерально, и соль может быть представлена в любой подходящей форме для такого введения, например, в форме таблеток, капсул, порошков, сиропов или растворов или дисперсий для инъекции. Предпочтительно, в соответствии с целью данного изобретения, соль данного изобретения вводят в форме твердой фармацевтической частицы, удобным образом, в виде таблетки или капсулы.
Способы приготовления твердых фармацевтических препаратов хорошо известны в данной области. Так, таблетки могут быть приготовлены смешиванием активных ингредиентов с обычными адъювантами и/или разбавителями и затем прессованием этой смеси в обычной таблетировочной машине. Примеры адъювантов или разбавителей включают: кукурузный крахмал, лактозу, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и т.п. Могут быть также использованы любые другие адъюванты или вспомогательные добавки, такие как красители, ароматизаторы, консерванты и т.д., при условии, что они являются совместимыми с активными ингредиентами.
Соли данного изобретения наиболее удобно вводить перорально в виде стандартных дозированных форм, таких как таблетки или капсулы, содержащих активный ингредиент в количестве от приблизительно 10 до 25 мг/день/кг веса тела или между 25 и 10 мг/день/кг веса тела. Подходящая дневная доза находится между 1,0 и 160 мг/день.
Данное изобретение иллюстрируется в следующих далее примерах. Эти примеры не должны рассматриваться как ограничительные.
Фумарат 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1Н-индол3 -ил] -1 -бутил] -спиро [изобензофуран-1 (3Н),4'пиперидина] может быть получен, как описано в работе Реггедаагб, 1. с1 а1., 1. Меб. Сйеш. 1995, 38, 11, р. 1998-2008.
Пример 1. 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1Ниндол-3 -ил] -1 -бутил]-спиро [изобензофуран1(3Н),4'-пиперидин].
Фумарат 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1Н-индол3-ил]-1 -бутил] -спиро [изобензофуран-1 (3Н),4'пиперидина] (69 г) суспендировали в воде (350 мл) и этилацетате (350 мл). Смесь подщелачивали (рН 10-12) добавлением концентрированного водного раствора гидроксида натрия и перемешивали до растворения всех твердых веществ. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х100 мл) и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме.
Пример 2. 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1Ниндол-3 -ил] -1 -бутил]-спиро [изобензофуран 1(3Н),4'-пиперидин]гидрохлорид.
1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1Н-индол-3 -ил]-1 бутил]-спиро [изобензофуран-1 (3Н),4'-пиперидин] (10,3 г) и 2-пропанол (100 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником. Раствору давали остыть до 45°С. Водную хлористоводородную кислоту (2,2 мл, 36%) добавляли по каплям, и образовывался осадок указанного в заголовке соединения. Суспензию нагревали до кипения с обратным холодильником и давали ей остыть до температуры окружающей среды. Суспензию охлаждали во льду, отфильтровывали и сушили. Выход: 10,1 г (90%). Эта соль является моносолью и в соответствии с нашими исследованиями ангидратом.
Содержание воды по Карлу Фишеру КР: 0,51%; ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) 100,8%; ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) (начало/пикмакс) 222,5°С/223,8°С.
СНЫ (рассчитано/измерено): С: 73,38/73,13; Н: 6,57/6,56; Ν: 5,70/5,80.
Пример 3. 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1Ниндол-3 -ил] -1 -бутил]-спиро [изобензофуран1(3Н),4'-пиперидин]гидробромид.
1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1Н-индол-3 -ил] -1 бутил]-спиро[изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин] (1,05 г, масло) и 2-пропанол (10 мл) перемешивали и нагревали до растворения масла. Водную бромисто-водородную кислоту (2,5 мл, 47% НВг) добавляли по каплям, и образовывался осадок указанного в заголовке соединения. К суспензии добавляли еще 2-пропанола (5 мл) и бромисто-водородную кислоту (2,5 мл, 47% НВг). Суспензию охлаждали на льду и осадок отфильтровывали и сушили.
Пример 4. 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1Ниндол-3 -ил] -1 -бутил]-спиро [изобензофуран 1(3Н),4'-пиперидин]гидроиодид.
1'-[4-[1-(4-фторфенил)- 1Н-индол-3 -ил]-1 бутил]-спиро [изобензофуран-1 (3Н),4'-пиперидин] (1,0 г, масло) и 2-пропанол (15 мл) перемешивали и нагревали до растворения масла. Водную иодисто-водородную кислоту (1 мл, 57% Н1) добавляли по каплям, и образовывались кристаллы указанного в заголовке соединения. К суспензии добавляли еще 2-пропанол (10 мл) и иодисто-водородную кислоту (4 мл, 57% Н1) . Суспензию охлаждали на льду и осадок отфильтровывали и сушили.
