KR100368103B1

KR100368103B1 - 에스트로겐유도체및그의염,및이를함유하는모발생장촉진조성물

Info

Publication number: KR100368103B1
Application number: KR1019980019525A
Authority: KR
Inventors: 이희종; 김지영; 노민수
Original assignee: 주식회사 태평양
Priority date: 1998-05-28
Filing date: 1998-05-28
Publication date: 2004-05-20
Also published as: KR19990086515A

Abstract

본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 에스트로겐 유도체 및 그의 염, 및 이를 함유하는 모발 생장 촉진 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 에스트로겐 유도체 및 그의 염은 표적장기(target tissue)에서는 활성을 띄지만, 대사과정에서는 불활성을 띄는 앤티드러그(antedrug)이므로, 생체에 안전하면서 탈모방지와 예방 및 모발 생장 촉진 효과를 얻을 수 있다.

(I)

상기 식 중,

R은 수소, 탄소수 6개 이하의 알킬, 탄소수 6개 이하의 아실, 벤질옥실, 테트라히드로피라닐기(tetrahydropyranyl)이고,

X₁과 X₂는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 할로겐, CH₂COOR₄, CH₂CONHR₄, COOR₄, CONHR₄이지만, X₁과 X₂는 동시에 수소나 할로겐일 수는 없다.

식 중, R₄는 수소, 탄소수 6개 이하의 알킬, 페닐, 벤질기이다.

또한, 본 발명의 조성물은 양모료, 헤어토닉, 헤어 로숀, 헤어크림, 샴푸와린스 등의 두발용 화장품에 배합하여 사용할 수 있다.

Description

에스트로겐 유도체 및 그의 염, 및 이를 함유하는 모발 생장 촉진 조성물{Estrogen derivatives and their salts, and compositions having an ability for accelerating growth of hair containing the same}

본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 에스트로겐 유도체 및 그의 염, 및 이를 함유하는 모발 생장 촉진 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 표적장기(target tissue)에서는 활성을 띄지만, 대사과정에서는 불활성을 띄는 앤티드러그(antidrug)로 작용할 수 있는 하기 일반식 (Ⅰ)의 에스트로겐 유도체 및 그의 염, 및 이를 함유하는 모발 생장 촉진 조성물에 관한 것이다.

[화학식 1]

(I)

상기 식 중,

의학과 과학의 발달로 말미암아 노령화 사회로 변화하면서 노화에 대한 관심이 커지게 되었고, 노화의 일종인 탈모증자의 수도 기하급수적으로 증가하고 있다. 한편, 이러한 탈모증에 대한 관심과 고민은 장년층은 물론 청년층과 여성층에까지 확대되고 있으며, 치료를 원하는 탈모증자들에게 있어 효능과 안전성 면에서 더욱 우수한 새로운 육모제의 개발이 절실히 요구되고 있다.

그러나, 탈모 현상을 규명하고 치료하고자 국내외적으로 수많은 연구들이 진행되어 왔으나, 아직 그 탈모의 원인조차 명확히 밝혀져 있지 않은 상태이다. 다만, 호르몬 불균형설, 정신적 스트레스설, 대기 오염설, 피지루설, 영양불균형설, 혈액순환억제설 등 여러 가지 설이 있고, 이러한 가설들을 토대로 늘어나는 탈모의 원인을 완화하거나 치유하기 위하여 유효한 물질을 얻는 데에 많은 노력이 기울여지고 있다. 현재 널리 사용되고 있는 것으로는 에스트로겐, 미녹시딜, 트리코사카라이드, 펜토데카논산, 글리세라이드, 5-α 리덕테이즈 억제제 등이 있으나, 아직 뚜렷한 치유물질은 없는 상태이다.

더구나, 상기한 물질들중 에스트로겐은 효과는 좋으나, 전신부작용을 일으키는 문제점이 있어 사용에 제한이 있어 왔으므로, 이러한 부작용을 막기 위하여 많은 노력들이 있었다. 특히, 1980년대 이후부터 스테로이드에 있어서 히드록시기를 차폐함으로써 지용성을 증가시키거나, 쉽게 대사되는 관능기(functional group)를 도입시켜 국소적으로만 작용하도록 하여 전신 부작용을 줄이고자 하였다.

