KR100275078B1 - N-아세토닐벤즈아미드 화합물들 및 살균제로서의 그 용법 - Google Patents

N-아세토닐벤즈아미드 화합물들 및 살균제로서의 그 용법 Download PDF

Info

Publication number
KR100275078B1
KR100275078B1 KR1019930016608A KR930016608A KR100275078B1 KR 100275078 B1 KR100275078 B1 KR 100275078B1 KR 1019930016608 A KR1019930016608 A KR 1019930016608A KR 930016608 A KR930016608 A KR 930016608A KR 100275078 B1 KR100275078 B1 KR 100275078B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
methyl
chloro
mole
effective amount
Prior art date
Application number
KR1019930016608A
Other languages
English (en)
Other versions
KR940014307A (ko
Inventor
루이스 미첼로티 엔리크
러셀 레이니 로버트
해밀턴 영 데이비드
Original Assignee
마크 에스. 아들러
롬 앤드 하스 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 마크 에스. 아들러, 롬 앤드 하스 캄파니 filed Critical 마크 에스. 아들러
Publication of KR940014307A publication Critical patent/KR940014307A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100275078B1 publication Critical patent/KR100275078B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/14—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/44—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a nitrogen atom attached to the same carbon skeleton by a single or double bond, this nitrogen atom not being a member of a derivative or of a thio analogue of a carboxylic group, e.g. amino-carboxylic acids
    • A01N37/50—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a nitrogen atom attached to the same carbon skeleton by a single or double bond, this nitrogen atom not being a member of a derivative or of a thio analogue of a carboxylic group, e.g. amino-carboxylic acids the nitrogen atom being doubly bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides
    • A01N47/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides containing —S—C≡N groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/02—Thiocyanates
    • C07C331/12—Thiocyanates having sulfur atoms of thiocyanate groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

본발명은 난균류, 불완전균류, 자낭균류 및 담자균류의 식물병리학적 균들을 포함한 광범위한 균들의 구제에 유용하여 낮은 식물독성을 나타내는 다음 일반식 N-아세토닐벤즈아미드 화합물들을 제공한다.
상기 식에서,
R1과 R2는 각각 H, (C1-C4)알킬, (C2-C6)알켄일 또는 (C2-C6)알킨일이고;
R3, R4및 R5는 각각 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일 또는 CR6= NOR7이되, R3, R4및 R5중 최소한 하나는 CR6= NOR7이며; R6는 H, (C1-C4)알킨, (C2-C6)알켄일 또는 (C2-C6)알킨일이고; R7은 H, (C1-C4)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일 또는 (C1-C4) 알킬카르보닐옥시 (C1-C4)알킬이며;
X와 Y는 각각 H, 할로, 시아노, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 또는 (C1-C4)알킬술포닐옥시이다.

Description

N-아세토닐벤즈아미드 화합물들 및 살규제로서의 그 용법
본발명은 살균 화합물들 및 식물병리학적 균의 구제 방법, 좀 더 상세히는, 높은 살균 활성 및 낮은 식물독성을 나타내는 N-아세토닐벤즈아미드 화합물들에 관한 것이다.
살균활성을 나타내는 N-(1,1-디알킬-3-클로로아세토닐)치환 벤즈아미드류의 벤즈아미드 화합물들이, 예를들면, 미국특서 Nos. 3,661,991 및 3,751,239에 알려져 있다. 그러나, 그러한 화합물들은 그들의 실제 사용을 상당히 제한할 정도로 식물 독성을 나타낸다. 미국 특허 No. 4,822,902는 아세토닐기의 탄소상의 치환체들이 수소원자 또는 염소원자이외의 것일수 있는 N-아세토닐벤즈아미드 화합물을 개시하고 있으며, 그들이 감소된 식물독성을 나타내며 토마토 및 포도같은 작물에 대한 식물병리학적 난균 및 불완전균류, 담자균류나 자낭균류의 일부 균들을 구제하는데 더욱 큰 실제적인 가치를 갖는다고 밝히고 있다. 비록 상기 '902 특허에 개시된 화합물들이 식물병리학적 균들의 구제에 실질적으로 사용되기에 상당히 알맞은 살균 활성 및 식물독성의 조화를 나타내지만, 더욱 높은 살균 활성 및 낮은 식물 독성의 더욱 알맞은 조화를 제공하는 화합물들에 대한 계속적인 관심이 존재한다.
살균 유효량의 다음 구조식(1)의 본발명의 화합물을 적용함에 의하여 또는 살균 유효량의 다음 구조식(1)의 화합물의 농경학적으로 수용될 수 있는 염을 적용함에 의하여 식물 병리학 균이 구제된다.
상기식에서,
R1과 R2는 각각 H, (C1-C4)알킬, (C2-C6)알켄일 또는 (C2-C6)알킨일이고;
R3, R4및 R5는 각각 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일 또는 CR6= NOR7이되, R3, R4및 R5의 최소한 하나는 CR6= NOR7이고,
R6는 H, (C1-C4)알킬, (C2-C6)알켄일 또는 (C2-C6)알킨일이며;
R7은 H, (C1-C4)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일 또는 (C1-C4) 알킬카르보닐옥시 (C1-C4)알킬이고;
X와 Y는 각각 H, 할로, 시아노, 티오시아나토, 이소티오시아나토 또는 (C1-C4)알킬술포닐옥시이다.
할로는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
(C1-C4) 알킬은 1-4 탄소 원자들을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하며, 메틸, 에틸, 프로필, n-프로필, 이소프로실, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸을 포함한다.
(C2-C6)알켄일은 2-6 탄소 원자들을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알켄일기를 의미하여, 예를들면, 에텐일, 2-프로펜일, 2-부텐일, 1-메틸에텐일, 2-메틸-2-프로펜일을 포함한다.
(C2-C6)알킨일은 2-6 탄소 원자들을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킨일기를 의미하며, 예를들면, 에틴일, 2-프로핀일, 2-부틴일을 포함한다.
(C1-C4) 알킬카르보닐옥시 (C1-C4)알킬은, 예를들면, 메틸카르보닐옥시메틸, 메틸카르보닐옥시에틸, 메틸카그보닐옥시프로필, 메틸카르보닐옥시부틸, 에틸카르보닐옥시메틸, 에틸카르보닐옥시에틸, 에틸카르보닐옥시프로필, 에틸카르보닐옥시부틸, 프로필카르보닐옥시에틸, 프로필카르보닐옥시프로필, 부틸카르보닐옥시에틸 및 부틸카르보닐옥시부틸이 포함된다.
(C1-C4) 알킬술포닐옥시는, 예를들면, 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시, 프로필술포닐옥시 및 부틸술포닐옥시를 포함한다.
티오시아나토는 -SCN을 의미한다.
이소티오시아나토는 -NCS를 의미한다.
농경학적으로 수용될 수 있는 염들은, 예를들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 같은 금속염들, 이소프로필암모늄 같은 암모늄염들, 및 트리메틸술포늄 같은 트리알킬술포늄염들을 포함한다.
바람직한 구체화에서, R1과 R2는 각각 (C1-C4)알킬이고; R3는 CR6= NOR7이고; R4는 H, (C1-C4)알킬 또는 할로이고; R5는 H, (C1-C4)알킬, 할로 또는 CR6= NOR7이고; R6는 H 또는 (C1-C4)알킬이고, R7은 H, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4) 알킬카르보닐옥시 (C1-C4)알킬이고; X는 클로로 또는 티오시아나토이며; Y는 클로로, 또는 더욱 바람직하게는, H이다.
특히 바람직한 구체화에서, R1은 에틸이고; R2는 메틸이고; R3는 CR6=NOR7이고; R4와 R5는 각각 H, 메틸 또는 클로로이고; R6는 메틸 또는, 더욱 바람직하게는 H이고; R7는 H, 에틸 또는, 더욱 바람직하게는, 메틸이고; X는 클로로이며; Y는 클로로 또는, 더욱 바람직하게는, H이다. 더욱 바람직하게, R4는 H이고 R5는 클로로 메틸이다.
다른 바람직한 구체화에서, R1은 에틸이고; R2는 메틸이고; R3는 CR6=NOR7이고; R3와 R5는 각각 H, 메틸 또는 클로로이고; R6는 H 또는 메틸이고; R7는 H, 메틸 또는 에틸이고; X는 클로로이며; Y는 H이다.
또다른 바람직한 구체화에서, R1은 에틸이고; R2는 메틸이고; R3와 R5는 각각 CR6=NOR7이고; R4는 H이고; R6는 H 또는 메틸이고; R7는 H, 메틸 또는 에틸이고; X는 클로로이며; Y는 H이다.
본발명의 화합물들은 광범위한 식물병리학적 균들, 예를들면, 포도, 토마토, 오이 및 사과 같은 작물들에 대한 난균, 불완전균류 및 자낭균류 종류의 균들의 구제에 유용하며, 그러한 적용에서 높은 살균 활성 및 낮은 식물 활성을 나타낸다.
본발명의 화합물들은 통상적인 대용량 수압 스프레이, 저용량 스프레이, 공기분사 스프레이, 항공살포 스프레이 및 분제같은, 통상적으로 사용되는 방법들에 의하여 살균 스프레이들(fungicidal sprays)로서 적용될 수 있다. 희석 및 적용률은 사용되는 장비의 종류, 소망 적용 방법 및 빈도, 및 구제되어야 하는 질병에 좌우될 것이다. 본 발명의 화합물의 살균 유효량은 전형적으로는 약 0.01 kg 화합물/헥타르 내지 약 20kg 화합물/헥타르, 바람직하게는, 약 0.1 kg 화합물/헥타르 내지 약 5 kg 화합물/헥타르, 더욱 바람직하게는 약 0.125kg 화합물/헥타르 내지 약 0.5kg 화합물/헥타르이다.
본발명의 화합물들은 작물들에 대한 식물병리학적 균들의 구제에 유용하며 종자 보호제들, 토양 살균제들 및/또는 잎적용 살균제들로서 사용될 수 있다. 종자 보호제들로서, 본발명의 화합물은 약 10g 화합물/ 50 kg 종자 내지 약 20 g 화합물/50kg 종자의 투여율로서 종자상에 적용된다. 토양 살균제들로서, 본발명의 화합물은 약 0.5 kg 화합물/헥타르 내지 약 20kg 화합물/헥타르, 바람직하게는 약 1kg 화합물/헥타르 내지 약 5kg 화합물/헥타르의 투여율로서 토양내에 배합되거나 또는 토양의 표면에 적용될 수 있다. 잎적용 살균제로서, 본발명의 화합물은 약 0.1kg 화합물/헥타르 내지 약 5kg 화합물/헥타르, 바람직하게는 약 0.125 kg 화합물/헥타르 내지 0.5 kg 화합물/헥타르의 투여율로서 생장하는 작물들에 적용된다.