Исследование биодоступности
После многократного введения собакам породы Веад1е исследовали биодоступность солей 1 '-[4-[1-(4 -фторфенил)-1 Н-индол-3 -ил] -1 бутил]-спиро [изобензофуран-1 (3Н),4'пиперидина], как описано в следующем исследовании.
В этом исследовании использовали две группы собак, каждая из которых состояла из двух собак Веад1е (двух самцов и 2 самок).
Собакам в индивидуальных группах давали однократные дневные дозы 10 мг/кг/день (в расчете на свободное основание) фумарата и гидрохлорида 1'-[4-[1-(4-фторфенил)- 1Н-индол3-ил]-1 -бутил] -спиро [изобензофуран-1 (3Н),4'пиперидина] в течение семи дней.
Пробы крови для получения сыворотки брали у исследуемых животных в конкретные номинальные временные точки до и после введения дозы каждый день и анализировали при помощи ВЭЖХ.
Т ест-животные
Четырех самцов и четырех самок племенного назначения собак Веад1е, все из 1п1егГаипа. Ыб.. Нийшдоп, иК, размещали произвольно парами в одну из двух групп исследования.
В начале обработки собаки имели возраст приблизительно 12-38 месяцев и весили 9,8-13,0 кг.
Доза и композиция
Однократные дозы различных солей, соответствующие 10,0 мг (~21997 нмоль) 1'-[4-[1-(4фторфенил)- 1Н-индол-3 -ил]-1 -бутил] -спиро[изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидина] на кг веса тела, точно взвешивали в желатиновые капсулы. Рассчитанные количества тест-соединения для каждой собаки основывались на весе тела собак, измеренном в начале исследования.
Введение дозы
Тест-животным дозу вводили один раз в день между 08:00 и 09:00 (24-часовые интервалы) в течение 7 дней.
Взятие крови и получение сыворотки
Пробы крови (приблизительно 3 мл) для получения сыворотки брали из яремной вены тест-животных в следующие номинальные временные точки до и после введения дозы каждый день.
День 1: До введения и через 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 12 ч после введения дозы.
Дни 2-6: До введения и через 3 ч после введения дозы.
День 7: До введения и через 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72 и 96 ч после введения дозы.
Приведенные выше временные точки соответствуют следующим точкам: до введения и через 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72, 75, 96, 99, 120, 123, 144, 145, 146, 147, 148, 150, 152, 156, 168, 192, 216 и 240 ч после первого введения дозы в день 1.
Точное время взятия крови у каждой собаки относительно первой дозы регистрировали.
Пробам крови давали свертываться при комнатной температуре в течение 30-90 мин после взятия крови. Пробы, подвергнутые свертыванию, центрифугировали при 1000 д в течение 15 мин и отделенную сыворотку переносили в чистые тест-пробирки. Пробы сыворотки хранили при приблизительно -20°С до анализа.
Анализ на лекарственное средство
Полученные пробы сыворотки анализировали на содержание 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1Ниндол-3 -ил] -1 -бутил]-спиро [изобензофуран 1(3Н),4'-пиперидина] при помощи способа ВЭЖХ с псевдонормальной фазой после экстракции жидкость-жидкость. 1'-[4-[1-(4-фторфенил)- 1Н-индол-3 -ил] -1 -бутил]-спиро [5-фторизобензофуран-1 (3Н),4'-пиперидин] использовали в качестве внутреннего стандарта. Пробы сыворотки анализировали на содержание 1'-[4[1-(4-фторфенил)-1Н-индол-3-ил]-1-бутил]спиро [изобензофуран-1 (3Н),4'-пиперидина] с применением следующих эталонных (стандартных) веществ, процедуры экстракции и способа высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Эталонные (стандартные) вещества 1'-[4-[1-(4-фторфенил)- 1Н-индол-3 -ил]-1 бутил]-спиро [изобензофуран-1 (3Н),4'-пиперидин]фумарат,
1'-[4-[1-(4-фторфенил)- 1Н-индол-3 -ил]-1 бутил]-спиро [5-фторизобензофуран-1 (3Н),4'пиперидин] (Ι8ΤΌ),
1'-[5 -фенил-1 -пентил] -спиро [изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидин] (стабилизирующий агент).
