JPH093092A - 骨損失抑制用医薬製剤 - Google Patents
骨損失抑制用医薬製剤Info
- Publication number
- JPH093092A JPH093092A JP8126985A JP12698596A JPH093092A JP H093092 A JPH093092 A JP H093092A JP 8126985 A JP8126985 A JP 8126985A JP 12698596 A JP12698596 A JP 12698596A JP H093092 A JPH093092 A JP H093092A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- bone
- formula
- dihydroequilenin
- bone loss
- iii
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 骨損失を抑制する製剤を提供する。
【解決手段】 ｄ−エキレニン、１７β−ジヒドロエキ
レニン、または１７α−ジヒドロエキレニンを含有する
製剤を治療を必要とする患者に投与する。
レニン、または１７α−ジヒドロエキレニンを含有する
製剤を治療を必要とする患者に投与する。
Description
【０００１】
【発明の属する利用分野】本発明は、薬学および薬化学
の分野に属し、ヒトの骨損失の抑制方法を提供するもの
である。
の分野に属し、ヒトの骨損失の抑制方法を提供するもの
である。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】本発
明の恩恵を受けるであろう、今日の、骨の主な疾患およ
び容態には、閉経後の骨粗鬆症、子宮摘出した患者、老
人性骨粗鬆症、長期間のコルチコステロイドの治療を受
けている患者、グルココルチコイドまたはステロイド治
療の副作用、クッシング症候群に悩む患者、特に慢性関
節リウマチ、変形性関節炎、パジェット病、骨石灰脱失
症、骨軟化症、悪性の高カルシウ血症、骨転移によるオ
ステオペニア、歯周疾患、および上皮小体亢進が含まれ
る。
明の恩恵を受けるであろう、今日の、骨の主な疾患およ
び容態には、閉経後の骨粗鬆症、子宮摘出した患者、老
人性骨粗鬆症、長期間のコルチコステロイドの治療を受
けている患者、グルココルチコイドまたはステロイド治
療の副作用、クッシング症候群に悩む患者、特に慢性関
節リウマチ、変形性関節炎、パジェット病、骨石灰脱失
症、骨軟化症、悪性の高カルシウ血症、骨転移によるオ
ステオペニア、歯周疾患、および上皮小体亢進が含まれ
る。
【０００３】これらの容態はすべて、骨の分解（骨吸
収）と健康な骨の形成との間の不均衡から生じる骨の正
味の損失によって特徴づけられる。
収）と健康な骨の形成との間の不均衡から生じる骨の正
味の損失によって特徴づけられる。
【０００４】最も一般的な骨疾患の一つは、閉経後の骨
粗鬆症であり、これには米国の６０歳以上の女性の大部
分が悩まされている。閉経後の女性は、骨の正味の損失
を引き起こす骨の代謝回転速度が増加すると同時に循環
エストロゲンレベルが減少する。骨によってその代謝回
転速度は異なり、最も速いのは推骨や前腕などの海綿質
が豊富な部位である。この部位における骨損失の割合
は、閉経後直後で１年あたり４〜５％である。起こった
骨のかさの減少および骨の間隙の拡大は、骨の機械的な
完全性が急速に低下するので骨折の危険性の増大につな
がる。
粗鬆症であり、これには米国の６０歳以上の女性の大部
分が悩まされている。閉経後の女性は、骨の正味の損失
を引き起こす骨の代謝回転速度が増加すると同時に循環
エストロゲンレベルが減少する。骨によってその代謝回
転速度は異なり、最も速いのは推骨や前腕などの海綿質
が豊富な部位である。この部位における骨損失の割合
は、閉経後直後で１年あたり４〜５％である。起こった
骨のかさの減少および骨の間隙の拡大は、骨の機械的な
完全性が急速に低下するので骨折の危険性の増大につな
がる。
【０００５】大体、２,０００〜２,５００万人の女性が
推骨を骨折していることが分かっており、男性の数も増
加してきているが、アメリカだけでも年間２５０,００
０件の臀部骨折がさらに報告されている。後者の場合、
最初の２年間での死亡率は１２％であり、約３０％の患
者が骨折後に自宅での看護を必要とする。その結果、罹
病率の増加、および生活の発展、可動性並びに質の低下
をもたらし、骨折の治療が遅く不完全なことから生じる
併発症のために死亡率が増加する。経済的な重要性も工
業国における人口の高齢化のために増大することが予想
され、それは既に深刻なものになっている。
推骨を骨折していることが分かっており、男性の数も増
加してきているが、アメリカだけでも年間２５０,００
０件の臀部骨折がさらに報告されている。後者の場合、
最初の２年間での死亡率は１２％であり、約３０％の患
者が骨折後に自宅での看護を必要とする。その結果、罹
病率の増加、および生活の発展、可動性並びに質の低下
をもたらし、骨折の治療が遅く不完全なことから生じる
併発症のために死亡率が増加する。経済的な重要性も工
業国における人口の高齢化のために増大することが予想
され、それは既に深刻なものになっている。
【０００６】閉経後の骨粗鬆症は、卵巣によるエストロ
ゲンの産生の停止による骨の多量の急速な損失によって
特徴づけられる。米国および他の多くの国における現在
の好ましい治療は、骨粗鬆症の骨損失の進行を制限する
ためのエストロゲン置換治療である。エストロゲンは、
骨および心臓血管の組織に対しては有益な効果を有して
いるが、月経の再発、乳房痛、子宮癌の危険性の増加、
および認知された乳癌の危険性の増加を含む副作用の問
題のために、患者の同意は得にくい。しかも骨粗鬆症の
男性は、エストロゲン治療に反対する傾向にある。
ゲンの産生の停止による骨の多量の急速な損失によって
特徴づけられる。米国および他の多くの国における現在
の好ましい治療は、骨粗鬆症の骨損失の進行を制限する
ためのエストロゲン置換治療である。エストロゲンは、