전술한 목적들에 대하여, 본 화합물들은 제조된 형태 그대로, 용액들로 또는 배합물들로 사용될 수 있다. 화합물들은 통상 농경학적으로 수용될 수 있는 매체내에 취하여지거나 또는 살균제들로서의 후속 사용에 적합하도록 배합된다. 예를들면, 화합물들은 습성 분말들(wettable powders), 건성 분말들(dry powders), 유화 농축물들(emulsifiable concentrates), 분제들(dusts), 과립 배합물들(granular formulations), 에어로졸들(aerosols), 또는 유동성 에멀션 농축물들(flowable emulsion concentrates)로서 배합될 수 있다. 그러한 배합물들에서, 화합물들은 액체 또는 고체 매체와 함께 확장되며, 건조되었을 때, 적당한 계면 활성제들이 도입된다.
통상적으로, 특히 잎상 스프레이 배합물들의 경우, 농경 실제에 따라서 습윤제들, 전개제들, 분산제들, 점착제들, 접착제들 같은 보조제들을 포함하는 것이 바람직하다. 당기술분야에서 통상적으로 사용되는 그러한 보조제들은 엠시 퍼블리싱 캄파니(뉴저지)의 맥커천 디비젼에 의해 매년 발간되는 McCutcheon's Emulsifiers and Detergents, 및 McCutcheon's Emulsifiers and Detergents/Functional Materials and McCutcheon's Functional Materials 에 밝혀져 있다.
일반적으로, 본 발명에서 사용되는 화합물들은 아세톤, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드 또는 디메탈술폭시드같은 적당한 용매들에 용해될 수 있으며 그러한 용액들은 물과함께 희석된다. 용액중 활성 화합물의 농도는 1-90%로 변화될 수 있는데, 바람직한 범위는 5-50%이다.
유화 농출물들의 제조에서, 본발명에서 사용되는 화합물들은 물속에서의 살균제의 분산을 가능케하는 유화제와함께 적당한 유기용매들 또는 용매들의 혼합물에 용해될 수 있다. 유화 농축물들 중 활성 성분들의 농도는 통상 10-90% 이며, 유동성 에멀션 농축물에서는 75% 로 높을 수 있다.
분무에 적합한 습성 분말들은 점토, 무기 규산염들 및 탄산염들, 실리카 같은 미세 분쇄된 고체와 함께 화합물을 혼합하고, 그러한 혼합물들 내에 습윤제들, 고착제들 및/또는 분산제들을 도입시킴에 의하여 제조될 수 있다. 그러한 배합물들중 활성 성분들의 농도는 일반적으로 20-98%, 바람직하게는 40-75% 이다.
분제들은 본발명의 화합물들, 그의 염들 및 착물들을 미세분쇄된 유기 또는 무기 불활성 고체들과 혼합함에 의하여 제조된다. 이 목적에 유용한 불활성 물질에는 식물 분말, 실리카, 규산염들, 탄산염들 및 점토가 포함된다. 분제를 제조하는 한가지 편리한 방법은 미세분쇄된 담체를 사용하여 습성 분말을 희석시키는 것이다. 20-80% 의 활성 성분을 함유하는 분제 농축물들이 통상 제조되며 나중에 1- 10% 사용 농도로 희석된다.
본발명의 화합물들은 다음과 같은 다른 살균제들과 연합되어 사용될 수도 있다.
(a) 디티오카르방산염들 및 그 유도체들; 디메틸디티오카르밤산 제2철(ferbam), 디메틸디티오카르밤산아연(ziram), 에틸렌비스디티오카르밤산망간(maneb) 및 아연 이온과의 배위 산물(mancozeb), 에틸렌비스디티오카르밤산아연(zineb), 프로필렌비스디티오카르밤산아연(propineb), 메틸디티오카르밤산나트륨(metham), 테트라에틸티우람 디술파이드(thiram), zineb와 폴레에틸렌티우람디술파이드와의 착물, 3,5-디메틸-1,3,5-2H-테트라히드로티아디아진-2-티온(dazomet), 및 그들의 혼합물들 및 구리염들과의 혼합물들등;
(b) 니트로페놀 유도체들; 디니트로-(1-메틸헵틸)페닐크로토네이트(dinocap), 2-sec-부틸-4,6-디니트로페닐-3, 3-디메틸아크릴레이트(binapacryl), 및 2-sec-부틸-4, 6-디니트로페닐 이소프로필 카보네이트등;
(c) 헤테로고리 화합물들; N-트리클로로메틸티오테트라히드로프탈이마드(captin), N-트리클로로메틸티오프탈이미드(folpet), 2-헵타데실-2-이미다졸 아세테이트(glyodine), 2-옥틸이소티아졸론-3, 2,4-디클로로-6-(0-클로로아닐리노)s-트리아진, 디에틸프탈이미도포스포로티오에이트, 4-부틸-1,2,4-트리아졸, 5-아미노-1-[비스(디메틸아미노)포스피닐]-3-페닐-1,2,4-트리아졸, 5-에톡시-3-트리클로로메틸-1,2,4-티아디아졸, 2,3-디시아노-1,4-디티아안트라퀴논(dithianon), 1,3-디티오-[4,5-b] 퀸옥살린-2-티온(thioquinox), 에틸 1-(부틸카르바모일)-2-벤즈이미다졸 카르바메이트(benomyl), 2,4'-(티아졸릴)벤즈이미다졸(thiabendazole), 4-(2-클로로페닐히드라조노)-3-메틸-5-이소옥사졸론, 3-(3,5-디클로로페닐)-5-에틸-5-메틸-2,4-옥사졸리딘이온(vinolozolin), 3-(3,5-디클로로페닐)-N-(1-메틸에틸)-2,4-디옥소-1-이미다졸리딘카르복사미드(iprodione), N-(3,5-디클로로페닐)-1,2-디메틸시클로프로판-1,2-디카르복사미드(procymidone), β-(4-디클로로페녹시)-α-(1,1-디메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-에탄올(triamenol), 1-(4-클로로페녹시)-3,3-디메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부타논(triadimefon), β-[1,1'-비페닐-4-일옥실]-α-(1,1-디메틸에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-에탄올(bitertanol), 2,3-디클로로-N-(4-플루오로페닐) 말레이미드(fluoroimide), 1-[2-(2,4-디클로로페닐)-4-프로필-1,3-디옥소란-2-일메틸]-1H-1,2,4-트리아졸, 피리딘-2-티올-1-옥사이드, 8-히드록시퀴놀린 술페이트 및 그의 금속염들, 2,3-디히드로-5-카르복스아닐리도-6-메틸-1,4-옥사티인-4,4-디옥사이드, 2,3-히드로-5-카르복스아닐리도-6-메틸-1,4-옥사티인, α(페닐)-α(2,4-디클로로페닐)-5-피리미디닐메탄올(triarimol), 시스-N-[1,1,2,2-테트라클로로에틸티오]-4-시클로헥센-1,2-디카르복스이미드, 3-[2-(3,5-디메틸-2-옥시시클로헥실)-2-히드록시]글루타르이미드(cycloheximide), 탈수소아세튼산, N-(1,1,2,2-테트라클로로에틸티오)-3a, 4,7,7a-테트라히드로프탈이미드(captafol), 부틸-2-에틸아미노-4-히드록시-6-메틸피리미딘(ethrimol), 4-시클로데실-2,6-디메틸모르폴린의 아세트산염(dodemorph), 4-[3-(4-클로로페닐)-3(3,4-디메톡시페닐)아크릴로일]모르폴린(dimethomorph), 및 6-메틸-2-옥소-1,3-디티올소[4,5-b]-퀸옥살린(quinomethionate)등;
(d) 다양한 할로겐환 살균제들; 테트라클로로-p-벤조퀴논(chloranil), 2,3-디클로로-1,4-나프토퀴논(dichlone), 1,4-디클로로-2,5-디메톡시벤젠(chloroneb), 3,5,6-트리클로로-0-아니스산(tricamba), 2,4,5,6-테트라클로로이소프탈로니트릴(TCPN), 2,6-디클로로-4-니트로아닐린(dichloran), 2-클로로-1-니트로프로판, 펜타클로로니트로벤젠(PCNB)같은 폴리클로로니트로벤젠들, 및 테트라플루오로디클로로아세톤등;
(e) 살균 항생물질들; 그리세오풀빈, 카수가마이신 및 스트렙토마이신등;
(f) 구리-기초 살균제들; 수산화구리, 산화제 1구리, 염기성 염화제2구리, 염기성 탄산구리, 테레프탈산구리, 나프텐산구리 및 보르도(Bordeaux) 혼합물 등;
(g) 기타 살균제들; 디페닐, 술폰, 도데실구아니딘 아세테이트(dodine), 알루미늄 트리스-0-에틸 포스포네이트(fosetyl-al), N-(2,6-디메틸페닐)-N-(메톡시아세틸)알라닌 메틸 에스테르(metalaxyl) 및 기타 알카리성 살균제들, 페닐머큐릭 아세테이트, N-에틸머큐리-1,2,3,6-테트라히드로-3,6-엔도메타노-3,4,5,6,7,7-헥사클로로프탈이미드, 페닐머큐릭 모노에탄올 암모늄 락테이트, p-디메틸아미노벤젠 나트륨 술포네이트, 메틸 이소티오시아네이트, 1-티오시아노-2,4-디니트로벤젠, 1-페닐티오세미카르바지드, 니켈-함유 화합물들, 칼슘 시아나미드, 라임 황, 1-2-비스(3-메톡시카르보닐-2-티오우레이도) 벤젠(thiophanate-methyl), 및 2-시아노-N(에틸아미노)카르보닐-2-(메톡시아민)아세트아미드(cymoxanil).
본발명의 벤즈아미드들은, 예를 들면 하기 개요도 A (여기서, R10은 클로로 또는 메틸, R11은 H 또는 메틸, R12는 H 또는 알킬, Z는 H 또는 메틸임)에 도시된 것같은, 통상적인 합성 기술들을 사용하여 제조될 수 있다. 예로서, 식 1의 화합물들은 염화메틸렌 같은 용매 존재하 -78℃의 온도에서 할로겐 또는 할로겐원(halogen source)과함께 아세틸렌계 아미드들(Ⅱ)을 처리하여 중간물질인 옥사졸린(Ⅲ)을 산출함으로써 제조될 수 있다. 옥사졸린(Ⅲ)은 40-50℃의 온도에서 염산 및 용매로서 메탄올 또는 테트라히드로푸란을 사용한 산성 조건들하에서 쉽게 가수분해된다. 출발 아세틸렌계 아미드들은 실온에서 용매로서 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 또는 에틸에테르와 연합된 디메틸포름아미드를 사용하고 트리에틸아민 같은 염기의 존재하에서 상응하는 방향족 아실 클로라이드(Ⅳ)와 아세틸렌계 아민(Ⅴ)을 반응시킨 다음, 디메틸포름아미드 및 트리에틸아민 존재하에서 상응하는 알콕시아민 염화수소를 첨가함에 의해 제조될 수 있다.
[개요도 A]
방향족 아실 클로라이드(Ⅳ)는, 예를들면, 하기 개요도 B(여기서, R13은 4-클로로, 3-클로로, 또는 3-메틸)에 도시된 바와같이 상응하는 메틸-치환 벤조산으로 부터 제조될 수 있다.
[개요도 B]
치환 3-히드록시메틸 벤조산 중간 유도체들은, 예를들면, 하기 개요도 C(여기서, R14는 4-클로로, 3-클로로, 또는 3-메틸)에 의하여 제조될 수 있다.