Процедура экстракции
Этанол (50 мкл), 100 мкл 2 н ЫаОН и 4,0 мл н-гептана, содержащего 1% изобутанол, добавляли к пробам сыворотки 500 мкл. Пробы встряхивали в течение 15 мин, центрифугировали в течение 5 мин при приблизительно 2000 д и затем замораживали в бане со смесью этанола/сухого льда. Органическую фазу переносили в чистую тест-пробирку и упаривали в атмосфере азота (Ν2) при 40°С. Остаток растворяли в 150 мкл подвижной фазы для ВЭЖХ (см. ниже) и 75 мкл анализировали при помощи ВЭЖХ.
Способ ВЭЖХ
Колонка НР Нурегя1 (100х4,6 мм Ι.Ώ.
(внут. диам.), частицы 5 мкм) Температура колонки 35°С
Состав подвижной фазы Ацетонитрил:0,25М ацетат аммония (98:2 об/об) Поток подвижной фазы 1,0 мл/мин
Флюоресценция (возбуждение: 257нм, испускание: 380 нм) 75 мкл 14 мин
1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1Ниндол-3-ил]-1 -бутил] -спиро[изобензофуран-1 (3Н),4'пиперидин]: -9,7 мин, 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1Ниндол-3-ил]-1 -бутил] -спиро[5-фторизобензофуран1(3Н),4'-пиперидин (Ι8ΤΏ): ~6,5 мин.
Все пробы сыворотки анализировали в виде однократных определений.
Предел количественного определения был 2 нг на пробу для 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1Н
Детектирование
Объем инжекции
Время протекания
Время удерживания индол-3 -ил] -1 -бутил]-спиро [изобензофуран1(3Н),4'-пиперидина], что соответствует 8,80 нмоль/л сыворотки при использовании 500 мкл сыворотки для анализа.
Готовили калибровочные пробы для расчета концентраций в сыворотке 1'-[4-[1-(4фторфенил)- 1Н-индол-3 -ил]-1 -бутил] -спиро[изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидина] и анализировали каждый день из сыворотки контрольной собаки, к которой добавляли известные количества 1'-[4[1-(4-фторфенил)- 1Н-индол-3 -ил] -1 -бутил]спиро[изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидина] в диапазоне 0-500 нг каждого соединения на пробу.
Пробы для качественного контроля (КК) готовили и анализировали каждый день из сыворотки контрольной собаки, к которой добавляли известные количества (1,50 или 400 нг на пробу) 1 '-[4-[1 -(4-фторфенил)- 1Н-индол-3 -ил] -1бутил] -спиро [изобензофуран-1 (3Н),4'-пиперидина].
Расчет
Концентрации в сыворотке 1'-[4-[1-(4фторфенил)- 1Н-индол-3 -ил] -1 -бутил] -спиро [изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидина] (нг/мл и нмоль/л) рассчитывали из фактических количеств (нг), определенных анализом, и объема сыворотки, используемого для анализа.
Площадь под участком кривой концентрации сыворотки в зависимости от времени от времени нуль до 24 ч после введения дозы в день 7 (АиС0-24,7) рассчитывали при помощи формулы трапеций для линейных функций.
Относительную пероральную биодоступность 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1Н-индол-3-ил]-1бутил]-спиро [изобензофуран-1 (3Н),4'-пиперидина] (Еге1) гидрохлорида в сравнении с биодоступностью фумаратной соли оценивали в виде соотношения между средними величинами АиС0-24,7, найденными для группы собак, которая получала гидрохлорид, и средней величиной АиС0-24,7, найденной для группы собак, которая получала фумарат.
Результаты представлены в таблице.
Таблица. Относительная биодоступность (Рге1) гидрохлорида 1 '-[4-[1 -(4-фторфенил)-1 Н-индол-3-ил]- 1-бутил] спиро[изобензофуран-1(3Н),4'-пиперидина] после перорального введения
Кислотноаддитивная соль АиС0-24,7 Бе1 (в сравнении с фумаратом)
Среднее Ст. откл. (8Ώ)
Фумарат 4017 2403 -
Г идрохлорид 12023 3699 2,99

Claims (10)

1. Гидрогалогенид 1'-[4-[1-(4-фторфенил)1Н-индол-3 -ил]-1 -бутил] -спиро [изобензофуран 1(3Н),4'-пиперидина] и его гидраты и/или сольваты.
2. Гидрогалогенид по п.1, который является гидрохлоридом 1'-[4-[1-(4-фторфенил)-1Н9 индол-3 -ил] -1 -бутил]-спиро [изобензофуран 1(3Н),4'-пиперидина], его гидрат и/или сольват.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая гидрогалогенид по п. 1 вместе, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой гидрогалогенид представляет собой гидрохлорид.
