KR100367793B1 - 아테롬성동맥경화증치료용제약조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 지질 감소에 의존하지 않는, 아테롬성 병변의 진행을 억제하거나 플라크를 안정화시킴으로써 치료가 필요한 인간을 포함하는 포유동물에서 아테롬성 동맥경화증을 치료하기 위한 제약 조성물을 개시한다. 바람직하게는 치료 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여하여, 과도한 염증 세포 보충을 일으키는 케모카인 발현을 직접 억제함으로써 그러한 병변 진행의 억제 또는 플라크의 안정화가 성취된다.

Description

아테롬성 동맥경화증 치료용 제약 조성물{A Pharmaceutical Composition for Treating Atherosclerosis}
본 발명은 특정 에스트로겐 효능제/길항제를 사용하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 아테롬성 동맥경화증 치료용의 제약 조성물에 관한 것이다.
심근경색증은 미국에서만 매년 500,000명 이상이 그로 인해 사망하는, 서양 국가에서 주된 사망 원인이다. 관상동맥 협착 및 손상된 혈관의 수가 심장병 발병률 및 그에 의한 사망률의 지표로 인정된다. 불안정한 아테롬성 동맥경화성 플라크의 파열이 모든 심근경색증 및 발작증의 거의 75%에 기여한다. 그러나, 혈관촬영법으로는 혈관 폐색 및(또는) 파열이 발생할 부위를 예측하지 못한다. 최근의 연구에서는 관상동맥 관련 질병의 72%가 심하게 석회화된 섬유성 병변에 의한 것이기보다, 종종 혈관찰영법에 의해 관찰되지 않는, 완화한 협착성의 지질이 풍부한 플라크의 파열에 의한 것임을 제안하였다 (Circulation, 1994; 90: 4: 2126-2146). 최근의 몇몇 연구에서는, 증가된 대식세포 침입이 아테롬성 동맥경화성 병변의 세포외 매트릭스의 침식, 병변부 캡(cap)의 약화 및 파열 가능성의 증가와 관련됨을 보여주었다 (Circulation, 1994; 90: 1669-1678). 비제어된 단핵구 침입이 과도한지질 축적을 일으키고, 아테롬성 동맥경화성 병변의 섬유성 캡의 세포외 파괴를 증가시켜, 혈전증을 유발시키는 것이 제안되었다. 전-염증 반응의 억제제가 과도한 단핵구 침입을 방지함으로써, 플라크의 안정도를 증가시킬 것임이 또한 제안되었다.
또한, 문헌[Wiseman 등, Biochem. Pharm. 45, No. 9, 1851 (1993)]에서는 심혈관 손상 및 아테롬성 동맥경화증의 진행에서 지질 과산화의 역할을 기술하였다. 덧붙여, 문헌[Wiseman 등, Cancer Letters 66, 61 (1992)]에서는 드롤록시펜이 지질 과산화를 억제하는 것을 개시하였다. 또한, 미국 특허 제5,047,431호에서는 호르몬 의존성 유방암의 치료에서의 드롤록시펜의 사용을 개시하였고, 미국 특허 제5,254,594호에서는 에스트로겐 결핍에 의한 뼈 질병을 경감시키기 위한 드롤록시펜의 사용을 개시하였다. 미국 특허 제5,426,123호에서는 드롤록시펜의 지질 감소 작용을 개시하였다.
또한, 문헌[Grainger 등, Nature Medicine, Vol. 1, No. 10 (1995. 10)]에서는 타목시펜이 마우스의 대동맥에서 음식에 의해 유발된 지질 병변부의 형성을 억제함을 기재하였다.
따라서, 다양한 항아테롬성 동맥경화증 치료법이 존재하지만, 당업계에서는 아테롬성 동맥경화증 치료를 위한 대체 치료법이 계속 요구되며 연구되고 있다.
본 발명은 지질 감소에 의존하지 않는, 아테롬성 병변의 진행 억제 또는 플라크의 안정화에 의한, 치료를 요하는 인간을 포함하는 포유동물에서 아테롬성 동맥경화증 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 지질 감소에 의존하지 않는, 아테롬성 병변의 진행 억제 또는 플라크의 안정화에 의한, 치료를 요하는 인간을 포함하는 포유동물에서 아테롬성 동맥경화증 치료용 제약 조성물에 관한 것이다. 그러한 병변 진행의 억제 또는 플라크의 안정화는, 치료 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여하여, 과도한 염증 세포 보충을 일으키는 케모카인 발현을 직접 억제함으로써 성취된다. 이러한 병변 진행의 억제 또는 플라크 안정화는 지질의 과산화 억제에 의해서도 달성된다.
어떠한 이론에 얽매이지 않고, 상기 기술한 효과(아테롬성 진행의 억제 및 플라크의 안정화)는 바람직하게는 유전자의 발현을 직접 조절함으로써 염증 세포의 보충을 억제하여 발생한다고 여겨진다. 이러한 유전자 발현의 직접 조절은, 이러한 화합물들의 항산화성을 통한 지질 산화의 예방에 의한 유전자 발현의 간접 예방이라기보다는 DNA 수준에서 케모카인의 직접 조절을 포함하기 때문에 지질 과산화(또한 발생함)의 억제와 구별된다. 이는 이들 화합물의 지질 감소 효과에 의존하지 않는다.