[개요도 C]
아세틸렌계 아민(Ⅴ)은, 예를들면, 하기 개요도 D에 도시된 바와같이 상응하는 상용 아세틸렌계 알코올(Ⅵ)으로 부터 제조될 수 있다.
[개요도 D]
이하 실시예들을 통하여 본발명을 설명한다.
실시예 1 : 3-(3'-메톡시이미노메틸벤즈아미도)-1-클로로-3-메틸펜탄-2-온
(a) 3-포르밀벤조일 클로라이드의 제조
톨루엔(500ml)중 3-포르밀벤조산(84g, 0.558 moles), 티오닐 클로라이드(80.5g, 0.71 moles), 및 디메틸포름아미드(3 ml)의 혼합물을 70℃로 서서히 데우고 그 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 로타뱀내에서 톨루엔을 제거시켜, 다음 단계에서 사용되는 97.7g의 3-포르밀벤조일 클로라이드를 산출하였다.
(b) N-(3-메틸펜트-1-인)-3-메톡시이미노메틸벤즈아미드의 제조
3-메틸-1-펜틴-3-아민 염화수소(76.6g, 0.57 moles)와 디메틸포름아미드(500ml)의 냉각된, 잘 교반된 혼합물에 트리에틸아민(117g, 1.147mole)을 30분간에 걸쳐 방울방울 첨가하였다. 첨가 완료시, 결과의 혼합물을 0℃ 에서 30분 동안 교반시켰다. 결과의 혼합물에 테트라히드로푸란(100 ml)중 용해된 3-포르밀벤조일 클로라이드(96.5g, 약 0.57 mole)를, 온도를 5-10℃로 유지시키면서, 방울 방울 첨가하였다. 첨가 완료시, 결과의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 잘 교반된 혼합물에 디메틸포름아미드(275ml)중 용해된 메톡시아민 염화수소(47.8g, 0.57 mole)의 용액을 실온에서 방울방출 첨가한 다음, 온도를 20℃ 이하로 유지시키면서 트리에틸아민(58.3g, 0.57 mole)을 방울방울 첨가하였다. 결과의 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음-물(1리터)에 붓고 에틸아세테이트(3×400ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기층들을 물(2×300ml)로 세척하고, 이어서 5% 수성 탄산수소나트륨(2×300ml)으로 세척한 다음, 염수(1×400ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 로타뱁 내에서 용매를 제거시켜, 다음 단계에서 사용되는 N-(3-메틸펜트-1-인)-3-메톡시이미노메틸벤즈아미드 121.3g을 오일로서 산출하였다.
(c) 2(3'-메톡시이미노메틸페닐)-4-에틸-4-메틸-5-클로로메틸렌
옥사졸린 염화수소의 제조
기계 교반기, 온도계 및 250ml 첨가 깔대기가 구비된 1리터들이 3구 둥근 바닥 플라스크에서 110ml 염화메틸렌과 110 ml 헥산의 혼합물 중에 N-(3-메틸펜트-1-인)-3-메톡시이미노메틸벤즈아미드(29.0g, 0.1121 mole)을 용해시켰다. 결과의 혼합물을 -50℃로 냉각시키고 차가운 염소 용액 (152gㅇ의 부피비 1:1의 염화메틸렌과 헥산중 8g의 염소)을 매우 천천히 첨가하였다. 첨가 완료시, 반응 혼합물을 -65℃에서 30분동안 교반시키고 실온으로 서서히 데운 다음 물(2 x 75ml)로 세척하였다. 로타뱁내에서 혼합물로부터 용매를 제거시켜 31.8g의 2-(3'-메톡시이미노메틸페닐)-4-에틸-4-메틸-5-클로로메틸렌옥사졸린 염화수소를 담황색 오일로서 산출하였으며, 이는 다음 단계에서 사용되었다.
(d) N-[3'-(1'-클로로-3'-메틸-2'-옥소펜탄)]-3-메톡시이미노메틸-5-클로로벤즈아미드의 제조
73.0g(0.22 mole)의 2-(3'-메톡시이미노메틸페닐)-4-에틸-4-메틸-5-클로로메틸렌 옥사졸린 염화수소(전단계에서 제조된 것)를 800 ml의 메탄올 / 120ml의 물/75ml의 진한 염산에 용해시키고 55℃로 가열한 다음 그온도에서 4시간 동안 교반시켰다. 비정제 반응 혼합물을 냉각시키고 얼음/물 슬러리(1 리터)내에 부은 다음 에틸 아세테이트(4 x 300 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기층들을 물(1 x 300 ml)로 세척하고, 이어서 5% 수성 탄산수소나트륨(2 x 300 ml)으로 세척한 다음 염수(1 x 300 ml)로 세척하고 건조시켰다. 로타뱀 내에서 용매를 증발시켜 비정제 산물을 산출하였다. 비정제 산물 500 ml의 10% 에틸에테르: 헥산 혼합물을 사용한 저작에 의하여 정제시키고 여과시켜 61.3g(89% 수율)의 N-[3'-(1'-클로로-3'-메틸-2'-옥소펜탄)]-3-메톡시이미노메틸-5-클로로벤즈아미드(mp=90-95℃)를 산출하였다.
실시예 2 : 3-(3'-메톡시이미노메틸벤즈아미도)1-클로로-3-메틸부탄-2-온
본 화합물은 출발 물질로서 3-메틸-1-펜틴-3-아민을 사용하여 실시예 1의 화합물 제조에서와 실질적으로 동일한 합성 경로에 따라 제조되었다.
(a) 3-메틸-1-펜틴-3-아민의 제조
스크러빙 시스템에 연결된 사이드-아암 어댑터 내의 온도계, 기계 교반기, 500 ml 첨가 깔대기 및 염화수소 가스의 렉쳐병에 연결된 버블링관이 구비된 2000 ml 4구 둥근바닥 플라스크에 350 ml의 진한 염산을 넣고 5℃로 냉각시키고 기포들의 크기가 일정할 때까지 염화수소 가스를 버블링 시켰다. 여기에 온도가 0℃이하로 유지되도록 하는 속도로서 2.5 시간에 걸쳐 알코올을 첨가함과 동시에 반응 혼합물을 통하여 염화수소 가스를 버블링 시켰다. 알코올 첨가 완료후, 결과 혼합물을 -5℃에서 30-45분 동안 더 교반시켰다. 층들을 분리시키고, 세척액의 pH가 7이 될때까지 유기층을 얼음-물로 세척시켰다. 결과 산출되는 담황색의 유동성 오일은 그것이 추가 정제없이 다음 단계에서 사용될 때까지 냉각기내에서 저장되었다.
(b) 3-아미노-3-메틸-1-펜틴의 제조
스크러빙 시스템에 연결된 사이드-아암 어댑터 내의 온도계, 기계 교반기, 500 ml 첨가 깔대기 및 암모니아의 렉쳐병에 연결된 버블링관이 3000 ml 4구 둥근바닥 플라스크에 1000ml의 진한 수산화암모늄을 넣고 -5℃로 냉각시키고 기포들의 크기가 일정할 때까지 암모니아를 버블링 시켰다. 여기에 동일한 화학량론적 양의 각 화합물이 반응 플라스크에 도입되고 온도가 0℃이하로 유지되는 속도로서, 염소(600g) 및 50% NaOH를 첨가 깔대기에 채우고 암모니아 용액을 첨가하였다. 첨가에는 2-3 시간이 걸렸다. 첨가 완료후, 반응 혼합물을 -5℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 두 상들이 분리되었는데, 유기상을 얼음-물로 한번 세척시켰다. 수득된 담황색 오일을 대기압에서 물과함께 공동증류시켰다. 4개의 부분들로 분리되었다 : 부분(fraction) 1(bp. 71-79℃)은 아민 및 저비등점 올레핀들이었고, 부분 2 및 3(bp. 80-85℃ 및 85-89℃)는1H-NMR에 의하여 확인시 순수 아민이었으며, 부분4(bp. 90-99℃)는 아민과 출발 알코올의 혼합물이었다.
부분들 1 및 4를 합하여 무수에테르에 용해시키고 냉각시키면서 염화수소가스를 버블링시켰다. 이와같은 경로로 90g의 순수한 아민 염화수소가 수득되었다.
알코올로부터의 총수율은 57% 이었다.
실시예 3 : 3-(3'-에독시이미노메틸벤즈아미도)-1-클로로-3-메틸부탄-2-온
본화합물은 출발물질로서 에톡시아민 염화수소를 사용하여 실시예 1의 화합물 제조에서와 실질적으로 동일한 합성 경로에 따라서 제조되었다.
실시예 7 : 3-(3'-카르복시메틸메톡시이미노메틸벤즈아미도)-1-클로로-3-메틸부탄-2-온
본화합물은 출발물질로서 아미노옥시아세트산 메틸 에스테르 염화수소를 사용하여 실시예 1의 화합물 제조에서와 실질적으로 동일한 합성 경로에 따라서 제조되었다.
실시예 8 : 3-(3'-t-부톡시이미노메틸벤즈아미도)-1-클로로-3-메틸부탄-2-온
본화합물은 출발물질로서 t-부톡시아민 염화수소를 사용하여 실시예 1의 화합물 제조에서와 실질적으로 동일한 합성 경로에 따라서 제조되었다.
실시예 9 : N-[3'-(1'-클로로-3'-메틸-2'-옥소펜탄)]-3-클로로-5-메톡시이미노메틸벤즈아미드
(a) 3-클로로-5-메틸벤조산의 제조
기체 분산관, 공기 교반기 및 온도계가 구비된 1리터 3구 둥근바닥 플라스크에 245g(1.75 mole)의 5-클로로-m-크실렌, 11.0g(0.044 mole)의 코발트 디아세테이트 4수화물, 4.6g (0.044 mole)의 브롬화나트륨 및 320 ml의 빙아세트산을 넣었다. 결과의 혼합물을 85℃로 데우고 40-45시간 동안 혼합물 내로 공기를 서서히 버블링시켰다. 반응 혼합물을 2리터의 1/1 에틸아세테이트/물 혼합물에 붓고 두 층들을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(1 x 500 ml)로 추출시키고 유기층들을 합쳐 물(3 x 300ml)로 세척하고 2 리터의 4% 수성 수산화나트륨으로 추출시킨 다음, 1리터의 2% 수성 수산화나트륨으로 추출시켰다. 두가지 염기성 용액들을 따로 유지시키고, 각각 진한 염산을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3 x 300 ml)로 추출시켰다. 유기층들을 합쳐 물 (1 x 300 ml)로 세척시키고, 건조 및 증발시켰다.
