JPS62273994A - エストラジオ−ル誘導体を包含するハロゲン標識化合物、合成中間体およびそれらの合成法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

発明の背景 本発明は、エストラジオール誘導体、それらの合成法お
よびそれらの合成中間体または前駆物質の製法に関する
。更に詳細には、本発明は、特定の好ましい立体化学を
有する成る置換エストラジオールの製法に関する。 ここで使用する「エストラジオール」なる用語は、次の
一般構造式 を有する化合物を意味する。 化合カニに類似のエストラジオールは、総称的にエスト
ラ−１，３，５（１０）−トリエン−３゜１７−ジオー
ルである。前記式中、ステロイド構造中の炭素は、ステ
ロイド用に一般に認められた命名法システムに従って番
号がつけられる。ヒドロキシ置換基は、３位および１７
位に位置づ番プられる。１７位の置換基は、αおよびβ
と称される２つの配向のいずれかを有することができる
ことが理解されるであろう。一般に、α置換基は前に示
された式の平面の下に突出するものであり、そじてβ置
換基はステロイド環式の平面の上に突出するものである
。同一のことは、Ｃ−１６に位置づけられた置換基の場
合に真実であろう。 以下に示される物質■は、特定の重要性を有することが
一般に医学的に認められているエストラジオールの形で
あり、そしてβに位置づけられた１７−ヒドＯキシ置換
基を有する。この物質に常用される名前は、エストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
（１７β−エストラジオールまたはβ−エストラジオー
ル）でＩｘ エストラジオールは、その誘導体が薬物用途を有するこ
とが見出されている天然産物質である。 例えば、３−メチルエーテルは、エストロゲン欠乏の代
償療法の場合に使用されている。また、成る放射的に標
識されたエストラジオールは、エストロゲンレセプター
検定において使用され得る。 特に、トリチウム化ヨウ素−１２５（Ｉ−１２５）およ
び臭素−７７（Ｂｒ−７７）標識物質は、試験されてい
る。 エストロゲンレセプター、即ちエストラジオール用の結
合基体（ｂｉｎｄｉｏ　５ｕｂｓｔｒａｔａ）は、成る
動物組織において見出され得ることが弐知である。 また、エストロゲンレセプターの存在は、１１織の成る
異常と関連し博ることが見出されている。エストラジオ
ールは、適当に標識されるならば、組織内のこれらのエ
ストロゲンレセプターの存在を検出するのに利用され得
る。医業は、一般にこれらのエストロゲンレセプター分
析が生体外または生体内で行なわれ得ると理論づけてい
る。更に、出願人は、適当に標識されたステロイドが治
療効果を促進するために放射性核または特定の反応性実
体（ｅｎｔ　ｉ　ｔｙ）を組織内の異常性の部位に与え
るのに利用され得ることを予知する。例えば、特定の種
類の細胞に選択的に運ばれ、かつこのような細胞を破壊
または修飾するであろう反応性実体。 特に、１６位で置換されている成る１７β−エストラジ
オールは、一般にエストロゲンレセプターに対して親和
力を有すると考えられ、このことは有意であるとともに
エストロゲンレセプター分析、例えば検定および画像形
成（ｉｍａｇｉｎｇ）を行なう際に有用である。多数の
１６置換−１７β−エストラジオール、特に１６置換基
がハロゲンであるものくＪｌも重粟にはハロゲンが放射
性である時〉は、重要性を有することができると予知さ
れる。 １６α−および１６β−置換エストラジオールの両方は
、有用であることがあると予知される。しかしながら、
所定の置換基の場合には、エストロゲンレセプターに対
する１６α−２１１Ｉ４−１７β−エストラジオールの
親和力は、類似の１６β−置換−１７β〜エストラジオ
ールの場合の親和力とは異なるらしい。 １６α−置換Ｊ３よび１６β−置換−１７β−エストラ
ジオールの両方は、実用性を有すると予知されるので、
各々の合成法が開発されることは好ましい。各合成スキ
ームは、精製問題および結合部位に対する２つの異性体
の親和力の差からの問題が回避されるように所望の異性
体を実質上立体特異的に生成することが好ましい。この
ように、２つの一般合成スキーム、即ら１６α−買換化
合物を与えるもの（１６β−Ｎ摂生合物はほとんど存在
しない）および１６β−置換化合物を生成する第二の一
般反応法（１６α−置換化合物はほとんど存在しない）
が、必要である。 １６α−または１６β−置換化合物を比較的非常に迅速
にかつ容易に与えることができる単一の合成前駆物質ま
たは中間体を開発することが、最も望ましいことが容易
にわかる。即ち、合成中間体の供給を仮定すると、合成
実験室は、所望される１６−置換化合物のどちらでも容
易に生成できる。行なうことが比較的容易であり、かつ
非常に迅速であるとともに非常に効率良く、かつ所望の
最終生成物の比率的高率を生ずる別の合成スキームを有
することが、特に望ましい。 現在のテクノロジーの場合には、標識エストラジオール
の２つの基本的検出法が、最も有効である。一方におい
ては、放射性置換基は、分子に導入され、そして放射性
同位体の標準検出法が生体外または生体内のいずれかで
動物組織内の標識エストラジオールの存在を決定するの
に利用される。　　　・他方においては、核磁気共鳴（
ＮＭＲ）法が成る核を検出するのに利用され、そして一
般に非放射性標識が使用され得る。現在、放射性同位体
技術のみが広く利用可能であるが、他の方法が将来更に
利用可能になると予知される。 放射性同位体が標識として使用されるならば、１６−置
換−１７β−エストラジオールの合成をもたらす反応を
立体特異性は、臨界的であることがある。また、生成物
収率および放射性同位体を分子に導入し、次いで診断ま
たは治療用途用の目的生成物を単離するのにかかる時間
の長さの点からの反応効率は、非常に重要であることが
ある。 立体特異性の重要性は、容易に理解される。放射性標識
は、非常に高価であり、そして反応外十分には立体特異
性ではないならば、多口の標識は、望ましくない生成物
中で失なわれることがある。 また、望ましくない生成物が捨てられるべきであるなら
ば、危険な残留廃棄物放射能の問題があり得る。最後に
、副生物は、所望の異性体から容易には分離できず、そ
して生成物が医療分析で使用される時に集められる検定
および画像形成データの確実性を妨げることがある。 生成物の収率が十分には高くないならば、放射性同位体
の多くは、有用な生成物に配合されず、催事高価な同位
体を廃棄する。 分子内への放射性同位体の導入に包含される反応が、所
望の放射性生成物を単離するのに必要な如何なる更に他
の反応または精製と結合される時に十分に迅速でないな
らば、特殊な問題に遭遇することがある。放射性標識は
、一定に崩壊していることが理解されるであろう。そし
て、同位体が十分に短い半減期を有するならば、分子に
迅速に導入されなければならず、そして化合物は、生物
学的用途のために比較的迅速に単離されなければならず
、または同位体は、十分な半減期を通過していて、「ホ
ット」または放射性の基体が余りに少ないので検出が困
難であることがあるであろう。 若干の場合には、使用される放射性同位体は、少量の同
一化合物の他のｔＩｉ射性同性同位体染されることがあ
る。例えば、ヨウ素−１２３（Ｉ−１２３）は、現在生
成される時、に、しばしば若干のヨウ素−１２４（Ｉ−
１２４）で汚染される。 Ｉ　−１２３の半減期は約１３．３時間であり、一方ｌ