화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 광학 및 기하 이성질체, 및 그의 비독성 제약학상 허용가능한 산 부가염, N-산화물, 에스테르 및 4급 암모늄 염을 갖는다.
Figure pat00001
식 중,
A는 CH2및 NR로부터 선택되고,
B, D 및 E는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되며,
Y는
(a) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐,
(b) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 나프틸,
(c) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬,
(d) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 C3-C8시클로알케닐,
(e) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이하의 이종원자를 포함하는 5원 복소환,
(f) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이하의 이종원자를 포함하는 6원 복소환, 또는
(g) 페닐 고리에 융합된 5 또는 6원 복소환식 고리로 이루어진 이환식 고리 계(여기에서, 상기 복소환식 고리는 R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이하의 이종원자를 포함함)이고,
Z1은
(a) -(CH2)pW(CH2)q-,
(b) -O(CH2)pCR5R6-,
(c) -O(CH2)pW(CH2)q,
(d) -OCHR2CHR3-, 또는
(e) -SCHR2CHR3-이며,
G는
(a) -NR7R8,
(b) 1 또는 2개의 페닐 고리와 인접한 탄소 원자 상에 임의로 융합되고, 1 내지 3개의 치환체로 탄소 상에 독립적으로 임의 치환되고, R4로부터 선택된 화학적으로 안정한 치환체로 탄소상에 독립적으로 임의 치환된,
Figure pat00002
(여기에서, n은 0, 1 또는 2이고, m은 1, 2 또는 3이며, Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-임), 또는
(c) R4로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 브리지되거나 또는 융합된, 5 내지 12개의 탄소 원자 함유 이환식 아민이거나, 또는
Z1및 G는 조합하여
Figure pat00003
이 될 수 있으며,
W는
(a) -CH2-,
(b) -CH=CH-,
(c) -O-,
(d) -NR2-,
(e) -S(O)n-,
(f)
Figure pat00004
(g) -CR2(OH)-,
(h) -CONR2-,
(i) -NR2CO-,
(j)
Figure pat00005
, 또는
(k) -C≡C-이고,
R은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
R2및 R3은 독립적으로
(a) 수소, 또는
(b) C1-C4알킬이고,
R4는
(a) 수소,
(b) 할로겐,
(c) C1-C6알킬,
(d) C1-C4알콕시,
(e) C1-C4아실옥시,
(f) C1-C4알킬티오,
(g) C1-C4알킬술피닐,
(h) C1-C4알킬술포닐,
(i) 히드록시(C1-C4)알킬,
(j) 아릴(C1-C4)알킬,
(k) -CO2H,
(l) -CN,
(m) -CONHOR,
(n) -SO2NHR,
(o) -NH2,
(p) C1-C4알킬아미노,
(q) C1-C4디알킬아미노,
(r) -NHSO2R,
(s) -NO2,
(f) -아릴, 또는
(u) -OH이고,
R5또는 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나 또는 함께 C3-C10카르보시클릭 고리를 형성하고,
R7및 R8은 독립적으로
(a) 페닐,
(b) 포화 또는 불포화된, C3-C10카르보시클릭 고리,
(c) -O-, -N- 및 -S-로부터 선택된 2개 이하의 이종원자를 함유하는 C3-C10복소환식 고리,
(d) H,
(e) C1-C6알킬이거나, 또는
(f) R5또는 R8와 함께 3 내지 8원 질소 함유 고리를 형성하고,
직쇄 또는 고리형의 R7및 R8은 임의로 C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시 및 카르복시로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환될 수있고,
R7및 R8에 의해 형성된 고리는 페닐 고리에 임의로 융합될 수 있고,
e는 0, 1 또는 2이고,
m은 1, 2, 또는 3이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
p는 0, 1, 2 또는 3이고,
q는 0, 1, 2 또는 3이다.
상기 방법에 대한 본 발명의 바람직한 화합물은
Figure pat00006
이다.
식 중,
G는
Figure pat00007
이고,
R4는 H, OH, F 또는 Cl이고,
B 및 E는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택된다.
상기 방법에 대한 바람직한 투여량은 약 0.0001 내지 200 mg/kg/일, 바람직하게는 0.001 내지 10 mg/kg/일이다.
상기 방법에 대한 본 발명의 특히 바람직한 화합물은
시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올,
(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올,
시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나트탈렌-2-올,
시스-1-[6'-피롤로디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌,
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴롤린,
시스-6-(4-히드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올, 및
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-페닐-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린이다.
병변의 진행은 증가된 단핵구 보충, 및 평활근 세포 증식, 이동 및 매트릭스 합성을 포함하는 성장, 및 세포성 및 세포외 지질 축적을 포함하는 변성을 의미한다.
플라크의 안정화는 지질 코어가 성장하고 섬유성 캡이 매우 얇은, 대식세포의 증가된 밀도로 인해 파열 가능성이 있는 상을 통한 플라크의 통과의 억제를 의미한다.
