JP3369845B2 - ポリグルコサミンの変性方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ポリグルコサミン
の誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】ポリグルコサミンは、グルコースモノマ
ー単位を有する多糖の主鎖中にアミン官能価を有する多
糖である。代表的なポリグルコサミンは、例えばキチ
ン、キトサン、並びにＮ−アセチルグルコサミンと種々
のグリカン糖、例えばヒアルロン酸、コンドロイチン、
ヘパリン、ケラタン及びデルマタンとのコポリマーであ
るポリグルコサミノグリカンを含む。

【０００３】キチン及びキトサンは、一般的に用いられ
ているポリグルコサミンである。キチンは、窒素を含有
し、構造がセルロースと同様なグルコサミン多糖であ
る。キチンは、シュリンプ、カニ及びロブスターのよう
な種々の甲殻類のシェルの主たる置換分である。それ
は、また、幾種かの菌類、藻類、昆虫及び酵母中にも見
出される。キチンは、決まった化学量論を有するポリマ
ーの一種ではなく、異なる結晶構造及び脱アセチル化の
度合を有しかつ種から種にかなり大きなばらつきを有す
るＮ−アセチルグルコサミンのポリマーのクラスであ
る。キトサンは、キチンの脱アセチル化誘導体について
の総称である。一般的に言うと、キトサンは、ベータ−
１，４−グルコサミン及びＮ−アセチル−ベータ−１，
４−グルコサミンの水不溶性のランダムコポリマーであ
る。キトサンの脱アセチル化の度合は、５０％程に小さ
い値のものが商業上生産されてきたが、約７０〜１００
％が典型的である。

【０００４】キチン及びキトサンは、共に、水、希薄な
水性塩基及びほとんどの有機溶剤に不溶性である。しか
し、キトサンは、キチンと異なり、希薄な水性酸、例え
ばカルボン酸にキトサン塩として可溶性である。従っ
て、希薄な水性酸へ可溶性であることは、キチンとキト
サンとを区別する簡単な方法である。

【０００５】キトサンは、それが第一級アミン基を含有
する多糖である点で独特である。従って、キトサン及び
その誘導体は、金属回収、イオン交換樹脂、包帯、縫合
糸、眼帯、接眼レンズ、及びその他の生物医学における
用途における物質として用いられることがしばしばあ
る。キトサンは、多くの有機酸及び無機酸と水溶性の塩
を形成し、これらのキトサン塩誘導体もまた、生物医学
における用途において用いられることがしばしばある。

【０００６】例えばキトサン塩のようなポリグルコサミ
ン塩は極めて有用であるのが分かったが、そのような塩
は、それらが用いられる系のｐＨがポリグルコサミンの
等電点よりも高く上昇する場合に、機能的欠点を有し得
る。このｐＨにおいて、（典型的には７．０より大きい
ｐＨにおいて）、塩は遊離アミンとなり、よって水不溶
性になる。

【０００７】ポリグルコサミンの水不溶性に付随する困
難を回避するために、ポリグルコサミンを種々の親水性
求電子物質で変性（ｄｅｒｉｖａｔｉｚｅ）してポリグ
ルコサミンの第二結晶構造を崩壊してポリマーを水溶液
に一層容易に溶解させることができる。そのようなキト
サンの誘導体を造るのに用いられる既知の試薬の内のい
くつかは、例えばエチレンオキシド、プロピレンオキシ
ド、第四級アンモニウム試薬、モノクロロ酢酸及び種々
の無水物を含む。これらの誘導体の内のいくつかの調製
は、エチレンオキシドのような高い蒸気圧物質、強酸及
び強塩基のような極めて腐食性の物質、アルキレングリ
コール、トルエン、モノクロロ酢酸及び無水物のような
望ましくない反応体、溶剤及び副生物の分離並びに制御
を取り扱うために特殊な装置を使用することを必要とし
得る。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】例えば上記したキトサ
ン誘導体のような所定のポリグルコサミン誘導体を製造
するのに付随する困難に鑑みて、慣用の装置及び毒性の
低い反応体を用いることができるそのようなポリグルコ
サミン誘導体を製造するための新規な方法が所望され
る。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は、共有結合され
た置換基を有するポリグルコサミン誘導体を製造する方
法を提供する。本発明により、今、希薄な苛性アルカリ
媒体を、水混和性有機溶剤、例えばアセトン、２−プロ
パノール、等と共に或は水混和性有機溶剤を伴わずに用
い、かつ強塩基或は例えばトルエン、ヘキサン、等のよ
うな望ましくない水不混和性有機溶剤を使用することを
要しない方法によって、共有結合された置換基を有する
ポリグルコサミン誘導体を製造することが可能である。

【００１０】極めて驚くべきことに、本発明の一態様に
従えば、反応は、ポリグルコサミン塩の希薄な苛性アル
カリ媒体におけるスラリーで開始し、希薄な苛性アルカ
リ媒体に溶解した共有結合された誘導体で終わる。その
結果、反応生成物から残留する不溶性物質を容易に除く
ことが可能である。

【００１１】本発明は、また、例えばエポキシこはく酸
のような求電子性有機試薬で置換されたポリグルコサミ
ン誘導体も提供する。本発明により、今、共有結合され
た及びイオン結合されたの両方の形態の水溶性ポリグル
コサミン誘導体を提供することが可能である。その上、
本発明のポリグルコサミン誘導体は、両性でありかつ官
能基を複数含有することができる。その結果、これらの
誘導体は、高い反応性、例えば金属キレート化剤として
の高い反応性、並びに化粧品及び生物医学用途における
高い性能を有することができる。

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明において用いるのに適した
ポリグルコサミンは、サッカリド主鎖中にアミン官能基
を有するグルコースモノマー単位を有する多糖である。
ポリグルコサミンは、遊離アミン基を、好ましくは求電
子性有機試薬（本明細書以降に説明する）との共有結合
を助成する程の量の遊離アミン基を含有するのが望まし
い。本明細書中で用いる通りの「遊離アミン」なる用語
は、求核性の、すなわち求電子物質と共有結合を形成す
ることができるアミン基を意味する。遊離アミン基は、
第一級アミン基であるのが一層好ましい。また、ポリグ
ルコサミン中のアミン基の少なくとも５０％、一層好ま
しくは少なくとも７５〜１００％が遊離アミンであるの
が好適である。

【００１３】本発明に従って用いるのに適したポリグル
コサミンの分子量は、約１０００〜３，０００，０００
グラム／グラムモルの範囲が典型的であり、約１０，０
００〜１，０００，０００グラム／グラムモルの範囲が
好ましく、約１０，０００〜７５０，０００グラム／グ
ラムモルの範囲が一層好ましい。本明細書中で用いる通
りの「分子量」なる用語は、重量平均分子量を意味す
る。ポリグルコサミンの重量平均分子量を求める方法
は、当業者に知られている。典型的な方法は、例えば光
散乱、極限粘度及びゲルパーミエーションクロマトグラ
フィーを含む。本発明に従えば、ゲルパーミエーション
クロマトグラフィーによって重量平均分子量を求めるの
が好適である。本発明に従って用いるのに適したポリグ
ルコサミンの粘度は、約１．１〜１０，０００ｍＰａ・
ｓ（センチポイズ）の範囲が典型的であり、約１．１〜
２０００ｍＰａ・ｓ（センチポイズ）の範囲が好まし
い。本明細書中で用いる通りの「粘度」なる用語は、そ
の他の方法で示さない場合は、ブルークフィールド粘度
計によって２５℃において測定するポリグルコサミンの
１．０重量％の希薄な酸水溶液の粘度を言う。そのよう
な粘度測定技術は、当業者に知られている。