骨および心臓血管の組織に対しては有益な効果を有して
いるが、月経の再発、乳房痛、子宮癌の危険性の増加、
および認知された乳癌の危険性の増加を含む副作用の問
題のために、患者の同意は得にくい。しかも骨粗鬆症の
男性は、エストロゲン治療に反対する傾向にある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】ホルモン置換治療レジメ
における主要な治療薬として頻繁に処方される「エスト
ロゲン」の一つにプレマリン（登録商標）がある。プレ
マリンは、妊娠馬の尿から抽出された組成物であり、エ
ストロンサルフェート 約４５％ 、エキリンサルフェー
ト ２５％ 、１７α−ジヒドロエキリンサルフェート
１５％ 、および微量の１７α−ジヒドロエキリン、１
７β−エストラジオール、１７β−ジヒドロエキリン、
１７β−ジヒドロエキレニン、１７α−エストラジオー
ル、および１７α−ジヒドロエキレニンなどの他のＢ環
不飽和の標準的エストロゲン類を含有していることがよ
く知られている。これら微量成分はそれぞれ、プレマリ
ン中で硫酸エステルとして存在する。プレマリンの成分
の大部分は微量で存在しているが、骨損失を抑制する活
性を含め、プレマリンの生物学的な効果は、これら種々
の成分の効果を合計したものであるということが当業者
には認識されている［例えばBhavnoni，B.R，Endocrine
Reviews，９巻（４），３９６〜４１６，４０６（１９
８８年）を参照されたい］。それとは逆に、本発明はプ
レマリンのある特定の成分を、より正確には、妊娠馬の
尿のある特定の成分自体を投与した場合に骨損失を抑制
し得るという発見に関するものである。
における主要な治療薬として頻繁に処方される「エスト
ロゲン」の一つにプレマリン（登録商標）がある。プレ
マリンは、妊娠馬の尿から抽出された組成物であり、エ
ストロンサルフェート 約４５％ 、エキリンサルフェー
ト ２５％ 、１７α−ジヒドロエキリンサルフェート
１５％ 、および微量の１７α−ジヒドロエキリン、１
７β−エストラジオール、１７β−ジヒドロエキリン、
１７β−ジヒドロエキレニン、１７α−エストラジオー
ル、および１７α−ジヒドロエキレニンなどの他のＢ環
不飽和の標準的エストロゲン類を含有していることがよ
く知られている。これら微量成分はそれぞれ、プレマリ
ン中で硫酸エステルとして存在する。プレマリンの成分
の大部分は微量で存在しているが、骨損失を抑制する活
性を含め、プレマリンの生物学的な効果は、これら種々
の成分の効果を合計したものであるということが当業者
には認識されている［例えばBhavnoni，B.R，Endocrine
Reviews，９巻（４），３９６〜４１６，４０６（１９
８８年）を参照されたい］。それとは逆に、本発明はプ
レマリンのある特定の成分を、より正確には、妊娠馬の
尿のある特定の成分自体を投与した場合に骨損失を抑制
し得るという発見に関するものである。
【０００８】したがって本発明は、有効量のｄ−エキレ
ニン、１７β−ジヒドロエキレニン、または１７α−ジ
ヒドロエキレニン、またはその薬学的に許容し得る塩を
治療を必要とする患者に投与することからなる骨損失を
抑制するための方法を提供する。本発明の方法によって
期待される骨損失の抑制は、医学的処置および／または
予防的処置を適切に含むものである。したがって、「治
療を必要とする患者」なる語は、骨損失に悩まされてい
る個人、並びに将来骨損失の危険性のある個人を意味す
る。また本発明は、ｄ−エキレニン、１７β−ジヒドロ
エキレニン、１７α−ジヒドロエキレニンを薬学的に許
容し得る担体、希釈剤、または賦形剤と共に含む医薬組
成物をも提供する。
ニン、１７β−ジヒドロエキレニン、または１７α−ジ
ヒドロエキレニン、またはその薬学的に許容し得る塩を
治療を必要とする患者に投与することからなる骨損失を
抑制するための方法を提供する。本発明の方法によって
期待される骨損失の抑制は、医学的処置および／または
予防的処置を適切に含むものである。したがって、「治
療を必要とする患者」なる語は、骨損失に悩まされてい
る個人、並びに将来骨損失の危険性のある個人を意味す
る。また本発明は、ｄ−エキレニン、１７β−ジヒドロ
エキレニン、１７α−ジヒドロエキレニンを薬学的に許
容し得る担体、希釈剤、または賦形剤と共に含む医薬組
成物をも提供する。
【０００９】本発明の方法に使用される化合物は、当業
者にはよく知られているものである。ｄ−エキレニン
（I）、１７β−ジヒドロエキレニン（II）、１７α−
ジヒドロエキレニン（III）を以下に示す。
者にはよく知られているものである。ｄ−エキレニン
（I）、１７β−ジヒドロエキレニン（II）、１７α−
ジヒドロエキレニン（III）を以下に示す。
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【００１０】式（I）の化合物、ｄ−エキレニンは、当
業者にはよく知られており、市販（例えば、シグマ・ケ
ミカル・カンパニー、セントルイス、ミズーリ州）によ
り、妊娠馬の尿から単離された［例えば、Giraundら，C
ompt．Rend，１９５巻，９８１〜９８３頁（１９３２
年）を参照されたい］ものが入手できるか、または種々
の公知方法［例えば、“The Total Synthesis of Natur
al Produts（天然物の完全合成）”第２巻，６４２〜６
６３頁，ApSimon編，ジョン・ワイリ−・アンド・サン
ズ（John Wiley & Sons），ニューヨーク，（１９７３
年）；Narashimhanら，ジャーナル・オブ・ケミカル・
ソサエティー・パーキン・トランスアクションズ Ｉ
（J．Chem．Soc．Perkin Trans．Ｉ）：１４３５〜１４
３９頁（１９８４年）；およびジャーナル・オブ・ケミ
カル・ソサエティー・ケミカル・コミュニケーションズ
（J．Chem．Soc．Chem．Commun.）：１５４４〜１５４
６頁（１９９０年）を参照されたい］にて調製し得る。
業者にはよく知られており、市販（例えば、シグマ・ケ
ミカル・カンパニー、セントルイス、ミズーリ州）によ