케모카인은 혈관벽에서 발견되는 내피 세포, 평활근 세포 및 대식세포에서 생산되는 MIP-1α, MIP-1β, RANTES, MCP-1, MCP-2 및 MCP-3을 포함하는 케모카인의 C-C(β) 아족에 속하는 단핵구에 대한 특이적 화학주성(chemoattractant) 사이토카인을 의미한다.
케모카인 발현의 직접적인 억제는 DNA에 직접적으로 결합하는 전사 요소 또는 인자와 상호반응하여 그 유전자의 발현을 억제함에 의한 유전자 발현의 예방을 의미한다. 전사의 조절은 mRNA 합성의 개시 수준에서 실행된다.
과도한 단핵구 보충은 내막 공간내로의 단핵구의 내피통과 이동으로 인한 동맥벽에서의 대식세포의 축적을 일으키는 염증 반응을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는", "치료하다", 또는 "치료"는 예방 치료(예를 들면, 프로필락틱) 및 완화 치료를 포함한다.
할로는 클로로, 브로모, 요오도, 또는 플루오로를 의미한다.
알킬은 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미한다.
이러한 알킬기의 예(지칭된 길이는 구체적인 예를 포함한다고 가정함)는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 3급 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 및 이소헥실이다.
알콕시는 옥시를 통하여 결합된 직쇄 또는 분지쇄의 포화 알킬을 의미한다. 이러한 알콕시의 예(지칭된 길이는 구체적인 예를 포함한다고 가정함)는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3급 부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥속시 및 이소헥속시이다.
"제약학상 허용가능한 산 부가염"이란 표현은 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 황산염, 중황산염, 인산염, 아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 옥살산염, 락트산염, 타르타르산염, 시트르산염, 글루코산염, 메탄술폰산염 및 4-톨루엔-술폰산염과 같은(그러나 이에 한정되지는 않는) 음이온 함유 비독성 음이온계 염을 지칭한다.
명명 중에 본원에서 사용된 삽입된 양의 또는 음의 부호는 특정의 입체이성질체에 의해 회전되는 편광면의 방향을 나타낸다.
본원에서 사용된 바에 따르면, "반응 불활성 용매" 및 "불황성 용매"란 표현은 목적 생성물의 수율에 악영향을 미치는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호작용하지 않는 용매를 지칭한다.
통상의 기술을 갖는 화학자는 본 발명의 특정 화합물이 입체이성질체 및 원자 배열 이성질체(configurational isomer)를 야기하는, 특정의 입체화학적 또는 기하학적 배열로 존재할 수 있는 하나 이상의 원자를 포함할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 이러한 모든 이성질체 및 그의 혼합물은 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물의 수화물도 또한 포함된다.
통상의 기술을 갖는 화학자는 본 발명에서 나열된 이종원자-함유 치환체의 특정 조합이 생리학적 조건 하에서 덜 안정적일 수 있는 화합물(예: 아세탈 또는 아미날 링키지를 포함하는 것들)을 정의한다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 이러한 화합물들은 덜 바람직하다.
다른 특징 및 이점은 본 발명을 설명하는 명세서 및 청구 범위로부터 명백해질 것이다.
본 발명의 화합물은 아테롬성 동맥경화성 플라크의 형성(예를 들면, 진행)을 억제하고, 또한 플라크의 안정화를 돕는다. 일반적으로, 전-염증성 케모카인(예를 들면, MCP-1)을 포함하는 몇몇 잠재적인 분자 표적이 이러한 효과를 매개할 수 있는 것으로 믿어진다. MCP-1은 단핵구 및 대식세포에 대한 강력한 화학주성 인자이다. MCP-1은 IL-1과 같은 염증 매개체 및 산화 지질에 대한 반응으로 내피 세포, 혈관 평활근 세포 및 대식세포에서 생산되어 분비된다.
보다 구체적으로는, 저밀도 지질단백질(LDL)이 반응성 산소 종에 의해 변형되어 산화적으로 변형된 LDL(Ox-LDL)이 되는 것이 아테롬성 동맥경화증의 개시에 중심이 되는 것으로 믿어진다. 플라크 형성이 일어나기 쉬운 혈관벽 영역에 순환 LDL이 축적한다. 이어서, 내피 세포, 평활근 세포 및(또는) 염증 세포가 LDL을 Ox-LDL으로 전환시킨다. 결과적으로, 단핵구가 Ox-LDL을 탐식하여 대식세포 포말(foam) 세포를 형성한다. Ox-LDL 및 기타 위험 인자는 대식세포 및 기타 염증 세포내의 유전자를 활성화시켜, 동맥 또는 정맥 혈관벽으로의 염증 세포의 부가적인 보충을 촉진한다. 본 발명의 화합물은 mRNA 합성 수준에서 단핵구의 케모탁시스에 관여하는 단핵구 화학주성 단백질-1(MCP-1)과 같은 유전자의 전사를 제어함으로써, 아테롬성 동맥경화성 플라크 진행을 일으키는 혈관벽으로의 염증 세포의 보충을 제한하는 것으로 믿어진다. 예를 들면, 본 발명인들의 지질을 먹인 ApoE KO 마우스의 분석의 결과로부터, 본 발명의 화합물이 아테롬성 동맥경화성 병변부에서나타나는 높은 수준의 MCP-1 mRNA를 저하시키는 것으로 믿어진다. MCP-1 mRNA의 수준이 감소되면, 단핵구 이동에서 상당한 변화가 일어나 아테롬성 병변 진행이 억제된다.
