KR100330678B1 - 피부에 대한 레틴산의 효과를 모방하기 위한 화합물 조합을 함유하는 피부 보호 조성물 - Google Patents

피부에 대한 레틴산의 효과를 모방하기 위한 화합물 조합을 함유하는 피부 보호 조성물 Download PDF

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Abstract

LRAT 또는 ARAT가 촉매하는 레티놀의 불활성 레티닐 에스테르로의 에스테르화를 충분히 억제하는 화합물들은 레틴산이 각질세포에 미치는 효과와 동일한 효과를 갖는다. 이들 화합물들과 조합된 레티놀 또는 레티닐 에스테르의 효과는 레틴산을 이용한 치료와 유사하다.

Description

피부에 대한 레틴산의 효과를 모방하기 위한 화합물 조합을 함유하는 피부 보호 조성물 {Skin Care Compositions Containing Combinations of Compounds for Mimicking the Effect on Skin of Retinoic Acid}
레티놀 (비타민 A)은 인체내에서 자연적으로 발생하는 내인성 화합물로서 정상적인 상피세포 분화에 필수적이다. 각종 피부 장애의 치료에 천연 및 합성 비타민 A 유도체가 널리 이용되어 왔고 피부 회복 또는 재생제로서 사용되어 왔다. 레틴산은 각종 피부 질환, 예를 들면 좌창, 주름, 건선, 노년 반점 및 변색의 치료에 사용되고 있다 (문헌 [Vahlquist, A. 등, J. Invest. Dermatol., Vol. 94, Holland D.B. and Cunliffe, W.J. (1990), pp. 496-498; Ellis, C.N. 등, 'Pharmacology of Retinols in Skin', Vasel, Karger, Vol. 3, (1989), pp. 249-252; Lowe, N.J. 등, 'Pharmacology of Retinols in Skin', Vol. 3, pp. 240-248; 국제 특허 출원 공개 제93/19743호]을 참조).
레틴산보다는 레티놀이나 레티놀의 에스테르를 사용하는 것이 바람직하다고생각된다. 레티놀은 인체 내에서 자연적으로 발생되어 레틴산보다 훨씬 더 안전한 것으로 생각된다. 레티놀의 에스테르는 생체내에서 가수분해되어 레티놀을 생성시킨다. 레티놀 에스테르 및 레티놀은 하기하는 메카니즘에 따라 피부에서 레틴산으로 대사 전환되는 것으로 생각된다.
레티닐 에스테르 ↔ 레티놀 → 레틴산
그러나, 내인성으로 가해진 레티놀의 대부분은 표면 세포 (각질세포) 중에 저장시키기 위하여 불활성 지방 에스테르로 신속하게 전환된다. 레티놀의 불활성 레티닐 에스테르로의 에스테르화는 세포 중에서 효소 아실 CoA 레티놀 트랜스퍼라제 (ARAT)에 의해 촉매되는 아실 CoA로부터 지방 아실기의 전달에 의해, 또는 효소 레시틴 레티놀 아실 트랜스퍼라제 (LRAT)에 의해 촉매되는 포스파티딜 콜린으로부터 아실기의 전달에 의해 달성된다. 이들 에스테르화 반응은 세포 레티노이드의 대다수 (95%)가 레티닐 지방 에스테르의 형태로 있는 각질세포에서 매우 효과적이다. 따라서, 불행하게도, 비록 레티놀 및 레티닐 에스테르가 레틴산보다 사용하기 더 안전하지만, 이들은 피부에 이점을 제공하는데 있어서 레틴산보다 덜 효과적이다.
본 발명은 부분적으로는, 특정 화합물들이 이들 에스테르화 반응을 억제하고, 따라서 레틴산으로의 전환에 이용될 수 있는 레티놀의 양을 증가시킴으로써 레티놀의 작용에 효력을 더할 수 있다는 발견에 기초한다. 따라서, 이들 화합물들과 레티놀 또는 레티닐 에스테르의 혼합물은 레틴산을 모방하면서도 여전히 레틴산보다 사용하기 더 안전하다.
발명의 요약
본 발명은 부분적으로는,
(a) 레티놀, 레티닐 에스테르 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물 0.001 중량% 내지 10 중량%,
(b) 시험관내 마이크로좀 분석에 의해 측정할 때 100 μM의 농도에서 LRAT 또는 ARAT가 촉매하는 레티놀 에스테르화를 20% 이상 억제하는 화합물로서, 시클릭 지방족 불포화 탄화수소, 디테르펜, 및 아래의 구조를 가지는 지방 히드록시에틸 이미다졸린 계면활성제, 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된 것이되, 지방산 아미드나 디메틸 이미다졸리디논은 아닌 화합물 0.0001% 내지 50%(상기 식에서, R은 8 내지 20개의 탄소 원자를 가지는 지방족 불포화 또는 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소임) 및
(c) 화장품에 허용되는 비히클
을 함유하는 피부 컨디셔닝 조성물을 포함한다.
레티놀 및(또는) 레티닐 에스테르와의 조합으로 본 발명에 포함된 화합물들은 피부에 레틴산의 효과를 모방하는 혼합물의 능력을 근거로하여 선택된다. 다른 방법으로는, 시험관내 마이크로좀 분석으로 측정하였을 때 화합물이 LRAT 또는 ARAT 촉매화된 레티놀 에스테르화를 충분히 억제할 경우, 이는 레티놀 또는 레티닐 에스테르와의 혼합물로 각질세포 (피부세포)에서 레틴산의 효과를 모방하는 작용을 할 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 조성물을 피부에 국부적으로 바르는 것을 포함하는 피부 컨디셔닝 미용법을 제공한다. 본 발명은 추가로 본 발명의 조성물을 피부에 국부적으로 바르는 것을 포함하는, 피부에 미치는 레틴산의 효과를 모방하는 미용법을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어 '컨디셔닝'은 다음 중 어느 하나 이상의 예방 및 처치를 의미한다: 건성 피부, 광손상된 피부, 주름의 발생, 노년 반점 및(또는) 노화된 피부. 본 발명의 조성물은 또한 각질층 유연성의 증가, 피부색의 담색화 (lightening), 피지 배출의 조절 및 피부질의 일반적인 향상에도 유용하다. 이 조성물은 피부 박리 및 표피 분화를 향상시키는데 사용될 수 있다.
선택된 화합물들이 본 발명의 조성물에 존재함으로써 레티놀 또는 레티닐 에스테르의 성능을 향상시킨다.
본 발명에 따른 유효량의 화합물을 100 μM 농도로 레티놀 또는 레티닐 에스테르 함유 조성물에 포함시켜, 시험관내 마이크로좀 분석 (in vitro Microsomal Assay)으로 측정하였을 때 ARAT 또는 LRAT가 촉매하는 레티놀 에스테르화를 20% 이상 억제함으로써, 조성물의 성능을 실질적으로 개선시킨다.
본 발명은 레티놀 및(또는) 레티닐 에스테르와 혼합된 특정 화합물을 함유하는 피부 보호 조성물 및 이 조성물을 피부에 바르는 것을 포함하는 화장법에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 제1 필수 성분으로서, 레티놀 및 레티닐 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 함유한다. 용어 '레티놀'이란 특히 하기하는 레티놀의 이성체를 포함한다: 모든-트랜스-레티놀, 13-시스-레티놀, 11-시스-레티놀, 9-시스-레티놀, 3,4-디데히드로-레티놀. 모든-트랜스-레티놀, 13-시스-레티놀, 9-시스-레티놀, 3,4-디데히드로-레티놀이 바람직한 이성체이다. 널리 시판되고 있으므로, 모든 트랜스-레티놀이 가장 바람직하다.