り、妊娠馬の尿から単離された［例えば、Giraundら，C
ompt．Rend，１９５巻，９８１〜９８３頁（１９３２
年）を参照されたい］ものが入手できるか、または種々
の公知方法［例えば、“The Total Synthesis of Natur
al Produts（天然物の完全合成）”第２巻，６４２〜６
６３頁，ApSimon編，ジョン・ワイリ−・アンド・サン
ズ（John Wiley & Sons），ニューヨーク，（１９７３
年）；Narashimhanら，ジャーナル・オブ・ケミカル・
ソサエティー・パーキン・トランスアクションズ Ｉ
（J．Chem．Soc．Perkin Trans．Ｉ）：１４３５〜１４
３９頁（１９８４年）；およびジャーナル・オブ・ケミ
カル・ソサエティー・ケミカル・コミュニケーションズ
（J．Chem．Soc．Chem．Commun.）：１５４４〜１５４
６頁（１９９０年）を参照されたい］にて調製し得る。
【００１１】同様に、１７α−、１７β−ジヒドロエキ
レニンは、妊娠馬の尿から単離し得るか、または当業者
に公知の方法によりｄ−エキレニンから調製し得る。典
型的には、１７β−ジヒドロエキレニンは、デビッド
（David）が、Acta Brev．Nederland，４巻，６３頁
（１９３４年）に記載している方法またはキャロル（Ca
rol）らがジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミス
トリー（J．Biol．Chem.），１８５巻 ，２６７頁 ,
（１９５０年）に記載している方法に本質的に従い、標
準的な還元法によりｄ−エキレニンから調製し得る。１
７β−ジヒドロエキレニンを調製したら、１７α−ジヒ
ドロエキレニンを標準的な転移反応により調製する［例
えばOchsnerら，ステロイド（Steroids），４２巻 ，５
５５頁 ,（１９８３年）を参照されたい］。
レニンは、妊娠馬の尿から単離し得るか、または当業者
に公知の方法によりｄ−エキレニンから調製し得る。典
型的には、１７β−ジヒドロエキレニンは、デビッド
（David）が、Acta Brev．Nederland，４巻，６３頁
（１９３４年）に記載している方法またはキャロル（Ca
rol）らがジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミス
トリー（J．Biol．Chem.），１８５巻 ，２６７頁 ,
（１９５０年）に記載している方法に本質的に従い、標
準的な還元法によりｄ−エキレニンから調製し得る。１
７β−ジヒドロエキレニンを調製したら、１７α−ジヒ
ドロエキレニンを標準的な転移反応により調製する［例
えばOchsnerら，ステロイド（Steroids），４２巻 ，５
５５頁 ,（１９８３年）を参照されたい］。
【００１２】式（I）（II）および（III）の化合物は、
硫酸エステルとして天然に存在する。これらの化合物
は、本発明の方法で使用するように使用し得るか、また
は好ましくは、骨損失の抑制のために投与する前に脱硫
する。脱硫は、標準的な方法によって行う。さらに、標
準的な方法によって調製される式（I）、（II）および
（III）の化合物の薬学的に許容し得る塩もまた、本発
明の方法に使用し得る。
硫酸エステルとして天然に存在する。これらの化合物
は、本発明の方法で使用するように使用し得るか、また
は好ましくは、骨損失の抑制のために投与する前に脱硫
する。脱硫は、標準的な方法によって行う。さらに、標
準的な方法によって調製される式（I）、（II）および
（III）の化合物の薬学的に許容し得る塩もまた、本発
明の方法に使用し得る。
【００１３】
【実施例】試験手順 骨損失の抑制 I 生後６ヶ月の雌性Sprague Dawley ラット（体重範囲２
７５〜３５０ｇ：Harlan Sprague Dawley，インディア
ナポリス，インディアナ州）をこの試験に使用する。卵
巣摘出（又は対照のためにSham外科的手法）は販売元で
行われる。ラットを手術の翌日に輸送し、金属製の吊り
かごに入れる。室温を、最小相対湿度４０％で２２.２
±１.７℃に維持し、室内を０６００時間で開始する１
２時間の明／暗の周期に維持する。ラットに餌（Teklad
diet、ＴＢ ８９２２２、カルシウム０.５％、リン
０.５％；マディソン、ウィスコンシン州）および水を
自由に与え、実験操作の前にこれら輸送後の条件に１日
順化させる。
７５〜３５０ｇ：Harlan Sprague Dawley，インディア
ナポリス，インディアナ州）をこの試験に使用する。卵
巣摘出（又は対照のためにSham外科的手法）は販売元で
行われる。ラットを手術の翌日に輸送し、金属製の吊り
かごに入れる。室温を、最小相対湿度４０％で２２.２
±１.７℃に維持し、室内を０６００時間で開始する１
２時間の明／暗の周期に維持する。ラットに餌（Teklad
diet、ＴＢ ８９２２２、カルシウム０.５％、リン
０.５％；マディソン、ウィスコンシン州）および水を
自由に与え、実験操作の前にこれら輸送後の条件に１日
順化させる。
【００１４】式（I）、（II）および（III）の化合物の
調製物を２０％ β−シクロデキストリン（ＣＤＸ）中
で調製し、対照ビークルとして２０％ ＣＤＸを調製す
る。同じく２０％ ＣＤＸ中に溶解した１７α−エチニ
ル−エストラジオール（シグマ・ケミカル社，セントル
イス，ミズーリ州より入手）をこれら試験の内部標準と
して使用する。
調製物を２０％ β−シクロデキストリン（ＣＤＸ）中
で調製し、対照ビークルとして２０％ ＣＤＸを調製す
る。同じく２０％ ＣＤＸ中に溶解した１７α−エチニ
ル−エストラジオール（シグマ・ケミカル社，セントル
イス，ミズーリ州より入手）をこれら試験の内部標準と
して使用する。
【００１５】卵巣摘出から３日目に被験化合物の投与を
開始する。２０％ＣＤＸ、式（Ｉ）、（II）、または
（III）の化合物（０.０１〜１０ｍg／ｋg）、又は内部
標準の経口栄養を３５日間連続して毎日与える。最後に
投与した後の晩にラットを断食させる。ラットをケタセ
ット（Ketaset）（登録商標）とロンパン（Rompun）