본 발명의 화합물은 또한 플라크의 안정화를 돕는다. 아테롬성 동맥경화증 플라크의 전개의 초기에, 모든 플라크가, 지질 코어가 성장하고 섬유성 캡이 매우 얇고 파열되기 쉬운 상을 통과하는 것으로 믿어진다. 섬유성 캡의 분해에 대식세포(이는 프로테아제 및 리파제를 분비한다)가 관여하는 많은 증거가 있다. 데이비스(Davies) 등[Br. Heart J. 1985; 53; 363-373]은 안정한 플라크에 비해 파열된 플라크에서 대식세포의 밀도가 증가함을 설명하였다. 더욱, 플라크 파열 또는 침식의 직접 부위는 항상 염증 과정을 특색으로 한다. 본 발명의 화합물은 또한 아테롬성 동맥경화증 병변부의 섬유성 캡의 파괴를 일으키는 동맥벽으로의 단핵구(예를 들면, 염증 세포)의 보충(예를 들면, 단핵구 침입)을 억제함으로써 플라크를 안정화시킨다. 이러한 단핵구 보충의 억제는, 동맥벽에서 과도한 단핵구 침입 및 포말 세포 형성을 일으키는 MCP-1과 같은 케모카인의 발현을 직접적으로 억제함으로써 발생한다.
상기 설명된 효과(1. 아테롬성 진행의 억제 및 2. 플라크의 안정화)는 유전자의 발현을 직접 제어함으로써 염증 세포의 보충을 억제하여 발생한다. 이러한 유전자 발현의 직접적인 제어는, 상기 화합물의 항산화성을 통한 지질 산화 예방에 의한 유전자 발현의 간접적인 예방이라기보다 DNA 수준에서 케모카인의 직접 조절을 포함하기 때문에 지질 과산화의 억제와 구별된다.
본 발명의 에스트로겐 효능제/길항제는 인용 문헌으로 본원에서 삽입된, 일반 양도된 미국 특허 제5,552,412호에 기술된 바와 같은 화합물이다.
상기 화합물들의 제조는 또한 미국 특허 제5,552,412호에 기술되어 있다. 여기에 기술된 특히 바람직한 화합물 및 본 발명에 유용한 특히 바람직한 화합물은
시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올,
(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올,
시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올,
시스-1-[6'-피롤로디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌,
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
시스-6-(4-히드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올, 및
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-페닐-6-히드록시-1,2,3,4,-테트라이소퀴놀린이다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 제조 방법의 일부는 멀리 떨어진 관능기(remote functionality)(예, 1급 아민, 2급 아민, 카르복실)의 보호를 필요로할 수 있다. 이러한 보호 필요는 멀리 떨어진 관능기의 특성 및 제조 방법의 조건에 따라 변할 수 있다. 이런 보호의 필요성은 당업계의 숙련가에 의해 쉽게 결정된다. 상기 보호/탈보호 방법의 사용도 또한 당업계 기술 범위 내이다. 보호기의 일반적인 설명 및 그의 사용에 대해서는 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다. 본 발명의 화합물에 대한 출발 물질 및 시약은 또한 용이하게 구입가능하거나 유기 합성의 종래 방법을 사용하여 당업계의 숙련가에 의해 용이하게 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물 중 일부는 비대칭 탄소 원자를 갖고, 따라서, 에난티오머 또는 디아스테레오머로 존재한다. 디아스테레오머 혼합물을 자체로 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및(또는) 분획 결정화에 의해 물리적 및 화학적 차이를 기초로 그들의 개별적인 디아스테레오머로 분리할 수 있다. 에난티오머 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물(예: 알코올)과 반응시켜 디아스테레오머 혼합물로 전환시키고, 디아스테레오머를 분리하고, 개별적인 디아스테레오머를 상응하는 순수 에난티오머로 전환시킴으로써(예를 들면, 가수분해시킴으로써) 에난티오머를 분리할 수 있다. 디아스테레오머, 에난티오머 및 이들의 혼합물을 포함하는 그러한 모든 이성질체는 본 발명의 일부로 간주된다.
추가로, 본 발명의 일부 화합물은 염기성이고, 이들은 제약학상 허용가능한 음이온과 염을 형성한다. 상기 모든 염은 본 발명의 범위 내에 있고, 이들은 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 이들은 경우에 따라, 수성, 비수성 또는 부분적으로 수성 매질 중에서 산성 및 염기성 물질을 통상 화학양론적인 비율로 접촉시켜 간단히 제조할 수 있다. 염은 경우에 따라, 여과, 비용매를 이용한 침전후 여과, 용매의 증발, 또는 수용액의 경우에 냉동 건조에 의해 회수된다.
또한, 본 발명의 화합물은 수화물 또는 용매화물을 형성할때, 이들도 본 발명의 범위 내에 존재한다.
본 발명의 방법은 포유동물, 특히 인간에서, 유전자 발현의 조절에 의한 염증 세포 보충의 억제, 또는 플라크의 안정화에 의한 치료 용도에 모두 적용된다. 이러한 작용은 아테롬성 동맥경화증 및 관상혈관 관련 심장 질환의 전개와 밀접하게 관련되므로, 이들 방법은 아테롬성 동맥경화증을 예방하거나, 정지시키거나, 역행시키거나 역전시킨다.