−１２４の半減期は約４．２日である。■−１２３は、
容易に検出可能であり、かつ鮮明な画像を与え、一方ｌ
−１２４は、一般に若干の散乱おＪ：び低解像の画像を
生ずる。ｌ−１２３対ｌ−１２４が９９＝１の混合物が
基体を標識するのに利用される場合に生じることを考え
る。基体分子内への同位体の導入および目的生成物の単
離のための反応が、余りに長くかかるならば（例えば、
２６＠間＞、ｌ−１２３は大体２つの半減期を通過する
であろうし、そしてそれの約２５％のみが残されるであ
ろう。しかしながら、ｌ−１２４は、めったに崩壊し始
めず、そしてそれのほとんど１００％が残されるであろ
う。Ｉ　−１２３対ニー１２４の比率は、２６時間後に
、約２４：１に変化しているであろう。ｌ−１２４は画
像の解像を困難にさせることがあるので、比率によるｌ
−１２４の存在量の増大は、困難を生じてしまうことが
自明である。また、同位体混合物の多くは、ｌ−１２３
の画像形成に便宜をはかるために与えられなければなら
ないならば、長い半減期を有するｌ−１２４成分からの
残留放射能は、問題を生ずることがある。これらの種類
の問題は、同位体が通常より長い半減期の第二同位体に
よって汚染されているならば、短い半減期の同位体が使
用される時にはいつでも通常存在する。 若干の場合には、崩壊された生成物は、エストロゲンレ
セプターに関する限り依然として活性であり、そして標
識されているがもはやホットではないエストラジオール
誘導体は、エストロゲンレセプターがホット基体を受容
するのを妨げ、このように得られる検定または画像形成
データの精度を妨害する。この問題は、過剰のエストラ
ジオール物質を使用することによっては克服できない。 その理由は、そのようにすることがエストロゲンレセプ
ターを過負荷し、そしてボッ］〜エストラジオールを他
の位置に送る傾向があり、ここでそれが検出されてエス
トロゲンレセプターの存在について誤った結論を生ずる
ことがある。 非放射性同位体が化学合成で使用される時には、低収率
および低い特異性の問題は、多量の出発物質、および標
識を利用し、かつ有意偵の目的生成物の単離を可能にす
るのに十分な精製を受けることによってしばしば克服さ
れる。この方法は、放射性標識が使用される時に一般に
許容不能であることが明らかである。第一に、放射性標
識は、効率的ではない合成スキー・ムを液系上利用可能
にさせるには通常余りに高価である。第二に、放射性同
位体は、危険であることがあり、そしてそれらの高ｍ瓜
は、回避れるべきである。また、未反応出発物質および
望ましくない副生物は、放射性であることがあり、清浄
時、単離時および廃棄物処分時に汚染問題を生ずること
がある。更に、目的生成物の単離が余りに長くかかるな
らば、同位体の崩壊問題があることがある。 ハロゲンの放射性同位体は、生物検定および画像形成の
ために化合物を標識する際に使用するのに最も重要な種
類の標識であると一般にみなされる。最大の重要性を有
すると一般にみなされる同位体は、フッ素−１８（Ｆ−
１８）、臭素−７７（Ｂｒ−７７）、Ｅつ素−１２３（
Ｉ−１２３）およびヨウ素−１２５（Ｉ−１２５）であ
る。フッ素−１８は、Ｉｌｌ電子放出体であり、そして
半減期約１１０分を有し、比較的高エネルギーの崩壊を
有する。陽電子放出用の検出器は、現在床くは入手でき
ず、それ故、フッ素−１８は、将来、同位体標識として
広く使用されるようになることができるが、その可能性
は、まだ完全には実現されていない。しかしながら、フ
ッ素−１８化合物は、その需要が増大する時に化合物を
与えるように本発明に従って調製できると予知される。 臭素−７７は、γ線を放出しながら崩壊し、そして半減
期的５６時間を有する。 ヨウ素−１２３は、半減期的１３．３時間を有するγ放
出体である。γ崩壊のエネルギーは、比較的高く、約１
５９キロエレクトロンボルト（ＫｅＶ＞である。ヨウ素
の毒性は、一般に良く理解されており、そしてＩ　−１
２３は、生物学的研究で使用するのにほとんど理想的な
放射性同位体であると一般にみなされる。特に、その比
較的短い半減期は、放射能汚染を比較的小ざい問題にさ
せ、一方向時に崩壊の比較的高いエネルギーは、検出を
生体内においてさえ比較的容易にさぼる。 ヨウ素−１２５は、半減期約６０日を有し、そしてγ崩
壊エネルギー約３５．４８ＫｅＶを有するγ放出体であ
る。残留放射能がかなりの時＋１１あるであろうので、
その比較的長い半減期は、多くの用途にはそれを望まし
くなくさせる。その比較的低いγ放出エネルギーは、生
体外検出さえ問題であることがあるが、特に生体内で使
用される時に大部分の計器で検出することを困難にさせ
る。 ハロゲンの多くの他の放射性同位体があるが、前記放射
性同位体は、診断医学で使用することが最も一般に考慮
されているものである。それらのうち、ｌ−１２３は、
エストラジオールを標識する際に使用するのに量も一般
に望ましい実際的同位体であると現在みなされている。 従来、１６位においてＩ　−１２３で標識された１７β
−エストラジオールは、それらの合成ｌ１１ｍのため、
生体外または生体内のいずれかでの検定、および他の診
断仕事で有用であると一般にみなされる母および純度で
は入手できない。一般に、これらの問題は、Ｉｌ−１２
３１ａを１６位に立体特異的に導入するのに以前必要な
時間の長さ、および合成を完了し、かつ目的生成物を単
純しかつ精製するのに必要な時間の長さから生ずる。更
に、従来考えられた合成法は、しばしば低収率であり、
そしてしばしば多聞のｌ−１２３標識の廃棄物を生じた
。 標識化合物を生成する際の本発明の利点は、ハロ置換基
を１７β−エストラジオールの１６位に導入する従来既
知の方法の検討が先ず行なわれるならば最も明らかであ
ろう。主要な既知の方法のこのような検討は、次の通り
である。 １６α−ハロ置換−１７β−エストラジオールの高度に
公表された製法は、Ｒ，Ｂ、ホッホベルグによって頒布
されたものであり、そして一般にホッホベルグ法または
合成と称される。ホッポベルグ合成の最終工程は、以下
に示され、そして１６β−ブロモ化合物上へのヨード置
換、即ちフィンケルスタイン反応からなる。 本明細Ｓにおいて、くさびは、式の平面の上に突出する
置換基を示し：点線は下への突出を示し：そして曲線は
、両者の混合物を示す。これらは、立体化学を示す常、
法である。また、Ａ・Ｃは、アセチル基−Ｃ（０）ＣＨ
３を示すのに使用される。 置換反応は、一般に、２−ブタノン中で１２〜２４時間
行なわれる。反応は、放射性同位体ニー１２５を１７β
−エストラジオールの１６α位に尋人するのに使用され
ているが、比較的短い半減期を有する放射性同位体、例
えばＩ　−１２３の置換による化合物の効率良い生成を
可能にするには余りに低い収率および余りに長い時間を
有すると、一般にみなされる。 置換反応速度の増大を可能にする条件が見出されるとし
ても、ホツホペルグによって提案された合成／精製法は
、放射性同位体が非常に短い半減期を有する時には商業
上有用な１６α置換放射性工ストラジオール誘導体を生
成するのに容易かつ経済的には利用できないらしい。例
えば、ホツホベルグ合成は、時間のかかる生成物単離お
よび精製を必要とすることがある。更に、反応は、１６
β置換化合物の実質上立体特異的生成には適していない
らしい。 以下のスキームは、全体のホツホベルグ合成法を示す。 前記反応スキームの場合には成る問題がある。 例えば、臭素化工程は、２種の化合物（大部分β形）を