（登録商標）（それぞれ６７及び６.７ｍg／ｋg）の混
合物で麻酔し、翌朝に心臓穿刺により３ｍLの血液試料
を得る。次いでラットを二酸化炭素で窒息させ、体重及
び子宮重量を記録する。次のＸ線測定のために、各ラッ
トから左の大腿骨および脛骨を切除する。
開始する。２０％ＣＤＸ、式（Ｉ）、（II）、または
（III）の化合物（０.０１〜１０ｍg／ｋg）、又は内部
標準の経口栄養を３５日間連続して毎日与える。最後に
投与した後の晩にラットを断食させる。ラットをケタセ
ット（Ketaset）（登録商標）とロンパン（Rompun）
（登録商標）（それぞれ６７及び６.７ｍg／ｋg）の混
合物で麻酔し、翌朝に心臓穿刺により３ｍLの血液試料
を得る。次いでラットを二酸化炭素で窒息させ、体重及
び子宮重量を記録する。次のＸ線測定のために、各ラッ
トから左の大腿骨および脛骨を切除する。
【００１６】大腿骨の末端部をＮｏｒｌａｎｄ ＮＸＲ
−１２００Ｘ線装置を用いて、電圧４７ｋＶ及びコント
ラスト４.５でＸ線検査する。デジタル化されたＸ線画
像をマッキントッシュコンピューターステーションに直
接伝送し、Ｕｌｔｉｍａｇｅソフトウェアプログラムを
用いてＸ線スキャンの画像解析を行う。通常０〜６０の
範囲の至適のグレースケールで、成長板近傍の興味ある
標準領域におけるピクセルの総数を測定することによっ
て定量を行う。
−１２００Ｘ線装置を用いて、電圧４７ｋＶ及びコント
ラスト４.５でＸ線検査する。デジタル化されたＸ線画
像をマッキントッシュコンピューターステーションに直
接伝送し、Ｕｌｔｉｍａｇｅソフトウェアプログラムを
用いてＸ線スキャンの画像解析を行う。通常０〜６０の
範囲の至適のグレースケールで、成長板近傍の興味ある
標準領域におけるピクセルの総数を測定することによっ
て定量を行う。
【００１７】別法として、Dichte Software version 5.
1およびｖｏｘｅｌサイズ０.１４９×０.１４９×１.０
mmを使用する９６０ｐＱＣＴ（Ｎｏｒｌａｎｄ／Ｓｔｒ
ａｔｅｃ，Ｆｔ．Ａｔｋｉｎｓｏｎ，ウィスコンシン
州）を使用して、脛骨近傍の体積当たりのミネラル密度
（ｍg／ｃｍ3）およびミネラル含量（ｍg）を分析す
る。ハイドロキシアパタイトファントムおよび種々の領
域のＣＯＭＡＣ ヨーロピアン・フォアアーム・ファン
トムを使用すれば、この装置は、精度（accuracy）９％
（ＴＭＤ，ｍg／ｃｍ3 ハイドロキシアパタイト）であ
り、精度（precision）は１％であった。ｄ−エキレニ
ンに関する各群６〜８匹のラットのデータを表１に記載
する。「＊」は、分散の一元的分析により比較したと
き、Ｏｖｘから統計学的に有意差を有することを示す
（ｐ＜０.０２３，Fisher ＰＬＳＤ）。
1およびｖｏｘｅｌサイズ０.１４９×０.１４９×１.０
mmを使用する９６０ｐＱＣＴ（Ｎｏｒｌａｎｄ／Ｓｔｒ
ａｔｅｃ，Ｆｔ．Ａｔｋｉｎｓｏｎ，ウィスコンシン
州）を使用して、脛骨近傍の体積当たりのミネラル密度
（ｍg／ｃｍ3）およびミネラル含量（ｍg）を分析す
る。ハイドロキシアパタイトファントムおよび種々の領
域のＣＯＭＡＣ ヨーロピアン・フォアアーム・ファン
トムを使用すれば、この装置は、精度（accuracy）９％
（ＴＭＤ，ｍg／ｃｍ3 ハイドロキシアパタイト）であ
り、精度（precision）は１％であった。ｄ−エキレニ
ンに関する各群６〜８匹のラットのデータを表１に記載
する。「＊」は、分散の一元的分析により比較したと
き、Ｏｖｘから統計学的に有意差を有することを示す
（ｐ＜０.０２３，Fisher ＰＬＳＤ）。
【００１８】
【表１】 Ｄ−エキレニン治療ラットの脛骨近傍 試験群 体積当たりの骨ミネラル密度 骨ミネラル含量 (ｎ＝６) （ｍg／ｃｍ3） （ｍg） Ｓｈａｍ ６３６±１５＊ １２.５±.３８＊ Ｏｖｘ ５３７±１１ １０.０±.２７ ０.１ｍg／ｋg／日 ５６２±１１ １１.０±.２５ １.０ｍg／ｋg／日 ５６８±１３ １０.７±.３９ ３ ｍg／ｋg／日 ６１５± ９＊ １１.４±.４６＊ １０ ｍg／ｋg／日 ６００± ９＊ １１.１±.３４＊エチニルエストラジオール ６０８±１１＊ １２.０±.２０＊
【００１９】前記の式（I）、（II）、および（III）
は、骨損失の抑制に有用である一方、標準的なエストロ
ゲン治療と比較して患者に対する安全性の限界を改善す
る。
は、骨損失の抑制に有用である一方、標準的なエストロ
ゲン治療と比較して患者に対する安全性の限界を改善す
る。
【００２０】骨損失の抑制 II 骨損失の結果としての骨折の比率は、骨ミネラル密度と
逆の相関関係にある。しかし、骨密度の変化はゆっくり
と起こるので、長い年月にわたってでしか有意に測定さ
れない。しかし、骨代謝における変化を反映する種々の
迅速に応答する生物学的パラメーターを測定することに
より、式（I）、（II）、および（III）の化合物が骨ミ
ネラル密度および骨損失に対するプラスの効果を有する
ことを証明することは可能である。典型的には、患者を
８週間から３年の期間治療する。治療前、治療中および
治療の終了時に血液および尿を採取する。ポジティブコ
ントロールおよびネガティブコントロールとして、エス
トロゲンおよび偽薬をそれぞれ投与する。
逆の相関関係にある。しかし、骨密度の変化はゆっくり
と起こるので、長い年月にわたってでしか有意に測定さ
れない。しかし、骨代謝における変化を反映する種々の
迅速に応答する生物学的パラメーターを測定することに
より、式（I）、（II）、および（III）の化合物が骨ミ
ネラル密度および骨損失に対するプラスの効果を有する
ことを証明することは可能である。典型的には、患者を
８週間から３年の期間治療する。治療前、治療中および
治療の終了時に血液および尿を採取する。ポジティブコ
ントロールおよびネガティブコントロールとして、エス
トロゲンおよび偽薬をそれぞれ投与する。
【００２１】患者は、潜在的な骨損失に対するエストロ
ゲン置換治療の候補者と考えられる４５〜６５歳の健康
な閉経後（外科手術を受けた、または受けていない）の
女性か、または骨損失の臨床的な兆候（例えば、身長の