통상의 분석 및 하기 설명된 생체내 분석에서의 본 발명의 화합물의 활성에 의해, 포유동물(예를 들면, 인간, 특히 여성)의 아테롬성 동맥경화증 치료에서 의약으로서의 본 발명의 화합물의 효용을 증명하였다. 그러한 분석은 또한 본 발명의 화합물의 활성을 서로간 및 다른 공지 화합물의 활성과 비교할 수 있는 수단을 제공한다. 이러한 비교 결과는 상기 질병을 치료하기 위한, 인간을 포함하는 포유동물에서의 투여량 수준을 결정하기 위해 유용하다.
이들 화합물의 효과를 아테롬성 동맥경화증 병변에 의해 덮인 대동맥 표면의 %에 대해 위약 대조군과 비교하여 평가함으로써(고지방식을 먹인 난소적출된 암컷 Apo E 결핍 마우스에 피하 투여함), 이들 화합물의 항아테롬성 동맥경화증 활성을 측정할 수 있다.
프로토콜
동물 준비: 난소적출된 암컷 Apo E 결핍 마우스를 고지방식으로 사육하였다. 동물을 대조군 및 시험 화합물 군으로 나누었다. 시험될 화합물 및 위약(이들은 60 일 방출 피하 펠렛에 포함된다)을 투관침과 함께 동물의 목 뒤쪽에서 피부 아래에 삽입하였다. 초기 투여의 약 55일 후에 동물에 재투여하여, 마우스에서 총 투여 기간이 약 90일이 되도록 하였다.
동물
암컷 Apo E 결핍 트랜스게닉 마우스
20 내지 30 g의 평균 체중
25 일령에서의 OVX
연구 시작일에 개별 분리 케이지에 보관
70 일령에서 90일 동안 투여함
3 개월 동안 21 중량% 지방 및 0.15 중량% 콜레스테롤을 함유하는 웨스턴(Western) 유형 사료 (Harlan Teklad, Madison, Wisconsin, Cat.# TD 88137 TEKLAD)를 먹이고 희생시킴.
155 일령에 희생시킴.
시간 방출 펠렛
하기와 같이 시간 방출 펠렛(60 일, 30㎜)을 이노베이티브 리서치 오브 아메리카 (Innovative Research of America (1-800-421-8171))로부터 구입한다:
위약: 이노베이티브 리서치 오브 아메리카 (1-800-421-8171)로부터 구입한 5㎎ 펠렛(83㎍/일) CAT #SC-111.
시험 화합물: 이노베이티브 리서치 오브 아메리카 (1-800-421-8171)로부터 구입한 펠렛 CAT # 특별 주문품.
조직 수집: 90일의 투여 기간의 끝에, 동물을 밤새 굶긴 다음 희생시켰다. 동물을 마취시키고, 혈장 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 분석을 위해 각각의 동물로부터 전혈 샘플을 취하였다. 마우스를 단기간 동안 또는 조직에 혈액이 없어질때까지(관류액이 맑아질때까지) PBS를 사용하여 적소 관류시켰다 (좌심실에서 심장 천자에 의해). 관류액을 4% 카코딜레이트-완충된 파라포름알데히드로 교체하고, 동물을 단기간 동안 적소에서 관류 고정시켰다. 자궁을 취하여 칭량하였다. 심장 및 대동맥(심장에서 궁으로부터 신장 분지의 바로 하부까지)을 취하여 4% 카코딜레이트-완충된 파라포름알데히드를 포함하는 분리 바이알에 옮겨담았다. 조직을 몇시간 동안 후관류 고정시켰다. 조직을 30% 수크로스검에 옮겨 담고, 절편하기전 적어도 하루 동안 조직에 수크로스를 침윤시켰다.
대동맥: 외부 외막(adventita)을 대동맥으로부터 제거하고, 궁에서 시작하여 대퇴부 분지까지 대동맥의 한 면을 따라 세로로 절단하여 혈관을 절단 개열하였다. 대동맥궁의 다른 면에 두 번째로 세로로 절단하여, 이 지점에서 혈관을 1/2로 쪼개었다. 예를 들면, 옵티마스(OPTIMAS) 이미지 분석 프로그램 ('옵티마스 4.1 소프트웨어 (Image Processing Solution, Woburn, MA))를 사용하여 대동맥 혈관에서 병변의 양을 정량하였다. 대동맥을 10% 완충된 포르말린에 저장하였다.
심장: 심장을 OCT에 묻고, 심장의 대동맥동(sinus) 및 대동맥 판막의 냉동조직(cryostat) 절편을 제조하였다. 10 ㎛ 절편을 취하고, 매 다른 절편을벡타본드(Vectabond) 피복 슬라이드 상에 보관하였다. 대동맥의 각각의 부위가 슬라이드마다 약 3 내지 4개의 슬라이드 w/4 절편으로 포함되어야 한다. 심장 절편을 오일 레드(Oil red) O를 사용하여 지질에 대해 염색하고, 대동맥동 및(또는) 대동맥 판막내 병변의 양을 옵티마스 이미지 분석 프로그램을 이용하여 정량하였다.