2% 수성 수산화나트륨 용액은 단지 예상되는 3-클로로-5-메틸벤조산 (88.2g)을 포함하였다. 4% 수성 수산화나트륨 용액은 65%의 예상되는 3-클로로-5-메틸벤조산을 함유하는 혼합물 123.6g을 산출했다. 이 혼합물을 875 ml의 2% 수성 수산화나트륨 욕액에 용해시키고 에틸 아세테이트 (3 x 300 ml)로 추출하였다. 유기층들을 합쳐 물(1 x 300 ml)로 세척시키고 건조시켰다. 용매를 건조시켜 59g의 3-클로로-5-메틸벤조산(순도 94%)를 추가로 산출하였다. 이들 두 고체들을 합하고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(b) 메틸-3-클로로-5-메틸벤조에이트의 제조
147.2g의 앞서 제조된 3-클로로-5-메틸벤조산을 250ml의 메탄올에 현탁시키고 교반시키면서 35℃로 승온시켰다. 결과의 현탁액에, 온도를 60℃ 이하로 유지(얼음조에 의한 냉각)시키면서 113g(0.95mole)의 티오닐 클로 라이드를 서서히 첨가하였다. 첨가완료시, 결과의 혼합물을 1시간 동안 환류 가열시킨 다음, 교반시키고 실온으로 냉각시켰다. 로토뱁 내에서 용매를 제거시키고 잔류물을 물속에 부었다. 결과의 수성 현탁액을 에틸 에테르(2 x 750 ml)로 추출시켰다. 유기 추출물들을 합하여 2% 수성 수산화나트륨(3 x 150 ml)으로, 이어서 물(1x 200ml)로, 및 그다음 염수(1x 200 ml)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 로타뱁 내에서 농축시켜 예상되는 메틸-3-클로로-5-메틸벤조에이트(154.6g, 97%순도)를 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 사용되었다.
(c) 메틸-3-브로모메틸-5-클로로벤조에이트의 제조
154.6g(0.84 mole)의 앞서 제조된 에스테르 및 1.54g의 과산화벤조일을 720 ml의 사염화탄소 내에 용해시키고 딘 스타크(Dean Stark) 기구를 사용하여 2시간 동안 환류가열시켜 습기를 제거하였다. 온화한 환류상태로 가열을 계속하고 112g(0.63 mole)의 N-브로모숙신이미드를 25분 간격으로 5-22.5g 부분씩 교반하에 첨가하였다. 첨가 완료시, 반응 혼합물을 30분동안 더 환류가열 시켰다. 이 시점완료시 기체 크로마토그라피에 의한 분석은 38% 의 출발 물질, 49%의 예상 산물을 나타냈으며, 나머지는 디브로모 유도체들 및 기타 불순물들이었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 실리카 겔 베드를 통해 여과시켰다. 결과의 유기 용액을 진한 티오황산나트륨(2×250ml)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 193.9g의 비정제 산물을 수득하였다. 진공하 증류에 의하여 산물을 분리시켰다. 예상 산물은 0.5 mmHg, 129-135℃에서 증류되었다. 이와같은 경로로 101.9g의 약 88% 순도의 메틸-3-브로모메틸-5-클로로벤조에이트를 수득하였다.
(d) 메틸-3-아세톡시메틸-5-클로로벤조에이트의 제조
2리터들이 플라스크 내에서, 101.9g(약 0.34mole)의 메틸-3-브로모메틸-5-클로로벤조에이트 브로모메틸 유도체 및 460ml의 빙아세트산 중 100.2g(1.02mole)의 아세트산칼륨을 혼합하고 5시간 동안 환류가열시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 3ℓ의 물에 부은 다음 에틸 에테르(2×700ml)로 추출하였다. 유기층들을 합하여 물(3 x 350 ml)로 씻고, 이어서 2% 수성 수산화나트륨 (5 x 300 ml), 그다음 염수(1 x 300 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 로타뱁 내에서 농축시켜 90.9g의 비정제 메틸-3-아세톡시메틸-5-클로로벤조에이트를 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 사용되었다.
(e) 3-클로로-5-히드록시메틸벤조산의 제조
1 리터들이 플라스크에서 74.0g(1.12 mole)의 85% KOH를 0.45ℓ의 메탄올내에 용해시키고 60℃까지 가열시켰다. 앞서의 아세톡시 유도체(90.9g)를 첨가하고 교반하면서 3시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 로타뱁 내에서 용매를 제거시켰다. 결과의 오일을 1ℓ의 물에 용해시키고 에틸 에테르(1x 500ml)로 세척하였다. 진한 염산을 사용하여 수성층을 산성으로 만들었다. 결과의 산성 현탁액을 에틸에테르(3 x 350 ml)로 추출하였다. 유기 추출물들을 합하여 물(2 x 500ml)로 세척하고 이어서 염수(2x 300ml)로 세척한 다음, 무수황산나트륨 상에서 건조시키고 로타뱁 내에서 농축시켜 71.5g의 예상되는 3-클로로-5-히드록시메틸 벤조산을 백색 고체로서 수득하였다.
(f) 5-클로로이소프탈산의 제조
기계 교반기, 냉각기, 질소 주입구 및 온도계가 구비된 5리터들이 3구 둥근 바닥 플라스크에 5-클로로-m-크실렌(112g, 0.8mole), 물(840ml) 및 2-메틸-2-프로판올(1200 ml)을 넣고, 결과의 용액을 70℃로 가열시키고 과망간산칼륨(고체, 50g)을 첨가하였다. 자주색이 사라질 때까지 반응 혼합물을 환류가열시킨 다음 70℃로 냉각시키고, 다시 과망간산칼륨(50g)을 첨가하고 자주색이 사라질 때까지 반응 혼합물을 환류가열시켰다. 이런 방식으로 총 700g의 과망간산칼륨을 첨가하였다. 최종 첨가된 과망간산칼륨의 색이 사라진 후, 반응 혼합물을 약 35-40℃로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 이산황망간 케이크를 2% 수성 수산화나트륨으로 여러번 세척하고, 여과물들을 합하여 진한 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트(5 x 500ml)로 추출하였다. 유기층들을 합하여 물(3x 500 ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 로타뱁 내에서 농축시켜 5-클로로프탈산을 백색 고체(134.5g)로서 산출하였다.
(g) 5-클로로이소프탈산 디메틸 에스테르의 제조
2리터들이 3구 둥근바닥 플라스크에 5-클로로이소프탈산(144.6g) 및 메탄올(700 ml)을 넣고, 결과의 용액을 60℃로 가열하고 티오닐 클로라이드(189g)를 격렬히 교반하면서 방울방울 첨가하였다. 첨가 완료후, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류가열시키고 로타뱁 내에서 용매를 제거시켰다. 잔류물을 에틸 에테르(1000ml)에 용해시키고, 그 용액을 순차적으로 물(3x 300ml), 2% 수성 수산화나트륨(3x 200 ml), 및 물(2 x 200ml)로 세척한 다음, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 로타뱁 내에서 농축시켜 5-클로로이소프탈산 디메틸 에스테르를 백색 고체(146.4g)로서 수득하였다.
(h) 5-클로로이소프탈산 모노메틸 에스테르의 제조
5리터들이 3구 둥근바닥 플라스크에 5-클로로이소프탈산 디메틸 에스테르(146,4g) 및 메탄올(2.5ℓ)을 넣고, 결과의 용액에 메탄올(500ml)중 수산화칼륨(42.8g)의 용액을 질소 분위기하 격렬히 교반하면서 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 환류가열시키고 냉각시킨 다음 로타뱁 내에서 용매를 제거시켰다. 잔류물을 물(800ml)속에 넣고 pH를 8로 조절한 다음 결과의 용액을 에틸 에테르로 세척하였다. 수성 용액을 수성 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트(3x 400ml)로 추출하였다. 유기 층들을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 로타뱁내에서 용매를 제거시켰다. 고체 잔류물을 클로로포름(1300 ml)내에서 하룻밤 동안 교반시키고 여과하였다. 용매를 증발시켜 5-클로로이소프탈산 모노메틸 에스테르를 백색 고체 (29g)로서 수득하였다.
(i) 3-클로로-5-히드록시메틸벤조산 메틸 에스테르의 제조
기계교반기 및 질소 주입구가 구비된 3리터들이 3구 둥근바닥 플라스크에 5-클로로이소프탈산 모노메틸 에스테르(29.4g)를 넣고, 테트라히드로푸란중 보란 테트라히드로푸란 착물 용액(1M, 280ml)을 실온에서 방울방울 플라스크에 첨가하였다. 결과의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액(750ml)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 500 ml)로 추출하였다. 유기층들을 합하여 2% 염산 수용액과 함께 교반하고 물로 세척후, 로타뱁 내에서 용매를 제거시켜 29.4g의 3-클로로-5-히드록시메틸벤조산 메틸 에스테르를 투명오일로서 수득하였다.
(j) 3-클로로-5-히드록시메틸벤조산의 제조
상기 단계(i)에서 산출된 에스테르를 수산화 칼륨(10.1g) 및 메탄올(500ml)과 함께 혼합하였다. 결과의 혼합물을 3시간 동안 환류가열시킨 다음 실온으로 냉각시키고, 로타뱁 내에서 용매를 제거시키고 잔류물을 물(150 ml)에 넣었다. 수용액을 에틸 에테르(2x 75 ml)로 세척하고 염산으로 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트(3 x 100 ml)로 추출하였다. 유기층들을 합하여 물로 씻고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 로타뱁 내에서 용매를 제거시켜 3-클로로-5-히드록시메틸벤조산을 백색 고체(23.1g)로서 수득하였다.
(k) 3-포르밀-5-클로로벤조산의 제조
2 리터들이 4구 둥근바닥 플라스크에 500ml의 염화메틸렌을 넣고 -78℃로 냉각시킨 다음, 온도를 -70℃이하로 유지시키면서, 44.6g(0.35mole)의 옥살릴 클로라이드를 서서히 첨가하고 이어서 57,7g(0.74mole)의 무수디메틸술폭시드/40 ml의염화 메틸렌을 방울방울 첨가하였다. 첨가 완료후, 반응 혼합물 -78℃에서 30분 동안 교반시키고, 온도를 -65℃ 이하로 유지시키면서, 71.5g(0.38mole)의 앞서 제조된 3-클로로-5-히드록시메틸벤조산을 한번에 첨가하고 60 ml 의 염화메틸렌을 첨가한 다음 149.5g(1.48mole)의 트리에틸아민을 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 승온시키고 90분 동안 교반하고 2% 수성 수산화나트륨 (4 x 500 ml)으로 세척하였다. 염기성 층들을 합쳐 헥산으로 한번 씻고 진한 염산으로 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트(4 x 500 ml)로 추출하였다. 유기층들을 합하여 물(1 x 500 ml)로 세척하고 이어서 염수 (1 x 300 ml)로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 로타뱁 내에서 용매를 제거시켜 52 g의 3-포르밀-클로로벤조산을 산출하였다.
(ℓ) 3-포르밀-5-클로로벤조일 클로라이드의 제조
톨루엔(400 ml)중 3-포르밀-5-클로로벤조산(66.5g, 0.36 mole), 티오닐 클로라이드(51.5g, 0.43 mole) 및 디메틸포름아미드(1 ml)의 혼합물을 70℃로 가열하고 그 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 로토뱁 내에서 용매를 제거시켜 3-포르밀-5-클로로벤조일 클로라이드를 산출하였으며, 이는 다음 단계에서 사용되었다.