縮み）が現れている同年齢またはそれより年長の患者の
どちらかである。
ゲン置換治療の候補者と考えられる４５〜６５歳の健康
な閉経後（外科手術を受けた、または受けていない）の
女性か、または骨損失の臨床的な兆候（例えば、身長の
縮み）が現れている同年齢またはそれより年長の患者の
どちらかである。
【００２２】この試験の開始にあたり、以下のいずれか
の投薬を受けている患者は、系統的にこの試験から除外
される；ビタミンＤ、コルチコステロイド、抗脂血症
薬、チアザイド、抗通風薬、サリチル酸塩、フェノチア
ジン、スルホン酸塩、テトラサイクリン、ネオマイシ
ン、および駆虫薬。エストロゲン、プロゲスチン、また
はアンドロゲン治療をこの試験を開始する３カ月前以内
に受けた患者；カルシトニン、フルオライド、またはビ
スホスホネート治療を受けたことのある患者；糖尿病患
者；過去５年以内に癌の経歴のある患者；診断されてい
ないまたは異常な生殖器の出血を伴っている患者；血栓
症を伴っているかまたは血栓症の経歴のある患者；肝機
能または腎機能を害している患者；甲状腺機能が異常で
ある患者；医学的または精神医学的危険因子の少ない患
者；アルコールを過剰に消費しているかまたは薬物を乱
用している患者。
の投薬を受けている患者は、系統的にこの試験から除外
される；ビタミンＤ、コルチコステロイド、抗脂血症
薬、チアザイド、抗通風薬、サリチル酸塩、フェノチア
ジン、スルホン酸塩、テトラサイクリン、ネオマイシ
ン、および駆虫薬。エストロゲン、プロゲスチン、また
はアンドロゲン治療をこの試験を開始する３カ月前以内
に受けた患者；カルシトニン、フルオライド、またはビ
スホスホネート治療を受けたことのある患者；糖尿病患
者；過去５年以内に癌の経歴のある患者；診断されてい
ないまたは異常な生殖器の出血を伴っている患者；血栓
症を伴っているかまたは血栓症の経歴のある患者；肝機
能または腎機能を害している患者；甲状腺機能が異常で
ある患者；医学的または精神医学的危険因子の少ない患
者；アルコールを過剰に消費しているかまたは薬物を乱
用している患者。
【００２３】エストロゲン治療群の患者を用いる場合に
は、０.６２５ｍg／日投与し、式（I）の化合物の試験
群は、１日に、０.１ｍg〜５０ｍg、好ましくは１ｍg〜
２０ｍg投与する。すべての試験群に、カプセル、錠
剤、または溶液剤の形で経口投与する。
は、０.６２５ｍg／日投与し、式（I）の化合物の試験
群は、１日に、０.１ｍg〜５０ｍg、好ましくは１ｍg〜
２０ｍg投与する。すべての試験群に、カプセル、錠
剤、または溶液剤の形で経口投与する。
【００２４】試験は、主治医とその患者の両者に、その
患者にどの治療群が割り当てられているかを知らせな
い、二重盲検式の試験である。
患者にどの治療群が割り当てられているかを知らせな
い、二重盲検式の試験である。
【００２５】各患者の基礎検定には、尿のカルシウム、
クレアチニン、ヒドロキシプロリン、およびピリジノリ
ン架橋物の定量が含まれる。血液試料を骨癌の血清レベ
ル、骨特異的アルカリホスファターゼ、およびコレステ
ロールレベルについて測定する。基礎検定には、子宮の
生体組織検査を含む子宮の検定も含まれる。
クレアチニン、ヒドロキシプロリン、およびピリジノリ
ン架橋物の定量が含まれる。血液試料を骨癌の血清レベ
ル、骨特異的アルカリホスファターゼ、およびコレステ
ロールレベルについて測定する。基礎検定には、子宮の
生体組織検査を含む子宮の検定も含まれる。
【００２６】次に診断医に面会するまでの間は、治療に
応じて上記パラメーターの測定を繰り返す。
応じて上記パラメーターの測定を繰り返す。
【００２７】次の長期間の試験は、二重光子Ｘ線吸光光
度分析法（ＤＸＡまたはＱＣＴ）の使用による骨密度の
直接測定、および治療レジメに関連した骨折率の測定も
組み込むことができる。
度分析法（ＤＸＡまたはＱＣＴ）の使用による骨密度の
直接測定、および治療レジメに関連した骨折率の測定も
組み込むことができる。
【００２８】「薬学的に効果的な用量」なる用語は、式
（I）の化合物、抗吸収剤または同化促進剤の用量を記
載するために本明細書中で使用されており、患者に効果
的な治療または抑制をもたらす投与量と定義する。
（I）の化合物、抗吸収剤または同化促進剤の用量を記
載するために本明細書中で使用されており、患者に効果
的な治療または抑制をもたらす投与量と定義する。
【００２９】本治療法を実施するための式（I）、（I
I）、または（III）の化合物の投与は、このような治療
または予防を必要とする患者に、選択された化合物の効
果的な量を投与することにより実行される。本発明の方
法による予防的投与の必要性は、よく知られた危険因子
を使って決定する。個々の化合物の効果的な量は、最終
的な分析において、その症例に携わっている医師により
決定されるが、治療される厳密な病気、その病気の重さ
およびその患者が悩まされている他の病気または状態、
選択した投与経路、その患者が同時に必要とし得る他の
薬物または治療などの因子、および医師の判断によるそ
の他の因子に依存する。本化合物は非常に低濃度で活性
であり、したがって低い投与量レベルで活性であるの
で、予期される副作用または他の治療または薬物との交
差反応を僅かに伴うだけで、効果的な骨損失の抑制を可
能にしているということが観察されよう。したがって、
式（I）の化合物の典型的な１日当たりの投与量は、１
日当たり約０.０２ｍg〜約２００ｍgの範囲である。よ
り好ましい１日当たりの投与量は、約０.５ｍg〜約５０
ｍgの範囲である。本化合物は、医師の判断により好ま
しいと思われる、１日に１回投与するか、またはこの投
与量を間隔をおきながら１日数回に分服する。
I）、または（III）の化合物の投与は、このような治療
または予防を必要とする患者に、選択された化合物の効
果的な量を投与することにより実行される。本発明の方
法による予防的投与の必要性は、よく知られた危険因子
を使って決定する。個々の化合物の効果的な量は、最終
的な分析において、その症例に携わっている医師により
決定されるが、治療される厳密な病気、その病気の重さ