본 발명의 화합물의 투여는 본 발명의 화합물을 전신으로 전달하는 임의의 방법에 의할 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 비경구 및 십이지장내 경로 등을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물을 경구 투여하지만, 예를 들면, 본 표적에 대해 경구 투여가 부적절하거나 환자가 약물을 섭취할 수 없는 경우, 비경구 투여(예를 들면, 정맥내, 근육내, 피하 또는 척수내 투여)를 이용할 수 있다. 본 발명의 화합물들을 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 동시투여하거나 단독으로 투여할 수 있다.
임의의 경우, 투여될 화합물(들)의 양 및 타이밍은 물론 치료될 환자, 고통의 심각도, 투여 방식 및 처방 의사의 판단에 의존할 것이다. 따라서, 환자 대 환자 변동으로 인하여, 하기 주어진 투여량은 하나의 지침이며, 의사는 각각의 환자에 대해 적절한 것으로 간주하는 활성(즉, 항아테롬성 동맥경화증 효과)을 얻기 위한 약물의 투여량을 적정할 수 있다. 원하는 활성의 정도를 고려하여, 의사는 아테롬성 동맥경화증 출발 수준, 환자의 연령 뿐만 아니라 다른 질병의 존재(예를 들면, 골다공증)와 같은 다양한 요인의 균형을 맞추어야 한다. 예를 들면, 에스트로겐 효능제/길항제를 투여하면, 특히 폐경기후 여성에 대해 골다공증에 유리한 효과를 제공할 수 있다. 다음 단락에서는 본 발명의 다양한 화합물에 대한 바람직한투여량 범위를 제공한다.
사용할 본 발명의 화합물의 양을 아테롬성 동맥경화증 치료제로서의 그의 활성에 의해 결정한다. 이러한 활성을 각각의 화합물의 약물동력학 및 상기 설명된 바와 같은 프로토콜을 사용하는 플라크 형성 억제 및(또는) 안정화에서의 그의 최소의 최대 유효량에 의해 결정한다.
일반적으로, 본 발명의 항아테롬성 동맥경화증 활성을 위한 유효 투여량은 본 발명의 화합물에 대해 0.0001 내지 200 ㎎/㎏/일, 바람직하게는 0.001 내지 10 ㎎/㎏/일의 범위이다.
본 발명의 화합물을 일반적으로 1종 이상의 본 발명의 화합물을 제약학적으로 허용가능한 비히클 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여한다. 따라서, 본 발명의 화합물을 임의의 통상의 경구, 비경구 또는 경피 투여형태로 개별적으로 또는 함께 투여할 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은 용액제, 현탁액제, 정제, 환제, 캡슐제 및 산제 등의 형태일 수 있다. 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산칼슘과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제를 전분, 및 바람직하게는 감자 전분 및 타피오카 전분 및 특정 복합 실리케이트와 같은 붕해제와 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께 사용한다. 부가적으로, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트 및 탈크와 같은 윤활제가 타정 목적으로 종종 매우 유용하다. 연질 또는 경질 충전된 젤라틴 캡슐내의 충전제로서 유사한 유형의 고체 조성물을 또한 사용하며; 이와 관련하여 바람직한 물질은 락토스 또는 밀크 설탕뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 경구 투여용으로 수성 현탁액제 및(또는) 엘릭서제를 원하는 경우, 본 발명의 화합물을 다양한 감미료, 향미료, 착색제, 유화제 및(또는) 현탁화제 뿐만 아니라, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 다양한 이들의 유사한 조합과 혼합할 수 있다.
비경구 투여용으로, 참깨유 또는 낙화생유 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 용액제를 사용할 수 있고, 또한 상응하는 수용성 염의 멸균 수용액제를 사용할 수 있다. 그러한 수용액제를 필요한 경우 적합하게 완충시키고, 충분한 염수 또는 글루코스를 사용하여 액체 희석액을 먼저 등장성이 되도록 한다. 이들 수용액제는 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 주입용으로 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용되는 멸균 수성 매질을 당업계의 숙련인에게 잘 공지된 표준 기술에 의해 모두 쉽게 얻을 수 있다.
경피(예를 들면, 외용) 투여용으로, 희석 멸균 수용액제 또는 부분 수용액제(일반적으로 약 0.1% 내지 5% 농도)(그렇지 않으면 상기 비경구 용액제와 유사함)를 제조한다.
특정량의 활성 성분을 갖는 다양한 제약 조성물의 제조 방법은 당업계의 숙련인에게 공지되어 있거나, 본 명세서의 견지에서 명백해질 것이다. 제약 조성물의 제조 방법의 예로써, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, PA., 15th Edition(1975)]을 참조하시오.
본 발명에 따른 제약 조성물은 0.1% 내지 95%, 바람직하게는 1% 내지 70%의 본 발명의 화합물(들)을 함유할 수 있다. 임의의 경우, 투여될 조성물 또는 제제는 치료될 환자의 질병/질환을 치료하기에 유효한 양으로 본 발명에 따른 화합물(들)을 포함할 것이다.