生成し、そして還元工程は、すべて４種の可能なブロモ
ヒドリンの混合物を与え、それから所望の異性体が単離
されなければならない。１６α置換化合物を迅速に与え
ることができ、かつ１６β置換化合物も迅速に与えるこ
とができる単一の中間体は、生成されない。また、最終
フィンケルスタイン用出発物￥’ｊ１６β−Ｂｒ−１７
β−エストラジオール、および最終置換の生成物１６α
−ニー１７β−エストラジオール、は、りＯマドグラフ
ィー目的で同様の特性を有し、それ故最終置換が完了し
ない場合には互いの完全な分離は、困難であることがあ
る。更に、フィンケルスタイン反応時およびワークアッ
プ（ｗｏｒｋ−ｕｐ　）　時に、出発物質または生成物
のエピマー化があり、このように効率を低下することが
ある。また、１つのエピマー化生成物１６α−Ｂｒ−１
７β−エストラジオールは、目的生成物に非常に類似の
りＯマドグラフィー性を有し、精製を若干困難にさせる
。 従って、ホッホベルグ法によって１６α−１２５■−１
７β−エストラジオールを生成しようとする研究者の初
期の試みは、理論比放射能的２．０００キユ一リー／ミ
リモル（Ｃｉ／ｍＭ）に対立するものとして非常に低い
比放射能的９５〜１４０Ｃｉ／ｍＭを有する生成物を生
じた。フィンケルスタイン反応で使用される１６β−Ｂ
ｒ−１７β−エストラジオールの細心の精製は、若干増
大された比放射能を生じていることが文献に報告されて
いる。しかしながら、生成物のＭＩ度は、依然として問
題であるらしく、そして比放射能を低く保つらしい。 別の実際問題は、ホッホベルグ法に関連される。 大部分のＩＩｌ射性凸性ハロゲン陰イオンアンモニウム
塩またはナトリウム塩の形で市販されている。 放射性ヨウ化物の場合には、アンモニウム塩およびナト
リウム塩の両方が通常入手可能であり、−５方臭化物お
よびフッ化物の場合には、通常ナトリウム塩のみが入手
可能である。これらの放射性同位体は、容易には蒸発し
ない水中で通常輸送され、そして有意ａの塩基、即ち水
酸化ナトリウムまたは水酸化アンモニウムのいずれかが
存在するであろう。フィンケルスタイン反応、およびそ
の出発物質は、塩基または水のいずれかの存在に敏感で
あることがある。それ故、その塩基性貯蔵Ｕ合物中の市
販の同位体は、通常、利用される前に細心に中和され、
乾燥されなければならない。水の存在に少なくとも比較
的敏感ではなく、かつ好ましくは塩基を許容できる反応
法を開発することが、望ましいであろうことが明らかで
ある。 １７β−エストラジオールを１６位においてハロゲンで
標識する別の方法が、カツエネレンボーゲンなどによっ
て開発され、かつ利用されている。 それらの一般反応法は、以下に示される。 カツエネレンボーゲンなど、Ｊ、Ｈｅｄ、　　Ｃｈｅｍ
、　。 ２３、　ｐ、９９４−１００２（１９８０）は、前記の
ように酢酸エノール（１）を臭素化した後、加水分解し
て１６α−８ｒ−３−ヒトＯキシ−１，３，５（１０）
−トリエン−１７−オン（１６α−Ｂｒ−エストロン）
（２ｂ）を比較的高収率およびα生成物（２ｂ）に対す
る比較的高い特異性で与えることを記載している。１６
β−Ｂｒ化合物（４ａ）の生成は、酸中での１６α化合
物（２ｂ）のエピマー化によって達成された。エピマー
比は１／１．８　（２ｂ／４ａ）であった。商業的用途
においては、このような混合物は、クロマトグラフィー
によって分離されなければならないであろうし、そして
完全な分離は、困難であり、かつ時間がかかると予想さ
れ得る。 １６α−Ｂｒ−１７β−エストラジオール（３ａ）は、
水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）でのケト
ン（２ａ）（７）ｉ元カラ生成された。還元は、１７α
−アルコールおよび１７β−アルコールの両方（３ａ　
４３よび３ｂ）を比率２／１（１７β／１７α：３ａ／
３ｂ）ｒ：生成する。このような混合物は、理論上、り
Ｏマドグラフィーによって分離され得る。しかしながら
、再度、生成物は非常に類似しているので、り０マドグ
ラフイ一分離は、困難であり、かつ時間がかかると予想
され得る。 カツエネレンボーゲン法は、ホウ水素化ＩＩＩ鉛（Ｚｎ
ＢＨ４）での１６ａ−Ｂｒ−エストロンと１６β−Ｂｒ
−エストロンとの混合物の還元によってホッホベルグの
前駆物質、即ち前記化合物５を生成する。還元は立体特
異的ではないので、すべての４種のブロモヒドリンが、
このような還元から生成される。再度、クロマトグラフ
ィ一手段は、理論上は、４種のブロモヒドリンを分離す
るのに利用され得るが、それらは、分離が非常に困難で
あると予想され得る程十分に類似の性質を有する。 １６α−Ｃ１−エストロン（２Ｃ）は、カツエネレンボ
ーゲンなどによって酢酸エノール（１）を次亜塩素１ｔ
−ブチルで処理することによって生成された。生成物の
混合物は、一般にこのような反応から生成され、それ故
若干の精製が塩化物の単離に必要である。 １６α−ＣＩ−１７β−エストラジオール（３Ｃ）およ
び１６α−ＣＩ−１７α−エストラジオール（３ｄ）は
、Ｌ　ｉ　Ａ　Ｉ　Ｈ’、ｓでのエストロン（２Ｃ）の
処理から生成される。いずれかの生成物の単離は、一般
にりＯマドグラフィーによる精製を必要とし、このこと
はこのような類似の反応生成物の場合には困難であるこ
とがある。 前記のことから、カツェネレンボーゲンなどによって利
用されるホッホベルグ法の変形は、特に放射性同位体が
使用されるべきである時に一般に１６１換化合物に対し
て効率的ではないことが認識され得る。第一に、はとん
どすべての場合に、高価な標識を廃棄しかつ分離するこ
とが困難であることがある生成物混合物が、調製される
。また、余りに長い時間が、比較的低い半減期の放射性
同位体を容易に取り扱うのに必要とされることがある。 ロングコープなどは、ホッホベルグ合成およびカツエネ
レンボーゲン変形法とは有意に異なる１６β−ニー１７
β−エストラジオールの合成法を開発している。それら
の合成は、１６α−１７β−エストラジオールで始まり
、そして以下に示される。 以下のものを包含する混合物 ロングコープ法は、脱離生成物と一緒に所望のβ−生成
物を包含する生成物混合物を調製し、それ故再度効率的
ではない。第二に、それは、１６α生成物の生成には容
易には適することができく１い。また、放射性トリフェ
ニルホスファイトメチオダイトは、生成することが困難
であると夢想される。更に、他のハロゲンおよびそれら
の放射性同位体の利用には容易には適していないらしい
。 前記３種の一般合成法は、１６−置換−α−またはβ−
１７β−エストラジオールの合成に関連する問題の多く
を説明している。一般に、多数の生成物を包含する反応
混合物が、調製される。また、合成は、所望に応じて１
６αまたは１６β異性体を立体特異的に生成するのに容
易には適していない。また、ハロゲン標識の導入および
生成物の単離に必要な時間の長さは、放射性同位体、特
に比較的短い半減期を有する同位体に対しての前記スキ
ームの利用を不可能でないとしても非常に困難にさせる
傾向がある。 発明の目的 本発明の主目的は、放射性ハロゲンを有機分子、特にス
テロイドおよびステ０イド誘導体に迅速に導入する方法
を提供すること：１６−八ロ置換−１７β−エストラジ
オールの一般製法を提供すること；比較的短い半減期の
放射性置換基が１７β−エストラジオールの１６位に迅
速かつ効率良く導入され得るような方法を提供すること