およびその患者が悩まされている他の病気または状態、
選択した投与経路、その患者が同時に必要とし得る他の
薬物または治療などの因子、および医師の判断によるそ
の他の因子に依存する。本化合物は非常に低濃度で活性
であり、したがって低い投与量レベルで活性であるの
で、予期される副作用または他の治療または薬物との交
差反応を僅かに伴うだけで、効果的な骨損失の抑制を可
能にしているということが観察されよう。したがって、
式（I）の化合物の典型的な１日当たりの投与量は、１
日当たり約０.０２ｍg〜約２００ｍgの範囲である。よ
り好ましい１日当たりの投与量は、約０.５ｍg〜約５０
ｍgの範囲である。本化合物は、医師の判断により好ま
しいと思われる、１日に１回投与するか、またはこの投
与量を間隔をおきながら１日数回に分服する。
【００３０】本発明の方法の化合物は、経口、経腸、経
皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含むあらゆ
る投与経路で投与でき、化合物は投与前に製剤化してお
くのが好ましい。したがって、本発明の別の態様は、効
果的な量の式（I）、（II）、または（III）の化合物ま
たはその薬学的に許容し得る塩およびその薬学的に許容
し得る担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬製剤で
ある。
皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含むあらゆ
る投与経路で投与でき、化合物は投与前に製剤化してお
くのが好ましい。したがって、本発明の別の態様は、効
果的な量の式（I）、（II）、または（III）の化合物ま
たはその薬学的に許容し得る塩およびその薬学的に許容
し得る担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬製剤で
ある。
【００３１】製剤中、活性成分は製剤重量の１％ 〜９
９％を占める。「薬学的に許容し得る」なる用語は、担
体、希釈剤、または賦形剤が、製剤の他の成分と適合し
なければならず、製剤の服用者に対して有毒であっては
ならないということを意味する。
９％を占める。「薬学的に許容し得る」なる用語は、担
体、希釈剤、または賦形剤が、製剤の他の成分と適合し
なければならず、製剤の服用者に対して有毒であっては
ならないということを意味する。
【００３２】本製剤は、よく知られている、容易に入手
できる材料を用いて、公知の方法により製造する。本発
明の製剤の製造において、活性成分をカプセル、サシェ
剤、紙、または他の容器の形にし得る担体と通常は混合
し得る。担体が希釈剤として提供されるとき、担体は活
性成分のビークル、賦形剤又は媒体として作用する固
体、半固体、又は液体の物質である。したがって、本製
剤は錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ
剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、
エアロゾル剤（固体としての、あるいは液体媒体中
の）、軟質又は硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射
用液剤、滅菌包装散剤などの剤型にすることができる。
できる材料を用いて、公知の方法により製造する。本発
明の製剤の製造において、活性成分をカプセル、サシェ
剤、紙、または他の容器の形にし得る担体と通常は混合
し得る。担体が希釈剤として提供されるとき、担体は活
性成分のビークル、賦形剤又は媒体として作用する固
体、半固体、又は液体の物質である。したがって、本製
剤は錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ
剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、
エアロゾル剤（固体としての、あるいは液体媒体中
の）、軟質又は硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射
用液剤、滅菌包装散剤などの剤型にすることができる。
【００３３】次の製剤例は単なる例示であって本発明の
範囲の限定を何ら意図するものではない。「活性成分」
なる用語は、勿論、式（I）の化合物又はその薬学的に
許容し得る塩を意味する。
範囲の限定を何ら意図するものではない。「活性成分」
なる用語は、勿論、式（I）の化合物又はその薬学的に
許容し得る塩を意味する。
【００３４】製 剤 １ 硬質ゼラチンカプセルを次の成分を用いて製造する。 成 分 用量（ｍｇ/カプセル） 式(I)、(II)、または(III)の化合物 ２０ 乾燥デンプン ４００ ステアリン酸マグネシウム １０ 合 計 ４３０ｍｇ
【００３５】製 剤 ２ 錠剤を次の成分を用いて製造する。 成 分 用量（ｍｇ／錠剤） 式(I)、(II)、または(III)の化合物 ４０ セルロース（微結晶） ６００ 二酸化ケイ素（ヒューム） １０ ステアリン酸 ５ 合 計 ６５５ｍg 成分を混合し、圧縮して各重量６５５ｍgの錠剤を形成
する。
する。
【００３６】 製 剤 ３ 成 分 用量（ｍｇ／錠剤） 式(I)、(II)、または(III)の化合物 １０ デンプン ７０ セルロース（微結晶） ６０ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ４ ナトリウムカルボキシメチルデンプン ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 合 計 １５０ｍg 活性成分、デンプン及びセルロースはＮｏ.４５メッシ
ュＵ.Ｓ.シーブに通し充分に混合する。ポリビニルピロ
リドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、次いで、
この混合物をＮｏ.１４メッシュＵ.Ｓ.シーブに通す。
得られた顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎｏ.１８メッシュＵ.