이러한 예로서, Liebigs Ann. Chem.(1971, 752, pp68-77), J. Med. Chem.(1985, 28, 6, 752-761), Steroids(1974, 24, 5, 737-8), Steroid(1985, 46, 4-5, 889-902), EP 375,347 등에 소개된 하기 화학식 2의 화합물들이 있다.

그러나, 상기 화합물들은 단지 에스트로겐에 에스테르기를 도입한 유도체일 뿐, 이들 화합들이 표적장기에서 활성을 나타낸 뒤 전신 순환계로 들어가기 전에 불활성대사체로 전환될 수 있는 앤티드러그로서 이용될 수 있는지에 관해서는 논의되어진 바가 없다.

이에, 본 발명자들은 표적장기에서 활성을 나타낸 뒤 전신순환계로 들어가기 전에 불활성인 대사체로 전환하는 앤티드러그로 사용될 수 있으므로 부작용이 발생하지 않아 인체에 안전하면서, 우수한 모발 생장효과를 갖는 물질을 찾고자 연구한 결과, 일반식 (Ⅰ)의 에스트로겐 유도체 및 그의 염이 앤티드러그로서 작용할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

따라서, 본 발명의 목적은 하기 일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 에스트로겐 유도체 및 그의 염을 제공하는 것이다.

[화학식 1]

(I)

상기 식 중,

본 발명의 다른 목적은 상기 일반식 (Ⅰ)의 에스트로겐 유도체 및 그의 염을 함유하는 모발 생장 촉진 조성물을 제공하는 것이다.

이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.

앤티드러그(antedrug)의 개념은 1982년 science에서 Henry J. Lee에 의해 glucocorticoid carboxylated 유도체의 약물학적 프로필에서 소개된 것으로, 프로드러그(Prodrug)가 불활성 화합물이지만 생체내(in vivo)에서 예상되는 대사과정을 통해 활성화되어 표적장기에서 활성이 있는 약물이 되는 것과는 달리 앤티드러그는 표적장기에서는 활성 화합물이지만 예상되는 생체대사반응(biotransformation)을 거쳐 불활성 대사체로 되어 전신순환계로 들어가게 되는 약물을 말하는 것으로, 본 발명자들은 일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 에스트로겐 유도체 및 그의 염이 앤티드러그이므로, 전신 부작용 없이 안전하게 모발 생장 촉진을 목적으로 유용하게 사용될 수 있다는 것을 발견한 것이다.

즉, 본 발명의 에스트로겐 유도체들은 약물의 대사과정을 통한 불화성화가 기대되도록 설계된 것으로, 예를 들면, 메틸 1,3,5,-에스트라트리엔-3,17b-디올-16-카르복실레이트 또는 메틸 1,3,5,-에스트라트리엔-17b-히드록시-3-메톡시-16-카르복실레이트의 경우 하기 반응식 1에 따라 제조된다.

즉, 일반식 1로 표시되는 화합물과 리튬디이소프로필아미드(lithium diisopropylamide; LDA)를 반응시키고 한 시간 후, 약 -78℃에서 헥사메틸포스포릴아미드(hexamethylphosphoryl amide; HMPA)와 메틸시아노포르메이트를 첨가한 후, 반응시켜 일반식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및 일반식 2의 화합물과 소듐보로하이드라이드(NaBH₄)를 반응시켜 일반식 3의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.

한편, 일반식 (Ⅰ)의 에스트로겐 유도체는 이를 중화하여 염의 형태로도 사용할 수 있는데, 구체적인 예로는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속류염; 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리토금속류염; 트리에탄올아민 등의 아민 또는 암모니아에 의한 염의 형태로 사용될 수 있다.

본 발명의 모발 생장 촉진 조성물에서, 상기한 에스트로겐 유도체 및 그의 염은 유효성분으로 함유될 수 있는데, 그 양은 조성물 총 중량에 0.01∼10중량%, 바람직하게는 0.1∼5중량%의 양으로 함유된다.