레티닐 에스테르는 레티놀의 에스테르이다. 용어 '레티놀'은 위에서 정의하였다. 본 발명에 사용하기 적합한 레티닐 에스테르는 레티놀의 C1-C30에스테르, 바람직하게는 C2-C20에스테르, 가장 바람직하게는 C2, C3, 및 C16에스테르인데, 이는 이들이 보다 용이하게 입수할 수 있기 때문이다. 레티닐 에스테르의 예로서는 레티닐 팔미테이트, 레티닐 포르메이트, 레티닐 아세테이트, 레티닐 프로피오네이트, 레티닐 부티레이트, 레티닐 발레레이트, 레티닐 이소발레레이트, 레티닐 헥사노에이트, 레티닐 헵타노에이트, 레티닐 옥타노에이트, 레티닐 노나노에이트, 레티닐 데카노에이트, 레티닐 운데칸데에이트, 레티닐 라우레이트, 레티닐 트리데카노에이트, 레티닐 미리스테이트, 레티닐 펜타데카노에이트, 레티닐 헵타데카노에이트, 레티닐 스테아레이트, 레티닐 이소스테아레이트, 레티닐 노나데카노에이트, 레티닐 아라키도네이트, 레티닐 베헤네이트, 레티닐 리놀레에이트, 레티닐 올레에이트를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 사용하기 바람직한 에스테르는 레티닐 팔미테이트, 레티닐 아세테이트 및 레티닐 프로피오네이트로부터 선택되는데, 그 이유는 이들이 상업적으로 가장 용이하게 입수할 수 있고 따라서 가장 값이 싸기 때문이다. 레티닐 리놀레에이트도 또한 그의 효능 때문에 바람직하다.
레티놀 및(또는) 레티닐 에스테르는 본 발명의 조성물 중에 0.001% 내지 10%의 양으로, 바람직하게는 0.01% 내지 1%의 양으로, 가장 바람직하게는 0.01% 내지 0.5%의 양으로 사용된다.
본 발명의 조성물 중 제2 필수성분은 시험관내 마이크로좀 분석을 통과하는 화합물이다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 화합물은 시험관내 마이크로좀 분석으로 측정하였때 100 μM의 농도에서 LRAT 또는 ARAT가 촉매하는 레티놀 에스테르화를 20% 이상 억제한다. 화합물을 본 발명의 조성물에 포함시키는데 대한 적합성을 측정하기 위해 사용된 시험관내 마이크로좀 분석은 다음과 같다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 100 μM의 농도에서 LRAT 또는 ARAT가 촉매하는 레티놀 에스테르화를 40% 이상, 가장 바람직하게는 50% 이상 억제하는 화합물이 선택된다.
시험관내 마이크로좀 분석:
문헌[J.C. Saari 및 D.L. Bredberg, 'CoA and Non-CoA Dependent Retinol Esterification in Retinal Figment Epithelium' J. Biol. Chem. 263, 8084-90 (1988)]에 기재되어 있는 바와 같이 마이크로좀을 얻는다.
0.1M 인산나트륨 pH 7 완충제, 5 mM 디티오트레이톨, 소 혈청 알부민 2 mg/ml, 40 μM 팔미토일 CoA, 40 μM 디라우로일 포스파티딜 콜린, 10 μM 레티놀 및 시험 화합물 또는 용매 블랭크를 함유하는 용액을 소 망막 색소 상피 세포로부터 단리한 마이크로좀 분획물과 함께 37 ℃에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 동일한 부피의 에탄올을 첨가하여 반응을 급냉시키고, 생성된 레티닐 에스테르 (LRAT가 촉매하는 반응으로부터 레티닐 라우레이트 및 ARAT가 촉매하는 반응으로부터 레티닐 팔미테이트)를 헥산으로 추출하였다. 헥산층을 제거하고 질소 하에 증발시키고, 잔기를 3.9x300 mm C18역상 컬럼 상에서 테트라히드로푸란 중의 80% 메탄올 이동상을 사용한 HPLC 및 형광 검출 (325 nm 여기, 480 nm 발광)로 분석하여 레티닐 에스테르를 정량화하였다. 용매 블랭크 존재하에 생성된 에스테르의 양을 100%로 하고, 이것을 사용하여 시험 화합물의 에스테르 생성의 억제율을 계산하였다. 대조용으로, 마이크로좀의 분취물을 5분 동안 끓여서 불활성시켰는데, 이것으로 에스테르 생성을 95% 이상 억제하였다.
상기 시험관내 마이크로좀 분석 시험을 만족시키는 화합물들의 예로는 시클릭 지방족 불포화 탄화수소, 디테르펜, 플라보논, 플라보놀 및 특정 지방 히드록시에틸 이미다졸린 계면활성제가 있다. 이들 화합물들은 아래에 개별적으로 기재된다. 물론, 본 명세서에서 뚜렷이 언급되지 않은 그외의 화합물들도 이들이 상기 마이크로좀 분석 시험을 통과하는한 본 발명의 조성물에 포함된다.
시클릭 지방족 불포화 화합물
적합한 시클릭 지방족 불포화 화합물은 상기된 시험관내 마이크로좀 분석 시험에 따라 선택된다.
바람직한 시클릭 지방족 불포화 화합물은 시클릭 지방족 불포화 알데히드, 케톤, 알콜 및 에스테르로부터 선택된다.
바람직한 시클릭 지방족 불포화 알데히드, 케톤, 알콜 및 에스테르로는 알파 다마스콘, 베타 다마스콘, 델타 다마스콘, 이소다마스콘, 다마스세논, 알파 이오논, 베타 이오논, 알릴 알파 이오논, 이소부틸 이오논, 알파 메틸 이오논, 감마 메틸 이오논, 브라마놀, 산다놀, 알파 테르피네올, 라이랄, 에틸 사프라네이트 및 이들의 혼합물이 있다. 이들 화합물들의 구조는 아래와 같다.
α-다마스콘
β-다마스콘
δ-다마스콘
이소다마스콘
다마스세논
α-이오논
β-이오논
α-메틸 이오논
알릴 α-이오논
브라마놀
라이랄
γ-메틸 이오논
에틸 사프라네이트
최소 비용으로 성능을 최대화하기 위해, 바람직하게는 시클릭 지방족 불포화 화합물은 상기 구조를 가지는 다마스콘 및 이오논으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
가장 바람직한 시클릭 지방족 불포화 화합물은 α-다마스콘 및(또는) α-이오논이다.
시클릭 지방족 불포화 화합물은 조성물 중 0.0001 중량% 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 10 중량%, 가장 바람직하게는 0.1 중량% 내지 5 중량%의 양으로 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다.
디테르펜
본 발명에 포함시키기에 적합한 디테르펜은 상기된 시험관내 마이크로좀 분석을 통과하는 것들이다. 바람직한 디테르펜 화합물은 아래 구조의 게라닐 게라니올이다.
디테르펜은 0.0001 중량% 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 10 중량%, 가장 바람직하게는 0.1 중량% 내지 5 중량%의 양으로 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다.
플라보논 및 플라보놀
본 발명에 포함된 플라보논 및 플라보놀은 상기 시험관내 마이크로좀 분석을 통과하는 것들이다. 바람직한 플라보논 및 플라보놀은 나링게닌, 퀘르세틴 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
나링게닌 및 퀘르세틴의 구조는 아래와 같다.
나링게닌
퀘르세틴
플라보논 또는 플라보놀은 0.0001 중량% 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 10 중량%, 가장 바람직하게는 0.1 중량% 내지 5 중량%의 양으로 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다.
퀘르세틴 및(또는) 나링게닌은 시그마 (Sigma)사에서 시판중이다. 퀘르세틴 및(또는) 나링게닌을 함유하는 식물 추출물, 예컨대 루틴, 달맞이꽃 추출물, 양파 추출물, 밀감종 식물의 추출물도 본 발명의 용도에 적합하다.
지방 히드록시에틸 이미다졸린 계면활성제
본 발명에 포함된 지방 히드록시에틸 이미다졸린 계면활성제는 상기 시험관내 마이크로좀 분석 시험을 통과한다. 바람직한 지방 히드록시에틸 이미다졸린은 아래의 구조를 가진다.
상기 식에서, R은 8 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 지방 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기이다.
적합한 지방 히드록시에틸 아미다졸린의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나 코코일히드록시에틸 이미다졸린 (R은 대부분이 C12이고 일부는 이보다 긴 사슬인 코코넛유 지방산으로부터 유도됨), 라우릴 히드록시에틸 이미다졸린 (R = CH3(CH2)10), 미리스틸 히드록시에틸 이미다졸린 (R = CH3(CH2)12), 스테아릴 히드록시에틸 이미다졸린 (R = CH3(CH2)16), 및 올레일 히드록시에틸 이미다졸린 (R = CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7)이 있다.
바람직하게는 지방 히드록시에틸 이미다졸린에서의 R은 8 내지 18개, 가장 바람직하게는 11 내지 18개의 탄소 원자를 함유한다. 구매 가능성과 효능면에서 지방 히드록시에틸 이미다졸린으로는 올레일 히드록시에틸 이미다졸린이 가장 바람직하다.