【００１４】本発明に従って用いるのに適したポリグル
コサミンの例は、例えば下記を含む：キチン、キトサ
ン、ヒアルロン酸、ヘパリン、コンドロイチン、例えば
コンドロイチンスルフェートとして、ケラタン、例えば
ケラタンスルフェートとして、及びデルマタン、例えば
デルマタンスルフェートとして。キトサンは、本発明に
従って用いるのに適した好適なポリグルコサミンであ
る。ポリグルコサミンは、少なくとも一部脱アセチル化
して遊離アミン基をもたらすのが典型的である、ポリグ
ルコサミンの脱アセチル化度は、約５０〜１００％が好
ましく、約７０〜９９％が一層好ましく、約７５〜９５
％が最も好ましい。ポリグルコサミンを脱アセチル化す
る方法は、当業者に知られている。加えて、そのような
脱アセチル化されたポリグルコサミンは市販されてい
る。

【００１５】本発明に従って用いるのに適した求電子性
有機試薬は、分子当り炭素原子約２〜１８又はそれ以上
を含有し、分子当り炭素原子約２〜１０を含有するのが
典型的である。加えて、求電子性有機試薬は、反応性
の、すなわち求核物質と共有結合を形成することができ
る基を意味する。典型的な求電子性有機試薬は、例えば
下記を含む：エチレンオキシド；プロピレンオキシド；
ブチレンオキシド；グリシドール；３−クロロ−１，２
−プロパンジオール；塩化メチル；塩化エチル；イサト
酸無水物；無水こはく酸；無水オクテニルこはく酸；無
水酢酸；ガンマ−ブチロラクトン；β−プロピオラクト
ン；１，３−プロパンスルトン；アクリルアミド；グリ
シジルトリメチルアンモニウムクロリド；グリシジルジ
メチルアルキルアンモニウムクロリド、例えばラウリ
ル；ナトリウムクロロスルホネート；ジメチルスルフェ
ート；ナトリウムクロロエタンスルホネート；モノクロ
ロ酢酸；アルキルフェニルグリシジルエーテル；グリシ
ジルトリメトキシシラン；１，２−エポキシドデカン。
一種の好適なクラスの求電子性有機試薬は、エポキシド
基、少なくとも１つの酸基、好ましくはジ酸基を含有
し、かつ分子当り炭素原子約３〜１８、好ましくは３〜
６を有するそれらの求電子性有機試薬を含む。その他の
好適な求電子性有機試薬は、シス−エポキシこはく酸及
びトランス−エポキシこはく酸を含み、シス−エポキシ
こはく酸が特に好適である。本発明に従って用いるのに
適した求電子性有機試薬の製造方法は、当業者に知られ
ている。加えて、そのような物質は市販されている。

【００１６】本発明に従えば、求電子性有機試薬は、ポ
リグルコサミンの遊離アミンか又は未変性合成のヒドロ
キシル基のいずれかと反応してよい。そのような反応
は、起きるとすれば、試薬の求電子度に依存することに
なる。例えば、モノクロロ酢酸は、非常に反応性の求電
子物質である。本発明の方法によって、ポリグルコサミ
ンとモノクロロ酢酸との反応は、ポリグルコサミンのア
ミン基及びヒドロキシル基の両方で起きることになる。
他方、ずっと弱い求電子物質であるシス−エポキシこは
く酸は、ほとんどもっぱらポリグルコサミンのアミン基
上で反応する。同様に、ポリグルコサミンのアミン官能
基が、一般にヒドロキシル基より強い求核部位と見なさ
れることは当業者に知られている。よって、求電子物質
は弱い程、ポリグルコサミンのヒドロキシル基とよりも
アミン基と一層容易に反応する傾向になる。ポリグルコ
サミンのヒドロキシル基への求電子性有機試薬の置換
は、好ましいことに実質的に回避される、すなわち、求
電子性有機試薬で置換されるポリグルコサミン上のヒド
ロキシル基は、１０％より少ないのが好ましく、２％よ
り少ないのが一層好ましい。

【００１７】ポリグルコサミン誘導体の所望の性質を達
成するのに有効な量の求電子性有機試薬がポリグルコサ
ミンに置換されるのが好ましい。本明細書中で用いる通
りの「モル置換」（また、「ＭＳ」とも言う）なる用語
は、１モルのグルコサミンモノマー単位当りのポリグル
コサミン上で置換される求電子性有機試薬のモルを意味
する。本発明のポリグルコサミン誘導体は、１モルのグ
ルコサミンモノマー単位当りの求電子性有機試薬約０．
０３〜１０．０モルのＭ．Ｓ．を有するのが好ましく、
約０．５〜５．０モルのＭ．Ｓ．を有するのが一層好ま
しく、約０．２〜１．０モルのＭ．Ｓ．を有するのが最
も好ましい。

【００１８】本発明に従えば、極めて有利なことに、ポ
リグルコサミン誘導体は、塩形態、すなわちイオン結合
された形態か又は共有結合された形態のいずれかで製造
することができる。

【００１９】加えて、求電子性有機試薬基に加えて、そ
の他の置換基、例えばヒドロキシアルキルエーテル基
（例えばヒドロキシエチル又はヒドロキシプロピルエー
テル基）、カルボキシアルキルエーテル基（例えばカル
ボキシメチル基）、アミド基（例えばスクシニル基）、
エステル基（例えばアセテート基）或はアミノ基（例え
ば３−（トリメチルアンモニウムクロリド）−２−ヒド
ロキシプロピル又は３−（ジメチルオクタデシアンモニ
ウムクロリド）−２−ヒドロキシプロピルエーテル基）
も含有する更に改質されたポリグルコサミンを製造して
もよい。これらのその他の置換基は、求電子性有機試薬
と反応させる前に又は反応させた後に導入しても、或は
ポリグルコサミン塩と求電子性有機試薬及びその他の変
性用試薬とを反応させることにより同時に導入してもよ
い。当業者ならば、エステル化反応を、その他の変性反
応の後に、エステルの加水分解を避けるために、本発明
の誘導体を形成するのに要するアルカリ性条件下で行う
べきことを認めるものと思う。

【００２０】加えて、当業者ならば、本発明のポリグル
コサミン誘導体を、ホルムアルデヒド、エピクロロヒド
リン、或はその他の二官能価架橋剤を含み、これらに限
定しない多数のアミン又はヒドロキシル反応性架橋剤の
内のいずれかにより、或は本発明のジカルボキシレート
官能基とイオン性相互作用により誘導体を架橋する、例
えばカルシウム或はアルミニウムのような多価金属イオ
ンを使用して官能的に架橋することによって更に改質す
ることができることを認めるものと思う。その上、当業
者ならば、本発明の誘導体を、誘導体を種々の有機酸或
は鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ₃ ＰＯ₄ 、酢酸、乳酸、グ
リコール酸、ピロリドンカルボン酸）の内のいずれかに
よって酸性にすることによって造るカルボン酸塩（例え
ば、ナトリウム、カリウム又はカルシウム）、カルボキ
シレートエステル、アミド又は無水物、及びアミン塩の
形成を含み、これらに限定しない当業者に知られている
標準反応によって更に改質することができることを認め
るものと思う。