(m) N-(3-메틸펜트-1-인)-3-클로로-5-메톡시이미노메틸벤즈아미드의 제조
3-메틸-1-펜틴-3-아민 염화수소(47.2g, 0.354 mole)과 디메틸포름아미드(74ml)의 냉각된, 잘 교반된 혼합물에 트리에틸아민(71.5g, 0.71 mole)을 30분동안에 걸쳐 방울방울 첨가하였다. 첨가완료시, 결과의 혼합물을 0℃에서 30분동안 더 교반시켰다. 결과의 혼합물에, 온도를 5-10℃로 유지시키면서, 테트라히드로푸란(65ml)에 용해된 3-포르밀-5-클로로벤조일 클로라이드(74g, 약 0.36 mole)의 용액을 방울방울 첨가하였다. 첨가 완료후, 결과의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 온도를 20℃ 이하로 유지시키면서, 잘 교반된 혼합물에 디메틸포름아미드(165ml)중 메톡시아민 염화수소(30.7g, 0.369 mole)의 용액을 방울방울 첨가하고, 이어서 트리에틸아민(37.2g, 0.369 mole)을 방울방울 첨가하였다. 결과의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음-물(1000ml)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 400 ml)로 추출하였다. 유기층들을 합하여 순차적으로 물(2x 300 ml), 5% 수성 탄산수소나트륨(2 x 300 ml), 및 염수(1 x 500 ml)로 세척한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 로타뱁 내에서 용매를 제거시켜 69.3g의 N-(3-메틸펜트-1-인)-3-메톡시이미노메틸-5-메틸벤즈아미드를 산출하였다.
(n) 2-(3'-클로로-5'-메톡시이미노메틸페닐)-4-에틸-4-메틸-5-클로로메틸렌 옥사졸린 염화수소의 제조
기계 교반기, 온도계 및 500 ml 첨가 깔대기가 구비된 2 리터들이 3구 둥근바닥 플라스크 내에서 500 ml의 염화메틸렌과 500 ml의 헥산의 혼합물에 69.3g(0.237 mole)의 N-(3-메틸펜트-1-인)-3-클로로-5-메톡시이미노메틸벤즈아미드를 용해시켰다. 결과의 혼합물을 -50℃로 냉각시키고 염화메틸렌 중 염소의 차가운 용액(500 ml의 염화메틸렌/헥산(1/1)의 혼합물중 17.4g의 염소)을 매우 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 반응 혼합물을 -65℃에서 30분동안 교반한 다음 서서히 실온으로 데우고 물(1 x 100 ml)로 세척하였다. 로타뱁 내에서 용매를 증발시켜 173.2g(85%)의 2-(3'-클로로-5-메톡시이미노메틸페닐)-4-에틸-4-메틸-5-클로롤메틸렌 옥사졸린 염화수소를 점성 오일로서 산출하였으며, 이는 다음 단계에서 사용되었다.
(o) N-[3'-(1'-클로로-3'-메틸-2'-옥소펜탄)]-3-클로로-5-메톡시이미노메틸벤즈아미드의 제조
앞단게에서 제조된 2-(3'-클로로-5'-메톡시이미노메틸페닐)-4-에틸-4-메틸-5-클로로메틸렌 옥사졸린 염화수소(73.2g, 0.2 mole)를 800ml의 테트라히드로푸란, 110ml의 물, 및 35ml의 진한 염산에 용해시키고 55℃까지 가열한 다음 그 온도에서 4시간 동안 교반시켰다. 비정제 반응 혼합물을 슬러리로 농축시키고 에틸 아세테이트와 물로 분별 처리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출시키고 유기층들을 합하여 순차적으로 물(1 x 300ml), 5% 수성 탄산수소나트륨(2 x 300 ml), 및 염수 (1 x 300 ml)로 세척한 다음 건조 시켰다. 로타뱁 내에서 용매를 증발시켜 74.3g의 비정제산물을 산출하고, 이를 칼럼 크로마토그라피에 의해 정제시켜, 41.9g의 N-[3'-(1'클로로-3'-메틸-2'-옥소펜탄)]-3-클로로-5-메톡시이미노벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 10 : 3-(4'-메톡시이미노메틸벤즈아미도)-1-클로로-3-메틸펜탄-2-온
본화합물은 4-포르밀벤조산을 출발물질로 사용하고 실시예 1의 화합물을 제조에서와 실질적으로 동일한 합성 경로에 따라 제조되었다.
실시예 12 : N-[3'-(1'-클로로-3'-메틸-2'-옥소펜탄)]-3-메톡시이미노메틸-5-메틸벤즈아미드
(a) 메틸-3,5-디메틸벤조에이트의 제조
500g (3.33 mole)의 3,5-디메틸벤조산을 1리터의 메탄올에 용해시키고, 교반하면서 35℃까지 승온시켰다. 온도를 60℃ 이하로 유지(얼음조에 의한 냉각)시키면서, 436g(3.67 mole)의 티오닐 클로라이드를 결과의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 첨가 완료시, 혼합물을 1시간 동안 환류가열시킨 다음 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 로타뱁내에서 용매를 제거시키고 잔류물을 물에 부었다. 결과의 수성 현탁액을 에틸 에테르 (2 x 750 ml)로 추출하였다. 유기 추출물들을 합하여 순차적으로 5% 수성 탄산수소나트륨 (2 x 350 ml), 물(1 x 350 ml), 및 염수(1 x 250 ml)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 로타뱁에서 농축시켜 516.2g(94.5%)의 목적물을 담황색 오일로서 수득하였으며 이는 다음 단계에서 사용되었다.
(b) 메틸-3-브로모메틸-5-메틸벤조에이트의 제조
361 g(2.2 mole)의 앞서 제조된 에스테르 및 3.5g(0.014 mole)의 과산화벤조일을 1.7ℓ의 CCl4에 용해시키고 딘 스타크 장치를 사용하여 2시간 동안 환류 가열시켜 수분이 제거되도록 하였다. 300 g (1.685 mole)의 N-브로모숙신이미드를 매 10-15 분간격으로 10-30 g 씩 교반하여 첨가하였다. 첨가 완료시, 반응 혼합물을 30분 동안 더 환류가열시켰다. 이시점 종료시 기체 크로마토그라피에 의한 분석은 29% 의 출발물질, 58%의 예상 산물을 나타냈으며 나머지는 디브로모 유도체들 및 기타 불순물들일 것이다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 실리카겔 베드를 통해 여과시켰다. 결과의 유기 용액을 진한 티오황산나트륨(2 x 250 ml)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 502.3g(94% 수율)의 비정제 산물을 산출했다. 비정제 산물을 진공하 증류(목적 산물을 110-116℃/0.5 mmHg에서 증류되었음)에 의해 분리시켰다. 이 방법으로 96% 이상의 순도를 갖는 187.3g(35% 수율)의 메틸-3-브로모메틸-5-메틸벤조에이트를 수득하였다.
(c) 메틸-3-아세톡시메틸-5-메틸벤조이에트의 제조
5리터들이 플라스크 내에서 507 g (2.09 mole)의 메틸-3-브로모메틸-4-메틸벤조에이트를 2850 ml 빙아세트산 중 615g (6.3mole)의 아세트산칼륨과 혼합하고 3시간 동안 환류가열시켰다. 플라스크의 내용물을 실온으로 냉각시키고 3개의 동일한 부분들로 나누었다. 각 부분을 2ℓ의 물에 붓고 에틸 에테르(3 x 300 ml)로 추출하였다. 유기층들을 합하여 물(3 x 600 ml)로 세척한 다음 2% 수성 수산화나트륨 (5 x 200 ml)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 로타뱁내에서 용매를 제거시켜 420.8g(90 % 수율) 비정제 산물을 수득하였다.
(d) 3-히드록시메틸-5-메틸벤조산의 제조
5리터들이 플라스크 내에서 2.2ℓ의 메탄올에 380g(5.77mole)의 85% KOH를 용해시키고 60℃ 까지 가열시켰다. 전단계에서 제조된 메틸-3-아세톡시메틸-5-메틸베조에이트를 첨가하고 교반하면서 60℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 로타뱁 내에서 용매를 제거하였다. 결과의 오일을 1.5ℓ의 물에 용해시키고 에틸 에테르 (1 x 1000ml)로 세척하였다. 진한 염산을 사용하여 수성상을 산성화시키고, 결과의 산성 현탁액을 에틸 아세테이트(3 x 350 ml)로 추출하였다. 유기 추출물들을 합하여 물(2 x 600 ml)및 그 다음 염수(2 x 500 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 로타뱁 내에서 농축시켜 287.6g의 3-히드록시메틸-5-메틸벤조산을 수득하였다.
(e) 3-포르밀-메틸벤조산의 제조
1리터들이 4구 둥근바닥 플라스크내에 500 ml의 염화메틸렌을 넣고 -78℃로 냉각시킨 다음, 온도를 -70℃ 이하로 유지시키면서, 41.3g(0.33 mole)의 옥살릴 클로라드를 서서히 첨가하고 이어서 30 ml의 염화메틸렌중 56.4g(0.72 mole)의 무수 디메틸술폭시드를 방울방울 첨가하였다. 첨가 완료후, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시키고 60g(0.36mole)의 앞서 제조된 3-히드록시메틸-5-메틸벤조산을 한번에 첨가하고 이어서 131.4g(1.3mole)의 트리에틸아민을 방울방울 첨가하였는데, 각각의 첨가동안 온도는 -65℃ 이하로 유지시켰다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 승온시키고 90분 동안 교반시킨 다음 2% 수성 수산화나트륨(3 x 500 ml)으로 세척하였다. 염기성 층들을 합하여 헥산으로 한번 씻고 진한 염산으로 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트(4 x 500 ml)로 추출하였다. 유기층들을 합하여 물(1 x 500 ml)및 이어서 염수(1 x 300ml)로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 로타뱁 내에서 용매를 제거하였다. 결과의 오일산물을 헥산을 사용하여 분쇄 처리(trituration)하고 여과시켜 52g(88%)의 3-포르밀-5-메틸벤조산을 갈색 고체로서 수득하였다.
(f) 3-포르밀-5-메틸벤조일 클로라이드의 제조
톨루엔(500 ml)중 3-포르밀-5-메틸벤조산(75.0g, 0.457 mole), 티오닐 클로라이드(65g, 0.0547 mole), 및 디메틸포름아미드(1 ml)의 혼합물을 70℃까지 서서히 가열하고 그 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 로타뱁 내에서 톨루엔을 제거하여 3-포르밀-5-메틸벤조일 클로라이드를 산출하였으며, 이는 다음 단계에서 사용되었다.