지방 히드록시에틸 이미다졸린은 0.0001 중량% 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 10 중량%, 가장 바람직하게는 0.1 중량% 내지 5 중량% 범위의 양으로 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다.
화장품에 허용되는 비히클
본 발명에 따른 조성물은 또한 조성물을 피부에 발랐을 때 조성물의 분포를 용이하게 하기 위하여, 조성물 중의 활성 성분을 위한 희석제, 분산제 또는 운반체로서 작용하는 화장품에 허용되는 비히클을 포함한다.
물 이외의 또는 물에 더한 비히클은 액체 또는 고체 피부연화제, 용매, 연석제 (humectant), 증점제 및 분말을 포함할 수 있다. 특히 바람직한 비수성 운반체는 폴리디메틸 실록산 및(또는) 폴리디메틸 페닐 실록산이다. 본 발명의 실리콘은 25 ℃에서 10 내지 10,000,000 mm2/s (센티스톡스) 범위의 점도를 갖는 것일 수 있다. 저점도 실시콘과 고점도 실리콘의 혼합물이 특히 바람직하다. 이들 실리콘은 제너럴 일렉트릭 캄파니 (General Electric Company)로부터 등록상표 Vicasil, SE및 SF로 및 다우 코닝 캄파니 (Dow Corning Company)로부터 200 및 500 시리즈로 시판되고 있다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 실리콘의 양은 조성물의 5 중량% 내지 95 중량%, 바람직하게는 25 중량% 내지 90 중량% 범위이다.
화장품에 허용되는 비히클은 일반적으로 조성물의 5 중량% 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 25 중량% 내지 80 중량%를 이루고, 다른 화장품 보조제가 없을때는 조성물의 밸런스를 이룰 수 있다. 바람직하게는, 비히클은 비히클의 50 중량% 이상, 보다 바람직하게는 80 중량% 이상이 물이다. 바람직하게는, 물은 본 발명의 조성물의 50 중량% 이상, 가장 바람직하게는 60 내지 80 중량%를 구성한다.
선택적 피부 유익 물질 및 화장품 보조제
주로 사용된 유화제의 평균 친수성-친유성 밸런스 (HLB)에 따라 유중수 에멀젼이나 수중유 에멀젼을 제공하는 유화제와 함께 오일 또는 오일상 물질이 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 선스크린제를 포함한다. 선스크린제로는 자외선을 차단하는데 흔히 사용되는 물질을 들 수 있다. 화합물의 예로는 살리실레이트, 신나메이트 및 PABA의 유도체들이 있다. 예를 들면, 옥틸 메톡시신나메이트 및 2-히드록시-4-메톡시 벤조페논 (옥시벤존으로도 알려져 있음)이 사용될 수 있다. 옥틸 메톡시신나메이트 및 2-히드록시-4-메톡시 벤조페논은 각각 등록상표 파르솔 (Parsol) MCX 및 벤조페논-3 (Benzophenone-3)으로 시판되고 있다. 에멀젼에 사용된 선스크린제의 정확한 양은 태양의 UV선으로부터 원하는 보호도에 따라 변할 수 있다.
다른 바람직한 선택적 성분은 필수 지방산 (EFA), 즉 모든 세포의 혈장 막 생성에 필수적인 지방산으로부터 선택되는데, 각질세포에서는 EFA 결핍이 세포를 과증식시킨다. EFA의 보충은 이를 바로잡는다. EFA는 또한 표피의 지질 생합성을 향상시키고 표피의 장벽 형성에 지질을 제공한다. 필수 지방산은 바람직하게는 리놀레산, γ-리놀렌산, 호모-γ-리놀렌산, 콜룸빈산, 에이코사-(n-6,9,13)-트리엔산, 아라키돈산, α-리놀렌산, 팀노돈산, 헥사엔산 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
피부연화제가 종종 본 발명의 화장품 조성물 내로 혼입된다. 상기 피부연화제의 양은 전체 조성물의 0.5 중량% 내지 50 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 30 중량% 범위일 수 있다. 피부연화제는 상기 일반적인 화학물질 카테고리 하에서 에스테르, 지방산과 알콜, 폴리올 및 탄화수소로 분류될 수 있다.
에스테르는 모노 또는 디에스테르일 수 있다. 지방 디에스테르의 허용되는 예로는 디부틸 아디페이트, 디에틸 세바세이트, 디이소프로필 디메레이트 및 디옥틸 숙시네이트를 들 수 있다. 허용되는 분지쇄 지방 에스테르로는 2-에틸-헥실 미리스테이트, 이소프로필 스테아레이트 및 이소스테아릴 팔미테이트를 들 수 있다. 허용되는 삼염기성 산 에스테르로는 트리이소프로필 트리리놀레에이트 및 트리라우릴 시트레이트를 들 수 있다. 허용되는 직쇄 지방 에스테르로는 라우릴 팔미테이트, 미리스틸 락테이트, 올레일 유르케이트 및 스테아릴 올레에이트를 들 수 있다. 바람직한 에스테르로는 코코카프릴레이트/카프레이트 (코코카프릴레이트 및 코코카프레이트의 블렌드), 프로필렌 글리콜 미리스틸 에테르 아세테이트, 디이소프로필아디페이트 및 세틸 옥타노에이트를 들 수 있다.
적합한 지방 알콜 및 산으로는 10 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 화합물을 들 수 있다. 특히 바람직한 것은 세틸, 미리스틸, 팔미틸 및 스테아릴 알콜 및 산과 같은 화합물이다.
피부연화제로서 작용할 수 있는 폴리올 중에는 직쇄 및 분지쇄 알킬 다가 화합물이 있다. 예를 들면 프로필렌 글리콜, 소르비톨 및 글리세린이 바람직하다. 또한 폴리프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체 폴리올도 유용할 수 있다. 부틸렌 및 프로필렌 글리콜은 또한 침투 증강제 (penetration enhancer)로서도 특히 바람직하다.
피부연화제로서 작용할 수 있는 탄화수소의 예로는 12 내지 30개의 탄소 원자의 탄화수소 사슬을 갖는 것들이다. 구체적인 예로서는 광유, 바셀린, 스쿠알렌 및 이소파라핀을 들 수 있다.
본 발명의 화장품 조성물 내에서 또다른 범주의 기능성 성분으로는 증점제가 있다. 증점제는 일반적으로 조성물의 0.1 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 10 중량%의 양으로 존재하게 된다. 예시적 증점제는 비.에프. 굳리치 캄파니 (B.F. Goodrich Company)로부터 등록상표 카르보폴 (Carbopol)로 시판되는 가교결합된 폴리아크릴레이트 물질이다. 크산탄, 카라기난, 젤라틴, 인도고무, 펙틴 및 아카시아 검과 같은 검이 사용될 수 있다. 특정 환경 하에서, 증점 작용은 실리콘 또는 피부연화제로서도 작용하는 물질에 의해 달성될 수 있다. 예를 들면, 10 센티스톡스를 초과하는 점도를 갖는 실리콘 검 및 에스테르, 예를 들면 글리세롤 스테아레이트는 이중 작용성을 갖는다.
분말이 본 발명의 화장품 조성물에 혼입될 수 있다. 이들 분말로는 백악, 활석, 고령토, 전분, 스멕타이트 점토, 화학적으로 개질된 규산마그네슘알루미늄, 흄드 실리카, 알루미늄 전분 옥테닐 숙시네이트 및 이들의 혼합물이 있다.
다른 소량의 보조 성분도 화장품 조성물에 혼입될 수 있다. 이들 성분들은 착색제, 불투명제 및 향료를 포함할 수 있다. 이들 소량의 다른 보조 성분들의 양은 조성물의 0.001 중량% 내지 20 중량%의 범위일 수 있다.
조성물의 용도
본 발명에 따른 조성물은 우선 사람의 피부에 국부 도포하기 위한 제품으로서, 특히 피부 컨디셔닝제 및 연화제, 및 주름지거나 노화된 피부의 예방제 또는 완화제로서 고안된다.
사용시, 적은 양, 예컨대 1 내지 100 ㎖의 조성물을 적합한 용기나 도포기로부터 피부의 노출면에 바르고, 필요하다면 손이나 손가락 또는 적합한 기구를 이용하여 피부에 고루 펴고(거나) 문지른다.