5. Способ лечения состояния тревоги, психоза, эпилепсии, конвульсии, нарушений движений, двигательных расстройств, амнезии, цереброваскулярных болезней, сенильной деменции типа Альцгеймера и болезни Паркинсона, включающий введение терапевтически эффективного количества гидрогалогенида по п.1 субъекту, страдающему от такого нарушения.
6. Способ по п.5, в котором лечение проводят по поводу состояния тревоги.
7. Способ по пп.5-6, в котором используемым гидрогалогенидом является гидрохлорид.
8. Применение гидрогалогенида по п.1 для приготовления фармацевтической композиции для лечения состояния тревоги, психоза, эпилепсии, конвульсии, нарушений движений, двигательных расстройств, амнезии, цереброваскулярных болезней, сенильной деменции типа Альцгеймера и болезни Паркинсона.
9. Применение по п.8, в котором заболеванием является состояние тревоги.
10. Применение по п.8 или 9, отличающееся тем, что используемым гидрогалогенидом является гидрохлорид.
EA200000502A 1997-11-07 1998-11-06 Гидрогалогениды 1'[4-[1-(4-фторфенил)-1н-индол-3-ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран-1(3н),4'- пиперидина] EA002092B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK126797 1997-11-07
PCT/DK1998/000480 WO1999024436A1 (en) 1997-11-07 1998-11-06 1'-[4-[1- (4-fluorophenyl)- 1h-indole-3-yl] -1-butyl]-spiro [isobenzofuran- 1(3h),4'- piperidine] hydrohalogenides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000502A1 EA200000502A1 (ru) 2000-10-30
EA002092B1 true EA002092B1 (ru) 2001-12-24

Family

ID=8102935

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000502A EA002092B1 (ru) 1997-11-07 1998-11-06 Гидрогалогениды 1'[4-[1-(4-фторфенил)-1н-индол-3-ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран-1(3н),4'- пиперидина]

Country Status (39)

Country Link
US (2) US6844352B2 (ru)
EP (1) EP1044202B1 (ru)
JP (1) JP3605358B2 (ru)
KR (1) KR100399274B1 (ru)
CN (1) CN1105115C (ru)
AR (1) AR023010A1 (ru)
AT (1) ATE288918T1 (ru)
AU (1) AU749094B2 (ru)
BG (1) BG64906B1 (ru)
BR (1) BR9813949A (ru)
CA (1) CA2308745C (ru)
CZ (1) CZ288666B6 (ru)
DE (1) DE69828999T2 (ru)
DZ (1) DZ2642A1 (ru)
EA (1) EA002092B1 (ru)
EG (1) EG23791A (ru)
ES (1) ES2234162T3 (ru)
HK (1) HK1034075A1 (ru)
HR (1) HRP20000261B1 (ru)
HU (1) HUP0100991A3 (ru)
ID (1) ID25776A (ru)
IL (1) IL135723A (ru)
IS (1) IS2342B (ru)
JO (1) JO2052B1 (ru)
MA (1) MA25585A1 (ru)
NO (1) NO325920B1 (ru)
NZ (1) NZ504065A (ru)
PE (1) PE130299A1 (ru)
PL (1) PL190538B1 (ru)
PT (1) PT1044202E (ru)
RS (1) RS49777B (ru)
SK (1) SK285245B6 (ru)
TN (1) TNSN98201A1 (ru)
TR (1) TR200001267T2 (ru)
TW (1) TW483894B (ru)
UA (1) UA64769C2 (ru)
UY (1) UY25236A1 (ru)
WO (1) WO1999024436A1 (ru)
ZA (1) ZA9810116B (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002013789A1 (en) * 2000-08-15 2002-02-21 H. Lundbeck A/S Pharmaceutical composition containing 1'-[4-[1-(4-fluorophenyl)-1h-indole-3-yl] -1-butyl]-spiro[isobenzofuran-1(3h),4'-piperidine]
AU2003263155A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 H. Lundbeck A/S Method for manufacture of dihydroisobenzofuran derivatives
WO2004110389A2 (en) * 2003-06-12 2004-12-23 Agy Therapeutics, Inc. Sigma ligands for neuronal regeneration and functional recovery
DE112006002660A5 (de) * 2005-07-29 2008-07-10 Sigma-Aldrich Production Gmbh Ionisierungsadditive enthaltende LC/MS-Blends
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
AU2007223036A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007134077A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
BRPI0716604A2 (pt) * 2006-09-08 2013-04-09 Braincells Inc combinaÇÕes contendo um derivado de 4-acilaminopiridina