；１７β−エストラジオールの１６位への置換基の置換
が所望に応じてαまたはβのいずれかで行うことができ
、いずれの置換もほとんど完全な立体特異性で行われる
ような方法を方法を提供すること＝１６α置換−または
１６β置換−１７β−エストラジオールを比較的迅速に
、立体特異的にかつ効率良く誘導できるような合成法で
使用される合成中間体を提供すること；エストロゲンレ
セプター検定および画像形成研究で使用するのに好適な
、比較的高い化成ｔＩ４＃、を有する１６β−■−１７
β−エストラジオールが迅速に、効率良くかつ容易に生
成され得る方法を提供すること：比較的高い比放射能を
有しかつエストロゲンレセプター検定および画像形成研
究で使用するのに好適である１６β−ｌ−１７β−エス
トラジオールが比較的迅速に、立体特異的にかつ効率良
く生成され得る合成法を提供すること；このような合成
の生成物を提供すること；化成射能少なくとも５．００
０Ｃｉ／＊Ｈを有しかつエストロゲンレセプター検定お
よび画像形成研究で利用するのに十分な凶で捕集される
特定の生成物１６α−１２３ニー１７β−エストラジオ
ールを提供すること：特定の生成物１６β−１２３Ｉ　
−ｉ　７β−エストラジオールを提供すること；および
利用することが比較的容易であり、経済的であり、かつ
それらの提案された用途に特に良く適しているような合
成法を提供することにある。 本発明の他の目的および利点は、例示として記載される
以下の説明および本発明の例の成る態様から明らかにな
るであろう。必要に応じて、本発明の詳細な態様および
例は、ここに開示される。 しかしながら、開示の態様および例は、本発明の単なる
例示であって、各種の形態で具体化され得ることが理解
されるべきである。それ故、ここに開示の特定の詳細は
、限定とは解釈されるべきではなく、むしろ単に特許請
求の範囲の基準として、そして当業者が本発明を種々に
使用することを教示するための代表的基準として解釈さ
れるべきである。 発明の概要 ここで使用される成る肩文字は、特許請求の範囲でも使
用されることが理解されるであろう。肩文字は、一般に
明細書全体にわたって終始一貫して使用される。それ故
、肩文字は、明細書全体にわたって数字の順序では現わ
れないかも知れない。 本発明は、ハロゲン置換有機化合物を製造する新しい合
成法に関する。更に詳細には、水沫は、１６置換ステロ
イド、例えば１６置換−１７β−エストラジオールを製
造するのに特に好適である。 詳細には、ヨウ素−１２３（Ｉ−１２３）を１７−β−
エストラジオールの１６α−または１６β位のいずれか
に所望に応じて本質上立体特異的に導入させる合成スキ
ームが、提示される。合成の特徴は、比較的短い半減期
約１３．３時間を有するｌ−１２３標識が、生成物混合
物が生物検定で使用するのに望ましいのに十分な程ホッ
トではもはやないような点に崩壊する前に、目的生成物
が比較的多くかつ有用な量で単離され得るようなもので
ある。一般に、Ｉ　−１２３は、１７β−エストラジオ
ールに約１〜２時間で導入でき、それ故、その半減期１
３．３時間は、本発明の合成スキームによって容易に適
応される。 また、開発された一般合成スキームは、他の１６置換−
１７β−エストラジオール生成物の合成に容易に適して
いると予知される。例えば、１６Ｗ１換フツ素、塩素お
よび臭素誘導体が生成され得ると予測される。従って、
各種のハロゲンの放射性同位体は、１７β−エストラジ
オールの１６位に迅速に導入され得ると予知される。 開発された合成スキームは、１６α−ハロ置換−１７β
−エストラジオールまたは１６β−へ〇置換−１７β−
エストラジオールのいずれかの高度に立体特異性の合成
に容易に適している。特に、実質上１６α−ハロ置換−
１７β−エストラジオールのみを包含する生成物溶液が
、得ることができる。また、実質上１６β−ハｏｌ換−
１７β−エストラジオールのみを包含する生成物溶液が
、反応スキームにおける若干の修正によって得ることが
できる。ここで使用される「立体特異性」なる用語は、
生成物混合物が実質上所望の立体異性体のみを包含し、
１６αまたは１６βであることを意味する。 以下の反応スキームは、本発明に係る１６α−ハロ置換
または１６β−ハロ置換−１７β−エストラジオールの
一般合成を略述する。 （式中、ＡＣはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、ＡＶはハロゲン
化物の塩であり、Ｙはハライドイオンであり、そしてＡ
は陽イオンである） 参照の容易さのために、反応スキーム中の中間体および
生成物は、前記のように、ローマ数字Ｘで開始して言及
されるであろう。 合成での重要な工程は、合成中間体ＸＩＶ、即ち３−お
よび１７β−ヒドロキシ基の両方がアセテート基で保護
されている１６β−トリフレート−エストラジオール（
１６−ｂｅｔａ−ｔｒｉｆｌａｔｅ−ｅｓｔｒａｄｉｏ
ｌ）の利用を包含する。この中間体は、比較的安定であ
り、そして高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に
よって容易に精製され得る。また、それは、比較的容易
に特徴づけられ、そして水の存在に対して比較的安定で
ある。 反応スキームに示されるように、一連の反応に従って、
トリル−トジアセテートＸＴＶは、酸中で加水分解され
て１７β−エストラジオールの１６−β−トリフレート
ＸＸを生成する。この後、ジオールＸＸは、求核源ＡＹ
で処理されて、ハロゲン置換基Ｙが１６位上にαで位置
づけられる生成物ＸＸＩを生成する。この後者の置換反
応は、以下の例かられかるであろうように比較的迅速に
、かつ合成を商業上利用可能にさせるのに十分な程の一
般に高い収率で生ずる。また、ｓＮ２型機構を経て進行
すると信じられる置換は、一般に比較的立体特異性であ
ることが観察されている。 また、前記反応スキームかられかるように、１６β−ハ
ロ置換−１７β−エストラジオール誘導体ＸＶＩも、同
一のトリフレート中間体ＸｒＶから容易に生成され得る
。本発明の方法に従って、トリフレートジアセテートＸ
ｒＶがエストラジオールへの加水分解前にハライド陰イ
オン源ＡＹと反応されるならば、１６β−ハロ置換−１
７β−エストラジオール、３，１７βジアセテート（Ｘ
Ｖ）が生成される。この置換の機構は、完全には理解さ
れていないが、反応は、高度に立体特異性であるらしく
、そしてほとんど排他的に１６β−ハロ置換生成物（Ｘ
Ｖ）を生成する。多分、１７β−保５基は、１θβ位に
おけるトリフレート基と相互作用して置換を観察された
方法で生じさせる。 次いで、ジアセテート生成物Ｘｖが加水分解されるなら
ば、１６β−ハＯ置換−１７β−エストラジオールＸＶ
Ｉが容易に単離される。 前記置換および加水分解の多数の特徴は、本発明の合成
スキームを高度に有利にさせる。第一に、１６置換八ロ
化合物は、ジヒドロキシまたはジアセタールのいずれで
あるかに無関係に１６β−トリフレートから容易に分離
され、それ故置換からの生成物は、出発物質から容易に
分離され得る。 その理由は、トリフレートとハロゲン化合物の間のクロ
マトグラフィー性の大きな差のためである。 第二に、ご換反応は比較的迅速であり、それ故比較的短
い半減期を有する同位体の陰イオンは、トリフレートを
置換する求核試薬として利用され得る。一部分、その理
由は、多分置換反応に非常に良好なリービング（Ｉｅａ
ｖｉｎｑ　）　Ｂとしてのトリフレート陰イオンの性状