제형 및 포장
본 발명의 국부적인 피부 처치 조성물은 적합하게는 로션, 크림 또는 젤로 제형화될 수 있다. 조성물은 소비자가 의도하는 용도 및 그의 점도에 맞는 적합한 용기로 포장될 수 있다. 예를 들면, 로션 또는 크림은 병 또는 롤-볼 도포기, 또는 분출제-구동식 에어로졸 장치 또는 손가락 조작에 적합한 펌프가 장착된 용기에 포장될 수 있다. 조성물이 크림일 때, 이것은 간단히 변형되지 않는 병 또는 압착용기, 예를 들면 튜브 또는 뚜껑이 있는 자르에 저장될 수 있다.
조성물은 또한 미국 특허 제5,063,057호에 기재되어 있는 바와 같이 캡슐 중에 포함될 수도 있다.
따라서 본 발명은 본 명세서에서 정의된 화장품에 허용되는 조성물을 함유하는 밀폐 용기도 제공한다.
하기하는 구체적인 실시예는 본 발명을 추가로 예시한다.
물질 및 방법
세포 배양:
신생아 포피로부터 트립신 처리하여 단리한 사람의 각질세포를 분열하는 각질세포 콜로니를 만들기 위하여, 조사된 3T3 생쥐 섬유아세포 존재하의 둘베코 변형 이글 (DME) 햄스 (Hams) F12 (1:1) 배지/10% 태 송아지 혈청에서 생장시켰다. 세포를 이들의 제2 계대접종 때까지 상기 조건 하에서 생장시키고 나중에 사용하기 위하여 동결시켜 두었다. 동결된 제2 계대접종 각질세포를 해동시켜 상기 배지 상으로 평판배양시키고 5일 동안 생장시킨 후 이들을 0.15 mM Ca를 함유하는, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재 클로네틱스 코포레이션 (Clonetics Corporation)사제인 무혈청 MCDB 153-기초 배지 각질세포 증식 배지 (KGM)로 또는 0.09 mM Ca를 함유하는, 기브코 (GIBCO)사제인 각질세포 무혈청 배지 (KSFM)로 바꾸었다. 7일째, 세포의 80 내지 90%가 유착할때 이들을 트립신처리하고 각종 실험을 위해 무혈청 배지에서 평판배양시켰다.
티미딘 분석
3 H-티미딘 혼입 및 각질세포 증식
배양된 각질세포에 의한3H-티미딘의 혼입을 사용하여 각질세포의 증식을 분석하였다. 티미딘은 동물 세계의 모든 유전적 정보를 담고 있는 DNA의 단량체 단위인 4개의 데옥시뉴클레오시드 중 하나이다. 각질세포와 같은 체세포의 세포 분열에 앞서, 세포 분열을 하는 세포의 전체 게놈이 복제한다. 이는 세포에 의한 대규모 DNA 합성을 포함하며 2개의 딸세포 모두가 유전 물질의 동일한 복제물을 받도록 한다. 세포 분열을 위한 준비에서 DNA를 합성하는 각질세포의 배양 매질에3H-티미딘을 포함시키면, 이에 따라 표지된 뉴클레오시드가 새롭게 합성된 DNA에 혼입된다. 세포군으로 혼입되는3H-티미딘의 양은 이 세포군에 의한 DNA 합성 속도, 즉 이들의 세포 증식도에 비례한다.
(상기된 바와 같이 배양된) 각질세포를 1 ㎖ 배지에서 웰 당 20,000 세포의 밀도로 24개의 웰 플레이트에 넣었다. 4일간 또는 세포의 60 내지 70%가 유착할 때까지 인큐베이션한 후, 배지를 바꾸었다. 배지를 바꾸고 24시간이 지났을 때, 시험 화합물을 3기의 복제물로 웰에 가하고, 4시간 후 50 ㎕ 배지 중의 1 μCi3H-티미딘을 각 웰에 가하였다. 세포를 24시간 더 인큐베이션하였다. 세포에서 배지를 제거하고, 10%의 차가운 트리클로로아세트산 (TCA)를 가하고 플레이트를 30분간 얼음에서 인큐베이션하였다. 세포를 5% TCA로 5번 세척하고 1시간 이상 동안 (통상 밤새) 500 ㎕의 0.1 M NaOH에 용해시켰다. 제조물을 0.1 M HCl로 중화시키고,50 ㎕의 세포 제조물을 사용하여 총 단백질 함량을 측정하였다. 900 ㎕의 세포 제조물을 액체 섬광 계수기에 사용하여3H 표지된 DNA로부터 분당 붕해도 (DPM)을 측정하였다. 티미딘 혼입의 결과를 DPM/㎍ 단백질로 측정하였다.
트랜스글루타미나제 분석
트랜스글루타미나제 분석 및 각질세포 분화
표피에서의 말기 분화의 과정 동안, 각질화된 엔벨로프 (CE)로 알려진 15 nm 두께의 단백질층이 세포 주변부의 안쪽 표면 상에 형성되었다. CE는 표피에서 발현된 2개 이상의 상이한 트랜스글루타미나제 (TGases)의 작용에 의해 촉매된 Nε-(γ-글루타밀) 라이신 이소디펩티드 결합의 형성에 의해 함께 가교결합된 많은 독특한 단백질들로 이루어진다. 트랜스글루타미나제 I (TGase I)은 표피의 분화된 층들에서, 특히 과립층에서 풍부하게 발현되지만, 분화되지 않은 기저 표피에는 없다. 따라서 TGase I은 높은 TGase I 양이 보다 분화된 상태를 의미하는, 표피 각질세포 분화의 유용한 마커이다. TGase I 항체를 사용하는 ELISA 기재 TGase I 분석을 사용하여 하기하는 실시예에서 배양된 각질세포의 분화 상태를 평가하였다.
실시예 1의 경우, 하기하는 방법을 사용하였다:
각질세포 (상기한 바와 같이 배양함)를 200 μl 배지 중에서 웰 당 3,000 세포의 밀도로 96 웰 플레이트에 평판배양시켰다. 4일 동안 인큐베이션시킨 후 배지를 시험 화합물 (한 시험 당 6개의 복제물)을 함유하는 배지로 바꿨다. 세포를 추가로 72시간 동안 배양시킨 후 배지를 흡인시키고 플레이트를 -70 ℃에서 저장하였다. 동결기로부터 플레이트를 제거하여 세포를 PBS로 세척하였다. 멸균수 100 μl를 첨가하고 -70 ℃에서 동결시킨 다음 해동시켜 세포를 동결파쇄시켰다. 세포를 PBS/3% BSA (세척액 완충제, 소 혈청 알부민)으로 실온에서 (R/T) 1시간 동안 인큐베이션시킨 다음 세척액 완충제의 새로운 분취액으로 헹궜다. 세포를 세척액 완충제 중에서 1:2,000으로 희석된, 바이오메디칼 인더스트리즈 (Biomedical Industries)로부터 얻은 1차 항체 단일클론 항-인체 트랜스글루타미나제 생쥐 IgG 50 μl와 함께 37 ℃에서 1시간 동안 인큐베이션시킨 다음, 세척액 완충제로 2회 헹궜다. 이어서 세포를 세척액 완충제 중에서 1:4,000으로 희석된, 2차 항체 (아머샴 (Amersham)으로부터 얻은, Fab 단편, 퍼옥시다제 접합된 항-생쥐 항체 (IgG) 50 μl와 함께 37 ℃에서 1시간 동안 인큐베이션시킨 다음, 세척액 완충제로 2회 헹궜다. 세포를 R/T에서 어둠속에서 (알루미늄 호일 하에서) 5분 동안 기질 용액 (0.1M 시트레이트 완충제 pH 5 10 ml 중의 o-페닐렌 디아민 4 mg 및 30% H2O23.3 μl)과 함께 인큐베이션시켰다. 4N H2SO450 μl를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 샘플의 흡광도를 플레이트 판독기 중에서 492 nm에서 판독하였다. 6개의 복제물 중에서, 4개는 2개의 항체 모두로 처리하고, 2개는 단지 2차 항체로만 처리하였다 (즉, 효소 접합된 항체의 백그라운드 결합을 구하기 위하여). 각 처리로부터 얻은 판독값으로부터 백그라운드값을 감하고, 2가지 항체 모두에 노출된 복제물에 대한 평균 ± 표준편차를 구하여 TGase양을 구하였다.