실시예 1
본 실시예에서는 90일 동안 고지방식을 먹이고, 위약, 17-β-에스트라디올 또는 {4-[2-(2-아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-히드록시-2-(4-히드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]메타논을 피하 투여한, 난소적출된 암컷 Apo E 결핍 마우스에서 발견되는 아테롬성 동맥경화증 병변의 양을 비교하였다.
동물
동질성 아포지단백질(apo) E-결핍 마우스를 하우스에서 사육하였다. 마우스는 혼합 유전 배경(129ola×C57B/6)을 갖는다. 36 마리의 마우스를 사료 및 물에 자유롭게 접근가능하게 하여 12 시간 주/야 사이클 룸에 유지하였다. 마우스에 칼로리가 조정된 "웨스턴 유형" 사료 (Harlan Teklad, Madison, Wisconsin, Cat. #TD 88137, 21 중량% 지방 및 0.15 중량% 콜레스테롤을 포함)를 먹였다. 이유기(28 일령)의 암컷 마우스를 1㎝의 척추 절개를 통해 양측 난소적출시키거나(OVX) 모의 수술하였다. 45 일령의 마우스를 무작위로 3가지 처리 군 중 하나로 지정하고, 60 일의 서방성 펠렛 (이노베이티브 리서치 오브 아메리카, Toledo, Ohio)을 마취하에 견갑골사이에 삽입하였다: 0.5㎎ 위약, 6 ㎍/일의 17-β-에스트라디올, 또는 50㎍/일의 {4-[2-(2-아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-히드록시-2-(4-히드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]메타논. 55일 후에 마우스에 재투여하여 총 투여 기간이 90일이 되도록 하였다.
조직 제조
마우스를 밤새 굶긴 후, 케타민/크실라진/PLBS 1:1:2 (Miles Inc.)로 마취시켰다. 이어서, 혈액 및 자궁을 취하여, 인산염 완충 염수(PBS) pH 7.4로 적소 관류시켰다 (80㎟hg).
지질 염색 및 형태계측 분석용 절편을 하기와 같이 제조하였다. 심장을 4% 카코딜레이트-완충된 파라포름알데히드로 적소에 관류 고정시켰다. 심장 및 대동맥을 취하고, 부가의 2 내지 3시간 동안 4% 카코딜레이트-완충된 파라포름알데히드에 고정시킨 후, 30% 수크로스검(PBS 중 1% 아라비아검+30% 수크로스)으로 4℃에서 24 시간 동안 침윤시켰다. 병변부 단면적을 측정하기 위해, 심장을 OCT 임베딩(imbedding) 매질 (Optimal Cryostat Temperature Inc.)에 묻고, -18℃에서 10μ로 냉동조직 절편을 제조하였다. 매 다른 절편을 벡타본드 (Vector Laboratories, Inc., Burlingame, CA) 피복 슬라이드에 장착하였다. 절편된 심장의 면적을 마우스의 대동맥동 및 대동맥 판막내의 아테롬성 동맥경화증 병변의 정도를 정량하기 위해 통상적으로 사용되는 2개의 분리 영역으로 나누었다. 심장의 기저부로부터 상방으로 이동할 때, 대동맥동은 내강(lumen)을 3개의 구별되는 영역으로 분할시키는 판막 첨부(cusp)가 처음 나타나는 곳에서 시작한다. 이 영역에서, 대동맥벽은 부풀고 불규칙하다. 대동맥동 영역이 끝나고, 판막 영역은 판막 첨부가 내강을 더 이상 분할하지 않을때 시작하고, 대동맥벽은 보다 원형이고 뚜렷하다. 판막은 대동맥동의 단부에서 시작하고, 판막 첨부가 더 이상 명백하지 않을 때까지 지속하며, 대동맥벽은 보다 더 원형이다 (약 280㎛). 절편을 오일 레드 O(프로필렌 글리콜 중 0.5%, Polyscientific, BayShore, NY)를 사용하여 지질에 대해 염색하고, 길스(Gill's) Ⅲ 헤마톡실린 (Sigma)을 사용하여 대비염색하였다.
병변 분석
대동맥동 및 대동맥 판막의 각각의 절편을 레이츠 래보럭스(Leitz Laborlux) S (Leica) 광학 현미경에 부착된 카메라로부터 직접 이미지를 잡고, 그 이미지를 트리니트론(Trinitron) RGB 모니터에 디스플레이함으로써, 오일 레드 O 염색 면적에 대해 평가하였다. 이미지 분석을 '옵티마스 4.1 소프트웨어(Image Processing Solutions, Woburn, MA)를 사용하여 측정하였다. 단면에서 대동맥벽의 외부 주변 및 내부 주변의 윤곽을 그리고, 정상 조직(헥마톡실린으로 염색됨) 및 손상된 조직(오일 레드 O로 염색됨) 사이를 구별하기 위한 역치를 설정하였다. 결과를 절편당 평균 병변 크기 또는 오일 레드 O로 염색된 총 혈관벽 단면적(절편당 내강을 제외한 정상+손상 면적)의 %로 표현하였다. 각각의 동물에 대해, 평균 12 내지 16개의 절편을 측정하고, 데이터를 병변 크기 또는 평균 손상 면적로 표현하였다.