또한, 본 발명의 모발 생장 촉진 조성물은 그 작용을 손상시키지 않는 범위에서 종래부터 사용되어오던 양모제 또는 육모제를 함께 배합하여 사용할 수 있다. 또 기제로서는, 예를들면, 정제수, 에탄올, 프로판올, 글리세린, 팔미틴산, 리놀렌산, 지방산 글리세라미드, 올리브유, 스쿠알렌, 유동 파라핀, 계면활성제, 유화제, 가용화제 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 모발 생장 촉진 조성물은 통상의 헤어토닉, 헤어크림, 헤어로션, 샴푸 등의 제형으로 제제화할 수 있다.

이하 본 발명을 제조예, 시험예 및 제형예를 통하여 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이들예에만 한정되는 것은 아니다.

제조예 1. 메틸 1,3,5,-에스트라트리엔-3,17b-디올-16-카르복실레이트

1) 메틸 1,3,5-에스트리엔-3-테트라히드로피라닐-17-온-16-카르복실레이트

에스트론 3-테트라히드로피라닐 에테르(1.0g, 2.83mmol)를 테트라히드로퓨란(12㎖)에 녹인 뒤, 온도를 0℃로 낮춘 다음, 리튬디이소프로필아미드(1.8㎖, 3.6mmol)를 가한 뒤 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, -78℃로 온도를 낮추고, 헥사메틸포스포릴아미드(0.6g, 3.4mmol)를 가한 뒤, 메틸시아노포르메이트(0.3㎖, 3.4mmol)를 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH₄OH (1㎖)가 있는 얼음물에 붓고, 에틸아세테이트로 3회 추출한 뒤, 물로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압농축하여 메틸 1,3,5-에스트리엔-3-테트라히드로피라닐-17-온-16-카르복실레이트 0.8g을 얻었다(70∼74%)

¹H NMR(DMSO-d₆/CDCl₃): 7.03(d, 1H), 6.60(dd, 1H), 6.54(d, 1H), 3.69(s, 3H), 3.15(dd, 1H), 0.92(s, 3H)

2) 메틸 1,3,5-에스트라트리엔-3,17b-디올-16-카르복실레이트

상기 1)에서 제조한 메틸 1,3,5-에스트리엔-3-테트라히드로피라닐-17-온-16-카르복실레이트(0.2g, 0.61mmol)를 메탄올(20㎖)에 녹인뒤 0℃로 온도를 낮춘다음, 메탄올 3㎖에 녹인 소듐보로하이드라이드(0.012g, 0.3 mmol)를 가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응액을 1N HCl을 사용하여 pH 3∼5가 되도록 산성화하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 그 다음, 에틸아세테이트를 가하고, 중탄산나트륨용액으로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압농축하여 메틸 1,3,5-에스트라트리엔-3,17b-디올-16-카르복실레이트 156㎎을 얻었다(74∼77%)

¹H NMR(DMSO-d₆/CDCl₃): 8.44(d, 1H), 6.98(d, 1H), 6.51(dd, 1H), 6.45(d, 1H), 4.11(s, 1H), 3.80(d, 1H), 3.60(s, 3H), 3.02(dd, 1H), 0.74(s, 3H)

¹³C NMR: 173.07(16-CO), 153.70(3-C), 136.09(5-C), 129.43(10-C), 124.75 (1-C), 113.91(4-C), 111.61(2-C), 79.85(17-C), 49.93(14-C), 47.55(9-C), 44,96 (13-C), 42.46(8-C), 37.01(12-C), 28.19(16-C), 27.29(7-C), 26.02(11-C), 24.98 (15-C), 10.21(18-C)

MS (PCI, 1350 v) : 331.5(111, M+1).

m.p.; 210∼212 ℃.

제조예 2. 메틸 1,3,5,-에스트라트리엔-17b-히드록시-3-메톡시-16-카르복실레이트

1) 메틸 1,3,5-에스트리엔-3-메톡시-17-온-16-카르복실레이트

에스트론 3-메틸 에테르(1.0g, 3.52mmol)를 테트라히드로퓨란(15㎖)에 녹인 뒤, 온도를 0℃로 낮춘 다음, 리튬디이소프로필아미드(2.0㎖, 4.0mmol)를 가한 뒤 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, -78℃로 온도를 낮추고, 헥사메틸포스포릴아미드(0.7g, 3.4mmol)를 가한 뒤, 메틸시아노포르메이트(0.35㎖, 4.0mmol)를 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH₄OH (1㎖)가 있는 얼음물에 붓고, 에틸아세테이트로 3회 추출한 뒤 물로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압농축하여 메틸 1,3,5-에스트리엔-3-메톡시-17-온-16-카르복실레이트 0.84g을 얻었다(72∼76%)