【００２１】本発明のポリグルコサミン誘導体は水溶性
である。本明細書中で用いる通りの「水溶性」なる用語
は、２５℃及び１気圧において水１００グラムにポリグ
ルコサミン誘導体少なくとも１グラム、好ましくは少な
くとも２グラムが可溶性であることを意味する。水溶性
の程度は、ポリグルコサミン上の求電子性有機試薬の置
換の程度を調節することによって変えることができる。
そのような水溶性を調節する技術は当業者に知られてい
る。

【００２２】本発明のポリグルコサミン誘導体のイオン
結合された形態は、キトサン塩のようなポリグルコサミ
ン塩を製造する既知の方法に従って製造することができ
る。ポリグルコサミンは、水性溶媒、例えば水約５〜５
０％溶媒中にスラリー化されるが、溶解されないのが普
通である。典型的な溶媒物質は、例えばアセトンのよう
なケトン、メタノール、エタノール、Ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール、ｔ−ブタノールのようなアルコ
ール及び例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、２−エトキシエタノール、ジメトキシエタ
ン、等のようなその他の種々の溶媒を含む。次いで、求
電子性有機試薬を、所望の置換度の約０．５〜５倍過剰
の量で、好ましくは約０．５〜３倍過剰の量でスラリー
に加える。求電子性有機試薬の添加は、温度ほぼ室温〜
１００℃、一層好ましくは約３５°〜８０℃、最も好ま
しくは約４５°〜７５℃の液相において行うのが好まし
い。求電子性有機試薬を導入する圧力は臨界的なもので
はなく、約０〜１０００ｐｓｉｇ（０〜７０Kg/cm²Ｇ）
の範囲が典型的である。塩を製造するための典型的な反
応時間は、約３０分〜５時間、好ましくは約３０分〜２
時間、一層好ましくは約３０分〜１時間の範囲である。
生成するポリグルコサミン塩は、ろ過、洗浄及び抽出に
よって分離することができる。上記の製法に関するそれ
以上の詳細は、当業者に知られている。例えば、Ｕｎｉ
ｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ａｎｄ Ｐｌ
ａｓｔｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ．に譲渡された米
国特許第４，９２９，７２２号を参照。

【００２３】本発明に従って製造されるポリグルコサミ
ン塩は、例えば、キトサンが用いられる、生物医学用
途、例えばやけど治療並びに発疹や菌類感染用の局所医
療用配合物を含み、これらに限定しない事実上すべての
知られている用途用に用いることができるが、本発明の
ポリグルコサミン塩は、またポリグルコサミンの共有結
合形誘導体の製造において反応性中間体として利用する
こともできる。

【００２４】本発明の共有結合されたポリグルコサミン
誘導体は、求電子性有機試薬がプロセスの条件下で反応
性でありさえすれば、当業者に知られている方法に従っ
て製造することができる。ポリグルコサミンの誘導体を
製造するいくつかの知られている方法は、上に引用する
米国特許第４，９２９，７２２号、ＣａｎａｄｉａｎＰ
ａｔｅｎｔｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｔ
ｄ．に譲渡された米国特許第４，４２４，３４６号、Ｎ
ｏｖａ Ｃｈｅｍ Ｌｉｍｉｔｅｄに譲渡された米国特許
第４，６１９，９９５号、及びＷｅｌｌａ Ａｋｔｉｅ
ｎｇｅｓｅｌｌｓｃａｆｔに譲渡された米国特許第４，
７８０，３１０号を含む。

【００２５】本発明の共有結合されたポリグルコサミン
誘導体は、下記の手順に従って製造するのが好ましい。
出発原料は、上記のポリグルコサミン及び下記を含み、
これらに限定しない種々の既知の酸から製造することが
できるポリグルコサミン塩である：ギ酸、酢酸、モノク
ロロ酢酸、Ｎ−アセチルグリシン、アセチルサリチル
酸、フマル酸、グリコール酸、イミノジ酢酸、イタコン
酸、ＤＬ−乳酸、マレイン酸、ＤＬ−リンゴ酸、ニコチ
ン酸、２−ピロリドン−５−カルボン酸、サリチル酸、
スクシンアミド酸、こはく酸、アスコルビン酸、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸、グルタル酸、マロン酸、ピル
ビン酸、スルホニルジ酢酸、チオジ酢酸及びチオグリコ
ール酸、並びに塩酸、硫酸、リン酸、等を含む種々の鉱
酸。典型的な塩は、例えば下記を含むことができる：キ
トサンラクテート、キトサンエポキシスクシネート、キ
トサンモノクロロアセテート、キトサンサリチレート、
キトサンイタコネート、キトサンピロリドンカルボキシ
レート、キトサングリコレート、キトサン塩酸塩及びこ
れらの混合物。好適な塩は、例えば下記を含む：ニュー
ジャージー、エジソン在Ａｍｅｒｃｈｏｌ Ｃｏｒｐｏ
ｒａｔｉｏｎからＫｙｔａｍｅｒ（登録商標） Ｌとし
て入手可能なキトサンラクテート及びまたＡｍｅｒｃｈ
ｏｌ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＫｙｔａｍｅｒ ＰＣ
として入手可能なキトサンピロリドンカルボキシレー
ト。対応する共有結合された誘導体を製造することを所
望する場合には、例えばキトサンのｃｉｓ−エポキシこ
はく酸塩のような本明細書中に記載する求電子性有機試
薬の塩もまた反応することができる。

【００２６】塩を、水性スラリー、水性有機溶剤中のス
ラリーとしてか、或は好ましくは実質的に乾燥した粉末
としてのいずれかで苛性アルカリを含有する水性媒体と
組み合わせて水性媒体中の塩のスラリーを形成する。苛
性アルカリの選定は臨界的なものではなく、例えば水酸
化ナトリウム或は水酸化カリウムのような苛性アルカリ
を利用することができる。水性媒体中の苛性アルカリの
濃度は、水性媒体、すなわち希薄な苛性アルカリ媒体の
重量を基準にして約１〜５０重量％にするのが典型的で
あり、約２〜２５重量％にするのが好ましく、約３〜１
０重量％にするのが一層好ましい。苛性アルカリの添加
量は、次に導入する求電子性有機試薬の酸基、並びにポ
リグルコサミン塩上の酸基を中和するのに有効なものに
すべきである。加えて、例えばモノクロロ酢酸のような
いくつかの求電子性試薬は、それらが反応するにつれて
酸性種を発生する。これらは、反応のために要求される
苛性アルカリの量を計算する際に、計算に入れなければ
ならない。加える苛性アルカリの有効な量は、導入する
或は反応の間に生成されるすべての酸性種に加えて、反
応混合物がｐＨ約７．５〜１４．０、好ましくは約８．
０〜１３．０においてポリグルコサミンの膨潤スラリー
になるように必要とする追加の量を中和するのに十分な
ものにするのが典型的である。求電子性有機試薬塩或は
ポリグルコサミンのモノクロロ酢酸塩を出発ポリマーと
して用いるならば、苛性アルカリの最少要求量は減少さ
せることができる、というのは、これらの場合では、塩
の一部はポリグルコサミンによってすでに中和されてい
るからである。ポリグルコサミン塩の水性媒体への添加
は、攪拌条件下でかつ液相において約１〜３時間、好ま
しくは約１時間の期間行うのが好ましい。この初期工程
の間にポリマーを膨潤させるために用いる温度及び圧力
は、それぞれほぼ室温〜１００℃及び大気圧にするのが
典型的であるが、温度も圧力もこの工程について臨界的
なものではない。