TGase I의 양을 측정하는 다른 예로는, 다음의 방법을 사용하였다:
각질세포 (상기한 바와 같이 배양함)를 세포 배지 200 μl 중에서 웰 당 3,000 세포의 밀도로 96 웰 플레이트에서 평판배양시켰다. 4일 동안 인큐베이션시킨 후 배지를 시험 화합물 (한 시험 당 6개의 복제물)을 함유하는 배지로 바꿨다. 세포를 추가로 72시간 동안 배양시킨 후 배지를 흡인시키고 플레이트를 -70 ℃에서 저장하였다. 동결기로부터 플레이트를 제거한 후 세포를 동결 및 해동시켜 추가로 동결파쇄시킨 다음, PBS로 3회 세척하였다. 세포를 TBS/5% BSA 완충제와 함께 실온에서 (R/T) 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 이어서 세포를 TBS/1% BSA 완충제 중에서 1:2,000으로 희석된, 바이오메디칼 테크놀로지즈 인크 (Biomedical Technologies Inc.)로부터 얻은 단일클론 항-인체 트랜스글루타미나제 (IgG) 생쥐 항체 (1차 항체) 100 μl와 함께 37 ℃에서 2시간 동안 인큐베이션시킨 다음, 세척액 완충제 (TBS/1% BSA/0.05% Tween-20)로 6회 헹궜다. 이어서 세포를 세척액 완충제 중에서 1:4,000으로 희석된, 아머샴으로부터 얻은, Fab 단편, 퍼옥시다제 접합된 항-생쥐 IgG 항체 (2차 항체) 100 μl와 함께 37 ℃에서 2시간 동안 인큐베이션시킨 다음, 세척액 완충제로 3회 및 PBS로 3회 헹궜다. 세포를 R/T 및 어둠속에서 (알루미늄 호일 하에서) 5분 동안 기질 용액 (0.1M 시트레이트 완충제 pH 5.0 10 ml 중의 o-페닐렌 디아민 4 mg 및 30% H2O23.3 μl)과 함께 인큐베이션시켰다. 4N H2SO450 μl를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 샘플의 흡광도를 플레이트 판독기 중에서 492 nm에서 판독하였다. 6개의 복제물 중에서, 4개는 2개의 항체 모두로 처리하고, 2개는 단지 2차 항체로만 처리하였다 (즉, 효소 접합된 항체의 백그라운드 결합을 구하기 위하여). 각 처리로부터 얻은 판독값으로부터 백그라운드값을 감하고, 2가지 항체 모두에 노출된 복제물에 대한 평균 ± 표준편차를 구하여, 트랜스글루타미나제 I (TGase I)양을 구하였다.
DNA 분석
세포의 처리후에 검출된 TGase I의 양은 세포수에 영향을 받을 수 있다, 즉, 세포의 수가 클수록 검출된 TGase I의 양도 크다. TGase I의 양을 동일한 웰에서의 세포의 DNA 함량으로 표준화시켜 세포수의 차이에 기인한 편차를 제거한다. 각 세포가 모든 의도 및 목적에 대해 동일한 게놈을 갖고 따라서 동일한 DNA양을 가지기 때문에, DNA 정량화는 각질세포수를 포함하는 세포수의 특히 유용한 인디케이터이다. 따라서 세포들의 한 웰의 전체 DNA 함량은 그 웰 내의 세포수와 정비례한다. DNA 정량화를 사용하여 TGase 데이타를 세포수에 대해 표준화시켰다.
각질세포를 배지 200 μl 중에서 웰 당 3,000 세포의 밀도로 96 웰 플레이트에 평판배양시켰다. 4일 동안 인큐베이션시킨 후 배지를 시험 화합물 (한 시험 당 6개의 복제물)을 함유하는 배지로 바꿨다. 세포를 추가로 72시간 동안 배양시킨 후 배지를 흡인시키고 플레이트를 -70 ℃에서 적어도 1.5 시간 동안 저장하였다. 동결기로부터 플레이트를 제거한 후 30분 동안 해동시켰다. 웰 당 Hoechst 염료 (최종 농도 1 μl/ml) 100 μl를 첨가하고 이것을 15분 동안 인큐베이션시키고, 덮은 다음 형광계 (여기 360 nm 및 발광 460 nm) 중에서 판독하였다. 염료 용액을 제거하고 웰을 TGase 분석용 제제 중에서 PBS로 헹궜다.
<실시예 1>
레틴산이 각질세포 분화 상태를 바꾸는데 있어서 레티놀보다 효과적이다
레틴산 (RA) 및 레티놀 (ROH)의 첨가후의 세포의 DNA 함량으로 표준화시킨 트랜스글루타미나제 양에 미치는 효과를 관찰하여 결과를 하기 표 1에 나타낸다.
처리 TGase/DNAx 10-4± 표준편차(% 대조용) p값 vs 대조용 p값 vs2.5x10-7M ROH p값 vs2.5x10-8M ROH p값 vs2.5x10-9M ROH
대조용 2.44 ± 0.24(100%) - 0.001 0.001 0.001
2.5x10-7M RA 0.16 ± 0.11(7%) 0.001 0.001 0.001 0.001
2.5x10-7M ROH 1.14 ± 0.22(47%) 0.001 - 0.001 0.001
2.5x10-8M RA 1.34 ± 0.40(55%) 0.001 0.2 0.001 0.001
2.5x10-8M ROH 1.89 ± 0.30(77%) 0.001 0.001 - 0.001
2.5x10-9M RA 1.87 ± 0.49(77%) 0.001 0.001 0.784 0.001
2.5x10-9M ROH 2.70 ± 0.59(>100%) 0.001 0.001 0.001 -
n = 3
모든 농도의 시험한 레틴산, 즉 2.5 x 10-7M, 2.5 x 10-8M 및 2.5 x 10-9M은 에탄올 대조군에 비해 각질세포 분화를 감소시켰고 각각의 대응하는 2.5 x 10-7M, 2.5 x 10-8M 및 2.5 x 10-9M 레티놀 처리보다 상당히 큰 정도였다. 트랜스글루타미나제 양의 감소는 레틴산 및 레티놀의 경우 모두 투여량 의존적이었다. 이것은 레틴산이 상피 분화에 미치는 억제 효과가 레티놀보다 큰 것과 일치한다.
<실시예 2>
레티놀의 시험관내 마이크로좀 에스테르화:
문헌[J.C. Saari 및 D.L. Bredberg, 'CoA and Non-CoA Dependent Retinol Esterification in Retinal Pigment Epithelium' J. Biol. Chem. 23, 8084-90(1988)]에 기재되어 있는 바와 같이 마이크로좀을 얻었다.
0.1M 인산나트륨 pH 7 완충제, 5 mM 디티오트레이톨, 소 혈청 알부민 2 mg/ml, 40 μM 팔미토일 CoA, 40 μM 디라우로일 포스파티딜 콜린, 10 μM 레티놀 및 시험 화합물 또는 용매 블랭크를 함유하는 용액을 소 망막 색소 상피 세포로부터 단리한 마이크로좀 분획물과 함께 37 ℃에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션한 후, 동일한 부피의 에탄올을 첨가하여 반응을 급냉시키고, 생성된 레티닐 에스테르 (ARAT가 촉매하는 반응으로부터 레티닐 팔미테이트 및 LRAT가 촉매하는 반응으로부터 레티닐 라우레이트)를 헥산으로 추출하였다. 헥산층을 제거하고 질소 하에 증발시키고, 잔기를 3.9 x 300 mm C18역상 컬럼 상에서 테트라히드로푸란 중의 80% 메탄올 이동상을 사용한 HPLC 및 형광 검출 (325 nm 여기, 480 nm 발광)로 분석하여 레티닐 에스테르를 정량화하였다. 용매 블랭크 존재하에 생성된 에스테르의 양을 100%로 하고, 이것을 사용하여 시험 화합물의 에스테르 생성의 억제율을 계산하였다. 대조용으로, 마이크로좀 분취물을 5분 동안 끓여서 불활성시켰는데, 이것은 에스테르 생성의 95% 이상의 억제를 초래하였다.
얻어진 결과를 표 2에 요약했다.
화합물 농도 (μM) ARAT의 억제율(%) LRAT의 억제율(%)
올레일 히드록시에틸 이미다졸린 100 90 95
올레일 히드록시에틸 이미다졸린 10 14 28
카프릴산 히드록시에틸 이미다졸린 100 - 8
디아졸리디닐 우레아 100 0 0
티아민 100 0 0
카페인 100 0 0
아데닌 100 0 0
페닐 벤즈이미다졸 술폰산 100 0 0
우라실 100 0 0
트립토판 100 0 0
코코글루타메이트 100 0 0
디메틸 코카민 옥시드 100 0 0
코캅포디아세트산이나트륨 100 0 0
올레아미도프로필 베타인 100 0 0
올레아민 옥시드 100 0 0
라우로일 사르코신 100 20 0
히드록시에틸 이미다졸린 계면활성제가 강력한 에스테르화 억제제임을 알 수 있는 반면, 다른 계면활성제들 및 다른 헤테로시클릭 화합물들은 본질적으로 불활성이었다. 카프릴산 히드록시에틸 이미다졸린 (R=CH3(CH2)6)은 LRAT를 충분히 억제하지 못했다.
<실시예 3>
표 3에 나타낸 것과 같은 R기를 갖는 각종 히드록시에틸 이미다졸린 계면활성제를 사용하여 실시예 2를 반복 수행했다. 얻어진 결과를 표 3에 요약했다.
R기 농도(μM) ARAT의 억제율(%) LRAT의 억제율(%)
올레일 100 90 90
올레일 10 15 12
라우릴 100 53 47
라우릴 10 0 0
코코 100 68 65
코코 10 0 0
표 3의 결과는 상대적 활성이 올레일 > 코코 > 라우릴 순임을 보여준다. 아마도 코코는 순수하게 C12가 아니지만 어느 정도 장쇄의 알킬기이기 때문에 더 나은 것일 것이다.
카프릴산 히드록시에틸 이미다졸린에 대한 표 2의 데이타는 100 μM에서 단지 8 %의 억제율만을 보여주었다. 이 데이타를 함께 고려할 때 상대적 활성은 명백하게 올레일 > 코코 > 라우릴 > 카프릴산 순이다.
<실시예 4>
트랜스글루타미나제 분석은 올레일 히드록시에틸 이미다졸린 (OHI), 레틴산 (RA), 레티놀 (ROH), 레티닐 팔미테이트 (RP)를 사용하여 수행했다.
얻은 결과를 표 4에 요약했다.
실험 번호 화합물(들) 농도(μM) 대조%
1 RA 0.25 35.1
1 ROH 0.25 76.2
1 OHI 1 80.7
1 ROH+OHI 0.25+1 45.1
2 RA 0.25 43.4
2 ROH 0.025 91.6
2 OHI 1 78.2
2 ROH+OHI 0.025+1 57.9
3 RA 0.25 45.9
3 RP 0.25 91.6
3 OHI 1 91.1
3 RP+OHI 0.25+1 71.6
표 4의 결과로 볼 때, 레틴산은 각질세포 분화를 상당히 감소시킨데 반해 레티놀, 올레일 히드록시에틸 이미다졸린 및 레티닐 팔미테이트는 단독으로 사용되었을 경우엔 각질세포 분화에 영향을 주지 못했거나 레틴산 보다 훨씬 적은 정도로만 영향을 미쳤음을 알 수 있다.
실험 1 및 2에서, 레티놀을 올레일 히드록시에틸 이미다졸린과 혼합했을 경우에는 각질세포 분화의 수준이 시너지 효과에 의해, 레틴산의 효과에 근접한 수준까지 감소되었다.
실험 3에서 올레일 히드록시에틸 이미다졸린을 레티닐 팔미테이트와 합했을 경우에는 실험 1 및 2에서와 같은 극적인 결과는 없었으나 그럼에도 시너지 효과에 의한 감소가 관찰되었다.
이 실험은 또한 본 명세서에 기재된 시험관내 마이크로좀 분석을 통과한 화합물을 레티놀과 병용했을 경우, 레틴산의 효과와 유사한 수준에서 각질세포 분화에 실질적인 영향을 준다는 것을 확인시켜 준다.
<실시예 5>
표 5a 및 5b에 열거된 화합물에 대해 시험관내 마이크로좀 분석 시험을 수행했다.
표 5a의 화합물은 100 μM 농도로 시험했다. 표 5b의 화합물은 10 μM 농도로 시험했다.
화합물 ARAT의 억제율(%) LRAT의 억제율(%)
알파 다마스콘 83 98
베타 다마스콘 84 92
델타 다마스콘 87 95
이소다마스콘 80 92
다마스세논 70 79
알파 이오논 45 49
베타 이오논 22 24
알릴 알파 이오논 22 36
이소부틸 이오논 8 45
알파 메틸 이오논 67 77
감마 메틸 이오논 21 38
브라마놀 70 75
산다놀 15 43
알파 테르피네올 26 25
팀베롤 34 33
라이랄 76 71
토날리드 50 33
에틸 사프라네이트 51 49
트라세올라이드 41 21
산다놀 23 12
화합물 ARAT의 억제율(%) LRAT의 억제율(%)
알파 다마스콘 67 87
베타 다마스콘 45 52
델타 다마스콘 58 64
다마스세논 23 29
알릴 알파 이오논 16 17
표 5a 및 5b의 결과를 볼 때, 특정 시클릭 지방족 불포화 화합물은 LRAT 및 ARAT에 의해 촉매되는 레티놀 에스테르화의 강력한 억제제임을 알 수 있다.
<대조 실시예 6>
추가의 시클릭 지방족 불포화 화합물를 사용하여 시험관내 마이크로좀 분석 시험을 수행했다. 얻은 결과를 표 6에 요약했다.
표 6의 화합물은 100 μM 농도로 시험했다.
화합물 ARAT의 억제율(%) LART의 억제율(%)
디히드로 알파 이오논 13 18
알파 이오놀 0 0
베타 이오놀 0 0
신남알데히드 0 0
바닐린 0 0
유칼립톨 0 0
멘톨 0 0
티몰 0 0
카르본 0 0
캄포르 0 0
멘톤 0 0
펜칠 알콜 12 4
이소시클로게라니올 18 16
디메틸 이오논 0 9
델타 메틸 이오논 0 10
표 6의 결과로부터 알 수 있듯이, 모든 시클릭 지방족 불포화 화합물이 LRAT 및 ARAT에 의해 촉매되는 레티놀 에스테르화를 억제 또는 충분히 억제하는 것은 아니다.
<실시예 7>
표 7에 열거된 화합물 및 혼합물의 각질세포 분화에 대한 효과를 시험했다. 결과는 대조군에 대한 %로 나타냈다. 트랜스글루타미나제의 양은 DNA로 표준화했다. 레티놀 농도를 달리한 두 가지 실험을 통해 데이타를 얻었다. 얻은 결과를 표 7에 요약했다.
실험번호 처리 농도(mM) 대조%
1 레틴산 0.00025 24
1 레티놀 0.001 67
1 α-다마스콘 1 92
1 레티놀+α-다마스콘 0.001+1 34
2 레틴산 0.00025 8
2 레티놀 0.00025 63.5
2 α-다마스콘 1 86
2 레티놀+α-다마스콘 0.00025+1 30
표 7의 결과는 α-다마스콘 단독 또는 레티놀 단독으로는 그다지 효과적이지않은 반면 이 둘을 혼합하면 각질세포 분화에 대한 레틴산의 효과를 모방하는 트랜스글루타미나제의 시너지 감소가 일어남을 보여준다. 이 실시예를 통해 또한 마이크로좀 분석 및 세포 배양 데이타 사이의 양호한 상관관계가 정립된다.
<실시예 8>
디테르펜 화합물, 게라닐 게라니올 또는 파르네졸을 사용하여 시험관내 마이크로좀 분석 시험을 수행했다.
얻은 결과를 표 8에 요약했다.
화합물 농도(μM) ARAT의 억제율(%) LRAT의 억제율(%)
게리닐 게라니올1 100 81 77
게리닐 게라니올 10 38 16
파르네졸2 100 43 43
파르네졸 10 20 10
1 TCI 아메리카 (미국 오레곤주 포트랜드 소재)로부터 얻음. 또한 시그마(Sigma) 및 CTC 오르가닉스 (미국 조지아주 아틀란타 소재)로부터도 입수 가능.
2 기바우단 (Givaudan Co.), 베도우키안 (Bedoukian Co.) 또는 드라고코 (Dragoco Co.)로부터 입수 가능
표 8의 결과로 볼 때, 게라닐 게라니올 및 파르네졸은 모두 레티놀 에스테르화를 억제한다는 것을 알 수 있다. 게라닐 게라니올은 파르네졸보다 훨씬더 강력한 에스테르화 억제제이며, 그 구조는 다음과 같다.
<실시예 9>
상기 재료 및 방법란에서 설명한 순서에 따라3H-티미딘 혼입량을 측정했다.얻은 결과를 표 9a 및 9b에 요약했다.
실험 1
처리 DPM/μg 단백질 대조%
평균 표준편차
대조용 (278) 100
250 nM 레티놀 2082 (146) 108
250 nM 레틴산 3013 (226) 156
250 nM 레티놀 + 10 nM 게라닐 게라니올 2970 (308) 154
실험 2
처리 DPM/μg 단백질 대조%
평균 표준편차
대조용 (322) 100
250 nM 레티놀 974 (148) 107
250 nM 레틴산 1494 (45) 163
250 nM 레티놀 + 10 nM 게라닐 게라니올 1450 (318) 159
위의 결과로부터 알 수 있듯이, 게라닐 게라니올은 레티놀의 증식 향상 효과를, 동등한 양의 레틴산으로 얻을 수 있는 것과 유사한 수준으로 크게 증가시킬 수 있다. 또한 세포 배양에 대한 화합물의 영향과 마이크로좀 분석 시험 간에 양호한 상관관계가 존재함이 입증된다.
<실시예 10>
표 10에 열거한 화합물에 대해 시험관내 마이크로좀 분석을 수행했다. 얻은 결과를 표 10에 요약했다. 표 10의 화합물은 100 μM의 농도로 시험했다.
화합물 ARAT의 억제율(%) LRAT의 억제율(%)
대조용 0 0
나링게닌 33 14
퀘르세틴 25 14
<실시예 11>
나링게닌 및 레티놀은 각질세포 분화를 시너지적으로 억제한다.
시험 화합물의 72 시간 처리로 인한, 세포의 DNA 함량으로 표준화된 TGase I 양에 대한 영향을 시험했다. 결과를 표 11에 나타냈다. 나링게닌은 시그마 (Sigma)사로부터 얻었다.
각질세포 TGase/DNA에 대한 레티놀 및 나링게닌의 영향
처리 평균 TGase/DNA x 105±표준편차(대조%) p값 대 대조용 p값 대 2.5 x 10-9M ROH p값 대 2.5 x 10-7M RA P값 대 10-7M 나링게닌
대조용 52.78±5.69(100 %) - 0.235 0.001 0.329
2.5 x 10-7M RA 22.47±2.31(42%) 0.001 0.001 - 0.001
2.5 x 10-9M 레티놀 48.31±5.31(92%) 0.235 - 0.001 0.585
10-7M 나링게닌 49.84±2.76(94%) 0.329 0.585 0.001 -
2.5 x 10-9M ROH+10-7M 나링게닌 27.61±10.79(53%) 0.002 0.005 0.328 0.002
n=3
표 11의 결과로부터 알 수 있듯이, 레틴산 2.5 x 10-7M은 각질세포 TGase I 양을 (대조량의 42 %까지) 억제하는데 매우 효과적이었다. 레티놀 2.5 x 10-9M은 효과적이지 않았으며 (91 %), 나링게닌 10-7M은 단독으로 사용할 경우에는 각질세포 TGase I 수준에 대한 억제 효과를 전혀 갖지 않았다. 그러나, 레티놀 2.5 x 10-9M + 나링게닌 10-7M는 대조량의 53 %까지 각질세포 TGase I를 억제했다. 즉, 나링게닌 및 레티놀은 시너지적으로 작용하여, 레틴산의 효과와 유사한 방식으로 각질세포 분화를 억제한다.
<실시예 12>
나링게닌 및 레티닐 팔미테이트는 각질세포 분화를 시너지적으로 억제한다.
시험 화합물의 72 시간 처리로 인한 세포의 DNA 함량으로 표준화된 TGase I 수준에 대한 효과를 시험했다. 결과를 표 12에 나타냈다.
각질세포 TGase/DNA에 대한 레티닐 팔미테이트 및 나링게닌의 영향
처리 평균 TGase/DNA x 105±표준편차(대조%) p값 대 대조용 p값 대 2.5 x 10-8M RP p값 대 2.5 x 10-7M RA P값 대 10-8M 나링게닌
대조용 50.64±1.74(100%) - 0.143 0.001 0.001
2.5 x 10-7M RA 16.31±2.58(32%) 0.001 0.001 - 0.001
2.5 x 10-8M 레티닐 팔미테미트(RP) 47.32±4.22(93%) 0.143 - 0.001 0.296
10-8M 나링게닌 45.01±1.90(89%) 0.001 0.296 0.001 -
2.5 x 10-8M RP+10-8M 나링게닌 43.12±13.01(85%) 0.005 0.036 0.001 0.065
표 12의 결과로부터 알 수 있듯이, 레틴산 2.5 x 10-7M은 각질세포 TGase I 수준을 (대조량의 32 %까지) 억제하는데 매우 효과적이었다. 레티닐 팔미테이트 2.5 x 10-8M는 효과적이지 않았으며 (93 %), 나링게닌 10-8M은 단독으로 사용할 경우에는 각질세포 TGase I 수준에 대한 억제 효과가 작았다. 그러나, 레티놀 2.5 x 10-8M + 나링게닌 10-8M는 대조량의 85 %까지 각질세포 TGase I를 억제했다. 즉, 나링게닌 및 레티닐 팔미테이트는 시너지적으로 작용하여, 레틴산의 효과와 유사한방식으로 각질세포 분화를 억제한다.
<실시예 13>
퀘르세틴 및 레티놀은 각질세포 분화를 시너지적으로 억제한다.
시험 화합물의 72 시간 처리로 인한, 세포의 DNA 함량으로 표준화된 TGase I 수준에 대한 효과를 시험했다. 결과를 표 13에 나타냈다. 퀘르세틴은 시그마사로부터 얻었다.
처리 평균 TGase/DNA x 105±표준편차(대조%) p값 대 대조용 p값 대 2.5 x 10-7M RP p값 대 2.5 x 10-7M RA P값 대 10-6M 퀘르세틴
대조용 69.16±4.26(100%) - 0.042 0.001 0.003
2.5 x 10-7M RA 35.91±3.01(52%) 0.001 0.001 - 0.001
2.5 x 10-7M 레티놀 61.93±5.18(90%) 0.042 - 0.001 0.328
10-6M 퀘르세틴 59.04±3.38(85%) 0.003 0.328 0.001 -
2.5 x 10-7M ROH+10-6M 퀘르세틴 48.45±8.60(70%) 0.001 0.017 0.015 0.034
n=3
표 13의 결과로부터 알 수 있듯이, 레틴산 2.5 x 10-7M은 각질세포 TGase I 수준을 (대조량의 52 %까지) 억제하는데 매우 효과적이었다. 레티놀 2.5 x 10-7M는 효과적이지 않았으며 (90 %), 퀘르세틴 10-6M은 단독으로 사용할 경우에는 각질세포 TGase I 수준에 대한 단지 작은 억제 효과만을 갖는다. 그러나, 레티놀 2.5 x 10-7M + 퀘르세틴 10-6M는 대조량의 70 %까지 각질세포 TGase I를 억제했다. 즉, 퀘르세틴 및 레티놀은 시너지적으로 작용하여, 레틴산의 효과와 유사한 방식으로 각질세포 분화를 억제한다.
이러한 연구 과정에서, 레틴산은 분석되는 다른 화합물과 비교하기 위한 양성 대조군 및 참고 화합물로 사용되었다. 레틴산은 투여량 의존적 방식으로 피부 각질세포 내의 트랜스글루타미나제 I 수준을 감소시켰다. 즉, 레틴산은 각질세포 분화를 감소시켰다. 레티놀 및 레티닐 팔미테이트는 각질세포 분화를 억제하는데 있어서 레틴산 보다는 훨씬 덜 효과적이었다.
그러나 상기의 실시예에 의해 입증된 의외의 결과는 배양된 각질세포에 대한 레티놀 또는 레티닐 에스테르의 영향이, LRAT 또는 ARAT에 의해 촉매되는 레티놀 에스테르화를 시험관내 마이크로좀 분석으로 측정했을 때 100 μM 농도에서 20 % 이상을 억제하는 화합물 0.0001 % 내지 50 %와 레티놀 또는 그 에스테르를 합함으로써 레틴산의 수준에 근접한 수준으로 향상될 수 있다는 것이다. 이 효과는 레티놀 또는 그 에스테르, 또는 상기 화합물 자체의 효과 보다 클 뿐만 아니라 두 성분이 서로 시너지 작용을 하여 각질세포에 대한 레틴산형 반응을 촉진한다.
상기한 결과는 시험관내 마이크로좀 분석을 통과한 화합물이 레티놀 및 레티닐 에스테르와 시너지 작용을 하여, 레틴산의 각질세포에 대한 효과와 유사하게 각질세포 분화를 감소시키거(거나) 각질세포 증식을 증가시킨다는 것을 증명한다.
실시예 14 내지 19는 본 발명에 따른 국부용 조성물을 예시한다. 이 조성물은 종래의 방식으로 처리할 수 있다. 이들은 미용에 적합하다. 특히 이 조성물은 주름진 피부, 거친 피부, 건조한 피부, 벗겨지기 쉬운 피부, 노화된 피부 및(또는) UV에 의해 손상된 피부에 발라 외양 및 그 감촉을 개선하는데 적합할뿐 아니라 건강한 피부에 발라 피부가 나빠지는 것을 방지하거나 늦추는데도 적합하다.
<실시예 14>
이 실시예는 본 발명의 조성물이 혼입된 고도의 내부 상 유중수 에멀젼을 예시한다.
중량%
A B C D
레티놀 0.5 --- --- 0.01
레티닐 팔미테이트 --- 0.15 0.15 ---
완전 수소화 코코넛 오일 3.9 3.9 3.9 3.9
나링게닌 --- 5 0.1 5
퀘르세틴 1 1 --- ---
Brij 92* 5 5 5 5
벤톤 38 0.5 0.5 0.5 0.5
MgSO47H2O 0.3 0.3 0.3 0.3
부틸화 히드록실 톨루엔 0.01 0.01 0.01 0.01
향료 충분한 양 충분한 양 충분한 양 충분한 양
물 100까지 100까지 100까지 100까지
*Brij 92는 폴리옥시에틸렌(2) 올레일 에테르이다
<실시예 15>
이 실시예는 본 발명에 따른 수중유 크림을 예시한다.
중량%
A B C D
레티닐 팔미테이트 --- 0.15 0.15 ---
레티놀 0.15 --- 0.001 0.15
광유 4 4 4 4
α-이오논 1 --- --- 1
α-메틸이오논 --- 0.5 --- ---
라이랄 --- --- --- 0.2
이소다마스콘 --- --- 0.3 ---
Brij 56* 4 4 4 4
알폴 (Alfol) 16RD* 4 4 4 4
트리에탄올아민 0.75 0.75 0.75 0.75
부탄-1,3-디올 3 3 3 3
크산탄 검 0.3 0.3 0.3 0.3
향료 충분한 양 충분한 양 충분한 양 충분한 양
부틸화 히드록시 톨루엔 0.01 0.01 0.01 0.01
물 100까지 100까지 100까지 100까지
*Brij 56은 세틸 알콜 POE (10)이다.알폴 16 RD는 세틸 알콜이다.
<실시예 16>
이 실시예는 본 발명에 따른 알콜계 로션을 예시한다.
중량%
A B C D
레티놀 --- 0.15 0.15 ---
레티닐 팔미테이트 0.15 --- --- 0.15
α-다마스콘 0.1 --- 0.1 ---
게라닐 게라니올 --- 1 --- 0.2
에탄올 40 40 40 40
향료 충분한 양 충분한 양 충분한 양 충분한 양
부틸화 히드록시 톨루엔 0.01 0.01 0.01 0.01
물 100이 될때까지의 양 100이 될때까지의 양 100이 될때까지의 양 100이 될때까지의 양
<실시예 17>
이 실시예는 본 발명의 조성물을 함유하는 또다른 알콜계 로션을 예시한다.
중량%
레티놀 0.15
올레일 히드록시에틸이미다졸린 0.1
에탄놀 40
신화방지제 0.1
향료 충분한 양
물 100이 될때까지의 양
<실시예 18>
본 실시예는 본 발명의 조성물을 포함하는 선케어 크림을 예시한다.
% w/w
레티닐 팔미테이트 0.01
코코일히드록시에틸이미다졸린 0.3
실리콘유 200 cts 7.5
글리세릴모노스테아레이트 3
세토스테릴 알콜 1.6
폴리옥시에틸렌-(20)-세틸 알콜 1.4
크산탄검 0.5
파르솔 1789 1.5
옥틸 메톡시신네이트 (PARSOL MCX) 7
향료 충분한 양
색소 충분한 양
물 100이 되는 양
<실시예 19>
본 실시예는 본 발명의 배합물을 포함하는 비수성 피부 보호 조성물을 예시한다.
% w/w
레티닐 팔미테이트 0.15
라우릴 히드록시에틸이미다졸린 1
실리콘검 SE-301 10
실리콘 플루이드 3452 20
실리콘 플루이드 3443 55.79
스쿠알렌 10
리놀레산 0.01
콜레스테롤 0.03
2-히드록시-n-옥탄산 0.7
비타민 E 리놀레에이트 0.5
허브유 0.5
에탄올 2
1 GEC로부터 입수한, 25 ℃에서 10,000 센티스톡스 이상의 점도 및 50,000 이상의 분자량을 갖는 디메틸 실리콘 중합체
2 다우 코닝사로부터 입수한, 디메틸 실록산 시클릭 오량체
3 다우 코닝사로부터 입수한, 디메틸 실록산 사량체
실시예에 언급되지 않았다면 본 발명에 사용된 재료는 다음의 공급원으로부터 얻은 것이다.
팔미토일 CoA, BSA, 디라우로일포스파티딜 콜린, 레티놀, 레틴산 디티오트레이톨 - 시그마 (Sigma)사 제품
시클릭 지방족 불포화 화합물:
다마스콘 - 피르메니히 (Firmenich) 제품
이오논 - IFF 제품
기타 - 알루레드 (Allured Pub. Co.)의 'Flavor and Fragrance Materials' 1991 공급
이미다졸린 계면활성제 :
올레일 이미다졸린 - 세르 케미칼(Scher Chemical Co.)사의 Schercozoline O
기타 - 카프릴릭, 코코, 라우릴은 각각 맥카졸린 CY, C, L 등의 맥카졸린이란 상품명의 맥인타이레 (McIntyre) 제품

Claims (10)

  1. (a) 레티놀, 레티닐 에스테르 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물 0.001 중량% 내지 10 중량%,
    (b) 시험관내 마이크로좀 분석에 의해 측정할 때 100 μM의 농도에서 LRAT 또는 ARAT가 촉매하는 레티놀 에스테르화를 20% 이상 억제하는 화합물로서, 시클릭 지방족 불포화 알데히드, 케톤, 알콜 및 에스테르로부터 선택되는 시클릭 지방족 불포화 탄화수소, 디테르펜, 및 아래의 구조를 가지는 지방 히드록시에틸 이미다졸린 계면활성제, 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된 것이되, 지방산 아미드나 디메틸 이미다졸리디논은 아닌 화합물 0.0001% 내지 50%
    (상기 식에서, R은 8 내지 20개의 탄소 원자를 가지는 지방족 불포화 또는 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소임) 및
    (c) 화장품에 허용되는 비히클
    을 포함하는 피부 보호 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 시클릭 지방족 불포화 화합물이 알파 다마스콘, 베타 다마스콘, 델타 다마스콘, 이소다마스콘, 다마스세논, 알파 이오논, 베타 이오논, 알릴 알파 이오논, 이소부틸 이오논, 알파 메틸 이오논, 감마 메틸 이오논, 브라마놀, 산다놀, 알파 테르피네올, 라이랄, 에틸 사프라네이트 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 디테르펜이 게라닐 게라니올인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 레티닐 에스테르가 레티닐 팔미테이트, 레티닐 아세테이트, 레티닐 프로피오네이트, 레티닐 리놀레에이트 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화장품용으로 피부에 국부 도포되는 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화장품용으로 레틴산의 피부에 대한 효과를 모방하도록 사용되는 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
KR1019997002662A 1996-09-27 1997-09-18 피부에 대한 레틴산의 효과를 모방하기 위한 화합물 조합을 함유하는 피부 보호 조성물 KR100330678B1 (ko)

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US2682496P 1996-09-27 1996-09-27
US60/026,824 1996-09-27

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