¹H NMR(DMSO-d₆/CDCl₃); 7.13 (d, 1H0, 6.65 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.09(dd, 1H), 0.96 (s, 3H)

2) 메틸 1,3,5-에스트라트리엔-17b-히드록시-3-메톡시-16-카르복실레이트

상기 1)에서 제조한 메틸 1,3,5-에스트리엔-3-메톡시-17-온-16-카르복실레이트(0.2g, 0.58mmol)를 메탄올(20㎖)에 녹인뒤 0℃로 온도를 낮춘다음, 메탄올 3㎖에 녹아있는 소듐보로하이드라이드(0.011g, 0.29 mmol)를 가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응액을 1N HCl을 사용하여 pH 3∼5가 되도록 산성화하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 그 다음, 에틸아세테이트를 가하고, 중탄산나트륨용액으로 건조한 후, 감압농축하여 메틸 1,3,5-에스트라트리엔-17b-히드록시-3-메톡시-16-카르복실레이트 150㎎을 얻었다(75∼78%)

¹H NMR (CDCl₃) : 7.18(d, 1H), 6.70(dd, 1H), 6.61(d, 1H), 3.87(d, 1H), 3.76(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.11(dd, 1H), 0.82(s, 3H)

MS(PCI, 1350 v): 345.4 (100, M+1)

m.p.; 149∼151℃

[시험예 1]에스트로겐 수용체 결합 실험

에스트로겐 수용체 분획을 제조하기 위하여 랫트의 자궁 조직을 완충액상에서 균질화하고 100,000×g에서 원심 분리하여 세포 상청액을 제조하였다. 이 상청액을 수용체 결합실험에 사용하였다. 일정량의 세포 상청액과 적정 농도의 [3H]-에스트라디올(NEN, USA) 및 시료를 4℃에서 24시간 배양하였다. 배양 후 결합형과 비결합형의 에스트로겐을 분리하기 위하여 Dextran-Coated-Charcoal (DCC) 원심 분리법을 이용하였다. DCC조작 후의 원심분리 상청액에 남아있는 방사성 동위원소의 양을 liquid scintillation counter(Wallac LackBeta, Sweden)로 측정한 후 결과를 표 1에 나타내었다.

화합물	IC₅₀(mM)
b-에스트라디올	0.001
화합물 1(제조예 1)	0.08
화합물 2	30.01

상기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, b-에스트라디올이 0.001mM이하에서 IC₅₀값을 나타낼 때, 산인 화합물 2의 경우 IC₅₀값이 30.01mM로 수용체 결합력이 거의 없음을 알 수 있다. 또한, 에스테르기를 가지고 있는 화합물 1의 경우 IC₅₀값이 0.08mM이다. 즉, 이들은 쉽게 대사되는 관능기로서 에스테르기를 지니고 있는 에스트로겐 앤티드러그로서, 에스테르를 가지고 있을 때에는 효능을 지니고 있고, 이 에스테르가 대사되어 산으로 되는 경우에는 효능이 없음을 알 수 있다.

[시험예 2]모발 생장 촉진 효과 시험

모발 생장 촉진 효과 시험은 주령이 47∼50일인 검은 마우스(C57BL/6, 숫컷)를 사용하여 등 부위의 털을 제거하고, 1군에 5마리씩에 대하여 다음 날, 등 중앙부위에 시험물질 각 0.1㎖/마리를 국소 도포하였다. 시험물질은 상기 제조예 1과 2의 화합물을 아세톤에 1%의 농도로 용해시킨 용액이고, 대조군은 1% 아세톤 수용액이다.

시간 경과에 따른 모발의 길이 및 모발 생장 정도를 모 제거후 복원 정도에 따라 0∼3의 점수(0:전혀 복원 안됨, 3: 완전 복원)를 부가하여, 그 평균값을 비교하였다. 그 시험 결과는 표 2에 나타내었다.