【００２７】ポリマーを希薄な苛性アルカリ媒体中で初
期膨潤した後に、求電子性有機試薬を適した量で加えて
ポリグルコサミン上の求電子性有機試薬の所望の置換度
を達成する。導入する求電子性有機試薬の量は、グルコ
サミンモノマー単位１モル当り約０．０５〜１０モルの
範囲にするのが典型的であり、約０．５〜５モルの範囲
にするのが一層好ましい。当業者ならば、共有結合置換
を行うために加えることを必要とする求電子性有機試薬
の量は、求電子性有機試薬（求電子性有機試薬が酸であ
る場合）の塩を出発原料として用いる場合に、少なくな
ることを認めるものと思う。共有結合置換は、混合物
を、例えば加熱することによって約２００℃より低い、
好ましくは約３０°〜１５０℃、一層好ましくは約８０
°〜１００℃の温度に保つことによって行う。置換を行
うのに用いる圧力は臨界的なものではないが、但し、系
を液相に保つのが好適である。いくつかの反応、例えば
エチレン或はプロピレンオキシドのようなアルキレンオ
キシドとの反応は、揮発性試薬の反応からの損失を最少
にするために、密封反応容器中で行うのが最良である。
これらの反応では、圧力は大気圧を越えてもよい。しか
し、かかる反応は、本発明の方法では、反応のために要
求される高い反応温度におけるこれらの求電子物質の損
失を最少にするために十分に有効な凝縮機構を採用する
ならば、開放系において大気圧で行われることになる。
反応は、約１〜４８時間の期間行うのが典型的であり、
約８〜２４時間の期間行うのが一層典型的である。

【００２８】本発明の方法に従えば、共有結合されたポ
リグルコサミン誘導体は、生成時に反応媒体中に溶解す
る。これが行われるにつれて、反応媒体の粘度は、ポリ
グルコサミン分子量が大きくなるにつれて増大して溶液
の粘度は高くなる。反応生成物の溶解は、反応が完了す
る時を求めるための簡便な手段になる。別法として、反
応の程度は、例えば赤外分析或はガスクロマトグラフィ
ーのような当業者に知られている方法によって求めるこ
とができる。反応の完了時に、反応混合物を冷却して、
好ましくは室温、すなわち約２５°〜３０℃にする。発
明の好適な態様では、次いで、反応混合物を、例えば、
ＨＣｌ、Ｈ₃ ＰＯ₄、酢酸、乳酸或は同様の酸のような
有機酸或は無機酸によって中和する。

【００２９】生成物は、反応の完了時に直接に或は中和
した後に或は共有結合されたポリグルコサミン誘導体を
反応生成混合物から一部もしくは完全に分離した後に、
用いることができる。これより、反応生成物は、ポリグ
ルコサミン誘導体約０．１〜９９．９重量％及び反応か
らの種々の有機副生物約０．１〜９９．９重量％を含有
する組成物を含む。これらの副生物は、ポリグルコサミ
ン塩出発原料からの酸及び求電子性有機試薬からの加水
分解生成物であるのが典型的である。加えて、特にアル
キレンオキシドを用いるならば、種々のダイマー及びホ
モポリマー副生物が生成し得る。酸副生物は、酒石酸、
乳酸、酢酸、グリコール酸、ピロリドンカルボン酸、も
しくは塩酸或はこれらの塩及びこれらの酸もしくは塩も
しくは両方の混合物からなる群より選ばれる。組成物
は、ポリグルコサミン誘導体の分離の程度に応じて、更
に、組成物の全重量を基準にして約０．１〜９０重量％
の水、しばしば約１０〜８０重量％の水を含み得る。組
成物は、ポリグルコサミン誘導体約０．０５〜３０重量
％、上述した副生物約０．０１〜１５重量％及び水約５
５〜９９．９４重量％を含むのが典型的である。

【００３０】反応からの残留副生物は、また、例えば初
期ポリグルコサミン酸塩出発原料のナトリウム塩、残留
無機塩、例えばＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＮａＯＨ、等及び低
分子アミノグルカンも含み得る。反応を、ポリグルコサ
ミン求電子性有機酸塩、例えばキトサンエポキシスクシ
ネート或はキトサンモノクロロアセテートで開始するこ
との利点は、これらの反応の完了時に対応する酸、酒石
酸及びグリコール酸がそれぞれ残留副生物として存在す
ることである。例えば、反応において初めにキトサンエ
ポキシスクシネート或はキトサンモノクロロアセテート
を用いることによって、更に残留有機酸を除く問題を最
小にし、主要な汚染物は無害の無機酸になる。そのよう
な条件下で、生成物が製造され、副生物酸塩を含有する
溶液として用いることができる。

【００３１】ポリグルコサミン誘導体を分離することを
所望する場合、当業者に知られている種々の選択が存在
する。一つの選択は、例えば、ポリマーを強いて沈殿さ
せるために、有機溶媒、例えばアセトン又は２−プロパ
ノールを加えることによる。別の一層好適な方法は、中
和した反応生成混合物を膜を通過させることによってポ
リマーを分離することにある。そのような膜分離は、例
えば限外ろ過、マイクロろ過、逆浸透、ナノろ過、透析
或は電気透析を含む。そのような膜技術に関する詳細は
当業者に知られている。最終生成物を濃縮して溶液とし
て用いることができ或は凍結乾燥、スプレー乾燥、ドラ
ム乾燥又は当業者に知られているそのような水溶液を乾
燥させる多数の更なる方法の内のいずれかによって乾燥
させて粉末にすることができる。

【００３２】ポリグルコサミン上に複数の官能基を有す
ることを所望する場合、そのような基をポリグルコサミ
ンに連続して或は同時にのいずれかで反応させて所望の
誘導体にすることができる。例えば、求電子性有機試薬
を遊離アミン基上に及びモノクロロ酢酸をヒドロキシル
基上に有するキトサンを変性することが望ましいかもし
れない。この場合、求電子性有機試薬を連続して反応さ
せた後にモノクロロ酢酸で処理すれば、これを達成する
ことになる。他方、ポリグルコサミン窒素上のモノクロ
ロアセテート基の一層大きな置換を所望するならば、反
応を同時にランさせることができる。当業者ならば、本
発明の方法によって造られる化合物を、ポリグルコサミ
ン誘導体を種々の有機酸或は鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ
₃ ＰＯ₄、酢酸、グリコール酸、乳酸又はピロリドンカ
ルボン酸）の内のいずれかによって酸性にすることによ
って造るカルボン酸塩（例えば、ナトリウム、カリウム
又はカルシウム）、カルボキシレートエステル、アミド
又は無水物、及びアミン塩の形成を含み、これらに限定
しない当業者に知られている標準反応によって更に改質
することができることを認めるものと思う。

【００３３】本発明のポリグルコサミン誘導体は、下記
を含む種々の用途を有し、これらに限定されない：中和
薬剤（ｎｅｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ）、医薬品、化粧
品及び治療、並びに例えば、水処理、洗浄剤、或は吸
着、金属錯生成、紙凝集、織物サイジング、食品コーテ
ィング及びガス分離のような膜用途、クロマトグラフィ
ー固定相用固体保持体としてを含む種々の工業用途。