のためである。 また、前記のように、トリフレート基およびそれへのハ
ロ２換反応は、反応混合物中の水の存在に比較的安定で
あることが見出されている。また、放射性同位体は、通
常、水性懸濁液中でのみ商業上入手可能であることが前
に指摘された。このように、水に対するトリフレートの
不感受性は、同位体試薬の細心の乾燥が必要ではないこ
とを意味する。しかしながら、若干の乾燥は、好ましく
、そして通常行われる。 トリフレート基の置換は、適当なりラウンエーテル（ｃ
ｒｏｗｎ　ｅｔｈｅｒ　）が求核試薬と併用される時に
更に迅速に進行させられ得ることが見出されている。ク
ラウンエーテルは、成る陽イオンと複合する大環状ポリ
エーテルである。環は、各種の大きさを有することがで
き、そして従って異なる陽イオンと複合する。置換反応
の場合には、クラウンエーテルは、ハロゲン陰イオンと
会合される陽イオンと複合し、このようにハロゲン陰イ
オンを自由にさせて置換反応を行わせると信じられる。 一般の放射性ハライドイオン源は、ハロゲン化ナトリウ
ムまたはハロゲン化アンモニウム塩である。ナトリウム
およびアンモニウム陽イオンと複合するのに有用なりラ
ウンエーテルは、１８−クラウン−６であることが見出
されている。ここに記載の放射性同位体標識エストラジ
オールの合成においては、非常の少量のハロゲン化物が
反応混合物に存在するので、クラウンエーテルは、通常
、過剰で利用される。過剰のクラウンエーテルは、合成
において如何なる複雑化も生じないことが見出されてい
る。出願人は、クラウンエーテルの存在がエストラジオ
ールの１６位においてまたは一般にステロイド中での多
くの八日置換を容易にすることができることを予知する
。 本反応スキームの別の利点は、トリフレート陰イオンの
八日置換の場合に、条件が生成物のエピマー化が最小限
に保たれるようなものであることである。一般に、トリ
フレート陰イオンは、非常に貧弱な求核試薬であり、そ
して条件は、エピマー化がありそうもないようなもので
ある。「貧弱な求核試薬」とは、ハロゲンに関して、貧
弱な求核試薬が基体を攻撃しそうもなく、そして多重置
換を生じそうもないことを意味する。このことの結果は
、置換反応の１構が高度に立体特異性であって事実上所
望の立体異性体のみを生成するという事実に加えて、反
応条件および生成物混合物が、望ましくない生成物をも
たらすエピマー化が一般に回避されるようなものである
ことである。フィンケルスタイン反応においては、対照
的に、出発物質および生成物のエピマー化が、問題であ
ることがある。 エストラジオール、３．１７β−ジアセテートの１６β
−トリフレート（ＸＩＶ）は、ハロゲンをエストラジオ
ールの１６位に立体特異的に導入するのに非常に有用な
中間体であることが明らかである。目的生成物の合成用
の中間体または前駆物質としてのこのトリフレートの開
示された合成は、非常に有効であり、かつ重要であるこ
とが自明である。比較的短い半減期の放射性置換基が使
用される時には、トリフレート中間体は、生成され、か
つ放射的に標識したエストラジオールの使用が生ずるべ
きである設備の近くの位置に送ることができることが理
解されるであろう。次いで、前記ハロゲン置換反応は、
この位冒で行われ、生成物は精製され、次いで放射性同
位体が有意に崩壊する機会を有する前に、標識エストラ
ジオールは、使用の準備ができているであろう。 １６−　１２３Ｉ−１７β−エストラジオールを包含す
る成るｍ１組成物は、哺乳類でのエストロゲンレセプタ
ー位置を画像形成するのに使用され得ると予知される。 エストラジオール成分は、一般に、放射ｆ１０．５〜１
０．０ミリキューリーを導入するのに十分な量で回流へ
の注射によって哺乳類に導入されるであろうと予知され
る。一般に、化成射能少なくとも５．０００ｃｉ／＋ｅ
Ｈを有する化合物が好ましいと予知される。更に、製薬
組成物は、一般に生理学的に許容可能な製薬希釈剤に溶
解された放射性成分からなるであろうと予知される。例
えば、エタノールとサリーン水溶液との混合物が、使用
され得る。希釈剤中の放射性エストラジオール成分の好
ましい濃度は、１．０〜１０．０ミリキユーリー／ｄで
あり、それ故放射性化合物のすべてが比較的少容量で注
射され得ると予知される。 トリフレートＸＩＶの一般合成は、前記反応スキームに
略述された。出発物質エストロン（Ｘ）は、容易に入手
可能であり、そして、酸中での酢酸イソプロペニルでの
処理時に酢酸エノールＸＩを容易に生成する。 合成における次工程、即ちケトンｘ■を生成するための
ペルオキシ酸での酸化は、臨界的であるとともに若干予
想外である。塩基性条件下（即ち、重炭酸ナトリウム）
ｍ−クロロ過安息香酸での処理時に、エルレートＸＩは
、ケトンＸＩＩを生成することが観察された。このこと
は、ペルオキシ酸でのエルレートＸＩの酸化が比較的安
定なエポキシドを生成するであろうことを示唆する化学
文献と対照的である。酸化が示される１７β−アセテー
トのみを生成するので、ペルオキシ酸との反応からのケ
トンＸ■の単離は、所望のトリフレートＸＩＶの単純な
合成を容易にすることが理解されるであろう。 合成における次工程、即ちアルコールＸ■を生成するた
めのケトンの還元は、ホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ
４）を使用して行われ、そして、迅速であり、比較的高
収率を有し、かつ高度に主体特異性であり、α面のみか
らの還元を与えて１６β−ヒドロキシ化合物ｘ■を生成
することが観察された。水素化アルミニウムリチウム（
ＬｉＡｌＨ４）ｘ還元剤として使用される時には、アル
コールの混合物がＩＩ！！Ｊされる。還元は、立体因子
によって１ｌｌｔｌｌされ、そして主として還元への立
体接近に敏感である試薬が利用される限り、α攻撃の量
は最大限にされかつ本質上１６β−ヒドロキシ化合物の
みが単離され得ると信じられる。 トリフレートＸＩＶの合成における次工程は、ヒドロキ
シ化合物Ｘ■からの生成である。このことは、ピリジン
の存在下にトリフリック無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ　ａｎ
ｈｙｄｒｉｄｅ　）　（ＣＦ３ＳＯ２＞　２０を使用し
て容易に達成される。前記のように、トリフレートＸＩ
Ｖは、比較的安定であり、そしてＨＰＬＣによって容易
に精製され得る。このように、前の反応工程からの望ま
しくない副生物が存在するならば、所望のトリフレート
生成物から容易に分離され得る。 前記合成は、成る１６−ハロ置換エストラジオールを一
般に立体特異的に精製するのに一般に有用な合成スキー
ムであると予知される。 エストロン（ＸＸＸ）で開始して、全体の合成の第一部
分は、エルレートへの転化および３−とドロキシ基のＸ
Ｉ製を包含する。一般に、次の通りである。 前記の特定例においては、ＲＸ工およびＲＸ■は、両方
ともアセチル基であった。しかしながら、ＸＩ　　　　
　Ｘπ 他の基が利用でき、かつＲおよびＲは、同一である必要
はないことが予知される。例えば、エストロンＸＸＸの
３−ヒドロキシ基は、１７−ケト基エル−トに転化され
る前にアセテート以外のエーテルまたはエステルへの転
化によって保護され得る。必要なことは、一般にＲＸ■
が後の除去のために酸で容易に加水分解でき、かつ１７
−エルレート基の酸化条件に安定であるヒドロキシ保護
基であることである。アセテート以外の成るシリルエー