Ｓ.シーブに通す。ナトリウムカルボキシメチルデンプ
ン、ステアリン酸マグネシウム及びタルクをあらかじめ
Ｎｏ.６０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、次いで顆粒に
加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍg
の錠剤を得る。
ュＵ.Ｓ.シーブに通し充分に混合する。ポリビニルピロ
リドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、次いで、
この混合物をＮｏ.１４メッシュＵ.Ｓ.シーブに通す。
得られた顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎｏ.１８メッシュＵ.
Ｓ.シーブに通す。ナトリウムカルボキシメチルデンプ
ン、ステアリン酸マグネシウム及びタルクをあらかじめ
Ｎｏ.６０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、次いで顆粒に
加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍg
の錠剤を得る。
【００３７】製 剤 ４ それぞれ８０ｍgの活性成分を含有するカプセル剤を次
のように製造する。 成 分 用量（ｍｇ/カプセル） 式(I)、(II)、または(III)の化合物 ８０ デンプン ５８ セルロース（微結晶） ５８ ステアリン酸マグネシウム ４ 合 計 ２００ｍg 活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸
マグネシウムを混合し、Ｎｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.シー
ブに通し、容量２００ｍgの硬質ゼラチンカプセル中へ
充填する。
のように製造する。 成 分 用量（ｍｇ/カプセル） 式(I)、(II)、または(III)の化合物 ８０ デンプン ５８ セルロース（微結晶） ５８ ステアリン酸マグネシウム ４ 合 計 ２００ｍg 活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸
マグネシウムを混合し、Ｎｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.シー
ブに通し、容量２００ｍgの硬質ゼラチンカプセル中へ
充填する。
【００３８】製 剤 ５ 各用量中に活性成分を２５ｍg含有する坐剤を次のよう
に製造する。 成 分 用量（ｍｇ／坐剤） 式(I)、(II)、または(III)の化合物 ２５ 飽和脂肪酸グリセリド ２,０００ 活性成分をＮｏ.６０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通して、
あらかじめ必要最小限の加熱で融解した飽和脂肪酸グリ
セリドに懸濁する。次いでこの混合物を公称容量２ｇの
坐剤用の型に入れ、冷却する。
に製造する。 成 分 用量（ｍｇ／坐剤） 式(I)、(II)、または(III)の化合物 ２５ 飽和脂肪酸グリセリド ２,０００ 活性成分をＮｏ.６０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通して、
あらかじめ必要最小限の加熱で融解した飽和脂肪酸グリ
セリドに懸濁する。次いでこの混合物を公称容量２ｇの
坐剤用の型に入れ、冷却する。
【００３９】製 剤 ６ 各製剤の５ｍｌ用量中に活性成分を５０ｍg含有する懸
濁剤を次のように製造する。 成 分 用量 式(I)、(II)、または(III)の化合物 ５０ｍg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍg シロップ １.２５ｍＬ 安息香酸溶液 ０．１０ｍL 香料 ｑ.ｖ. 着色料 ｑ.ｖ. 精製水を加えて５ｍｌとする 薬物をＮｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合し
てなめらかなペーストにする。安息香酸溶液、香料、及
び着色料を撹拌しながら少量の水で希釈する。次いで、
水を加えて必要な体積にする。
濁剤を次のように製造する。 成 分 用量 式(I)、(II)、または(III)の化合物 ５０ｍg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍg シロップ １.２５ｍＬ 安息香酸溶液 ０．１０ｍL 香料 ｑ.ｖ. 着色料 ｑ.ｖ. 精製水を加えて５ｍｌとする 薬物をＮｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合し
てなめらかなペーストにする。安息香酸溶液、香料、及
び着色料を撹拌しながら少量の水で希釈する。次いで、
水を加えて必要な体積にする。
【００４０】製 剤 ７ 静脈製剤は次のように製造し得る。 成 分 用 量 式(I)、(II)、または(III)の化合物 １０ｍg 等張食塩水 １,０００ｍL 上記成分の溶液を患者に通常１分間に約１ｍLの速度で
静脈投与する。
静脈投与する。
フロントページの続き (72)発明者 ジェフリー・アラン・ドッジ アメリカ合衆国46236インディアナ州イン ディアナポリス、インディアン・レイク・ ブールバード11134番 (72)発明者 マサヒコ・サトー アメリカ合衆国46033インディアナ州カー メル、ホーソーン・ドライブ96番 (72)発明者 ナ・ノラ・ヤン アメリカ合衆国46033インディアナ州カー メル、レイク・ポイント・ドライブ5192番
Claims (3)
- 【請求項１】 ヒトの骨損失の抑制に使用するための、
式（I）、（II）、または（III）： 【化１】 【化２】 【化３】 で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 【請求項２】 薬学的に許容し得る担体、希釈剤、また
は賦形剤と共に、式（I）、（II）、または（III）： 【化４】 【化５】 【化６】 で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を必
須成分として含む医薬組成物。 - 【請求項３】 薬学的に許容し得る担体、希釈剤、また
は賦形剤と共に、式（I）、（II）、または（III） 【化７】 【化８】 【化９】 で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を必
須成分として含む、ヒトの骨損失の抑制に適した医薬組
成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/448,061 US5545635A (en) | 1995-05-23 | 1995-05-23 | Inhibiting bone loss with equilenin |
| US08/448061 | 1995-05-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH093092A true JPH093092A (ja) | 1997-01-07 |
Family
ID=23778860
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8126985A Withdrawn JPH093092A (ja) | 1995-05-23 | 1996-05-22 | 骨損失抑制用医薬製剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5545635A (ja) |
| EP (1) | EP0744176A3 (ja) |
| JP (1) | JPH093092A (ja) |
| CA (1) | CA2177115A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100368103B1 (ko) * | 1998-05-28 | 2004-05-20 | 주식회사 태평양 | 에스트로겐유도체및그의염,및이를함유하는모발생장촉진조성물 |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5719137A (en) * | 1996-12-03 | 1998-02-17 | Wake Forest University | Method of preventing neurodegeneration and cognitive dysfunction using 17α-dihydroequilenin |
| US7022688B1 (en) | 1996-12-10 | 2006-04-04 | Wyeth | Use of 17β-dihydroequilenin as an antioxidant |
| US6271221B1 (en) * | 1996-12-10 | 2001-08-07 | American Home Products Corporation | Use of equilenin as an antioxidant |