【００３４】本発明のポリグルコサミン誘導体について
の好適な最終用途は、パーソナルケア組成物、例えばス
キンクリーム、ローション、クレンジング製品、コンデ
ィショナー、ヘアスプレー、ムース、ゲル、等における
成分としてであり、該組成物はポリグルコサミン誘導体
及びその他のパーソナルケア成分を含む。本明細書中で
用いる通りの「パーソナルケア成分」なる用語は、下記
を含み、これらに限定されない：有効成分、例えば殺精
薬、抗ウイルス薬、鎮痛剤、麻酔剤、抗生物質、抗菌性
物質、防腐剤、ビタミン、コルチコステロイド、抗真菌
薬、血管拡張薬、ホルモン、抗ヒスタミン、オータコイ
ド、ケロリチック（ｋｅｒｏｌｙｔｉｃ）剤、下痢止め
剤、抗脱毛剤、抗炎症剤、緑内障剤、ドライアイ組成
物、創傷治療剤、抗感染症剤、等、並びに溶剤、希釈剤
及び補助剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピ
ルアルコール、一層高級なアルコール、グリセリン、プ
ロピレングリコール、ソルビトール、保存剤、界面活性
剤、メントール、ユーカリ油、その他の精油、香気、粘
度調整剤、等。そのようなパーソナルケア成分は市販さ
れており、当業者に知られている。

【００３５】パーソナルケア組成物中に存在するポリグ
ルコサミン誘導体の量は、特定のケア組成物に応じて変
わることになるが、パーソナルケア組成物は、本発明の
ポリグルコサミン誘導体を約０．１〜９９重量％含むの
が典型的である。典型的な配合物は、例えばポリグルコ
サミン誘導体を９０重量％含有することができる。パー
ソナルケア組成物中のポリグルコサミン誘導体の濃度
は、パーソナルケア組成物を基準にして約０．５〜５０
重量％の範囲になるのがしばしばであり、約０．５〜１
０重量％の範囲になるのが一層しばしばである。

【００３６】典型的なクレンジング系は、水、アンモニ
ウムラウリルスルフェート及びアンモニウムラウレス
（ｌａｕｒｅｔｈ）スルフェートのような界面活性剤、
及びラウラミドＤＥＡ又はココベタインのような補助サ
ーファクト、ＮａＣｌ、ヒドロキシプロピルセルロース
又はＰＥＧ−１２０メチルグルコースジオレエートのよ
うな増粘剤、クエン酸又はトリエチルアミンのようなｐ
Ｈ調整剤並びに四ナトリウムＥＤＴＡのようなキレート
化剤を含有することができる。同様に、固形石けんは、
タローエート又はココエートのような界面活性剤及びグ
リセリンのようなフィールモディファイアーを含有する
ことができる。

【００３７】典型的なエアゾール及び非エアゾールヘア
エアゾールスプレーは、低分子アルコール及び、又は水
のような溶剤、ジメチルエーテル或は炭化水素のような
噴射剤、ポリ（ビニルピロリドン）／ビニルアセテート
コポリマー及び、又はポリ（ビニルメタクリレート）／
メタクリレートコポリマーのような樹脂、ジメチコーン
コポリオールのような可塑剤及びアミノメチルプロパノ
ールのような中和剤を含有することができる。典型的な
クリームは、鉱油のような油、水、メチルグルコースセ
スキステアレート又はＰＥＧ−２０メチルグルコースセ
スキステアレートのような乳化剤、イソプロピルパルミ
テート又はＰＥＧ−２０メチルグルコースジステアレー
トのようなフィールモディファイアー、メチルグルセス
（ｇｌｕｃｅｔｈ）−２０のような多価アルコール及び
カルボマーのような安定剤を含有することができる。

【００３８】典型的なムースは、水及び、又はアルコー
ルのような溶剤、オレス（ｏｌｅｔｈ）−１０のような
界面活性剤、イソプロピルパルミテートのようなフィー
ルモディファイアー及びポリクオーターニウム（ｐｏｌ
ｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）−１０又はポリ（ビニルメタ
クリレート）／メタクリレートコポリマーのような樹脂
を含有することができる。典型的なゲルは、カルボマー
のような増粘剤、水及び、又はアルコールのような溶
剤、ポリ（ビニルメタクリレート）／メタクリレートコ
ポリマーのようなスタイリング樹脂，アミノメチルプロ
パノールのような中和剤及びメチルグルセス−２０のよ
うなフィールモディファイアーを含有することができ
る。

【００３９】上記したようなパーソナルケア組成物の成
分、成分の量及び調製方法に関するそれ以上の詳細は、
当業者に知られている。例えば、上に挙げた米国特許第
４，７８０，３１０号を参照。下記の例は、例示するた
めに挙げるものであり、特許請求の範囲に記載する範囲
を制限する意図のものではない。

【００４０】

【実施例】下記の成分を例において使用した：２−プロ
パノール−ウイスコンシン、ミルウォーキー、Ａｌｄｒ
ｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から入手可能。Ｃｈｉ
ｔｏｓａｎ−１− ニューヨーク、ロンコンコマ、Ｆｌ
ｕｋａから入手可能な低分子質量物質（Ｍ_r 〜７０，０
００）。シス−エポキシこはく酸−オレゴン、ポートラ
ンド、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａから入手可能。ＮａＯＨ
−ニュージャージー、フィリップスバーグ、Ｊ．Ｔ．Ｂ
ａｒｋｅｒから入手可能な水酸化ナトリウム。酒石酸−
ウイスコンシン、ミルウォーキー、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌＣｏ．から入手可能。Ｋｙｔａｍｅｒ
（登録商標）Ｌ−ニュージャージー、エジソン、Ａｍｅ
ｒｃｈｏｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なモ
ル当りの重量平均分子量３００，０００〜７５０，００
０グラムを有するキトサンラクテート。

【００４１】酢酸−ウイスコンシン、ミルウォーキー、
Ａｌｄｒｉｃｈ ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．から入手可
能。トランス−エポキシこはく酸−オレゴン、ポートラ
ンド、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａから入手可能。フマル酸
−ウイスコンシン、ミルウォーキー、Ａｌｄｒｉｃｈ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から入手可能。マレイン酸−
ウイスコンシン、ミルウォーキー、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から入手可能。Ｃｈｉｔｏｓａ
ｎ−２−ニューヨーク、ロンコンコマ、Ｆｌｕｋａから
入手可能な中位の分子質量物質（Ｍ_r 〜７５０，００
０）。Ｐｏｌｙｍｅｒ ＪＲ（登録商標）−ニュージャ
ージー、エジソン、Ａｍｅｒｃｈｏｌ Ｃｏｒｐｏｒａ
ｔｉｏｎから入手可能なカチオン性セルロース系材料。
ＨＣｌ−ニュージャージー、フィリップスバーグ、Ｊ．
Ｔ．Ｂａｒｋｅｒから入手可能な塩酸。プロピレンオキ
シド−ウイスコンシン、ミルウォーキー、Ａｌｄｒｉｃ
ｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から入手可能。クロル酢酸
ナトリウム−ウイスコンシン、ミルウォーキー、Ａｌｄ
ｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から入手可能。

【００４２】例１ キトサンラクテートとプロピレンオキシドとの反応 ヒドロキシプロピルキトサン ２０００ｍｌ丸底フラスコにおいて、Ｋｙｔａｍｅｒ
Ｌ １００ｇを５重量％ＮａＯＨ水溶液４７８ｇ中にス
ラリー化し、ポリマーを１時間膨潤させた。次いで、冷
却したプロピレンオキシド２０８ｇを添加漏斗により素
早く加えた。反応を暖めて４５℃にし、その際に、穏や
かな還流が始まった。その還流を、−５℃に冷却したコ
ンデンサーを使用することによって抑制した。５時間し
た後に、反応温度は９５℃に上昇しており、そこでそれ
を２０時間保った。均質な反応生成混合物を冷却して２
５℃にし、５０重量％酢酸水溶液で中和してｐＨ９．０
にした。粘稠な溶液を蒸留水に対して２４時間透析し
（スペクトル、１０００分子量カットオフ（ＭＷ
Ｃ））、ろ過して不溶性残分を除き、溶液を濃縮して固
形分１５重量％の溶液としての生成物１１６７ｇをもた
らした。例１５に記載する手順に従う生成物の凍結乾燥
した部分のＮＭＲ検査は、キトサンが窒素Ｍ．Ｓ．０．
８５及び酸素Ｍ．Ｓ．１．１７を有することを示した。