テル、およびエステルは、使用され得ると予想される。 成る状況下では３−ヒドロキシ基を未保護のままにする
ことが望ましいことがあり、この場合にＸ■ はＲはＨであることが予知される。３位における一〇　
Ｈ基の存在は、Ｍ無水物／ピリジンまたは類似の反応が
行われる時にはエステル、例えばトリフレートに転化さ
れ得るが、後の反応を有意には妨げないであろうことが
予知される。しかしながら、このことは、３位上に置か
れるどんなエステル基も最終の酸加水分解時に容易に除
去可能であるらしいので、問題ではないと予知される。 また、水素化物還元工程時に、３−ヒドロキシ基が保護
されないならば、それは水素化物試薬と反応し得るが、
このことは、過剰の水Ｂ物試薬が使用されるならば実質
的問題ではない筈であると予知される。 一方、保ｆｆ１ＲＸＩは、エポキシド転位傾向のエルレ
ート保護基である。その−膜特性は、それは、エルレー
トとしてエノールをトラップするのに使用でき、かつ一
旦エル−トが次工程におけるように保護ヒドロキシ基に
転化されたら、酸での処理によって除去できることであ
る。また、本発明の目的では、ＲＸ工基は、以下の酸化
および転位において機能できるべきである。 酸化／転位反応の機構は、完全には理解されていないが
、１７β−１６一ケト化合物ＸＸＸＩを実質上立体特異
的に生成するらしい。 −Ｃ（ｏ）ＣＨ３以外のエルレート保護基は、ＸＩ Ｒとして利用され得ると予知される。 前記酸化

〔０〕は、酸化剤としてｍ−りＯ口過安息香酸
（ｍ−ＣＰＢＡ）を使用して行われた。 他のエポキシド生成酸化剤、特に他のペルオキシ酸は、
使用され得ると予知される。ｍ−ＣＰＢＡ閲七条件は、
一般にＮ　ａ　ＨＣＯ３を使用して塩基性でありて−Ｏ
Ｒおよび−０ＲＸ■基を加水Ｉ 分解から保護した。一般に、酸化用には中性または塩基
性条件が好ましい。 本発明に係る１６β−ハロ置換エストラジオ−１７β−
ジ保護基体（ＸＸＸＩ［［）の還元（Ｒ）である。 ＸＸＸＸＸＸＩ　　　　　　　　ＸＸＸ工Ｖ■ 大抵の場合、ＲおよびＲＶ１基は、それぞれＸＩ　　　
　　　　ＸＩ［ ＲおよびＲと同一であろう。しかしながら、それらがそ
うである必要はない。化合物ｘｘｘｉは、３．１７β−
ヒドロキシ基の脱保護および保護基Ｒ■およびＲｖでの
再保護によって異なる対または保Ｉ！基を有する化合物
ｘｘｘｍに転化され得ると予知される。このような転化
は、前または後の反応のいずれかの成る面を最大限にす
るか、基体中の他の位置に位置づけられることに非開示
の官能基を有する誘導体の合成を助長するのに望ましい
ことがある。Ｒｖは、通常の酸加水分解技術によって容
易に除去できるほとんど如何なる保護基であることもで
き、そしてＲＶは、好ましく更に還元時に水素化物攻撃
の方向を妨げないであろう保護基であると予知される。 また、−０Ｒｖは、還元時に置換されないであろうよう
に比較的貧弱なリービング基である。 前記のように、還元（Ｒ）は、水素化物源または水素化
物還元剤を使用して達成される。好ましくは、水性ワー
クアップ時に排他的または一般に排他的なα−攻撃を与
えて実質上１６β−ヒドロキシ化合物ｘｘｘｒｖのみを
生成する水素化物試薬が、使用される。ＮａＢＨ４は良
く働くことが見出されており、一方ＬｉＡｌＨ４は混合
物を与える。主として立体因子によって影響される還元
剤は、α−水素化物攻撃を最大限にする傾向があるであ
ろうと信じられる。 反応順序における次の一般工程は、ハライドイオンによ
る置換用の適当なリービング基への１６β−ヒドロキシ
基の転化である。 ＸＸＸＶＩ（７）ＲＪ５Ｊ：ＴＦＲ工Ｌｔ、ＸＸＸｒＶ
中（Ｆ）ＲおよびＲ■とそれぞれ一般に同一であるであ
■ ろうが、同一である必要はないことが理解されるであろ
う。Ｒ工は、好ましくは、酸で容易に加水分解される保
ｍ基である。Ｒは、好ましくは、−０ＲＩ［の生成を妨
げない容易に加水分解可能な保護基である。一般に、こ
のことは、−ＯＲが比較的嵩高ではないことを必要とす
る。また、−ＯＲは、化合物ＸＸＶＩがＣ−１６１Ｃお
Ｇする一ＯＲ■のハロゲン置換用に使用されるべきであ
るならば、好ましくは、Ｃ−１７における置換が次工程
でＣ−１６における置換と競争しないであろうように十
分に貧弱なリーピング基である。 −ＯＲがカルボキシ基であるならば、この後者の要件は
、一般に満されると信じられる。 一方、−ＯＲ”は、好ましくは、置換反応において優秀
なリービング基である。一般に好ましい基は、１６−ア
ルコールｘｘｘｖと、トリフリック無水物および塩基、
好ましくはピリジンとの反応から生成されるトリフレー
ト基 一０８０２ＣＦ３である。一般に、競争置換および脱離
反応が晟小限にされるように、低求核性の弱ＪＲ基が好
ましい。一般に、−ＯＲ■基は、通常、エステルリーピ
ング基、一般にスルホン酸のエステルであろう。−０Ｒ
ＩＩＷは、余り容易には加水分解可能ではなく、または
脱保護が所望前に生じ得ることが好ましい。 １６α−ハロ化合物が望ましいならば、合成における次
工程は、次の通りである。 胱憤ＩＩＸＸＸＸＸ Ｒが非β配向性である保護基であるならば、即ちＣ−１
６における求核攻撃を反転で進行させるであううならば
、ＡＹとの置換反応は、保護化合物ＸＸ■について行わ
れ得る。しかしながら、−ＯＲが−０Ｃ（０）ＣＨ３で
ある時にはＸＸＶＩ上への攻撃は、少なくとも−ＯＲ■
がトリフレートである時にはＣ−１６で保持で進行する
。これらの条件下で、化合物ＸＸＸＶＩは、Ｃ−１７に
おいて脱保護しかつＸｘＸ■を与えるために加水分解さ
れるべきである。保護基が３−ヒドロキシ置換基上に残
されたならば、置換反応は、反転で進行するであろうと
予想される。しかしながら、大抵の状況においては、Ｃ
−１７における加水分解は、Ｃ−３においても脱保護す
るのに十分であるう。 −ＯＲと−ＯＲ■との組み合わせを変えることは、反転
で攻撃を生ずるであろうことが理解されるであろう。−
ＯＲが一〇ＡＣであり、かつ−ＯＲ■がトリフレートで
あるならば、ＡＹでの攻撃は、ＡＹがＮＨＩまたはＮａ
Ｉである場合に、Ｃ−１６における反転で進行する。 １６β−へ〇置換化合物が望ましいならば、反応は、次
の通りであろう。 ＸＬ中、−ＯＲは、−ＯＲ”と関連された時■ にβ−配向能を有する保護ヒドロキシである。このよう
な組み合わせは、前記のように、−ＯＲ■が一０ＡＣで
ありかつ−ＯＲ■が 一０８０２０Ｆ３である時のものである。同様の化学的
特徴を有する他の組み合わせも、使用できると予知され
る。−ＯＲ”基は、前記の系列からの−ＯＲ■基である
ことができる。 保護Ｃ−３およびＣ−１７基の加水分解は、生成すべき
所望のジオールに適当な時にはいつでも、行われ得るこ
とが理解されるであろう。これらは、Ｃ−１６における
ハロ置換が乱されないように一般に酸加水分解であろう
。 以下の例は、成る１６置換エストラジオールを生成する
応用における本発明の高い効率および融通性を示す。更
に、以下の例は、本発明の例示の目的のものであり、本
発明の範囲を限定するとは解釈されるべきではない。 立見 Ａ、　酢酸エノール（ＸＩ）の生成 エストロン（Ｘ）　１０．０９　（３７，０ｍＭ）の溶
液を酢酸イソプロペニル７０ｍおよび溶媒澄液１０ｄに
溶解した。触媒溶液は、酢酸イソプロペニル１０ｄに溶
解された濃硫酸０．２ｍからなっていた。反応混合物を
沸騰まで加熱し、留出物的１０ｍを０．５時間の期間に
わたって留去した。 追加の３０ｍの酢酸イソプロペニルを触媒溶液的１ｍと
一緒に添加し、留出物的５０ｒｄが留去されるまで沸騰