| TW466115B (en) * | 1996-12-10 | 2001-12-01 | American Home Prod | Pharmaceutical composition of antioxidant from equilenin |
| TW422693B (en) * | 1996-12-10 | 2001-02-21 | American Home Prod | 17<beta>-dihydroequilenin as an antioxidant |
| US5994337A (en) | 1997-01-13 | 1999-11-30 | Wake Forest University | Effects of 17α-dihydroequilenin on plasma lipid and lipoprotein, glucose, insulin concentrations, coronary artery vasomotor function, and reproductive organ and mammary gland proliferation in atherosclerotic mammals |
| US6525039B1 (en) * | 1997-05-02 | 2003-02-25 | Wyeth | B-ring estratrienes |
| US20060040904A1 (en) * | 2004-08-17 | 2006-02-23 | Ahmed Salah U | Vaginal cream compositions, kits thereof and methods of using thereof |
| US8217024B2 (en) * | 2005-12-27 | 2012-07-10 | Teva Women's Health, Inc. | Conjugated estrogen compositions, applicators, kits, and methods of making and use thereof |
| US20110230946A1 (en) * | 2010-03-16 | 2011-09-22 | Abbott Laboratories | Easy marker placement balloon mold |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4154820A (en) * | 1976-02-23 | 1979-05-15 | Akzona Incorporated | Compositions containing alkali metal sulfate salts of conjugated estrogens and antioxidants as stabilizers |
| EP0322020A1 (en) * | 1987-12-22 | 1989-06-28 | Akzo N.V. | Pharmaceutical dosage unit for treating climacteric complaints and osteoporosis |
| US5183815A (en) * | 1991-01-22 | 1993-02-02 | Merck & Co., Inc. | Bone acting agents |
| CA2151240A1 (en) * | 1992-12-23 | 1994-07-07 | Donna T. Whiteford | Biophosphonate/estrogen therapy for treating and preventing bone loss |
| EP0804202A4 (en) * | 1994-09-09 | 1999-01-13 | Procter & Gamble | Estrogens and parathyroid hormone for the treatment of osteoporosis |
-
1995
- 1995-05-23 US US08/448,061 patent/US5545635A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-21 EP EP96303599A patent/EP0744176A3/en not_active Withdrawn
- 1996-05-22 JP JP8126985A patent/JPH093092A/ja not_active Withdrawn
- 1996-05-22 CA CA002177115A patent/CA2177115A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100368103B1 (ko) * | 1998-05-28 | 2004-05-20 | 주식회사 태평양 | 에스트로겐유도체및그의염,및이를함유하는모발생장촉진조성물 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5545635A (en) | 1996-08-13 |
| EP0744176A2 (en) | 1996-11-27 |
| EP0744176A3 (en) | 2002-05-15 |
| CA2177115A1 (en) | 1996-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3113269B2 (ja) | 骨粗鬆症治療剤 | |
| TWI271194B (en) | Pharmaceutical composition of conjugated estrogens and medroxyprogesterone acetate | |
| KR100847346B1 (ko) | 여성 성기능장애를 치료하기 위한 방법 및 제제 | |
| KR100849919B1 (ko) | 에스트로겐 대체 요법으로 치료중인 여성의 호르몬결핍증을 치료하기 위한 에스트로겐 및 안드로겐의 조합 | |
| Hoekman et al. | Characteristics and bisphosphonate treatment of a patient with juvenile osteoporosis | |
| EP0284612B1 (en) | Treatment of bone loss | |
| CA2258525A1 (en) | Combined pharmaceutical estrogen-androgen-progestin oral contraceptive | |
| JPH093092A (ja) | 骨損失抑制用医薬製剤 | |
| JP3197562B2 (ja) | 骨形成促進剤ならびに骨粗鬆症治療剤 | |
| JP2005530791A (ja) | 結合型エストロゲンとトリメゲストンの組み合わせを用いたホルモン補充療法 | |
| GB2216420A (en) | Osteoporosis treatment | |
| CN1672685A (zh) | 一种新的避孕药物 | |
| JP2005530790A (ja) | 閉経後の障害を治療するためのトリメゲストンおよびエストロゲン | |
| JP2001503728A (ja) | 骨粗鬆症治療用のエストロゲン及び副甲状腺ホルモン | |
| JP2616845B2 (ja) | システノール酸又はその胆汁酸抱合体を含有する血中コレステロール低下剤 | |
| JPH10506638A (ja) | アレンドロネート又はその塩の投与による歯喪失の予防 | |
| AU692155B2 (en) | Method and composition for treatment of osteoporosis | |
| JP2005527574A (ja) | ホルモン補充療法におけるトリメゲストンと組み合わせた結合型エストロゲンの使用 | |
| JP2005527577A (ja) | ホルモン補充療法 | |
| KR101759477B1 (ko) | 스코폴린을 유효성분으로 함유하는 여성 폐경 후 골다공증 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101756405B1 (ko) | 스코폴린을 유효성분으로 함유하는 여성 폐경 후 골다공증 예방 또는 개선용 조성물 | |
| JP3344585B2 (ja) | 抗アテローム性動脈硬化症薬 | |
| Kaltenborn | Perspectives on osteoporosis | |
| JPH07215878A (ja) | 骨粗そう症治療剤及び骨形成促進剤 | |
| Woodruff et al. | Corticoid replacement after adrenalectomy with special reference to the use of fluorohydrocortisone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20030805 |