【００４３】例２ キトサンラクテートとクロル酢酸ナトリウムとの反応 カルボキシメチルキトサン １０００ｍｌ丸底フラスコにおいて、Ｋｙｔａｍｅｒ
Ｌ ２５ｇを５重量％ＮａＯＨ水溶液２００ｇ中にスラ
リー化し、スラリーを１時間攪拌した。反応混合物を加
熱して９０℃にし、クロル酢酸ナトリウム（Ａｌｄｒｉ
ｃｈ）５８．２ｇを固体として４回に分けて１０分間隔
で加えた。加える間、酸を加える際に低下したｐＨを、
４重量％ＮａＯＨ水溶液を加えることによって１０．０
〜１０．５に保った。ｐＨを安定にした後に、反応を９
０℃で２４時間攪拌した。生成した均質な反応混合物を
冷却して２５℃にし、５０重量％酢酸水溶液を使用して
中和してｐＨ８．５にした。生成した溶液を蒸留水に対
して透析し（スペクトル、１０００ＭＷＣ）、かつ凍結
乾燥してキトサン生成物１１．９ｇをもたらした。例１
５に記載する手順に従うＮＭＲ分析は、生成物が可溶性
であり、Ｎ，Ｏ−カルボキシメチルキトサンであること
を確認した。ＮＭＲ分析に基づけば、生成物は窒素Ｍ．
Ｓ．０．２５及び酸素Ｍ．Ｓ．０．０８を有していた。

【００４４】例３ Ｎ−［（２−ヒドロキシ−１，２−ジカルボキシ）エチ
ル］キトサン ５００ｍｌ丸底フラスコに、５重量％ＮａＯＨ水溶液２
１６ｇを装填した。この溶液に、例１からのキトサンエ
ポキシスクシネート１５．０ｇを加え、スラリーを１時
間攪拌してポリマーを膨潤させた。次いで、シス−エポ
キシこはく酸１１．２ｇを加えた（合計のエポキシド
０．１２モル、２．０当量）。不均質な混合物を加熱し
て温度１００℃にし、かつ２４時間還流させた。反応が
進行するにつれて、共有結合されたキトサン誘導体が溶
液に入った。

【００４５】生成した均質な反応混合物を冷却して２５
℃にし、反応混合物のｐＨを、１５重量％酒石酸水溶液
を加えることによって８．５に調整した。生成混合物を
ろ過して不溶性残分４．２ｇを除いた。ろ液は生成物及
び残留酒石酸塩を含有し、これを蒸留水に対して２４時
間透析した（スペクトル、５００分子量カットオフ（Ｍ
ＷＣ））。生成物を凍結乾燥することによって分離して
Ｎ−［（２−ヒドロキシ−１，２−ジカルボキシ）エチ
ル］キトサン１０．３ｇを淡黄色フレークとしてもたら
した。

【００４６】例４ Ｎ−［（２−ヒドロキシ−１，２−ジカルボキシ）エチ
ル］キトサン １０００ｍｌ丸底フラスコ中の５重量％ＮａＯＨ水溶液
３９６ｇに、Ｋｙｔａｍｅｒ Ｌ ２５．０ｇをスラリー
化した。スラリーを１時間攪拌し、その際にシス−エポ
キシこはく酸２６．０ｇを加え、不均質な混合物を３６
時間加熱して９０℃にした。生成した均質な反応混合物
を冷却して２５℃にし、ｐＨを、５０重量％酢酸水溶液
を使用して８．５に調整した。溶液をろ過して不溶性残
分１．５ｇを除き、生成したろ液を蒸留水に対して２４
時間透析した（スペクトル、１０００ＭＷＣ）。生成物
を凍結乾燥することによって分離してＮ−［（２−ヒド
ロキシ−１，２−ジカルボキシ）エチル］キトサン２
４．３ｇを透明なオフホワイト色フレークとしてもたら
した。

【００４７】対照例５ キトサンとシス−エポキシこはく酸との試みの反応 キトサン（キトサン塩ではない）とシス−エポキシこは
く酸とを反応させようと試みた。すなわち、Ｃｈｉｔｏ
ｓａｎ−２ ７．５ｇを５重量％ＮａＯＨ水溶液１４
７．２ｇでスラリー化し、スラリーを１時間攪拌した。
次いで、シス−エポキシこはく酸１２．３ｇを反応に加
え、温度を３６時間９５℃にもたらした。生成した不均
質な反応混合物を冷却して室温にし、スラリーのｐＨ
を、１５重量％酒石酸水溶液を使用して８．５に調整し
た。不溶性物質をろ過しかつ乾燥させて未反応のキトサ
ン６．４１ｇをもたらした。ろ液及び上澄みのＮＭＲ検
査は、キトサン及び酒石酸だけを示した。

【００４８】例６ キトサンラクテートとシス−エポキシこはく酸、次いで
プロピレンオキシドとの反応 １０００ｍｌ丸底フラスコにおいて、Ｋｙｔａｍｅｒ
Ｌ（キトサンラクテート）２５ｇ（０．１０モル）を５
％ＮａＯＨ溶液１５８．４ｇ中にスラリー化した。スラ
リーを２５℃において１時間攪拌した。シス−エポキシ
こはく酸６．５３ｇ（０．０５モル）を加え、加熱して
９０℃にして３６時間反応させた。次いで、反応装置に
−５℃に冷却したコンデンサーを装着し、プロピレンオ
キシド１７．３ｇ（０．３０モル）を反応混合物中に導
入した。反応温度を更に３６時間９０℃に保った。生成
した反応混合物を冷却して２５℃にし、ｐＨを１５％乳
酸水溶液で８．５に調整した。生成した粘稠な、均質な
溶液を蒸留水に対して２４時間透析した（スペクトル
膜、１０００ＭＷＣ）。不溶性残分１．５７ｇをろ過に
よって除き、生成した溶液を凍結乾燥して生成物１７．
５ｇを白色フレークとしてもたらした。

【００４９】対照例７ 米国特許第４，９２９，７２２号の例１に従うシス−エ
ポキシこはく酸の試みの反応 ２−プロパノール９２ｍｌ及び水４８ｍｌに、Ｃｈｉｔ
ｏｓａｎ−２ ２０．０ｇを加えた。このスラリーに、
氷酢酸１２．０ｇを２−プロパノール５０ｍｌに溶解し
たものを５分かけて加えた。酸を加えた後に、水３０ｍ
ｌを加え、混合物を３０分間攪拌した。５０％ＮａＯＨ
水溶液５４．４ｇを加え、混合物を９０分間攪拌した。
シス−エポキシこはく酸３１．７ｇを加えた。キトサン
が反応容器中で集合してかたまりとして現れるにつれ
て、反応の粘度は制御し得ないものになった。攪拌を助
成するために、更に２−プロパノール７５ｍｌ及び水３
９ｍｌを加えなければならなかった。次いで、反応を還
流において３６時間加熱した。