を続けた。この時点で、別の３０ＩＩｄｌの酢酸イソプ
ロペニルおよび触媒溶液１１ｄを添加し、第二の３０ａ
ｆ！の留出物が留去されるまで沸騰を続けた。 反応混合物を室温に冷却し、エーテル２００ｄで希釈し
た。エーテル溶液を冷い製型炭酸ナトリウム溶液で洗浄
した。次いで、溶液を水洗し、乾燥し、Ｗ３媒を黒光し
た。残渣をアセトン５０Ｍ１に取り上げ、ヘキサン／ア
セトン４／１で展開されたシリカゲルカラム（５ｃＩＲ
×３０ｃＩＲのカラム中５００ｇ）に通過させた。カラ
ムからの除去時に、固体をエタノール（１２０ｄ）から
再結晶した。 生成物は、黄色の固体（９，８８ｇ、収率７５％、融点
１４５〜１４８℃）であった。得られた生成物のＮＭＲ
スペクトルを取った。それは、目的生成物（ＸＩ）の構
造と一致していた。 ８、１６−ケドーエストラジオール、３゜１７β−ジア
セテート（ＸＩＩ）を生成するためのエルレート（ＸＩ
）の酸化 ０．５ｍＭ重炭酸ナトリウム水溶液をｍ製し、この溶液
１００ｄを５００ｍの丸底フラスコ中のクロロホルム１
５０ｄに添加した。ジアセテート（Ｘｎ）（９，８８９
，２７，９ｍＭ）をクロ０ホルム溶液に一度に添加した
。ステロイドが溶解した後、ｍ−クロロ過安息香酸６．
９０９（４０，０ｍＭ）を一度に添加し、反応混合物を
室温で１５時間撹拌した。次いで、水相を分液漏斗で除
去し、有機層を２つの５０ｄずつの１０％重硫酸ナトリ
ウム溶液で洗浄し、次いで２つの５０ｄずつの飽和重炭
改ナトリウム水溶液で洗浄した。 有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、を濾過し、蒸発
乾固して黄色の半固体を与え、この半固体をエタノール
から再結晶して白色の固体（５，５０９、収率５３％、
融点１４６〜１４９℃）を与えた。この固体を再度エタ
ノールから再結晶して白色の固体（３，５４９、収率３
４％、融点１５１〜１５３℃、（α）−５４，５（Ｅｔ
ＯＨ）。 ＴＬＣによる１スポツト（ヘキサン：アセトン４／１、
シリカゲル）〕を与えた（ＮＭＲ分析は、唯一の異性体
ＸＩ［が生成されたことを確認した）。 Ｃ０１６β−ヒドロキシ−１７β−エストラジオール、
３．１７β−ジアセテートＸ■を生成するためのケトン
ｘ■の還元 １６−オキソ−エストラジオール−３，１７−ジアセテ
ート（ＸＩＩ）（１，０４９，２，８１ｍＭ）をイソプ
ロパツール８０ａｉ！に溶解し、ホウ水素化ナトリウム
３５ｄ　（０，９２ｍＭ）を室温で一度に添加した。０
．５時間後、反応混合物を濃塩酸３滴で処理し、蒸発乾
固した。残漬を分取ＴＬＣ（ヘキサン：アセトン３：１
、シリカゲル、８個の１０００ミクロプレート）によっ
て精製し、最高Ｒ５成分を溶離し、白色固体として単離
した（１４４１９、収率１４％、融点７５〜８０℃、Ｃ
ＤＣｌ２でのＮＭＲは前記構造ｘｍと一致）。 Ｄ、　ジアセテートＸ■からのトリフレートＸｒＶの生
成 １６β−１７β−エストリオール−３，１７−アセテー
ト（ＸＩ［［）　５４５１９　（０，１４５ｍＭ）を隔
壁トップバイアル（ｓｅｐｔｕｍ　ｔｏｐ　ｖｉａｌ　
）中のシュウテロ−クロロホルム０．５ｍに溶解し、ピ
リジン２１μｍ　（２１η、０．２６０＋Ｈ）を添加し
た。 バイアルを水浴中で冷却し、トリフリック無水物４０ｔ
ｔｊ　　（６５βｇ、０．２３７ｍＭ）を注射器で添加
した。１時間後、反応混合物を濾過し、ン戸液を分取Ｔ
ＬＣ（ヘキサン：アセトン３：１、シリカゲル、１つの
１０００ミクロプレート）によって精製して、無色の固
体を与えた（５９ｓｙ、収率８１％、融点５０〜５８℃
、ＣＤＣＩ　３でのＮＭＲは前記構造ＸｒＶと一致）。 脱保護ジオールは、以下の実験３で行われる加水分解と
類似にｔ−ブタノール（ｔ−ＢｕＯＨ）中の濃塩酸での
加水分解によってジアセテートから容易に単離される。 支−墓−１ １６α−ｌ−１７β−エストラジオールの生成 放射性同位体ｌ−１２３は、一般に ＮＨＩまたはＮａ　　　Ｉのいずれかとして人手可能で
ある。以下の実験においては１２３工をヨウ素同位体源
として利用したが、Ｈ４ 類似の実験では、本発明の目的で満足に機能することが
見出されたＮａ　　　Ｉを使用して行われている。いず
れの実験法も、実質上同一である。 ＮＨＩを７トミツク・エネルギー・オブ・カナダ・リミ
テッド（ＡＥＣＬ）から１％水酸化アンモニウム溶液中
で受は取った。溶液の容量は、０．５〜１．０ｄであっ
た。容器は、ゴム隔壁を有する１０ｍの密封バイアルで
あった。 バイアルは鉛容器に入れられ、そして１９ゲージ針を経
てのガスおよび真空ラインを備えていた。 バイアルを通しての気流が維持できるように２５ゲージ
針を隔壁に挿入した。乾燥がバイアル中に得られるまで
、装茸を８０℃で加熱した。　　−濃硫酸１ｄをｔ−ブ
タノール９９ｍに添加することによって、ｔ−ブタノー
ルの酸性溶液を調製した。１％Ｈ２ＳＯ４溶液の十分量
を １２３Ｉバイアルに添加して水酸化ナトリウ　Ｈ４ ムを中和した。このことは、バイアル中に元々存在する
塩基溶液の社と同−容置の酸性溶液（０，５〜１．０ｄ
）を一般に必要とした。試験紙を利用してｐＨを試験し
た。ｐＨ紙が６．５〜７．５のｐＨ範囲または大体中性
を示すまで酸性溶液を添加した。 前記の後、溶液に含有される放射能の愚は、一般に８〜
１０ミリキユーリー（ＩＣｉ　）であった。 溶液の約半分（４〜５ｍＣ１）をキャップ付きの０．３
０ｄのマイクロバイアルに移した。 １６β−トリフレート−１７β−エストラジオール２０
０μ９をｔ−ブタノール２００ｍに溶解１２３工を含有
する反応バイアルに し、既にＮＨ４ 移した。１８−クラウン−６エーテルの１つの結晶（５
００〜１．０００μ９）を反応液に添加した。 バイアルを通過する気流での蒸発によって、反応混合物
を約１００μ夕の容量に濃縮した。この時点で、バイア
ルを密封し、９０分間沸騰まで加熱した。加熱後、バイ
アルを冷却し、内容物をマイクロ注入バイアルに移し、
ＨＰＬＣに注入した。 利用されたＨＰＬＣ条件を後述する。 生成物をＨＰＬＣから捕集した後、溶媒を気流によって
蒸発し、残漬を５％無無水エタノールササリーン溶液溶
解した。溶液を滅菌のために０．２２μの濾過器でン濾
過した。 ＨＰＬＣ条件は、次の通りであった。 １、　ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ＞　モデル７２０設
備をＷＩＳＰ　　７１０Ｂ自動インゼクターと共同して
使用した。 ２、　検出器は、モデル４４０ｕｖ／ｖｉｓ吸収検出器
であった。Ｕ■検出器の波長は、選択に応じて２５４〜
２８０ａｌであった。 ３、　カラムは、ウォーターズから入手できるＣｌ８Ｒ
Ｐ１０ミクロンの内径８ｓＩの径方向充填カラムであっ
た。 ４、１１用された溶媒系は、アセトニトリル／水５０１
５０の混合物であった。流通を１．０ａｅＺ分に設定し
た。 前記条件下に、反応生成物は、約１９分後にカラムを去
った。 置換が前記のように１〜１．５時間行われた時、置換生
成物の収率は、約４０〜５０％であった（非放射性ＮＨ
４工での測定に基づき）。Ｕ換用の加熱が余分の２〜３
時間続けられた時、収率は、約７０％に増大されたく再
度、非放射性物質での実験に基づき）。 検出限界はＩＩ算３０　、０００　Ｃｉ／量Ｈの比放射
能を必要とするが、カラムから出た直後の生成物は、最
大に近い比放射能、即ち２３７　、０００Ｃｉ／ｓＨを
有していたと予想される。 １−隻一ユ １６β−■−１７β−エストラジオールの生成 １％水酸化ナトリウム溶液中のＮＨＩの形の市販のＩ　
−１２３を、１６α異性体の調製のために前記された方
法で、酸で中和し、基体との反応のために調製した。中
和ＨＮ　　　　Ｉ溶液をｔ−ブタノール５００μｍで希
釈し、溶液の大体半分（４〜５ｍＣ１）をマイクロ反応
バイアルに移した。 エストラジオール、１６−β−トリフレート。 ３．１７β−ジアセテート２００μ９をｔ−ブタノール
２００μｇに溶解し、マイクロ反応バイアルに移しな。 １８−クラウン−６エーテルの１つの結晶（５００〜１
，０００μｇ）を反応液に添加した。反応混合物を気流
で乾燥することによって約１００μρの容量に濃縮し、
約９０分間沸騰まで加熱した。 置換後、濃塩酸１００μｍを反応液に添加し、加熱を約
６０分間続けた。加水分解後、反応バイアルを室温に冷
却し、バイアルの内容物を前記ＨＰＬＣシステムに注入
し、目的生成物をカラムから捕集した。 １６β−異性体の収率は、前記実験２に記載の１６β−
異性体に匹敵するらしかった。生成物の比放射能も匹敵
した。 本発明の成る形態がここに例示されかつ記載されている
が、本発明は、記載された特定の方法、形態、または組
成物には限定されるべきではないことが理解されるべき
である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＯＲ＾IIは比較的低い求核性のエステルリービ
   ング基部分であり、Ｒは水素またはヒドロキシ保護部分
   であり、そしてＲ＾ I は水素またはヒドロキシ保護部
   分である） を有する化合物を臭素、塩素、フッ素またはヨウ素イオ
   ンまたはそれらの混合物であるハライドイオン源と、前
   記ハライドイオンによる前記 −ＯＲ＾IIの実質的置換が生ずるまで反応させることを
   特徴とする１６−ハロ−１７β−エストラジオールの製
   法。 ２、（ａ）前記−ＯＲ＾IIがトリフレート部分であり、
   そして （ｂ）前記ハライドイオンがヨウ素イオン である 特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ３、（ａ）前記ハライドイオンが＾１＾２＾３ I イオ
   ンである 特許請求の範囲第２項に記載の方法。 ４、（ａ）前記Ｒが水素または非β配向性部分である 特許請求の範囲第３項に記載の方法。 ５、（ａ）前記Ｒがβ配向性部分であり、そして （ｂ）その後酸で加水分解する 特許請求の範囲第３項に記載の方法。 ６、１６β−＾１＾２＾３ I −１７β−エストラジオ
   ールを含有することを特徴とする組成物。 ７、生成時に２，０００Ｃｉ／ｍＭよりも大きい比放射
   能を有する１６α−＾１＾２＾３ I −１７β−エスト
   ラジオールを含有することを特徴とする組成物。 ８、前記比放射能が、少なくとも５，０００Ｃｉ／ｍＭ
   である特許請求の範囲第７項に記載の組成物。 ９、生成時に２，０００Ｃｉ／ｍＭよりも大きい比放射
   能を有する１６−＾１＾２＾３ I −１７β−エストラ
   ジオール少なくとも０．５ミリキューリーを含有するこ
   とを特徴とする製薬組成物。 １０、（ａ）前記エストラジオールが、１６α＾１＾２
   ＾３ I −１７β一エストラジオールであり、そして （ｂ）前記比放射能が、少なくとも ５，０００Ｃｉ／ｍＭである 特許請求の範囲第９項に記載の組成物。 １１、（ａ）前記エストラジオールが１６β−＾１＾２
   ＾３ I −１７β−エストラジオールである特許請求の
   範囲第９項に記載の組成物。 １２、有機化合物ＲＸをヨウ化物イオン I ＾−源と反
   応して化合物Ｒ I を生成することからなるヨード置換
   有機化合物の製法であって、 （ａ）Ｘが式 −ＯＳＯ＿２ＣＦ＿３ を有するトリフレートリービング基であり、（ｂ）Ｒが
   Ｘによって置換された炭素に おいて求核置換を受ける能力を有する有機基体であり、
   そしてＲはそうでなければ一般にヨウ化物イオンに敏感
   ではない ことを特徴とするヨード置換有機化合物の製法。 １３、（ａ）ヨウ化物イオン源が、ＮＨ＿４ I 、Ｎａ
   I またはそれらの混合物であり、そして（ｂ）利用さ
   れるヨウ化物イオンの実質 的部分が、原子質量数１２３を有するヨウ素の放射性同
   位体から生成されるイオンである 特許請求の範囲第１２項に記載の方法。 １４、一般構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
   Ｒは水素（Ｈ）である非β配向性置換基または非β配向
   性ヒドロキシ保護部分であり、そしてＲ＾ I は水素（
   Ｈ）またはヒドロキシ保護部分である） を有する１６α−ハロ置換−１７β−エストラジオール
   化合物を製造するにあたり、 （ａ）一般構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＯＲ＾IIは低求核性のエステルリービング基部
   分である） を有する化合物をハライドイオン源（前記ハライドイオ
   ンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の陰イオンまたはそれ
   らの混合物）と反応させ、そして（ｂ）前記−ＯＲ＾I
   I部分に対する前記ハ ライドイオンの実質的置換が生ずるまで前記反応を続け
   て立体化学の反転を生じさせる ことを特徴とする１６α−ハロ置換−１７β−エストラ
   ジオール化合物の製法。 １５、（ａ）前記リービング基−ＯＲ＾IIが、トリフレ
   ート基−ＯＳＯ＿２ＣＦ＿３である 特許請求の範囲第１４項に記載の方法。 １６、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
   Ｒ＾ I は水素（Ｈ）またはヒドロキシ保護基であり、
   そしてＲ＾IIIはβ配向性ヒドロキシ保護基である） を有する１６β−ハロ置換−１７β−エストラジオール
   化合物を製造するにあたり、 （ａ）一般構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＯＲ＾IVは低求核性およびβ置換ポテンシャル
   のエステルリービング基部分である） を有する化合物をハライドイオン源（前記ハライドイオ
   ンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の陰イオンまたはそれ
   らの混合物）と反応させ、そして（ｂ）前記ＯＲ＾IV部
   分に対する前記ハラ イドイオンの実質的置換が生ずるまで前記反応を続けて
   立体化学を保持する生成物を生成することを特徴とする
   １６β−ハロ置換−１７β−エストラジオール化合物の
   製法。 １７、（ａ）前記反応後、前記生成物を酸で加水分解し
   て１６β−ハロ−１７β−エストラジオールを生成する
   追加の工程を包含し、そして（ｂ）前記リービング基−
   ＯＲ＾IVが、ト リフレート基−ＯＳＯ＿２ＣＦ＿３であり、そして（ｃ
   ）前記ハライドイオン源が、一般式 ＮＨ＿４＾１＾２＾３ I を有する前記ヨウ素−１２３
   イオンのアンモニウム塩であり、更に次の工程 （ｄ）前記化合物および前記ハライド源 の溶液を前記反応時に溶媒として存在するｔ−ＢｕＯＨ
   で調製する工程、および （ｅ）クラウンエーテルを前記溶液に前 記反応時に添加する工程 を包含する特許請求の範囲１６項に記載の方法。