경과일수	7일	14일	21일
제조예 1	0	1.84±0.17	2.85±0.30
제조예 2	0.2±0.11	1.75±0.20	2.87±0.31
대조군	0	0.50±0.21	2.16±0.31

표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 에스트로겐 유도체는 우수한 모발 생장 촉진 효과를 나타낸다.

이하, 상기한 시험예의 결과를 근거로 하여, 에스트로겐 유도체를 함유함으로써 모발 생장 촉진 효과를 제공할 수 있는 여러 제형의 화장료를 조성하여 제시한다. 그러나 본 발명의 조성물이 하기의 제형예에 한정되는 것은 아니다.

(제형예 1) 헤어토닉

배합성분	중량%
제조예 1	0.14
에탄올	65.0
피마자유	5.0
글리세린	3.0
향료, 섹소	적량
정제수	to 100

(제형예 2) 헤어크림

배합성분	중량%
제조예 1	0.2
유동파라핀	50.0
폴리에틸렌글리콜	1.0
트윈 20	0.1
정제수	to 100

(제형예 3) 헤어로션

배합성분	중량%
제조예 1	0.5
세토스테아릴알코올	2.0
염화스테아릴트리메틸암모늄	2.0
히드록시에틸셀룰로오즈	0.5
향료, 색소	1.0
정제수	to 100

(제형예 4) 샴푸

배합성분	중량%
제조예 1	0.05
라우릴유산나트륨	0.40
스테아린산마그네슘	0.04
폴리비닐알코올	0.01
세틸알코올	0.02
라우린	0.01
라우릴산글리세린	0.02
피록톤올라민	0.05
향료, 색소	0.01
정제수	to 100

[시험예 3]인체 모발 탈모 방지 및 예방 효과 시험

제형예 1의 헤어토닉 처방으로 구성되는 시험 물질을 25∼50세 까지의 성인 남성 중 탈모증자 및 탈모가 진행 중인자 10명에 대하여 3개월간 1일 2㎖씩 조석으로 2회, 두부에 도포한 결과 현저히 탈락모의 수가 줄어 들었다. 도포 전과 도포 2개월 후의 탈락모의 수를 평균하여 하기 표 3에 나타내었다.

(단위; 개)
시험물질 도포	도포전	도포 2개월 후
제형예 1(헤어토닉)	173±21	120±21

[시험예 4]피부 자극 시험

제형예 1의 헤어토닉을 증류수에 1%의 농도로 현탁시킨 후, 이 시료에 대한 피부 자극 정도를 알아 보기 위하여 피부 첩포 시험을 피검자 12명에게 실시 하였다. 관찰은 첩포 24시간 또는 48시간 후의 피부 반응을 판정하였다. 시험 결과는 하기 표 4와 같다.

	반응율(%)
시험물질	24 시간	48 시간
제형예 1(헤어토닉)	0	0

상기 결과로부터 본 발명의 조성물이 피부 자극성 시험에서 무자극 반응을 나타내는 안전한 조성물임을 알 수 있다.

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 모발 생장 촉진 조성물은 표적장기에서 활성을 나타낸 뒤 전신순환계로 들어가기 전에 불활성 대사체로 전환하는 앤티드러그인 에스트로겐 유도체 및 그의 염을 함유하여 전신 부작용 없이 우수한 모발 생장 촉진 효과를 나타낼 수 있다.

Claims

하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 에스트로겐 유도체 또는 그의 염으로서

[화학식 1]

(I)

상기 식 중,

R은 수소, 탄소수 6개 이하의 알킬, 탄소수 6개 이하의 아실, 벤질옥실, 테트라히드로피라닐기(tetrahydropyranyl)이고,

X₁과 X₂는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 할로겐, CH₂COOR₄, CH₂CONHR₄, COOR₄, CONHR₄이지만, X₁과 X₂는 동시에 수소나 할로겐일 수는 없다.

식 중, R₄는 수소, 탄소수 6개 이하의 알킬, 페닐, 벤질기이다.
제 1항에 기재된 일반식 (Ⅰ)의 에스트로겐 유도체 또는 그의 염을 조성물 총 중량에 대하여 0.01∼10중량%의 양으로 함유함을 특징으로 하는 모발 생장 촉진제 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 에스트로겐 유도체 또는 그의 염은 앤티드러그로서 작용하는 것을 특징으로 하는 모발 생장 촉진제 조성물.