US20080103165A1 (en) * 2006-09-19 2008-05-01 Braincells, Inc. Ppar mediated modulation of neurogenesis
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5109002A (en) * 1989-09-08 1992-04-28 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic 1-cycloalkylpiperidines
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
IL135723A0 (en) 2001-05-20
EP1044202B1 (en) 2005-02-09
AU1022699A (en) 1999-05-31
ID25776A (id) 2000-11-02
TW483894B (en) 2002-04-21
TNSN98201A1 (fr) 2005-03-15
KR20010031791A (ko) 2001-04-16
TR200001267T2 (tr) 2000-09-21
EA200000502A1 (ru) 2000-10-30
ZA9810116B (en) 1999-05-07
UA64769C2 (ru) 2004-03-15
CA2308745A1 (en) 1999-05-20
HK1034075A1 (en) 2001-10-12
DZ2642A1 (fr) 2004-12-28
PE130299A1 (es) 1999-12-16
CZ20001663A3 (cs) 2000-10-11
PL190538B1 (pl) 2005-12-30
CN1105115C (zh) 2003-04-09
WO1999024436A1 (en) 1999-05-20
EG23791A (en) 2007-08-13
EP1044202A1 (en) 2000-10-18
KR100399274B1 (ko) 2003-09-26
IS5460A (is) 2000-04-18
AU749094B2 (en) 2002-06-20
NO20002188D0 (no) 2000-04-27
HUP0100991A2 (hu) 2001-09-28
AR023010A1 (es) 2002-09-04
PL340220A1 (en) 2001-01-15
DE69828999D1 (de) 2005-03-17
RS49777B (sr) 2008-06-05
BR9813949A (pt) 2000-09-26
NZ504065A (en) 2002-05-31
SK285245B6 (sk) 2006-09-07
BG64906B1 (bg) 2006-08-31
CN1278823A (zh) 2001-01-03
DE69828999T2 (de) 2005-07-21
SK6462000A3 (en) 2000-10-09
IL135723A (en) 2005-11-20
NO20002188L (no) 2000-06-14
JP3605358B2 (ja) 2004-12-22
BG104485A (en) 2001-01-31
HRP20000261A2 (en) 2001-04-30
JP2001522852A (ja) 2001-11-20
JO2052B1 (en) 1999-05-15
ES2234162T3 (es) 2005-06-16
MA25585A1 (fr) 2002-12-31
PT1044202E (pt) 2005-04-29
HUP0100991A3 (en) 2003-03-28
HRP20000261B1 (en) 2009-04-30
CZ288666B6 (cs) 2001-08-15
ATE288918T1 (de) 2005-02-15
UY25236A1 (es) 2000-12-29
IS2342B (is) 2008-02-15
US20030055074A1 (en) 2003-03-20
US20050171135A1 (en) 2005-08-04
NO325920B1 (no) 2008-08-18
US6844352B2 (en) 2005-01-18
YU23500A (sh) 2003-12-31
CA2308745C (en) 2004-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002092B1 (ru) Гидрогалогениды 1'[4-[1-(4-фторфенил)-1н-индол-3-ил]-1-бутил]-спиро[изобензофуран-1(3н),4'- пиперидина]
US6703400B2 (en) Methods for treating multidrug resistance
KR19990072101A (ko) 고나도트로핀 분비 호르몬의 길항제
EP2062898A2 (de) Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
SK404491A3 (en) Tricyclic lactam compounds, pharmaceutical compositions comprising same and their use
DE69911023T2 (de) Antagonisten des gonadotropin freisetzenden hormons
TW200918531A (en) Crystalline pyridazine compound
PL208673B1 (pl) Pochodne indolu, sposób wytwarzania pochodnych indolu, zastosowanie pochodnych indolu do wytwarzania leków oraz lek zawierający pochodną indolu
WO2002074341A1 (fr) Antiprurigineux
DE602004006268T2 (de) Substituierte diketopiperazine und deren verwendung als oxytocynantagonisten
WO2001012195A2 (de) Verwendung von morphinderivaten als arzneimittel zur behandlung von neuropatishchen probleme
DE68902490T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung.
EP1255734B1 (en) Isatine derivatives with neurotrophic activity
SK152095A3 (en) Crystalline (+) l-hydrogentartrate, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing its and its use
US6613774B1 (en) Pyrrolo [4,3,2-de] quinoline derivatives
AU597187B2 (en) 2-{ (4-piperidyl)methyl}benzofuro{2,3-c}pyridine derivatives, their preparation and their application in therapy
MXPA00004094A (en) 1'-[4-[1- (4-fluorophenyl)- 1h-indole-3-yl]-1-butyl]-spiro [isobenzofuran- 1(3h),4'- piperidine]hydrohalogenides
EP3945091B1 (en) Novel vdac1 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU