KR100279033B1 - 폴리글루코스아민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물 - Google Patents

폴리글루코스아민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 글루코스아민 유도체 즉, 하이드록시프로필키토산 및 카복시메틸 키토산을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 폴리글루코스아민 유도체는 묽은 가성 매질을 사용하여 공유결합된 형태로 또는 이온 결합된 형태로 제조할 수 있다. 강염기 및 바람직하지 않은 수-비혼화성 유기 용매는 피할 수 있다. 공유 결합된 유도체는 형성시 묽은 가성 매질내로 용해된다. 유도체를 함유하는 조성물 및 이러한 유도체의 용도 또한 기술되어 있다.

Description

폴리글루코스아민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물
본 발명은 폴리글루코스아민의 유도체에 관한 것이다.
폴리글루코스아민은 다당류 골격내에 아민 작용성 글루코스 단량체 단위를 갖는 다당류이다. 대표적인 폴리글루코스아민에는 예를 들면, 키틴, 키토산, 및 N-아세틸글루코스아민과 다양한 글리칸 당과의 공중합체인 폴리글루코스아미노글리칸(예; 히알루론산, 콘드로이틴, 헤파린, 케라탄 및 더마탄)이 포함된다.
키틴 및 키토산은 일반적으로 사용되는 폴리글루코스아민이다. 키틴은 질소를 포함하는 글루코스아민 다당류이며 셀룰로즈와 구조적으로 유사하다. 키틴은 중하, 게 및 닭새우와 같은 각종 갑각당의 외피의 주요 성분이다. 이는 또한 일부 진균, 조류, 곤충 및 효모에서도 발견된다. 키틴은 일정한 화학량론을 지닌 부류의 중합체가 아니라 상이한 결정 구조, 탈아세틸화도 및 종에서 종으로의 상당한 가변성을 갖는 N-아세틸글루코스아민의 중합체 부류이다. 키토산은 키틴의 탈아세틸화 유도체에 대한 일반명이다. 일반적으로 말해서, 키토산은 β -1,4-글루코스아민과 N-아세틸-β-1,4-글루코스아민과의 수불용성 랜덤 공중합체이다. 전형적으로, 키토산의 탈아세틸화도는, 50% 정도 낮은 탈아세틸화 값이 통상적으로 생성되지만, 약 70 내지 100%이다.
키틴과 키토산은 둘 다 물, 묽은 수성 염기 및 대부분의 유기 용매에 불용성이다. 그러나, 키틴과 달리 키토산은 키토산 염과 같이 묽은 수성산, 예를 들면 카복실산에 가용성이다. 따라서, 묽은 수성산에서의 가용성 여부는 키틴과 키토산을 구별하는 간단한 방법이다.
키토산은 1급 아민 그룹을 포함하는 다당류라는 점에서 독특하다. 따라서, 키토산 및 이의 유도체는 금속 회수, 이온 교환 수지, 외과용 드레싱과 봉합, 안과용 밴디지와 렌즈, 및 생의학 분야에서의 기타 제품에서 재료로 종종 사용된다. 키토산은 많은 유기 및 무기산과 함께 수용성 염을 형성하며 이들 키토산 염 유도체는 또한 생의학 분야에서 종종 사용된다.
예를 들어, 키토산 염과 같은 폴리글루코스아민 염이 매우 유용한 것으로 밝혀졌지만, 이러한 염은 이들이 사용되는 시스템의 pH가 폴리글루코스아민의 등전점 이상으로 상승하는 경우 기능적인 결함을 가질 수 있다. 이러한 pH(전형적으로 7.0 이상의 pH)에서, 염은 유리 아민이 되며 결과적으로 수 불용성이 된다.
폴리글루코스아민의 수 불용성과 관련된 문제점을 해결하기 위해, 폴리글루코스아민을 각종 친수성의 친전자체와 유도체화시킴으로써 폴리글루코스아민 이차 결정 구조를 파괴시키고 중합체가 수용액에 보다 더 용이하게 용해되도록 할 수 있다. 이러한 키토산 유도체를 제조하는데 사용되는 일부 공지된 시약은 예를 들면 에틸렌 및 프로필렌 옥사이드, 4급 암모늄 시약, 모노클로로아세트산 및 각종 무수물을 포함한다. 이들 유도체 중 일부의 제조는 고 증기압 물질(예: 에틸렌 옥사이드), 고 부식성 물질(예: 강산 및 염기), 바람직하지 않은 시약의 분리 및 조절, 용매 및 부산물(예: 알킬렌글리콜, 톨루엔, 모노클로로아세트산 및 무수물)을 처리하기 위한 특수 장비의 사용을 필요로 할 수 있다.
특정한 폴리글루코스아민 유도체(예: 상기한 바와 같은 키토산 유도체)를 제조하는 것과 관련된 문제점의 견지에서 신규한 방법은 통상적인 장치 및 저독성 시약을 이용할 수 있는 폴리글루코스아민 유도체를 제조하는 것을 목표로 한다.
본 발명은 공유 결합 치환체를 갖는 폴리글루코스아민 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명에 의해, 현재 수 혼화성 유기용매(예: 아세톤, 2-프로판올 등)의 존재 또는 부재하에 묽은 가성 매질을 이용하고 강 염기 또는 바람직하지 않은 수 불혼화성 유기 용매(예: 톨루엔, 헥산 등)를 사용할 필요가 없는 방법에 의해 공유결합된 치환체를 갖는 수용성 폴리글루코스아민 유도체를 제조할 수 있게 되었다.
매우 놀랍게도, 본 발명의 한가지 양태에 따라 반응은 묽은 가성 매질중의 폴리글루코스아민 염의 슬러리에 의해 개시되고 묽은 가성 매질에 용해된 공유결합된 유도체에 의해 종결된다. 결과적으로, 반응 생성물로부터 잔류하는 불용성 물질을 용이하게 제거할 수 있다.
본 발명은 또한, 예를 들면 친전자성 유기 시약으로 치환된 폴리글루코스아민 유도체를 제공한다.
본 발명에 의해, 현재 공유결합 형태 및 이온 결합 형태 모두의 수용성 폴리글루코스아민 유도체를 제조할 수 있게 되었다. 더구나, 본 발명의 폴리글루코스아민 유도체는 양쪽성이며 다작용성 그룹을 포함할 수 있다. 결과적으로, 이들 유도체는 예를 들면, 금속 킬레이트화제로서의 증진된 반응성을 지닐 뿐만 아니라 화장품 및 생의학적 적용에서의 향상된 성능도 지닐 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 폴리글루코스아민은 사카라이드 골격에 아민 작용성 글루코스 단량체 단위를 갖는 다당류이다. 폴리글루코스아민은 유리 아민 그룹, 바람직하게는 친전자성 유기 시약(이후에 기술함)과의 공유 결합을 촉진시키기에 충분한 양의 유리 아민 그룹을 함유하는 것이 바람직하다. 본 발명에서 사용되는 "유리 아민"이라는 용어는 친핵성인, 즉, 친전자체와 공유 결합을 형성할 수 있는 아민 그룹을 의미한다. 보다 바람직하게는, 유리 아민 그룹은 1급 아민 그룹이다. 또한, 폴리글루코스아민 중의 아민 그룹의 바람직하게는 50% 이상, 보다 바람직하게는 75 내지 100%가 유리 아민이다.
본 발명에 따라 사용하기에 적합한 폴리글루코스아민의 분자량은 전형적으로 약 1,000 내지 3,000,000g/gmol, 바람직하게는 약 10,000 내지 1,000,000g/gmol, 보다 바람직하게는 약 10,000 내지 750,000g/gmol의 범위이다. 본 발명에서 사용되는 용어 "분자량"은 중량 평균 분자량을 의미한다. 폴리글루코스아민의 중량 평균 분자량을 측정하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 전형적인 방법은 예를 들면, 광 산란법, 고유 점도법 및 겔투과 크로마토그래피법을 포함한다. 겔 투과 크로마토그래피법에 의한 중량 평균 분자량을 측정하는 방법이 본 발명에 바람직하다. 본 발명에 사용하기 적합한 폴리글루코스아민의 점도는 전형적으로 약 1.1 내지 10,000cP, 바람직하게는 약 1.1 내지 2,000cP의 범위이다. 달리 언급하지 않는한, 본 발명에서 사용되는 용어 "점도"는 브룩필드 점도계를 사용하여 25℃에서 측정한 폴리글루코스아민의 1.0중량% 묽은 수성산 용액의 점도를 의미한다. 이러한 점도 측정 기술은 당해 분야의 숙련가에서 공지되어 있다.
본 발명에 사용하기 적합한 폴리글루코스아민의 예는 예를 들면 키틴, 키토산, 히알루론산, 헤파린, 콘드로이틴(예: 콘드로이틴 설페이트), 케라탄(예: 케라탄 셀페이트) 및 더마탄(예: 더마탄 설페이트)을 포함한다. 키토산은 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 바람직한 폴리글루코스아민이다. 전형적으로, 폴리글루코스아민은 적어도 부분적으로 탈아세틸화되어 유리 아민 그룹을 제공한다. 폴리글루코스아민의 탈아세틸화도는 바람직하게는 약 50 내지 100%, 보다 바람직하게는 약 70 내지 99%, 가장 바람직하게는 약 75 내지 95%이다. 폴리글루코스아민의 탈아세틸화 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 또한, 이러한 탈아세틸화 폴리글루코스아민은 시판되고 있다.
본 발명에 사용하기 적합한 친전자성 유기 시약은 분자당 약 2 내지 18개의 탄소원자, 전형적으로 분자당 약 2 내지 10개의 탄소원자를 포함한다. 또한, 친전자성 유기 시약은 반응성인, 즉, 친핵체와 공유 결합을 형성할 수 있는 그룹을 포함한다. 전형적인 친전자성 유기 시약은 예를 들면 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, γ -부틸렌 옥사이드, 글리시돌, 3-클로로-1,2-프로판디올, 메틸 클로라이드, 에틸 클로라이드, 등장성 무수물, 숙신산 무수물, 옥테닐숙신산 무수물, 아세트산 무수물, -부티로락톤, b-프로피오락톤, 1,3-프로판설톤, 아크릴아미드, 글리시딜트리메틸암모늄 클로라이드, 글리시딜디메틸알킬암모늄 클로라이드(예: 라우릴), 나트륨 클로로설포네이트, 디메틸 설페이트, 나트륨 클로로에탄설포네이트, 모노클로로아세트산, 알킬 페닐 글리시딜 에테르, 글리시딜 트리메톡시실란, 1,2-에폭시 도데칸을 포함한다. 바람직한 부류의 친전자성 유기 시약은 에폭사이드 그룹, 하나 이상의 산 그룹, 바람직하게는 이산 그룹을 포함하고, 분자당 탄소수 약 3 내지 18, 바람직하게는 3 내지 6의 친전자성 유기 시약을 포함한다. 기타 바람직한 친전자성 유기 시약은 시스-친전자성 유기 시약 및 트랜스-친전자성 유기 시약을 포함하며, 시스-친전자성 유기 시약이 특히 바람직하다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 친전자성 유기 시약의 제조방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 또한, 이러한 물질은 시판되고 있다.
본 발명에 따라 친전자성 유기 시약은 유리 아민 또는 폴리글루코스아민의 유도체화되지 않은 하이드록실 그룹과 반응할 수 있다. 이러한 반응은 시약의 친전자화도에 따라 일어날 수 있다. 예를 들면, 모노클로로아세트산은 고 반응성 친전자체이다. 본 발명의 방법에 따라 모노클로로아세트산과 폴리글루코스아민과의 반응은 아민 및 폴리글루코스아민의 하이드록실 그룹 모두에서 일어나게 된다. 한편, 훨씬 약 친전자성인 시스-친전자성 유기 시약은 폴리글루코스아민의 아민 그룹에서 거의 전적으로 반응한다. 유사하게, 당해 분야의 숙련가들에게는, 폴리글루코스아민의 아민 작용성이 일반적으로 하이드록실 그룹보다 더욱 강한 친전자성 부위로서 간주된다는 것이 공지되어 있다. 결과적으로, 보다 약한 친전자체는 폴리글루코스아민의 하이드록실 그룹보다는 아민 그룹과 더욱 쉽게 반응하는 경향이 있다. 바람직하게는 친전자성 유기 시약의 폴리글루코스아민의 하이드록실 그룹으로의 치환은 사실상 회피되는데, 즉, 폴리글루코스아민에서 바람직하게는 10% 미만, 보다 바람직하게는 2% 미만의 하이드록실 그룹이 친전자성 유기 시약에 의해 치환된다.
바람직하게는 유효량의 친전자성 유기 시약을 폴리글루코스아민 상에서 치환시켜 목적하는 특성의 폴리글루코스아민 유도체를 수득한다. 본원에 사용된 바와 같이, 또한 "MS"라고 언급되는 용어 "몰랄 치환"은 글루코스아민 단량체 단위의 1몰당 폴리글루코스아민 상에서 치환된 친전자성 유기 시약의 몰수를 의미한다. 바람직하게는, 본 발명의 폴리글루코스아민 유도체는 글루코스아민 단위 1몰당 친전자성 유기 시약 약 0.03 내지 10.0몰, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 5.0몰, 가장 바람직하게는 약 0.2 내지 1.0몰의 M.S를 지닌다.
본 발명에 따라 매우 유리하게는, 폴리글루코스아민 유도체는 염 형태, 즉 이온 결합 형태, 또는 공유 결합 형태로 제조될 수 있다.
또한, 다른 치환 그룹, 예를 들면 하이드록스알킬 에테르 그룹(예: 하이드록시에틸 또는 하이드록시프로필 에테르 그룹), 카복시알킬 에테르 그룹(예: 카복시메틸 그룹), 아미드 그룹(예: 석시닐 그룹), 에스테르 그룹(예: 아세테이트 그룹) 또는 아미노 그룹[예: 3-(트리메틸암모늄 클로라이드)-2-하이드록시프로필 또는 3-(디메틸옥타데시암모늄 클로라이드)-2-하이드록스프로필 에테르 그룹]과 또한 친전자성 유기 시약 그룹을 포함하는 추가로 개질된 폴리글루코스아민을 제조할 수 있다. 이들 다른 치환체 그룹은 친전자성 유기 시약과의 반응 전후에 도입되거나, 폴리글루코스아민 염과 친전자성 유기 시약 및 기타의 유도체화 시약의 반응에 의해 동시에 도입될 수 있다. 당해 분야의 숙련가들은 모든 에스테르화 반응이 본 발명의 유도체를 형성시키는데 필요한 알칼리 조건하에 에스테르의 가수분해를 피하기 위해 다른 유도체화 반응 후에 수행되어야 한다는 점을 인지할 것이다.
또한, 당해 분야의 숙련가들은 본 발명의 폴리글루코스아민 유도체가 포름알데히드, 에피클로로하이드린 또는 기타 이작용성 가교결합제를 포함하나 이를 제한되지 않는, 다수의 아민 또는 하이드록실 반응성 가교결합제를 사용함으로써 추가로 개질되거나, 또는 본 발명의 디카복실레이트 작용기와의 이온 상호작용을 통해 유도체를 가교결합시키는 다가 금속 이온(예: 칼슘 또는 알루미늄)을 사용하는 작용성 가교결합에 의해 개질될 수 있음을 인지할 것이다. 더욱이, 당해 분야의 숙련가들은 본 발명의 유도체가 유도체와 각종의 특정 유기산 또는 무기산(예: HCl, H3PO4, 아세트산, 글리콜산, 락트산 또는 피롤리돈 카복실산)의 산성화에 의해 제조되는 카복실산 염(예: 나트륨, 칼륨 또는 칼슘), 카복실레이트 에스테르, 아미드 또는 무수물 및 아민 염의 형성을 포함하나 이에 제한되지 않는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 표준 방법에 의해 추가로 개질될 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 폴리글루코스아민 유도체는 수용성이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "수용성"은 25℃ 및 1 대기압에서 물 100g에 폴리글루코스아민 유도체 1g 이상, 바람직하게는 2g 이상이 용해됨을 의미한다. 수-용해도는 폴리글루코스아민 상에서 친전자성 유기 시약의 치환 정도를 조절함으로써 변화될 수 있다. 이러한 수용해도 조절 기술은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
본 발명의 폴리글루코스아민 유도체의 이온 결합 형태는 키토산 염과 같은 폴리글루코스아민 염을 제조하기 위한 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 일반적으로, 폴리글루코스아민은 수성 용매, 예를 들어, 약 5 내지 50% 물에서 슬러리화되나 용해되지는 않는다. 전형적인 용매 물질은 예를 들면 케톤(예: 아세톤), 알콜(예: 메탄올, 에탄올, N-프로판올, 이소프로판올, t-부탄올) 및 각종 다른 용매(예: 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 2-에톡시에탄올, 디메톡시에탄 등)를 포함한다. 다음, 친전자성 유기 시약을 바람직한 치환도의 약 0.5 내지 5배 과량, 바람직하게는 약 0.5 내지 3배 과량의 양으로 슬러리에 가한다. 친전자성 유기 시약의 첨가는 바람직하게는 약 실온 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 약 35 내지 80℃, 가장 바람직하게는 약 45 내지 75℃의 온도에서 액상 중에서 수행된다. 친전자성 유기 시약이 도입되는 압력은 결정적이지는 않지만 전형적으로 약 0 내지 1000psig 범위이다. 염을 제조하기 위한 전형적인 반응 시간은 약 30분 내지 5시간, 바람직하게는 약 30분 내지 2시간, 더욱 바람직하게는 약 30분 내지 1시간 범위이다. 수득되는 폴리글루코스아민 염은 여과, 세척 및 추출에 의해 분리될 수 있다. 상술한 제조 방법에 관한 세부 사항은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다(참조: Union Carbide Chemicals and Plastics Company Inc.에 양도된 미합중국 특허 제4,929,722호).
비록 본 발명에 따라 제조된 폴리글루코스아민 염이 예를 들어 키토산 염이 사용되는 유용한 모든 공지된 적용(예: 화상의 치료, 응급처치 및 진균 감염용 국소 의학 제제와 같은 생의학적 적용을 포함하나 이에 제한되지 않는 적용)에 사용될 수 있다 해도, 본 발명의 폴리글루코스아민 염은 폴리글루코스아민의 공유 유도체의 제조시 반응성 중간체로서 사용될 수 있다.
본 발명의 공유 결합 폴리글루코스아민 유도체는 친전자성 유기 시약이 공정 조건하에서 반응성이 되도록 하는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 폴리글루코스아민의 유도체를 제조하기 위한 일부 공지된 방법은 미합중국 특허 제4,929,722호 및 미합중국 특허 제4,424,346호(이들은 모두 Canadian Patents and Development Ltd.에 양도되었다), 미합중국 특허 제4,619,995호(이는 Nova Chem Limited에 양도되었다) 및 미합중국 특허 제4,780,310호 (이는 Wella Akiengesellschaft에 양도되었다)를 참조한다.
바람직하게는, 본 발명의 공유 결합된 폴리글루코스아민 유도체는 하기 공정에 따라 제조된다.
출발 물질은 상술한 폴리글루코스아민과 각종 공지된 산(예: 포름산, 아세트산, 모노클로로아세트산, N-아세틸글리신, 아세틸살리실산, 푸마르산, 글리콜산, 이미노디아세트산, 이타콘산, DL-락트산, 말레산, DL-말산, 니코틴산, 2-피롤리돈-5-카복실산, 살리실산, 숙신남산, 숙신산, 아스코르브산, 아스파트산, 글루탐산, 글루타르산, 말론산, 피루브산, 설포닐디아세트산, 티오디아세트산 및 티오글리콜산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다) 및 각종 무기산(예: 염산, 황산, 인산 등)으로부터 제조될 수 있는 폴리글루코스아민 염이다. 예를 들어, 전형적인 염은 키토산 락테이트, 키토산 에폭시숙시네이트, 키토산 모노클로로아세테이트, 키토산 살리실레이트, 키토산 이타코네이트, 키토산 피롤리돈 카복실레이트, 키토산 글리콜레이트, 키토산 하이드로클로라이드 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직한 염은 예를 들어, 키토산 락테이트(뉴저지 에디슨 소재의 Amerchol Corporation에서 KytamerL로 시판) 및 키토산 피롤리돈 카복실레이트(Amerchol Corporation에서 KytamerPC로 시판)를 포함한다. 또한, 상응하는 공유결합 유도체를 제조하는 것이 바람직한 경우, 반응성일 수 있는 것은 본원에서 기술한 친전자성 유기 시약의 염(예: 키토산의 시스-에폭시숙신산 염)이다.
염은 수성 슬러리, 수성 유기 용매 중의 슬러리, 또는 바람직하게는 실질적으로 무수 분말로서 가성 알칼리를 함유하는 수성 매질과 배합되어 수성 매질 중에 염의 슬러리를 형성한다. 가성 알칼리의 선택은 결정적이지 않으며 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 가성 알칼리가 사용될 수 있다. 수성 매질중 가성 알칼리의 농도는 전형적으로 수성 매질(예: 묽은 가성 매질)의 중량을 기준으로 가성 알칼리 약 1 내지 50중량%, 바람직하게는 약 2 내지 25중량%, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 10중량%이다. 가해진 가성 알칼리의 양은 연속 도입될 친전자성 유기 시약의 어떠한 산 그룹, 및 폴리글루코스아민 염 상의 산 그룹을 중화시키는데 효과적이어야 한다. 또한, 일부 친전자성 시약(예: 모노클로로아세트산)은 이들이 반응하면서 산성류를 생성한다. 반응에 필요한 가성 알칼리의 양과 더불어 반응 는 반드시 계수되어야 한다. 전형적으로, 가해지는 가성 알칼리의 유효량은 반응중 도입되거나 생성된 모든 산성류를 중화시키기에 충분한 양과 더불어 반응 혼합물이 pH 약 7.5 내지 14.0, 바람직하게는 pH 약 8.0 내지 13.0에서 폴리글루코스아민의 팽윤된 슬러리가 되도록 하는데 요구되는 추가량이다. 친전자성 유기 시약 염 또는 폴리글루코스아민의 모노클로로아세트산 염이 출발 중합체로서 사용될 경우, 가성 알칼리의 최소 요구량이 감소될 수 있는데, 이는 이러한 경우, 염의 일부가 이미 폴리글루코스아민에 의해 중화되었기 때문이다. 수성 매질로의 폴리글루코스아민 염의 첨가는 바람직하게는 출발 조건하 및 액체상 내에서 약 1 내지 3시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 수행된다. 중합체를 팽윤시키기 위한 초기 단계동안 사용된 온도 및 압력은, 비록 이 온도 및 압력이 이 단계에서 결정적이지 않더라해도, 통상적으로 각각 약 실온 내지 100℃ 및 대기압이다.
바람직하게는 중합체의 팽윤 및 친전자성 유기 시약의 연속적인 첨가는 거의 또는 전혀 수 불혼화성이 아닌 유기 용매(예: 톨루엔, 헥산 등)로 수행된다. 바람직하게는, 수성 매질은 수성 매질의 총 중량을 기준으로 하여 10중량% 미만, 바람직하게는 5중량% 미만, 더욱 바람직하게는 1중량% 미만의 수 불혼화성 유기 용매를 포함한다. 임의로, 중합체의 팽윤 및 친전자성 유기 시약의 연속적인 첨가는 수 혼화성 유기 용매(예: 아세톤 및 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 t-부탄올과 같은 알콜)를 사용하여 수행되며 조절된다. 이와 같은 수 혼화성 용매는 키토산 염의 팽윤을 억제하지 않는 수준으로 가해져야 한다. 자체로서, 수성 매질의 중량을 기준으로 하여, 전형적으로 약 1 내지 50중량%, 바람직하게는 약 10 내지 30중량%의 양이 사용되어야 한다.
묽은 가성 매질 중에서 중합체가 초기 팽윤된 후, 적절한 양의 친전자성 유기 시약을 가하여 폴리글루코스아민 상에서 친전자성 유기 시약의 바람직한 치환도를 달성한다. 전형적으로, 도입되는 친전자성 유기 시약의 양은 글루코스아민 단량체 단위 1몰당 친전자성 유기 시약 약 0.05 내지 10몰, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 5몰의 범위일 것이다. 당해 분야의 숙련가들은 친전자성 유기 시약이 산인 경우에, 친전자성 유기 시약의 염이 출발 물질로 사용되는 경우, 공유 치환을 수행하기 위해 가해지는 친전자성 유기 시약의 요구량을 낮출 수 있음을 인지할 것이다. 공유 치환은 예를 들면, 가열에 의해, 혼합물을 약 200℃ 미만, 바람직하게는 약 30 내지 150℃, 더욱 바람직하게는 약 80 내지 100℃의 온도에서 유지시킴으로써 성취된다. 치환시키는데 사용되는 압력이 결정적이지는 않으나, 시스템을 액상으로 유지시킴이 바람직하다. 특정 반응, 예를 들어 에틸렌 또는 프로필렌 옥사이드와 같은 알킬렌 옥사이드와의 반응이 반응으로부터의 휘발성 시약의 손실을 최소화시키기 위한 밀폐된 반응 용기 내에서 가장 잘 수행된다. 이러한 반응에서, 압력은 대기압을 초과할 수 있다. 그러나, 이러한 반응은 반응에 필요한 상승된 반응 온도에서 이러한 친전자체의 상실을 최소화시키는데 충분히 효과적인 농축 메카니즘이 사용되는 경우, 대기압에서 개방 시스템내 본 발명의 공정 중에 일어날 것이다. 이 반응은 전형적으로 약 1 내지 48시간, 더욱 전형적으로는 약 8 내지 24시간 동안 수행된다.
본 발명의 방법에 따라, 공유 결합된 폴리글루코스아민 유도체는 형성되면서 반응 매질에 용해된다. 이러한 현상이 일어나면서 반응 매질의 점도는 고점도 용액이 되게 하는 고분자량 폴리글루코스아민과 함께 증가한다. 반응 생성물의 해리는 반응의 완료 여부를 측정하는 편리한 수단을 제공한다. 달리, 반응 정도는 예를 들면 적외선 분석 또는 가스 크로마토그래피와 같이 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 측정할 수 있다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 바람직하게는 실온, 즉 약 25 내지 30℃로 냉각시킨다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 반응 혼합물은 예를 들면, HCl, H3PO4, 아세트산, 락트산 또는 유사산과 같은 유기산 또는 무기산으로 중화된다.
생성물은 반응의 완료시 또는 반응 생성물 혼합물로부터 공유결합된 폴리글루코스아민 유도체의 중화, 또는 부분적 또는 완전 분리 후에 직접 사용될 수 있다. 따라서, 통상적으로 반응 생성물은 약 0.1 내지 99중량%의 폴리글루코스아민 유도체 및 약 0.1 내지 99중량%의 반응물로부터의 각종 유기 부산물을 함유하는 조성물을 포함한다. 이들 부산물은 전형적으로 폴리글루코스아민 염 출발 물질로부터의 산 및 친전자성 유기 시약으로부터의 가수분해 생성물이다. 또한, 각종 이량체성 및 단독중합체성 부산물은 특히 알킬렌 옥사이드가 사용될 경우에 형성될 수 있다. 산 부산물은 타르타르산, 락트산, 아세트산, 글리콜산, 피롤리돈 카복실산, 또는 염산 또는 이의 염 및 이들 산 또는 염 또는 모두의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 폴리글루코스아민 유도체의 분리 정도에 따라, 조성물은 조성물 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 90중량%의 물, 흔히 약 10 내지 80중량%의 물을 추가로 함유할 수 있다. 전형적으로, 조성물은 약 0.05 내지 30중량%의 폴리글루코스아민 유도체, 약 0.01 내지 15중량%의 상술한 부산물 및 약 55 내지 99.94중량%의 물을 함유한다.
반응물로부터의 잔류성 부산물은 또한 예를 들면 초기 폴리글루코스아민산 염 출발 물질의 나트륨염, 잔류성 무기염(예: NaCl, KCl, NaOH 등), 및 저분자량 아미노글루칸을 포함할 수 있다. 폴리글루코스아민 친전자성 유기산염(예: 키토산 에폭시숙시네이트 또는 키토산 모노클로로아세테이트)과의 반응 개시시 장점은 반응 완료시 잔류성 부산물로서의 상응하는 산, 타르타르산 및 글리콜산 각각의 존재이다. 예를 들면 반응중 초기에 키토산 에폭시숙시네이트 또는 키토산 모노클로로아세테이트를 사용함에 따라, 추가의 잔기성 유기산을 제거하는 문제가 최소화되며 주요 오염 물질은 무해한 무기염이 된다. 이러한 조건하에, 산물이 제조되어 부산물 산 염을 함유하는 용액으로 사용된다.
폴리글루코스아민 유도체를 분리하는 것이 바람직한 경우, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 각종 선택사항이 존재한다. 한가지 예는 중합체를 침전시키기 위한 유기 용매(예: 아세톤 또는 2-프로판올)의 첨가이다. 다른 더욱 바람직한 방법은 중화된 반응 생성물 혼합물을 막에 통과시켜 중합체를 분리하는 것이다. 이와 같은 막 분리는 예를 들면, 한외여과, 미세여과, 역삼투압, 나노여과, 투석 또는 전기 투석을 포함한다. 이러한 막 기술에 관한 세부사항은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다. 최종 산물을 농축시켜 용액으로서 사용하거나 동결 건조, 분무 건조, 드럼 건조 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 수용액과 같이 특정한 다수의 추가 건조법에 의해 분말로 건조시킬 수 있다.
폴리글루코스아민 상에 다수의 작용성 그룹을 가지는 것이 바람직한 경우, 이러한 그룹을 폴리글루코스아민 상으로 연속 또는 동시에 반응시켜 목적한 유도체를 제공할 수 있다. 예를 들면, 유리 아민 그룹 상에서 친전자성 유기 시약을 사용하고 하이드록실 그룹 상에서 모노클로로아세트산을 사용하여 키토산을 유도체화시킴이 바람직할 수 있다. 이 경우, 시스-친전자성 유기 시약의 연속 반응에 이어 모노클로로아세트산을 사용한 처리로 이를 성취한다. 한편, 폴리글루코스아민 질소 상에서 모노클로로아세테이트 그룹의 보다 큰 치환이 바람직한 경우, 이 반응을 연속적으로 수행할 수 있다. 당해 분야의 숙련가들은 본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물을 카복실산 염(예: 나트륨, 칼륨 또는 칼슘), 카복실레이트 에스테르, 아미드 또는 무수물 및 특정의 각종 유기산 또는 무기산(예: HCl, H3PO4, 아세트산, 글리콜산, 락트산 또는 피롤리돈 카복실산)을 사용한 폴리글루코스아민 유도체의 산성화로 제조된 아민염의 형성을 포함하나 이에 제한되지 않는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 표준 방법에 의해 추가로 개질시킬 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 폴리글루코스아민 유도체는 중화제(neutraceuticals), 약제, 화장품 및 치료제 이외에, 예를 들어 수 처리, 세제 또는 흡착, 금속 착화, 페이퍼 플로큘레이션(paper flocculation), 직물 사이징(textile sizing), 식품 피복 및 가스 분리와 같은 막 적용, 및 크로마토그래피 고정상에 대한 고체 지지체를 포함하는 각종 산업적 적용을 포함하나, 이에 제한되지 않는 각종 용도를 지닐 것이다.
본 발명의 폴리글루코스아민 유도체에 대한 바람직한 최종 용도는 폴리글루코스아민 유도체 및 기타 개인용 보호 성분을 함유하는 개인 위생 조성물, 즉 피부 크림, 로션, 크린싱 제품, 콘디셔너, 헤어스프레이, 무스, 젤 등의 성분이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "개인 위생 성분"은 예를 들면, 살정자제, 바이러스 박멸제, 진통제, 마취제, 항생제, 항균제, 방부제(antiseptic agent), 비타민, 코르티코스테로이드, 항진균제, 혈관확장제, 호르몬, 항히스타민제, 오오타코이드, 케로라이트제(kerolytic agent), 제사제, 원형 탈모증 방지제, 소염제, 녹내장 억제제, 안구-건조 조성물, 상처 치유제 및 감염 억제제 외에, 용매, 희석제 및 보조제[예: 물, 에틸알콜, 이소프로필 알콜, 고급 알콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 방부제, 계면활성제, 멘톨, 유칼립투스 오일(eucalyptus oil), 기타 필수 오일, 방향제 및 점도조절제 등과 같은 활성 성분을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 이와 같은 개인 위생 성분은 시판되고 있으며 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
개인 위생 조성물에 존재하는 폴리글루코스아민 유도체의 양은 특정한 보호 조성물에 따라 가변적일 수 있다. 그러나, 전형적으로 개인 위생 조성물은 본 발명의 폴리글루코스아민 유도체를 약 0.1 내지 99중량% 함유할 것이다.
전형적인 제형은 예를 들면, 90중량%의 폴리글루코스아민 유도체를 포함할 수 있다. 흔히 개인 위생 조성물중 폴리글루코스아민 유도체의 농도는 개인 위생 조성물을 기준으로 하여 약 0.5 내지 50중량%, 더욱 흔히 약 0.5 내지 10중량% 범위일 것이다.
전형적인 세정 시스템은 물 및 계면활성제(예: 암모늄 라우릴 설페이트 및 암모늄 라우레트 설페이트) 및 보조적 계면활성제(예: 라우르아미드 DEA 또는 코코 베타인), 증점제(예: NaCl, 하이드록시프로필 셀룰로즈 또는 PEG-120 메틸 글루코즈 디올레이트), pH 조절제(예: 시트르산 또는 트리에틸아민) 및 킬레이트제(예: 사나트륨 EDTA)를 함유할 수 있다. 또한, 막대 비누는 계면활성제(예: 탈로우에이트 또는 코코에이트) 및 촉감 개선제(예: 글리세린)를 함유할 수 있다.
전형적인 에어로졸 및 비-에어로졸 헤어스프레이는 용매(예: 저분자량 알콜 및/또는 물), 추진제(예: 디메틸에테르 또는 탄화수소), 수지(예: 폴리(비닐피롤리돈)/비닐 아세테이트 공중합체 및/또는 폴리(비닐메타크릴레이트)/메타크릴레이트 공중합체), 가소제(예: 디메티콘 코폴리올) 및 중화제(예: 아미노메틸 프로판올)를 함유할 수 있다.
전형적인 크림은 오일(예: 광물성 오일), 물, 유화제(예: 메틸 글루코즈 세스퀴스테아레이트 또는 PEG-20 메틸 글루코즈 세스퀴스테아레이트), 촉감 개선제(예: 이소프로필 팔미테이트 또는 PEG-20 메틸 글루코즈 디스테아레이트), 다가 알콜(예: 메틸 글루세트-20) 및 안정화제(예: 카르보머)를 함유할 수 있다.
전형적인 무스는 용매(예: 물 및/또는 알콜), 계면활성제(예: 올레트-10), 촉감 개선제(예: 이소프로필 팔미테이트) 및 수지[예: 폴리쿼터늄-10 또는 폴리(비닐메타크릴레이트)/메타크릴레이트 공중합체]를 함유할 수 있다.
전형적인 젤은 증점제(예: 카르보머), 용매(예: 물 및/또는 알콜), 스타일링 수지[예: 폴리(비닐메타크릴레이트)/비닐메타크릴레이트 공중합체), 중화제(예: 아미노메틸 프로판) 및 촉감 개선제(예: 메틸 글루세트-20)를 함유할 수 있다.
상술한 바와 같은 성분, 성분의 양 및 개인 위생 조성물의 제조 방법에 관한 추가의 세부사항은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다(참조: 상기 언급한 미합중국 특허 제4,780,310호).
하기 실시예는 예증의 목적으로 제공된 것이며 연속하는 특허청구 범위의 영역을 제한하려는 것이 아니다.
하기 성분이 실시예에서 사용된다.
2-프로판올- Wisconsin Milwaukee 소재의 Aldrich Chemical Co.에서 시판
키토산-1- New York 소재의 Fluka, Ronkonkoma에서 시판하는 저분자량 물질(Mr~70,000)
시스--에폭시
숙신산- Oregon Portland 소재의 TCI America에서 시판
NaOH- 수산화나트륨, New Jersey Phillipsburg 소재의 J. T. Baker에서 시판
타르타르산- Wisconsin Milwaukee 소재의 Aldrich Chemical Co.에서 시판
KytamerL- 분자량이 300,000 내지 750,000 g/mol인 키토산 락테이트, New Jersey Edison 소재의 Amerchol Corporation에서 시판
아세트산- Wisconsin Milwaukee 소재의 Aldrich Chemical Co.에서 시판
트랜스--에폭시-
숙신산- Oregon Portland 소재의 TCI America에서 시판
푸마르산- Wisconsin Milwaukee 소재의 Aldrich Chemical Co.에서 시판
말레산- Wisconsin Milwaukee 소재의 Aldrich Chemical Co.에서 시판
키토산-2- 중간치 분자량(Mr-750,000)-물질, New York 소재의 Fluka, Ronkonkoma에서 시판
Polymer JR- 양이온성 셀룰조직, New Jersey Edison 소재의 Amerchol Corporation에서 시판
HCl- 염산, New Jersey Phillipsburg 소재의 J. T. Baker에서 시판
프로필렌 옥사이드 Wisconsin Milwaukee 소재의 Aldrich Chemical Co.에서 시판
나트륨
클로로아세테이트- Wisconsin Milwaukee 소재의 Aldrich Chemical Co.에서 시판
[실시예 1]
키토산 락테이트와 프로필렌 옥사이드의 반응
하이드록시프로필 키토산
2000ml 용적의 환저 플라스크에서, 100g의 Kytamer L을 478g의 5중량% 수성 NaOH 중에 슬러리화하여 중합체를 1시간 동안 팽윤시킨다. 다음, 급냉시킨 프로필렌 옥사이드 208g을 첨가 깔때기를 통해 빠르게 가한다. 이 반응물을 45℃로 가온하면 약하게 환류되기 시작한다. -5℃로 급냉시킨 농축기에 환류물을 충전시킨다. 5시간 후, 반응 온도를 95℃로 상승시키고 20시간 동안 유지시킨다. 균일 반응 생성물 혼합물을 25℃로 냉각시키고 50중량%의 수성 아세트산을 사용하여 pH 9.0로 중화시킨다. 점성 용액을 증류수에 대해 24시간 동안 투석[스펙트럼, 1000분자량 차단(MWC)]한 다음, 여과하여 불용성 잔사를 제거하고 이 용액을 농축시켜 15중량%의 고체 용액으로서의 생성물 1167g을 수득한다. 실시예 15에 기술된 공정에 따른, 동결-건조시킨 생성물 부위의 NMR 실험은 키토산이 0.85의 질소 M.S 및 1.17의 산소 M.S를 가짐을 나타낸다.
[실시예 2]
키토산 락테이트와 나트륨 클로로아세테이트의 반응
카복시메틸 키토산
1000ml 용적의 환저 플라스크에서, 25g의 Kytamer L을 200g의 5중량% 수성 NaOH 중에 슬러리화하고 이 슬러리를 1시간 동안 교반한다. 이 반응물을 90℃로 가열하고 58.2g의 나트륨 클로로아세테이트(Aldrich)를 고체로서 4분획으로 10분 간격으로 가한다. 첨가 동안, 산이 점적되어 강하된 pH를 4중량%의 수성 NaOH를 첨가하여 10.0 내지 10.5로 유지시킨다. pH가 안정화된 후, 반응물을 24시간 동안 90℃에서 교반한다. 수득된 균일 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 50중량% 아세트산 수용액을 사용하여 pH를 8.5로 중화시킨다. 수득되는 용액을 증류수에 대해 투석(스펙트럼 1000MWC)하고 동결건조시켜 키토산 생성물 11.9g을 수득한다. 실시예 15에 기술된 공정에 따른, NMR 분석으로 수용성인 당해 생성물이 N,O-카복시메틸 키토산임이 확인된다. NMR 분석에 따르면, 당해 생성물은 0.25의 질소 M.S 및 0.08의 산소 M.S.를 갖는다.
[실시예 3]
키토산 시스-에폭시숙시네이트
150ml의 2-프로판올 및 75ml의 물을 500ml 용적의 환저 플라스크에서 합한다. 다음, 12.2(0.075mol)의 키토산-1을 교반기를 사용하여 교반하여 수성 매질로 슬러리화한다. 이 슬러리에 10.0g(0.075mol)의 시스-친전자성 유기 시약을 첨가하고 반응 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 가온한다. 슬러리 온도를 25℃로 강하시키고 생성물을 여과한다. 수득되는 키토산 염을 300ml의 2-프로판올로 세척한다. 수득되는 키토산 케이크를 속슬렛(Soxhlet) 추출기에서 2-프로판올을 사용하여 24시간 동안 추출한다. 건조시킨 후, 생성물의 중량은 18.7g으로 증가하며 이는 6.5g의 시스-친전자성 유기 시약이 시판되는 키토산 아민과 반응했음을 의미한다.
[실시예 4]
N-[(2-하이드록시-1,2-디카복시)에틸]키토산
500ml 용적의 환저 플라스크에 216g의 5중량% NaOH 수용액을 충전시킨다. 이 용액에 15.0g의 실시예 1로부터의 키토산 에폭시숙시네이트를 가하고, 이 슬러리를 1시간 동안 교반하여 중합체를 팽윤시킨다. 다음, 11.2g의 시스-친전자성 유기 시약을 가한다(총 에폭사이드 0.12mol, 2.0당량). 당해 이종 혼합물을 100℃의 온도로 가열하여 24시간 동안 환류시킨다. 반응이 진행되면서, 공유 결합 키토산 유도체는 용액으로 된다.
수득되는 균일 용액을 25℃로 냉각시키고 반응 혼합물의 pH는 15중량%의 타르타르산 수용액을 첨가하여 8.5로 조절된다. 생성 혼합물을 여과하여 불용성 잔기 4.2g을 제거한다. 산물과 잔기성 타르타르산 염을 포함하는 여액을 증류수에 대해 24시간 동안 투석[스펙트럼, 500 분자량 차단 (MWC)]한다. 이 산물을 동결-건조에 의해 분리하여 10.3g의 N-[(2-하이드록시-1,2-디카복시)에틸]키토산을 담황색 플레이크로서 수득한다.
[실시예 5]
N-[(2-하이드록시-1,2-디카복시)에틸]키토산
1000ml 용적의 환저 플라스크에서 396g의 5중량% NaOH 수용액에 25.0g의 Kytamer L을 슬러리화한다. 이 슬러리를 1시간 동안 교반하면서, 26.0g의 시스-친전자성 유기 시약을 가하고 당해 이종 혼합물을 90℃로 36시간 동안 가열한다.
수득되는 균일 용액을 25℃로 냉각시키고 50중량%의 수성 아세트산을 사용하여 pH를 8.5로 조절한다. 용액을 여과하여 1.5g의 불용성 잔기를 제거하고 수득되는 여액을 증류수에 대해 24시간 동안 투석(스펙트럼, 1000MWC)한다. 산물을 동결-건조에 의해 분리하여 24.3g의 N-[(2-하이드록시-1,2-디카복시)에틸]키토산을 선명한, 회백색 플레이크로서 수득한다.
[실시예 6]
N-[(2-하이드록시-1,2-디카복시)에틸]키토산
실시예 3에 요약한 공정에 따라, 유사한 반응을 수행하나, 단 시스-친전자성 유기 시약 대신에 트랜스-친전자성 유기 시약을 사용한다. 환류에서 가열시킨지 36시간 후 반응 혼합물은 여전히 균일한 상태를 유지한다. 냉각시키고 실시예 3에 기술된 바와 같이 후처리한 후, 3.5g의 가용성 산물을 동결-건조시킨 후에 분리한다. 다량의 반응 혼합물은 불용성으로 잔존한다.
[대조실시예 7]
키토산과 시스-친전자성 유기 시약과의 시도된 반응
키토산(키토산 염이 아님)과 시스-친전자성 유기 시약을 반응시킨다. 따라서, 키토산-2 7.5g을 5중량% 수성 NaOH 147.2g과 함께 슬러리화하고 슬러리를 1시간 동안 교반한다. 이후에, 시스-친전자성 유기 시약 12.3g을 반응에 가하고 온도를 36시간 동안 95℃로 유지시킨다. 생성된 불균일 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 슬러리의 pH를 15중량% 타르타르산 수용액을 이용하여 8.5로 조정한다. 불용성 물질을 여과하고 건조시켜 미반응 키토산을 6.41g 수득한다. 여액과 상등액을 NMR 조사한 결과, 키토산과 타르타르산만이 나타났다.
[실시예 8]
키토산 락테이트와 시스-친전자성 유기 시약 및 이후의 프로필렌 옥사이드와의 반응
1000ml 용적의 환저 플라스크에서, Kytamer L(키토산 락테이트) 25.0g(0.10mol)을 5% NaOH 용액 158.4g 중에 슬러리화한다. 슬러리를 25℃에서 1시간 동안 교반한다. 시스-친전자성 유기 시약 6.53g(0.05mol)을 가하고 반응물을 90℃로 가열하고 36시간 동안 수행한다. 냉각기가 장착된 반응기를 -5℃로 냉각시키고 프로필렌 옥사이드 17.3g(0.30mol)을 반응 혼합물에 도입시킨다. 반응 온도를 90℃에서 추가 36시간 동안 유지시킨다. 생성된 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 15% 락트산 수용액을 사용하여 pH를 8.5로 조정한다. 생성된 점성 균일 용액을 증류수에 대하여 24시간 동안 투석(스펙트럼 막, 1000MWC)한다. 불용성 잔사 1.57g을 여과하여 제거하고 생성된 용액을 동결건조시켜 백색 플레이크로서 생성물을 17.5g 수득한다.
[대조실시예 9]
미합중국 특허 제4,929,722호의 실시예 1에 따른 시스-친전자성 유기 시약의 시도된 반응
2-프로판올 92ml 및 물 48ml에 키토산-2 20.0g을 가한다. 이 슬러리에 2-프로판올 50ml 중의 빙초산 12.0g을 5분간에 걸쳐 가한다. 빙초산을 가한 후, 물 30ml를 가하고 혼합물을 30분간 교반한다. 50% 수성 NaOH 54.4g을 가하고 혼합물을 90분간 교반한다. 시스-친전자성 유기 시약 31.7g을 가한다. 반응물의 점도는 키토산이 반응 용기 속에서 덩어리로 응집됨에 따라 조절 불가능하게 된다. 추가의 2-프로판올 75ml 및 물 39ml를 가하여 교반을 도와야 한다. 이어서, 반응물을 환류하에 36시간 동안 가열한다.
응집 및 경화되는 생성 불균일 반응 혼합물을 15% 수성 타르타르산 용액을 가함으로써 중화시킨다. 중합체를 여과하고 소 분획을 골고루 연마한다. 연마된 물질을 속슬렛 추출기에서 24시간 동안 2-프로판올을 사용하여 추출하고, 건조시켜 증류수에 전혀 용해되지 않는 담갈색 고체를 수득한다.
[실시예 10 내지 14]
치환량
실시예 5에 개괄적으로 나타낸 과정에 따라, 상이한 치환량을 사용하여 5가지 추가의 반응(실시예 8 내지 12)을 실시한다. 이들 실시에서의 치환량 및 실시예에서 제조된 생성물을 표 1에 나타내었다.
1NMR로 측정함. 실시예 15 참조
2생성물을 pH 7.0에서 1% 고체로서 1시간 동안 혼합하고, 여과하고 불용물을 칭량함으로써 측정함.
[실시예 15]
[신규 생성물의 특성화]
[NMR 분석]
이들 실시예에서 제조한 모든 샘플의 NMR 스펙트럼을 브룩커 AMX-300 분광계로 측정한다. 샘플은 순수한 D2O 중에서의 용해도가 무시할 만하거나 적은 경우 순수한 D2O 또는 17중량% CF3COOD에 용해된다. 초기 분배를 촉진시키기 위하여, 샘플을 55℃에서 조사하여 용해도를 향상시킨다. 당해 온도에서, CF3COOD는 다당류 골격 및 N-아세틸글루코스아민 단위의 아세틸 결합에 가역적이지만 이로운 영향을 미친다. 중합체의 실제 분자 구조, 특히 질소 치환된 (2-하이드록시-1,2-디카복시)에틸 부분은 NMR 조건에 의해 영향받지 않고 잔류한다.
2차원적 이종핵 상관 NMR 지도를 기본으로 하여, 키토산과 시스-친전자성 유기 시약과의 반응 생성물은 3개의 단량체 단위를 포함하는 장쇄 랜덤 삼원공중합체이다. 단량체는 글루코스아민 질소로의 치환에 따라 변하여, I) 사카라이드-NHCH(CO2H)CH(OH)(CO2H), Ⅱ) 사카라이드-NH2및 Ⅲ) 사카라이드-NHC(O)CH3를 포함한다.
구조식(I)은 시스-친전자성 유기 시약과 -NH2그룹 사이의 주요한 반응 생성물을 나타낸다. 반응이 유용한 -NH2그룹과 화학양론적이지 않은 경우, 일부는 나머지 구조 단위 Ⅱ의 일부에 관한 최종 생성물의 일부로서 잔류한다. 또한, 알칼리성 반응 조건은 대부분 출발 키토산으로부터 N-아세틸글루코스아민 단위의 일부를 가수분해시켜 구조 단위 Ⅱ를 생성한다. 나머지 단량체 단위는 원래의 키토산 출발 물질로부터 존재하는 구조 N-아세틸글루코스아민 단위 Ⅲ이다.
모델로서 실시예 3으로부터의 생성물을 이용하여, 정량적 NMR 결과가 단위로서 1개의 6원 환을 이용함으로써 정규분포되는 경우, 구조 I의 상대 농도는 0.66+/-0.03인 것으로 밝혀졌다. 다시 말해서, 이용할 수 있는 -NH2그룹의 66%가 시스-친전자성 유기 시약과 반응하여 기대한 생성물 I을 형성한다. 19%에 상응하는 나머지 아세테이트 단위 Ⅲ 및 15%에 상당하는 미량이 구조 단위 Ⅱ에 기여한다. 이들 역할을 사용하여 기대한 연속 분석 결과를 계산한다. 표 2는 치환량에 무관한 새로운 중합체에 대한 완전한 양자 및 탄소 역할을 나타낸다.
155℃에서 17중량% CF3COOD를 이용하는 외부 TMS로부터의 ppm
측정의 민감도 내에서, 질소로의 이중 치환은 발생하지 않는다. 또한, 이용가능한 산소로의 치환의 명확한 NMR 증거는 나타나지 않는다. 시스-친전자성 유기 시약이 이용가능한 하이드록시 그룹과 반응하는지 여부를 확인하기 위하여, 반응을 실시예 3에 기술된 바와 동일한 조건에 따라 수행한 결과, 폴리머 JR25.0g 만이 키토산 염에 대해 치환되었다. 폴리머 JR은, 키토산의 2번 탄소에 존재하는 아미노 그룹이 하이드록시 그룹에 의해 치환되는 키토산으로부터 변화되는 셀룰로오즈 다당류이다. 폴리머 JR은 에틸렌 옥사이드 및 4급 질소 함유 유도체를 사용하여 탈유도함으로써 수용성이 되도록 하는 셀룰로오즈 형태이다. 반응을 36시간 동안 수행한 후에, 균질한 반응 혼합물을 냉각 및 중화시키고, 생성물을 증류수에 대하여 24시간 동안 투석한다. 생성된 용액을 동결 건조시키고 고형 물질 17.3g을 수집한다. 생성된 물질을 NMR 조사한 결과 폴리머 JR 및 타르타르산만이 나타났다. 시약은 이러한 조건하에서 반응성 아미노 그룹을 함유하지 않는 다당류와 반응하는 것으로 나타나지 않는다.