(g) N-[3'-(3'-메틸-1'-펜틴일)]-3-메톡시이미노메틸-5-메틸벤즈아미드의 제조
3-메틸-1-펜틴-3-아민 염화수소(64g, 0.472 mole)와 디메틸포름아미드(140 ml)의 잘교반된 냉각되어진 혼합물에 트리에틸아민(90g, 0.89 mole)을 30분간에 걸쳐 방울방울 첨가하였다. 첨가 완료후 교반을 30분 동안 더 계속하고, 온도를 5-10℃로 유지시키면서, 테트라히드로푸란(90 ml)에 용해된 3-포르밀-5-메틸벤조일 클로라이드(82g, 0.45 mole)의 용액을 상기 혼합물에 방울 방울 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 결과의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 더 교반시켰다. 잘 교반된 용액에 디메틸포름아미드(200 ml)중 메톡시아민 염화수소(38.4g, 0.46mole)의 용액을 실온에서 방울 방울 첨가한 다음, 온도를 20℃ 이하로 유지시키면서 트리에틸아민(45g)을 방울방울 첨가하고, 결과의 혼합물의 실온에서 하룻밤동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음-물(900 ml)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 300 ml)로 추출하였다. 유기층들을 합하여 순차적으로 물(3 x 400 ml), 5% 수성 탄산수소나트륨(2 x 400 ml), 및 염수(1 x 400 ml)로 세척한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 로타뱁 내에서 용매를 제거시켜 110.1g의 N-[3'-(3'-메틸-1'-펜틴일)]-3-메톡시이미노메틸-5-메틸벤즈아미드를 산출하였으며, 이는 다음 단계에서 사용되었다.
(h) 2-(3'-클로로-5'메톡시이미노메틸페닐)-4-에틸-4-메틸-5-클로로메틸렌옥사졸린 염화수소의 제조
기계교반기, 온도계 및 500 ml 첨가 깔대기가 구비된 2리터들이 3구 둥근 바닥 플라스크에서, 350 ml의 염화메틸렌과 350 ml의 헥산의 혼합물 중에 100g(0.367mole)의 N-[3'-(3'-메틸-1'-펜틴일)]-3-메톡시이미노메틸-5-메틸벤즈아미드를 용해시켰다. 결과의 혼합물을 -50℃로 냉각시키고 차가운 염화메틸렌중 염소 용액(648g의 염화메틸렌 중 26g의 염소)를 매우 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 반응 혼합물을 -65℃에서 30분동안 교반하고 실온으로 서서히 승온시킨 다음 물(2 x 300 ml)로 세척하였다. 로타뱁 내에서 용매를 증발시켜 104.1g(82.6%)의 2-(3'-클로로-5'-메톡시이미노메틸페닐)-4-에틸-4-메틸-5-클로로메틸렌 옥사졸린 염화수소를 담황색 고체로 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 사용되었다.
(i) N-[3'-(1'-클로로-3'-메틸-2'-옥소펜탄)]-3-메톡시이미노메틸-5-클로로벤즈아미드의 제조
상기 단계에서 제조된 104.0g(0.303 mole)의 2-(3'-클로로-5'-메톡시이미노메틸페닐)-4-에틸-4-메틸-5-클로로메틸렌 옥사졸린 염화수소를 1000 ml의 테트라히드로푸란, 160 ml의 물, 및 36 ml의 진한 염산에 용해시키고, 혼합물을 55℃까지 승온시키고 그 온도에서 4시간 동안 교반시켰다. 비정제 반응 혼합물을 냉각시키고 얼음/물 슬러리(1000 ml)에 부은 다음 에틸 아세테이트(4 x 300 ml)로 추출하였다. 유기층들을 합하여 순차적으로 물(1 x 300 ml), 5% 수성 탄산수소나트륨(2 x 300 ml), 및 염수(1 x 300 ml)로 세척한 다음 건조시켰다. 로타뱁내에서 용매를 증발시켜 얻은 비정제 산물(104.3g)을 120 ml 의 뜨거운 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음 결과의 뜨거운 용액을 여과시킴에 의해 정제시켰다. 여과물에 240 ml의 헥산을 서서히 첨가하여 산출한 탁한 용액을 냉각-재결정화시켜 81.9g의 N-[3'-(1'-클로로-3'-메틸-2-옥소펜탄)]-3-메톡시이미노메틸-5-클로로벤즈아미드를 수득하였다.
실시예 4 : 3-(3'-에톡시이미노메틸벤즈아미도)-1,1-디클로로-3-메틸부탄-2-온;
실시예 5 : 3-(3'-메톡시이미노메틸벤즈아미도)-1,1-디클로로-3-메틸펜탄-2-온;
실시예 6 : 3-(3'-카르복시메틸메톡시이미노메틸벤즈아미도)-1,1-디클로로-3-메틸부탄-2-온; 및
실시예 11 : N-[3'-(1'1'-디클로로-3'-메틸-2'-옥소펜탄)]-3-메톡시아미노메틸-5-메틸벤즈아미드
실시에 4,5,6 및 11 의 화합물들은 각각 실시예 3,1, 7 및 12 의 화합물들의 합성에 관하여 전술한 공정들의 각각의 염화(chlorination) 단계들에서의 부산물들로서 분리되었다.
실시예 13 : N-[3'-(1'-티오시아노-3'-메틸-2'-옥소펜탄)]-ㄷ-메톡시이미노메틸벤즈아미드
아세톤(40 ml)내에서 실시예 1의 화합물, 즉, 1-3-(3'-메톡시이미노메틸벤즈아미도)-1-클로로-3-메틸펜탄-2-온(2.0g, 0.0064mole)을 티오시안산 칼륨(1.6g, 0.016 mole)과 함께 혼합하고, 결과의 혼합물을 질소 분위기하 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(150 ml)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 75 ml)로 추출하였다. 유기층들을 합하여 포화수성 염화암모늄(3 x 50 ml)으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 로토뱀 내에서 제거시켰다. 비정제 산물을 칼럼 크로마토그라피에 의해 정제시켜 560 mg의 N-[3'-(1'-티오시아노-3'-메틸-2'-옥소펜탄)]-3-메톡시이미노메틸벤즈아미드를 산출하였다.
실시예 14 : N-[3'-(1'-클로로-3'-메틸-2'-옥소펜탄)'-4-클로로-3-메톡시이미노메틸벤즈아미드
본화합물은 4-클로로-3-메틸벤조산을 출발물질로서 사용하여, 실시예 12의 화합물 제조에서와 근본적으로 동일한 합성 경로에 따라 제조되었다.
실시예 15 : N-[3'-(1'-클로로-3'-메틸-2'-옥소펜탄)]-3,5-디메톡시이미노메틸벤즈아미드
본 화합물은 3,5-디메틸벤조산을 출발물질로서 사용하여, 실시예 1의 화합물 제조에서와 근본적으로 동일한 합성 경로에 따라서 제조되었다.
실시예 16 : N-[3'-(1'-클로로-3'-메틸-2'-옥소펜탄)]-3-클로로-4-메톡시이미노메틸벤즈아미드
본화합물은 3-클로로-4-메틸벤조산을 출발물질로서 사용하여, 실시예 12의 화합물 제조에서와 근본적으로 동일한 합성 경로에 따라서 제조되었다.
실시예 17 :3-(3'-메톡시이미노메틸(메틸)벤즈아미도)-1-클로로-3-메틸펜탄-2-온
본화합물은 3-아세틸벤조산을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1의 화합물 제조에서와 근본적으로 동일한 합성 경로에 따라서 제조되었다.
실시예 18 : 3-(3'-히드록시이미노메틸벤즈아미도)-1-클로로-3-메틸부탄-2-온
본 화합물은 히드록시아민 염화수소를 출발물질로서 사용하여, 실시예 1의 화합물 제조에서와 근본적으로 동일한 합성 경로에 따라서 제조되었다.
실시예 19 :3-(4'-메톡시이미노메틸(메틸)벤즈아미도)-1-클로로-3-메틸펜탄-2-온
본화합물은 4-아세틸벤조산을 출발물질로서 사용하여 실시에 1의 화합물 제조에서와 근본적으로 동일한 합성 경로에 따라서 제조되었다.
실시예 20 : N-[3'-(1'-클로로-3'-메틸-2'-옥소펜탄)]-3,5-디클로로-4-메톡시이미노벤즈아미드
(a) 3,5-디클로로-4-메틸벤조산의 제조
반응온도를 10℃ 이하로 유지(얼음-수조 사용) 하면서, 염화메틸렌(1000ml) 중 p-톨루산(95.0g, 0.698 mole)의 용액에 염화알루미늄 (280.0g, 1.948 mole)을 여러부분으로 나누어 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때 (약 30분), 온도가 10℃ 이하로 유지되도록 하는 속도로 염소 가스를 버블링시켰다. 기체-액체 크로마토그라피에 의해 반응을 추적하였다. 약 4 시간후, 대부분의 출발 물질이 예상 화합물로 전환되었다. 결과의 혼합물을 얼음 및 진한 염산에 붓고 에틸 아세테이트로 여러번 추출하였다. 유기층들을 합하여 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 로타뱁 내에서 용매를 제거시켜 비정제 산물을 백색 고체로서 수득하였다. 아세톤/물 또는 에틸 아세테이트/헥산으로 부터의 재결정화를 통하여 소량의 불순물들이 포함된 3,5-디클로로-4-메틸벤조산(115.4g, 8a% 수율)을 수득하였다.
(b) 4-브로모메틸-3,5-디클로로벤조산의 제조
99g(0.48 mole)의 앞서 제조된 3,5-디클로로-4-메틸벤조산 및 0.5g(0.002 mole)의 관산화벤조일을 800 ml의 사염화탄소에 용해시키고 딘 스타크 장치를 사용하여 2시간 동안 환류 가열시켜 수분을 제거하였다. 온화한 환류로서 가열을 계속하고 94g(0.53 mole)의 N-브로모숙신아미드를 교반하면서 매 10-15 분마다 9.4g 씩 10번에 걸쳐 첨가하엿다. 첨가가 완료 되었을 때, 반응 혼합물을 30분 동안 더 환류가열시켰다. 그 시간의 종료시, 기체 크로마토그라피에 의한 분석은 3%의 출발 물질, 94%의 예상 산물, 및 나머지의 디브로모 유도체들과 기타 불순물들을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 결과의 유기 용액을 진한 티오황산나트륨(2 x 250 mole)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 47.2g의 유성 잔류물을 수득하였는데, 그것은 대부분 목적 화합물이었다. 고체 산출물은 숙신이미드로 오염된 4-브로모메틸-3,5-디클로로벤조산이었다. 고체를 1ℓ의 물속에서 1시간 동안 슬러리화시키고 여과 및 건조시켜 89.0g의 4-브로모메틸-3,5-디클로로벤조산을 추가로 산출하였다.
(c) 4-아세톡시메틸-3,5-디클로로멘조산의 제조
1리터들이 플라스크 내에서 앞서 제조된 브로모메틸 유도체(94g, 0.33mole)를 500 ml 의 빙아세트산중 112g(1.143 mole)의 아세트산 칼륨과 함께 섞고 3시간 동안 환류가열시켰다. 이 시점에서 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용액을 고체들로부터 분리시켰다. 아세트산 용액을 농축시키고 1ℓ의 물속에서 고체들과 함께 혼합하였다. 결과의 수성 용액을 에틸아세테이트(3 x 300 ml)로 추출하였다. 유기층들을 합하여 물(2 x 250 ml)및 이어서 염수(1 x 250 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 67.7g의 4-아세톡시메틸-3,5-디클로로벤조산을 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 사용되었다.
(d) 3,5-디클로로-4-히드록시메틸벤조산의 제조
1 리더들이 플라스크 내에서 17.2g(0.26 mole)의 85%를 KOH를 400 ml의 메탄올이 용해시키고 65℃로 가열하였다. 앞서 제조된 아세톡시메틸 유도체를 천천히 첨가하고 교반하면서 60℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 로타뱁 내에서 용매를 제거시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 에틸 에테르(2 x 250 ml)로 세척한 후 진한 염산으로 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과 분리한 후 건조시켜 52.5g(99% 순도)의 4-히드록시메틸-3,5-디클로로벤조산을 산출하였다.
(e) 4-포르밀-3,5-디클로로벤조산의 제조
1 리터들이 4구 둥근바닥 플라스크에 300 ml의 염화메틸렌을 넣고 -78℃로 냉각시켰다. 온도를 -70 ℃ 이하로 유지시키면서, 26.0g(0.20 mole)의 옥살릴 클로라이드를 천천히 첨가한 다음 25 ml의 염화메틸렌 중 35.4g(0.452 mole)의 무수 디메틸술폭시드를 방울방울 첨가하였다. 첨가 완료후, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반하고, 온도를 -65℃이하로 유지시키면서, 50.0g(0.226 mole)의 4-히드록시메틸-3,5-디클로로벤조산을 한번에 첨가한 다음 25ml의 염화메틸렌중 82.5g(0.817 mole)의 트리에틸아민을 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온까지 승온시키고 90분 동안 교반시키고, 2% 수성 수산화나트륨(3 x 300 ml)으로 세척하였다. 염기성 층들을 합하여 헥산(2 x 250 ml)으로 세척하고 진한 염산으로 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트 (4 x 200 ml)로 추출하였다. 유기층들을 합하여 물(1x 500ml)로 세척한 다음 염수(1x 300 ml)로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 로타뱁 내에서 용매를 제거시키고, 결과 산출된 오일 산출물을 헥산과 함께 분쇄처리하고 여과시켜 39.6g (80% 순도)의 4-포르밀-3,5-디클로로벤조산을 갈색 고체로서 수득하였다.
(f) 4-포르밀-3,5-디클로로벤조일 클로라이드의 제조
톨루엔(100 ml)중 4-포르밀-3,5-디클로로벤조산(15.0g, 0.06 mole), 티오닐 클로라이드(12.1g, 0.107 mole), 및 디메틸포름아미드(5 ml)의 혼합물을 70℃까지 서서히 슨온시키고 그 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 로타뱁내에서 톨루연을 제거시켜 16.5g의 4-포르밀-3,5-디클르로벤조일 클로라이드를 산출하였으며, 이는 다음 단계에서 사용되었다.
(g) N-[3'-(3'-메틸-1'-펜틴일)]-4-포르밀-3,5-디클로로벤즈아미드의 제조
150 ml의 에틸 에테르 중 11.4g (0.18 mole)의 3-메틸-1-펜틴-3-아미노히드로클로라이드의 현탁액에 72g(0.18 mole)의 10% 수성 수산화나트륨을 5-10℃에서 교반하면서 첨가하였다. 첨가 완료된 때, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 승온시키고 16.5g(0.0695 mole)의 4-포르밀-3,5-디클로로벤조일크로로이드를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 200 ml의물에 붓고 에틸 에테르 (3 x 200 ml)로 추출하였다. 유기층들을 합하여 물 (2× 200 ml), 이어서 염수(1× 200 ml)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시켜, 4-히드록시메틸-3,5-디클로로벤즈아미드로 오염된 목적 화합물을 산출하였다. 무수물의 일부를 칼럼 크로마토그라피(실리카겔/ 에틸아세테이트-헥산(10:1)의 혼합물)에 의하여 정제시켜 9.7g의 N-[3'-(3'-메틸-1'-펜틴일)]-4-포르밀-3,5-디클로로벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
(h) N-[3'-(3'-메틸-1'-펜틴일)]-4-메톡시이미노-3,5-디클로로벤즈아미드의 제조
50 ml의 염화에틸렌 중 3.3g(0.011 mole)의 N-[3'-(3'-메틸-1'-펜틴일)]-4-포르밀-3,5-디클로로벤즈아미드에 1.29g(0.015 mole)의 메톡시아민 염화수소 및 2.2ml(0.0015 mole)의 트리에틸아민을 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 침전이 즉시 형성되었다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ml)에 부은 다음 에틸 에테르(3 x 25 ml)로 추출하였다. 유기층들을 합하여 물(2x 30 ml)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 용매를 증발시켜 3.0g의 N-[3'-(3'-메틸-1'-펜틴일)]-4-메톡시아미노-3,5-디클로로벤즈아미드를 백색 고체로서 산출하였다.
(i) 2-(3',5'-디클로로-4'-메톡시이미노메틸펜틸)-4-에틸-4-메틸-4-클로로메틸렌 옥사졸린 염화수소이 제조
기계교반기, 온도계 및 10 ml 첨가 깔대기가 구비된 250ml들이 3구 둥근바닥 플라스크에, 2.0g(0.0061mole)의 N-[3'-(3'-메틸-1'-펜틴일)]-4-메톡시이미노-3,5-디클로로벤즈아미드를 100 ml의 염화메틸렌에 용해시켰다. 결과의 혼합물을 -50℃로 냉각시키고 염화메틸렌중 염소 용액(4.151ml, 1.48M)을 매우 천천히 첨가하였다. 첨가완료후, 반응 혼합물을 -65℃에서 30분 동안 교반시켰다. 로타뱁 내에서 용매를 증발시켜 2-(3',5'-디클로로-4'-메톡시이미노메틸페닐)-4-에틸-4-메틸-5-클로로메틸렌 옥사졸린 염화수소를 담황색 교체로서 산출하였으며, 이는 다음 단계에서 사용되었다.
(j) N-[3'-(1'-클로로-3'-메틸-2'-옥소펜탄)]-3,5-디클로로-4-메톡시이미노벤즈아미드의 제조
전단계에서 제조된 2.0g의 2-(3,5-디클로로-4-메톡시이미노페닐)-4-에틸-4-메틸-4-클로로메틸렌 옥사졸린 염화수소를 100 ml의 메탄올,10 ml의 물, 및 5ml의 진한 염산의 혼합물에 용해시키고 55℃로 가열하고, 그 온도에서 4시간 종안 교반시켰다. 비정제 반응 혼합물을 얼음/물 혼합물에 붓고, 포화 수성 탄산수소나트륨으로 중화시킨 다음 염화케틸렌(4x 50 ml)으로 추출하였다. 유기층들을 합하여 염수로 세척한 다음 건조시켰다. 로타뱁 내에서 용매를 증발시켜 2.0g의 비정제 산물을 산출하고, 그것을 칼럼크로마토그래피에 의해 정체시켜 350 mg의 N-[3'-(1'-클로로-3'-메틸-2'-옥소펜탄)]-3,5-디클로로-4-메톡시이미노벤즈아미드를 수득하였다.
상기 실시에 1-20의 화합물들에 관한 치환기들이 하기 도표 1에 표기되어 있으며 각 화합물의 NMR 데이타는 하기 도표 2에 표기되어 있다.
[도표 1]
[도표 2]
[실시예 21]
실시예 1-20의 화합물들이 살균활성 및 식물독성(Phytotoxicity)에 대하여 생체외(in vitro)시험 되었다.
A. 화합물들이 피티움 울티뭄(Pythium ultimum), 보트리티스 시네레아(Botrytis cinerea) 및 벤투리아 이나에쿠알리스(Venturia inaequalis)에 관하여 살균활성에 대해 생체외 시험되었다.
피티움 울티뭄에 관한 균독성(Fungitoxicity) 분석
시험 화합물의 희석 시리즈가 디메틸술폭시드내에서 제조되었으며, 시험 화합물의 소망 농도들이 제공되도록, 9cm 직경 페트리 접시들내에서 0.1ml의 각 희석액이 19.9ml의 액체 아스파라긴-수크로오스 육즙(YSB, 디.시.어뮌 및 케이. 캐츠넬슨, 1971, Can. J. Microbiol. 7, 15)에 첨가되었다. 각각의 페트리 접시는 감자 덱스트로오스 한천상에서 생장된 피티움 울티뭄 배양균의 생장 에지로부터 취하여진 7mm 직경의 균사 플러그(mycelial plug)로 접종되었다. 60 rpm으로 회전 교반기 상에서 교반하 25℃에서 48시간 동안 생장후 균사 건조중량에서의 증가가 측정되었다. EC 50 값들이 선량 반응 곡선들(dose response curves)로 부터 계산되었다. 여기서, "EC50"이란 용어는 시험 화합물이 결핍된 대조표준과 비교시 50% 까지 생장을 억제하는데 요구되는 시험 화합물의 농도를 의미한다.
보트리티스 시네레아에 관한 균독성 분석
시험 화합물의 희석 시리즈가 디메틸술폭시드 내에서 제조되었으며, 시험 화합물의 소망 농도들이 제공되도록 124 ul의 각 희석액이 25ml의 용융 감자 덱스트로오스 한천에 첨가되었다. 혼합물들은 9cm 직경의 페트리 접시들내에 즉시 부어졌다. 각 처리에 대해 두개의 복제 페트리 접시들이 사용되었다. 각각의 접시는 감자 텍스트로오스 한천 상에서 5일 생장된 비. 시네레아 배양균의 생장 에지로부터 취하여진 7mm 직경 균사 플러그로 접종되었다. 접시들은 25℃에서 48시간 동안 배양된 다음, 군체(colony) 직경들이 측정되었으며, 선량반응곡선들로부터 EC, 50 값들이 계산되었다.
벤투리아 이나에쿠알리스에 관한 균독성 분석
시험 화합물들은 1mg/ml로 디메틸술폭시드내에 용해되었으며, 50 ppm 용액들이 제공되도록, 50 ul의 혼합물이 950 ul의 이스트 추출물-덱스트로 오스 배양액(YED, 0.4% 이스트 추출물, 2% 덱스트로오스)에 첨가되었다. 최소억제농도(MIC: Minimum Inhibitory Concentration) 값들이 앞서 제조된 YED 배양액 중 50 ppm 용액들(100 ul)의 2배 연속 희석액들을 사용한 마이크로티터 분ㅎ석(microtiter assay)을 이용하여 측정되었다. 접종원은 2.5 x 105포자들/ml로서 YED 배양액 중 브이, 이네아쿠알리스의 포자 현탁액으로 구성되었다. 마이크로티터 플레이트들의 각 정(well)은 100ul의 접종원으로 접종되었으며, 플레이트들은 MIC 값들의 측정 전에 25℃에서 7일 동안 배양되었다.
앞서 거명된 균들에 관한 살균활성에 대한 시험 결과들이 각각 Pythium EC 50 (ppm), Botrytis EC 50(ppm) 및 Venturia EC50 (ppm)으로서 하기 도표 3에 표시되어 있다.