【００５０】生成した不均質な反応混合物は、かたまり
状でありかつ硬化されており、これを、１５％酒石酸水
溶液を加えることによって中和した。ポリマーをろ過
し、小部分を十分に粉砕した。粉砕した物質をソックス
レー抽出装置において２−プロパノールで２４時間抽出
しかつ乾燥させて淡褐色固体をもたらし、これは蒸留水
に何らの程度にも可溶性でなかった。

【００５１】例８〜１２ 置換レベル 例４に概略する手順に従い、更に５つの反応を、異なる
置換レベルを用いて行った。これらの反応の置換レベル
及び例において生成された生成物を表１に示す。

【００５２】

【表１】

【００５３】例１３ 新規な生成物特性表示 ＮＭＲ分析 これらの例において製造されたサンプルすべてのＮＭＲ
スペクトルをＢｒｕｋｅｒ ＡＭＸ−３００分光計でも
とめた。サンプルを純Ｄ₂ Ｏ又は１７重量％ＣＦ₃ ＣＯ
ＯＤに溶解した。この際、純Ｄ₂ Ｏへの溶解性はごく僅
かな又はのろいものであった。初期の割当てを助成する
ために、サンプルを、分解を増進させるために５５℃に
おいて調べた。これらの温度において、ＣＦ₃ ＣＯＯＤ
は、多糖主鎖及びＮ−アセチルグルコサミン単位のアセ
チル結合に対して逆であるが、温和な作用を有してい
た。ポリマーの実際の分子構造、特に窒素置換された
（２−ヒドロキシ−１，２−ジカルボキシ）エチル部分
は、ＮＭＲ条件によって影響されないままであった。

【００５４】二次元ヘテロ核相関ＮＭＲマップに基づけ
ば、キトサンとシス−エポキシこはく酸との反応生成物
は、モノマー単位を３つ含有する長鎖ランダムターポリ
マーである。モノマーは、グルコサミン窒素への置換に
よって変わり、下記を含む：Ｉ）サッカリド−ＮＨＣＨ
（ＣＯ₂ Ｈ）ＣＨ（ＯＨ）（ＣＯ₂ Ｈ）、ＩＩ）サッカ
リド−ＮＨ₂ 及びＩＩＩ）サッカリド−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ
Ｈ₃ 。

【００５５】構造Ｉは、シス−エポキシこはく酸と−Ｎ
Ｈ₂ 基との間の主反応生成物を表わす。反応が利用可能
な−ＮＨ₂ 基に関し化学量論的でなければ、いくつかが
最終生成物の一部として残り、残留構造ＩＩ単位の内の
いくつかを引き起こす。加えて、アルカリ性反応条件
は、恐らく出発キトサンからのＮ−アセチルグルコサミ
ン単位の内のいくつかを加水分解して構造ＩＩ単位をも
たらすことになる。残留するモノマー単位は、元のキト
サン出発原料から存在する構造ＩＩＩ Ｎ−アセチルグ
ルコサミン単位である。

【００５６】例３からの生成物をモデルとして用い、定
量ＮＭＲ結果を、１個の６員環をユニットとして使用す
ることによって標準化するならば、構造Ｉの相対濃度
は、０．６６⁺ ／_- ０．０３であるのが認められる。換
言すれば、利用可能な−ＮＨ₂基の６６％がシス−エポ
キシこはく酸と反応して予期される生成物Ｉを形成し
た。残留アセテート単位ＩＩＩは１９％を占め、残り１
５％は構造ＩＩ単位に起因される。これらの割当てを用
いて予期される燃焼分析結果を計算した。表２は、置換
レベルに関係しない新規なポリマーについての完全なプ
ロトン及び炭素割当てを掲記する。

【００５７】

【表２】

【００５８】測定の感度の範囲内で、窒素への二重置換
は起きなかった。また、利用可能な酸素への置換のはっ
きりしたＮＭＲ証拠は明らかでない。シス−エポキシこ
はく酸が利用可能なヒドロキシ基と反応しているかどう
かを確認するために、反応を、例３に記載する同じ条件
に従い、単にキトサン塩に代えてＰｏｌｙｍｅｒ ＪＲ
２５．０ｇを用いただけでランした。Ｐｏｌｙｍｅｒ
ＪＲは、キトサン中の２番の炭素に存在するアミノ基を
ヒドロキシ基で置換する点でキトサンと異なるセルロー
ス多糖である。Ｐｏｌｙｍｅｒ ＪＲは、エチレンオキ
シド及び第四窒素含有誘導体で変性することによって水
溶性にされるセルロースの形態である。反応を３６時間
行い、均質な反応混合物を冷却しかつ中和した後に、生
成物を蒸留水に対して２４時間透析した。生成した溶液
を凍結乾燥し、固体物質１７．３ｇが収集された。生成
した物質のＮＭＲ検査は、Ｐｏｌｙｍｅｒ ＪＲ及び酒
石酸だけを示した。試薬は、これらの条件下で反応性ア
ミノ基を含有しない多糖と反応しないようである。

【００５９】ＩＲ分析 例３から分離した生成物のＦＴ−ＩＲスペクトルを、１
モル濃度ＨＣｌ水溶液によってｐＨ２．０に調整した溶
液からろ過によって分離した固体サンプル、並びにｐＨ
１０．０のＨ₂ Ｏ中のポリマーの溶液及びフィルムに関
して得た。ＦＴ−ＩＲスペクトルを、Ｂｉｏ−Ｒａｄ
ＦＴＳ−６０ ＦＴ−ＩＲ分光計で記録した。固体サン
プルをＫＢｒペレットを用いて記録した。液体サンプル
スペクトルを、ＣＩＲＣＬＥ（登録商標）セルを使用し
てランした。フィルムを分析するためにＡｇＣｌディス
クにキャストした。

【００６０】ｐＨ１０．０における固体状態及び溶液ス
ペクトルは、主バンドに関する限りでは、極めて同様で
あることが分かった。しかし、相対バンド強さ及びピー
ク位置のシフトに関して差異があった。これらは、溶液
状態における水分子との水素結合の変化によると予想さ
れる。ＣＯ₂ ^-伸縮バンドは、ｐＨ１０．０において最も
強いバンドであることが観測される。フィルムでは、そ
れは１６０１逆センチメートル（ｃｍ^-1）において現
れ、他方、溶液では、それは１５９１ｃｍ^-1にシフトさ
れる。キャストフィルムでは、３３５２並びに、２９３
０及び２８８０ｃｍ^-1で観測されるバンドは、それぞれ
ＯＨ及びＣＨ伸縮振動に割り当てられる。ＣＨ曲げバン
ドは、フィルムでは１４６０、１３８４、及び１３１３
ｃｍ^-1で観測され、かつ溶液では１４３７、１３８９、
及び１３２１ｃｍ^-1で観測される。ＩＲスペクトルにお
いて通常極めて強いＣ−Ｏ伸縮バンドは、強く、キャス
トフィルムでは１１１４、１０７２及び１０３０ｃｍ^-1
で観測され、かつ溶液では１１１５、１０７０及び１０
３２ｃｍ^-1で観測される。通常３２００〜３４００ｃｍ
^-1領域において観測されるＮＨ伸縮バンドは、恐らくＯ
Ｈ伸縮バンドと重なる。しかし、１５００〜１５８０ｃ
ｍ^-1領域において予期されるＮＨ曲げバンドは、観測さ
れない。これは、ＮＨ種がｐＨ１０．０において有意に
なり得ないことを示す。