엔 페이스(en face) 제제를 사용하여 병변에 의해 덮인 대동맥 표면의 %를 측정하였다. 상기 설명한 바와 같이 수크로스검이 침윤된 대동맥을 외막을 제거하고, 궁으로부터 하향하여 대퇴 분지까지 세로 절단하였다. 대동맥궁에서 관상동맥 및 경동맥 사이에 두 번째 세로 절단하고, 대동맥을 폴리스티렌의 조각 상에 개열시켜 놓았다. 카피 스탠드(copy stand)에 부착된 CCD 카메라로부터 직접 이미지 포착하고, 트리니트론 모니터 상에 디스플레이시켜, 각각의 대동맥을 병변 면적에 대해 평가하였다. '옵티마스 4.1 이미지 분석을 이용하여 염색되지 않은 조직내의병변 면적을 측정하였다. 외막이 제거된 대동맥내의 아테롬성 동맥경화성 플라크의 면적은 황색을 띤 백색 면적으로 나타난다. 흑색(배경), 회색(정상 조직) 및 백색(병변 영역)의 색농도에 대한 역치를 수동적으로 설정함으로써 이 면적을 정량하였다.
혈장 지질
상업적으로 이용가능한 키트(Wako and Boehrringer-Mannheim)를 이용하는 비색법을 사용하여 총 혈장 콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 측정하였다.
통계학적 분석
치료, 혈청 지질 및 병변 크기에 관하여 군 사이에 통계학적으로 유의한 차이에 대해 시험하기 위해 편차의 분석(ANOVA)을 이용하였다. 평균 사이의 유의한 차이를 측정하기 위해 피숴(Fisher)의 F 시험을 이용하였다.
결과
본 실시예의 결과를 하기 표에 상세히 설명하였다. 데이터는 에스트로겐 효능제인 {4-[2-(2-아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-히드록시-2-(4-히드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메타논에 대한 아테롬성 동맥경화증 병변의 크기에서의 감소를 증명함으로써, 본 프로토콜의 유효성을 증명한다. 중요하게, 화합물을 경구 대신 피하 투여하기 때문에, 또는 마우스가 지질 효과에 관련하여 에스트로겐 유사 화합물에 반응하지 않기 때문에, 본 실험에서 에스트로겐 효능제의 콜레스테롤 저하 활성이 관찰되지 않는 것과 같이, 이러한 효과는 콜레스테롤을 감소시키지 않으면서 발생한다.
혈장 지질 또는 자궁 중량에 영향을 끼치지 않으면서 OVX apo E-결핍 마우스에서 병변 크기를 감소시키는 {4-[2-(2-아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메타논
시험군 N 총 콜레스테롤 (㎎/㎗) 트리글리세라이드 (㎎/㎗) 자궁 중량 (gm) 대동맥 판막 병변 면적 (%)
위약 15 929±315 96±24 37±39 33.4±11.2
17-β-에스트라디올 (6 ㎍/d) 8 641±172* 53±24* 165±105* 18.9±6.2*
X (50 ㎍/d) 10 820±134 91±55 35±15 21.6±6*
*위약과 유의하게 상이함 (P가 0.05 미만이다).
X는 {4-[2-(2-아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메타논이다.
본 발명이 본원에 기재된 특정 실시태양에 제한되지 않으며, 하기 청구범위에서 정의되는 바와 같은 신규한 개념의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 다양하게 변형 및 변경될 수 있음을 이해해야 한다. 상기 기술한 바에 따라 본 발명의 제약 조성물은 종래 기술의 단점을 극복하고 지질 감소에 의존하지 않는, 아테롬성 병변의 진행을 억제하거나 플라크를 안정화시킴으로써 치료가 필요한 인간을 포함하는 포유동물에서 아테롬성 동맥경화증을 치료할 수 있다.

Claims (10)

  1. 치료 유효량의 하기 화합물들로부터 선택된 화합물, 또는 그의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 그의 제약학상 허용가능한 비독성 산 부가염, N-산화물, 에스테르 또는 4급 암모늄염을 포함하는, 지질 감소에 의존하지 않고, 케모카인 발현을 억제함으로써 아테롬성 병변의 진행을 억제하거나 플라크를 안정화시켜, 비지방과다혈증성 포유동물에서 아테롬성 동맥경화증을 치료하는데 사용하기 위한 제약 조성물.
    시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올,
    (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-올,
    시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올,
    시스-1-[6'-피롤로디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌,
    1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린,
    시스-6-(4-히드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올,
    1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-페닐-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 및
    {4-[2-(2-아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메타논.
  2. 제1항에 있어서, 치료 유효량이 약 0.0001 ㎎/㎏/일 내지 약 200 ㎎/㎏/일인 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 치료 유효량이 약 0.0001 ㎎/㎏/일 내지 약 10 ㎎/㎏/일인 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 선택된 화합물이 시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올인 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 선택된 화합물이 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올인 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 선택된 화합물이 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올인 제약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 선택된 화합물이 시스-1-[6'-피롤로디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌인 제약 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 선택된 화합물이 1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린인 제약 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 선택된 화합물이 시스-6-(4-히드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-올인 제약 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 선택된 화합물이 1-(4'-피롤리디놀에톡시페닐)-2-페닐-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린인 제약 조성물.
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