[IR 분석]
실시예 3에서 분리한 생성물의 FT-IR 스펙트럼은 1몰의 수성 HCl을 사용하여 pH 2.0으로 조정된 용액으로부터 여과시킴으로써 분리된 고체 샘플 및 pH 10.0의 H2O 중의 중합체의 필름 및 용액에서 수행된다. FT-IR 스펙트럼은 바이오-래드 FTS-60 FT-IR 분광계에 기록된다. 고체 샘플은 KBr 펠릿을 사용하여 기록된다. 액체 샘플 스펙트럼은 CIRCLE셀을 사용하여 수행된다. 필름을 분석을 위해 AgCl 디스크로 주조한다.
pH 10.0에서의 고체 상태 및 용액 스펙트럼은 주 밴드가 관련되는한 매우 유사한 것으로 밝혀졌다. 그러나, 상대 밴드 간극 및 피크 위치의 변환의 면에서는 차이가 있다. 이는 용액 상태의 물 분자와의 수소 결합의 변화에 기인하는 것으로 예측된다. CO2 -신장 밴드는 pH 10.0에서 가장 강한 밴드인 것으로 관찰된다. 이러한 필름에서, 이는 1601㎝-에서 나타나는 한편, 용액에서는 1591㎝-로 변환된다. 3352, 2930 및 2880㎝-에서 관찰된 주로 필름에서의 밴드는 각각 OH 및 CH 신장 진동으로 할당된다. CH 굽힘 밴드는 필름에서 1460, 1384 및 1313㎝-에서 관찰되고 용액에서는 1437, 1389 및 1321㎝-에서 관찰된다. IR 스펙트럼에서 대개 매우 강한, C-O 신장 밴드는 강하며, 주조 필름에서는 1114, 1072 및 1030㎝-에서 관찰되며, 용액에서는 1115, 1070 및 1032㎝-에서 관찰된다. 대개 3200 내지 3400㎝-영역에서 관찰된 NH 신장 밴드는 아마도 OH 신장 밴드와 중첩된다. 그러나, 1500 내지 1580㎝-영역에서 예측되는 NH 굽힘 밴드는 관찰되지 않는다. 이는, NH 종이 pH 10.0에서 중요하지 않을 수 있음을 나타낸다.
pH 2.0에서 분리된 물질의 고체 상태 스펙트럼은 NH2 +그룹으로 인한 밴드를 나타낸다. 2600 내지 3000 및 2250 내지 2700㎝-영역에서의 보다 광폭인 밴드는 NH2 +신장 밴드로 할당되며 1640㎝-1에서의 강한 밴드는 NH2 +굽힘으로 인한 것이다. OH 및 CH 신장 밴드는 각각 3424, 2943 및 2885㎝-1에서 관찰된다. 아세탈 C=O 신장 밴드는 1733㎝-1에서 분명하게 나타난다. CH 굽힘 밴드는 1380, 1319 및 1240㎝-1에서 관찰된다. 또한, 스펙트럼은 3250, 1560 및 1430㎝-1에서의 산 염 종으로 인한 밴드를 나타낸다. 이들 종의 정확한 성질은 FT-IR 스펙트럼 단독을 기준으로 하여서는 현재 규정할 수 없다.
1. 시스-친전자성 유기 시약 몰/글루코스아민 단량체 몰.
2. 기대치는 NMR로 측정한 각각의 단량체 종[-NHR, -NH2-, -NHC(O)CH3]의 상대 기여도 %로 계산한다.
3. 무수 기준으로 계산함.
4. 실시예 3에 대한 기대치는 중량 획득을 기준으로한 각각의 성분의 상대 기여도 %로 측정한다.
[대조실시예 6]
키토산과 푸마르산의 시도된 반응
실시예 5에 개괄적으로 나타낸 과정에 따라, 키타머 L(키토산 락테이트) 25.0g을 5중량% 수성 NaOH 398g 중에 슬러리화한다. 중합체를 1시간 동안 교반하고, 여기에 푸마르산 22.9g을 가한다(푸마르산은 트랜스-에폭시숙신산의 에폭시드화되지 않은 형태이다). 반응물을 환류 온도로 가열하고 36시간 동안 교반한다. 생성된 불균질 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 15중량% 타르타르산 수용액을 사용하여 pH를 8.5로 조정한다. 반응 혼합물을 여과하고 불용성 잔사 16.0g을 수집한다. 여액 및 상등액을 NMR로 조사한 결과, 미반응 키토산, 락트산, 타르타르산 및 푸마르산 만이 포함되는 것으로 밝혀졌다.
[대조실시예 17]
키토산 락테이트와 말레산의 시도된 반응
실시예 5에 개괄적으로 나타낸 과정에 따라 키타머 L(키토산 락테이트) 25.0g을 5중량% 수성 NaOH 398g에 슬러리화한다. 중합체를 1시간 동안 교반하고, 여기에 말레산 22.9g을 가한다(말레산은 시스-에폭시숙신산의 에폭시화되지 않은 형태이다). 반응물을 환류 온도로 가열하고 36시간 동안 교반한다. 생성된 불균질 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 15중량% 타르타르산 수용액을 사용하여 pH를 8.5로 조정한다. 반응 혼합물을 여과하고 불용성 잔사 27.2g을 수집한다. 여액과 상등액을 NMR로 분석한 결과, 미반응 키토산, 락트산, 타르타르산 및 말레산 만이 포함되는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 구체적인 양태와 관련지어 기술되었지만, 당해 분야의 숙련가들은 본 발명의 기타의 양태를 다음에 기술하는 특허청구의 범위의 영역내에 포함시키고자 함을 인지할 것이다.

Claims (10)

  1. 수성 매질의 중량을 기준으로 하여 1 내지 50중량%의 가성 알칼리를 포함하는 유효량의 수성 매질에 폴리글루코스아민 염을 분산시켜 폴리글루코스아민 염을 중화시키고 유리 아민 그룹을 함유하는 중화된 폴리글루코스아민의 슬러리(이 슬러리의 pH는 7.5 내지 14.0이다)를 형성시키는 단계(a), 단계(a)의 슬러리에 친전자성 유기 시약을 도입시키는 단계(b) 및 공유결합된 폴리글루코스아민 유도체를 형성하기 위한 폴리글루코스아민에서의 친전자성 유기 시약의 치환(i) 및 수성 매질 속에서의 공유결합된 폴리글루코스아민 유도체의 해리(ii)를 촉진시키기에 충분한 온도 및 시간에서 단계(b)의 슬러리를 유지시키는 단계(c)를 포함하는, 공유결합된 폴리글루코스아민 유도체를 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 폴리글루코스아민이 키토산, 히알루론산, 헤파린, 콘드로이틴, 케라탄, 더마탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 폴리글루코스아민의 유기산 아민 염인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 폴리글루코스아민 염이 키토산 락테이트, 키토산 에폭시숙시네이트, 키토산 모노클로로아세테이트, 키토산 살리실레이트, 키토산 이타코네이트, 키토산 피롤리돈 카복실레이트, 키토산 글리콜레이트, 키토산 하이드로클로라이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 친전자성 유기 시약이 모노클로로아세트산, 친전자성 유기 시약, 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 숙신산 무수물, 옥테닐숙신산 무수물, 아세트산 무수물, 글리시딜트리메틸암모늄 클로라이드, 글리시딜디메틸알킬암모늄 클로라이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 방법으로 제조되는, 하이드록시프로필 키토산, 카복시메틸 키토산, 키토산 시스-에폭시숙시네이트 및 N-[(2-하이드록시-1,2-디카복시)에틸]키토산으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 공유결합된 폴리글루코스아민 유도체.
  6. 아민 그룹의 적어도 한 부분이 글루코스아민 단량체 단위 1몰당 0.05 내지 1.0몰 양의 옥시란 카복실산으로 치환된 유리 아민 그룹을 함유하는 폴리글루코스아민을 포함하는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 폴리글루코스아민이 키틴, 키토산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  8. 제6항에 있어서, 옥시란 카복실산이 시스-에폭시숙신산, 트랜스-에폭시숙신산 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  9. 제6항에 있어서, 옥시란 카복실산이 폴리글루코스아민에 이온결합되거나 공유결합된 화합물.
  10. 제6항에 따르는 화합물(i) 0.1 내지 99.9중량% 및 타르타르산, 락트산, 아세트산, 글리콜산, 피롤리돈 카복실산 또는 이의 염, 및 이들 산 또는 염 각각의 혼합물 또는 산과 염의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 유기산(ii) 0.1 내지 99.9중량%를 포함하는 조성물.
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