【００６１】ｐＨ２．０において分離された物質の固体
状態スペクトルは、ＮＨ₂₊基によるバンドを示す。２６
００〜３０００及び２２５０〜２７００ｃｍ^-1領域にお
けるむしろ広いバンドは、ＮＨ₂₊伸縮バンドに割り当て
可能であり、１６４０ｃｍ^-1における強いバンドは、Ｎ
Ｈ₂₊曲げによる。ＯＨ及びＣＨ伸縮バンドは、それぞれ
３４２４並びに、２９４３及び２８８５ｃｍ^-1で観測さ
れる。アセタールＣ＝Ｏ伸縮バンドは、１７３３ｃｍ^-1
で明瞭に規定される。ＣＨ曲げバンドは、１３８０、１
３１９及び１２４０ｃｍ^-1で観測される。加えて、スペ
クトルは、酸性塩種による３２５０、１５６０及び１４
３０ｃｍ^-1におけるバンドを示す。これらの種の正確な
性質は、現時点ではＦＴ−ＩＲスペクトル単独をベース
にして規定することができない。

【００６２】

【表３】

【００６３】対照例１４ キトサンラクテートとフマル酸との試みの反応 例４に概略する手順に従い、Ｋｙｔａｍｅｒ Ｌ（キト
サンラクテート）２５．０ｇを５重量％ＮａＯＨ水溶液
３９８ｇ中にスラリー化した。ポリマーを１時間攪拌
し、その際にフマル酸２２．９ｇを加えた（フマル酸
は、トランス−エポキシこはく酸の未エポキシ化形態で
ある）。反応を還流に加熱して３６時間攪拌した。生成
した不均質な反応混合物を冷却して２５℃にし、ｐＨ
を、１５重量％酒石酸水溶液を使用して８．５に調整し
た。反応混合物をろ過し、不溶性残分１６．０ｇが収集
された。ろ液及び上澄みをＮＭＲによって調べ、未反応
のキトサン、乳酸、酒石酸及びフマル酸だけを含有する
ことが分かった。

【００６４】対照例１５ キトサンラクテートとマレイン酸との試みの反応 例４に概略する手順に従い、Ｋｙｔａｍｅｒ Ｌ（キト
サンラクテート）２５．０ｇを５重量％ＮａＯＨ水溶液
３９８ｇ中にスラリー化した。ポリマーを１時間攪拌
し、その際にマレイン酸２２．９ｇを加えた（マレイン
酸は、シス−エポキシこはく酸の未エポキシ化形態であ
る）。反応を還流に加熱して３６時間攪拌した。生成し
た不均質な反応混合物を冷却して２５℃にし、ｐＨを、
１５重量％酒石酸水溶液を使用して８．５に調整した。
反応混合物をろ過し、不溶性残分２７．２ｇが収集され
た。ろ液及び上澄みをＮＭＲによって調べ、未反応のキ
トサン、乳酸、酒石酸及びマレイン酸だけを含有するこ
とが分かった。発明を特定の態様に関して説明したが、
当業者ならば、発明のその他の態様を特許請求の範囲に
含む意図であることを認めるものと思う。

フロントページの続き (56)参考文献 特開 平３−48616（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−192701（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−190502（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−8701（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−60701（ＪＰ，Ａ) 特表 昭63−503466（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C08B 37/08 C08B 37/00 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 共有結合されたポリグルコサミン誘導体
   を製造するに、 （ａ）ポリグルコサミンの塩を、ポリグルコサミン塩を
   中和し、ポリグルコサミンの膨潤を助成しかつ中和され
   たポリグルコサミンのスラリーを形成するのに有効な量
   の水性媒体に分散させ、該水性媒体は水性媒体の重量を
   基準にして１〜５０重量％の苛性アルカリを含有し、該
   スラリーはｐＨ７．５〜１４．０を有し、該中和される
   ポリグルコサミンは遊離アミン基を含有し； （ｂ）中和されるポリグルコサミンの遊離アミン基と反
   応することができる求電子性有機試薬をスラリーに導入
   し、該求電子性有機試薬はエポキシド基、少なくとも１
   つの酸基を含有しかつ３〜１８個の炭素原子を有するか
   又はエチレンオキシド、プロピレンオキシド、ブチレン
   オキシド、３−クロロ−１，２−プロパンジオール、塩
   化メチル、塩化エチル、イサト酸無水物、無水こはく
   酸、無水オクテニルこはく酸、無水酢酸、ガンマ−ブチ
   ロラクトン、β−プロピオラクトン、アクリルアミド、
   ナトリウムクロロスルホネート、ジメチルスルフェー
   ト、ナトリウムクロロエタンスルホネート、モノクロロ
   酢酸、アルキルフェニルグリシジルエーテル、グリシジ
   ルトリメトキシシラン、１，２−エポキシドデカン、又
   はこれらの混合物であり； （ｃ）スラリーを、２００℃未満の温度に１〜４８時間
   保ち、 （ｉ）求電子性有機試薬をポリグルコサミンに置換させ
   て共有結合されたポリグルコサミン誘導体を形成し；及
   び （ｉｉ）共有結合されたポリグルコサミン誘導体を水性
   媒体中に溶解させることを促進することを含む共有結合
   されたポリグルコサミン誘導体を製造する方法。
2. 【請求項２】 ポリグルコサミン塩が、キトサン、ヒア
   ルロン酸、ヘパリン、コンドロイチン、ケラタン、デル
   マタン及びこれらの混合物からなる群より選ぶポリグル
   コサミンの有機酸アミン塩である請求項１の方法。
3. 【請求項３】 ポリグルコサミン塩を、キトサンラクテ
   ート、キトサンエポキシスクシネート、キトサンモノク
   ロロアセテート、キトサンサリチレート、キトサンイタ
   コネート、キトサンピロリドンカルボキシレート、キト
   サングリコレート、キトサンヒドロクロリド及びこれら
   の混合物からなる群より選ぶ請求項１の方法。
4. 【請求項４】 求電子性有機試薬をモノクロロ酢酸、エ
   ポキシコハク酸、エチレンオキシド、プロピレンオキシ
   ド、無水こはく酸、無水オクテニルこはく酸、無水酢
   酸、グリシジルトリメチルアンモニウムクロリド、グリ
   シジルジメチルアルキルアンモニウムクロリド、及びこ
   れらの混合物からなる群より選ぶ請求項１の方法。
5. 【請求項５】 請求項１〜４のいずれか一の方法によっ
   て製造される共有結合されたポリグルコサミン誘導体。
6. 【請求項６】 遊離アミン基を含有するポリグルコサミ
   ンを含み、該アミン基の少なくとも一部はオキシランカ
   ルボン酸により、グルコサミンモノマー単位１モル当り
   オキシランカルボン酸０．０５〜１．０モルの量で置換
   される化合物。
7. 【請求項７】 ポリグルコサミンをキチン、キトサン及
   びこれらの混合物からなる群より選ぶ請求項６の化合
   物。
8. 【請求項８】 オキシランカルボン酸をシス−エポキシ
   こはく酸、トランス−エポキシこはく酸或はこれらの混
   合物からなる群より選ぶ請求項６の化合物。
9. 【請求項９】 オキシランカルボン酸がポリグルコサミ
   ンにイオン結合或は共有結合される請求項６の化合物。
10. 【請求項１０】 下記を含む組成物：（ｉ）請求項６の
    化合物０．１〜９９．９重量％；並びに（ｉｉ）酒石
    酸、乳酸、酢酸、グリコール酸、ピロリドンカルボン酸
    或はこれらの塩、及びこれらの酸もしくは塩もしくは両
    方の混合物からなる群より選ぶ有機酸０．１〜９９．９
    重量％。