B. 화합물들이 담배 뿌리 신장 분석에서의 식물독성에 대해 생체외 시험되었다.
식물 독성에 관한 담배뿌리 분석(Tabacco Root Assay for Phytotoxicity)
시험 화합물의 희석 시리즈가 디메탈술폭시드 내에서 제조되었으며, 시험 화합물의 소망 농도들이 제공되도록, 20ul의 각 희석액이 20 ml의 용융 자양분 배양액 (무라시게 및 스쿠므 염기초, 2% 수크로오스 및 1% 한천으로 구성)에 첨가되었다. 혼합물들은 즉시 9cm 직경 페트리 접시들에 부어졌다. 표면-살균된 담배 종자들이 각각의 접시에 놓여지고 (접시당 20종자들) 플레이트들은 16시간 광주기(photoperiod)를 사용하여 27℃ 배양기내에서 수직 위치로 배양되었다. 7일 후, 평균 뿌리 길이들이 계산되고, 선량 반응 곡선들로부터 EC 50 값들이 측정되었다. 담배뿌리 분석 결과들도 하기 도표 3에 Tob. EC50 (ppm)으로서 표기되어 있다.
[도표 3]
[실시예 22]
실시예 9 및 12의 화합물들이 상이한 투여율들의 범위에 걸쳐 다양한 균들에 관한 살균 활성에 대해 마이크로티터 플레이트 분석으로 시험되었다. 시험에 사용된 유기물들은 피티움 울티뭄(PYU), 피토프토라 카프리치(PHY), 피리쿨라리아 오리자에(PIR), 보트리티스 시네레아(BOC), 푸사리움 로세움(FUS), 리족토니아 솔라니(RHI), 세르코스포라 베티콜라(CER), 콜레토트리쿰 라게나리움(COL), 모닐리니아 프룩티콜라(MON), 및 슈우도케르코스폴레라 헤르포트리코이데스(PHS) 이었다.
모든 균들은 감자 덱스트로오스 한천 접시들 상에 옮겨지고 유지되었다. 접종원 제조를 위하여, PYU 및 PHY는 아스파라긴-수크로오스 육즙(ASB)내에서 교반 생장되었고 PUS 및 RHI는 이스트 추출물-첵스트로오스 육즙(YDB)내에서 생장되었다. 생장 2일 후 배양균들은 신선한 ASB(PYU 및 PHY) 또는 YDB(FUS 및 RHI)내에서 균질화 및 희석되었다. PIR, BOC, COL, MON, CER 및 PSH의 접종원은 PDA 및 YDB 상에서 생장된 배양균들의 표면으로 부터 분생자를 긁어냄에 의해 제조되었다. 분생자 현탁액들(conidial suspensions)은 어떠한 균사덩어리들을 분리하기 위하여 이중 치즈클로드(cheesecloth)층들을 통하여 걸려졌다. 다양한 접종원 체제들이 175 ul 분량(aliquots)으로서 96-정 마이크로티터 플레이트틀(96-well microtiter plates)의 정들(wells)에 첨가되었는데, 처리당 두개의 복제 정들이 사용되었다. 시험 화합물들이 10 mg/ml의 농도로서 아세톤/메탄올(1:1)에 용해된 다음, 200 ppm 용액들이 제공되도록, 5 ul의 상기 용액이 245 ul 살균수에 첨가되었다. 25 ppm의 농도가 제공되도록 각 용액의 분액(25 ul)이 마이크로티터 플레이트들내의 접종원에 첨가되었다. 마이크로티터 플레이트들은 실온에서 3일 동안 배양되었으며 균생장이 시험화합물-비함유 대조표준 정들과의 비교에 의한 % 구제(% control)로서 기록 되었다. 시험결과들(균생장의 % 억제로서 표현)이 다음 도표 4에 표기되어 있다.
[도표 4]
[실시에 23]
다음에 설명되는 절차들에 따라서, 실시예 12의 화합물이 피토프토라 인페스틴스, 슈우도페로노스포라 쿠벤시스, 피리쿨라리아 오리자에, 플라스모파라비티콜라, 보트리티스 시네레아, 세르코스포라 아라키디콜라 및 벤투리아 이네아쿠알리스에 관한 살균 활성에 대해 시험되었다.
[토아토 후기 마름병(TLB)]
1-2 주 생장된 피토프토라 인페스탄스(Phytophthora infdstans)의 배양균들이 V8 주스 배양기에서 유지되었다. 포자 현탁액들이 약 2주 자란 토마토 종자들을 접종시키는데 사용되었다. 살균제 처리된 잎에 포자들을 적용시키는데 데빌비스(Devilbiss) 분무기가 사용되었다. 작물들은 전염을 위해 습한 캐비넷 내에서 24시간 동안 유지된 다음 질병 발생을 위해 조절된 온도의 실내에 놓여졌다. 각각의 시험에서 비교 목적으로 적당한 대조표준들이 포함되었다. 질병 평가는 접종 6일 후 행하여 졌으며 "% 질병구제" (percent disease control), 즉, 비처리(no treatment)와 비교된 시험 화합물의 상대적 효율로서 기록되었으며, "100% 질병구제"는 질병이 없게 된 작물들이 관찰되었음을 가리킨다.
토마토 후기 마름병 -치료(TLC)
병원체 접종 2일 후 시험 화합물이 작물들에 적용된 것을 제외하고는 상기 "토마토 후기 마름병"의 섹션에서 설명된 것과 동일한 과정을 사용하여, 시험 화합물의 치료 성질들이 평가되었다.
[오이 노균병(CDM)]
슈우도페로노스포라 쿠벤시스(Pseudoperonospora cubensis)의 배양균들이 부쉬 챔피온(Bush Champion) 오이들 상에서 유지되었다. 접종원을 얻기 위하여 잎들을 씻어냄에 의하여 포자 현탁액들이 수득되었다. 오이들의 저부 잎들에 포자 현탁액을 적용하는데 대빌비스 분무기가 사용되었다. 접종후, 작물들은 24시간 동안 습한 캐비넷 내에서 유지된 다음 온도 조절된 실내에 놓여졌다. 접종 7일 후 질병 평가가 행하여졌으며 % 질병구체로서 기록되었다.
[포도 노균병(GDM)]
플라스모파라 비티콜라(Plasmopara viticola)의 배양균들이 조직 배양으로부터 유도된 포도 종자들 상에서 유지되었다. 소망 농도의 포자들을 얻기 위하여 포자 곰팡이를 가진 잎들이 물로 헹구어졌다. 포도 작물들의 저부 잎들에 포자 현탁액을 적용하는데 데빌비스 분무기가 사용되었다. 작물들은 24 시간동안 습한 캐비넷 내에서 유지된 다음 평가전 7-8일 동안 온도 조절된 실내에 놓여졌다. 비교를 위하여 적당한 표준들 및 대조표준들이 포함되었으며 질병 평가는 % 질병구제로서 기록되었다.
[포도 노균병-치료(GDC)]
병원체 접종 2일 후 시험 화합물이 작물들에 적용된 것을 제외하고는 상기 "포도 노균병"에서 설명된 것과 동일한 절차를 사용하여, 시험 화합물의 치료 성질들이 평가되었다.
[토마토 상의 보트리티스 회색 곰팡이(BOT)]
보트리티스 세네레아(Botrytis Cinerea)의 여러 변종들이 시험 목적을 위해 PDA 상에서 유지되었다. 작물들을 접종시키는데 최소한 두가지의 포자 현탁액들이 사용되었다. 포자화 배양균들로부터 포자들을 씻어내는데 덱스트 로오스 용액이 사용되었다. 합쳐진 포자 현탁액은 데빌비스 분무기로 적용되었다. 접종 후, 작물들은 100% 상대 습도의 온도 조절된 실내에 5-7일간 놓여졌다. 적당한 비분무 대조표준들 및 표준들이 비교 목적을 위해 사용되었으며 질병 평가는 % 질병 구제로서 기록되었다.
[땅콩 세르코스포라(PC)]
초기 잎 스폿 병원체 세프코스포라 아라키디콜라(Cercospora arachidicola), 완숙 단계 마이코스파에렐라 아라키디스(Mycosphaerella arachidis)의 접종원이 PDA 상에서 배양되었다. 100 ml 당 1 방울 비율로 계면활성제를 함유하는 물을 사용하여 씻어냄에 의해 포자들이 수득되었다. 3주 자란 땅공 작물들을 접종시키는데 1ml당 100,000포자들의 농도가 사용되었다. 접종된 작물들은 100% 상대 습도의 습한 캐비넷 내에 72 시간 동안 놓여진 다음 28℃ 낮 온도 및 24℃ 밤온도의 실내에 놓여졌다. 실내에는 균 배양 동안 90-95% 상대 습도가 유지되도록 간헐적인 물분무가 제공되었다. 접종 16일 후 질병 평가가 행하여졌으며 % 질병 구제로서 기록되었다.
[사과 반점병(AS)]
벤투리아 이네아쿠랑리스(Venturia ineaqualis)의 국지적으로 수집된 분리체들(isolates)이 PDA 상에서 배양되었다. 포자화 접시들의 표면을 씻어냄에 의하여 포자 농축물들이 수득되었다. 2-3 주 자란 사과 종자들이 포자 현탁액으로 접종된 다음 간헐적 물분무와 함께 높은 상대습도로 유지되는 온도 조절된 실내에 놓여졌다. 접종 14일 후 질병 평가가 행하여졌으며 % 질병구제로서 기록되었다.
[벼도열병(RB)]
잎들 상에 접종원의 균일한 필름이 관찰될 때까지 에어브러쉬를 이용하여 잎들 및 줄기들에 분무함에 의하여 나토(Nato) 벼작물을 접종시키는데 피리쿨라리아 오리자에(Piricularia oryzae: ml 당 약 20,000 분생자)가 사용되었다. 접종된 작물들은 습한 환경(약 24℃ -약 30℃, 75℉-85℉)에서 24시간 동안 배양된 다음, 온실 환경(약 21 ℃- 24℃, 70℉-75℉)에 놓여졌다. 접종 7-8일 후, % 질병구제가 평가되었다.
[밀희가루병(WPM)]
약 18- 24℃(65 - 75℉)로 온도 조절된 실내에서 에리시페 그라미니스(에프. 에스피. 트리티시)가 페놀(Pennol) 밀 종자들 상에서 배양되었다. 살균제가 미리 분무되어진 페놀 밀종자들상으로 상기 배양작물들로부터의 곰팡이 포자들이 교반 접종되었다. 접종된 종자들은 약 18-24℃(65-75℉)로 온도 조절된 실내에서 유지되었다. 접종 8-10일 후 % 질병구제가 평가되었다.
앞서 검토된 식물병리학적 균들에 대한 실시예 12의 화합물의 살균 활성이 300g/Ha의 적용율에서의 % 질병구제로서 하기 도표 5에 표기되어 있다.
[도표 5]
[실시예 24]
2200g/Ha 비율의 분무로서 화합물들이 오이, 토마토, 콩, 상치, 및 딸기 작물들에 적용시키메 의하여 실시예 1 및 12 의 화합물들이 식물 독성에 관하여 생체내(in vivo) 시험되었다. 작물들은 화합물들의 분무적용 7일 후 평가되었다. 식물독성 성적들이 하기 도표 6에 표기되어 있다. "+"표시는 시험 화합물이 없는 용매 혼합물(아세톤/물/메탄올)이 적용된 대죠표준과 비교시 작물 생장 규제효과(plant growth regulatory effect)가 있음을 가리키고, "0" 표시는 명백한 효과가 없음을 가리킨다. 각 성적은 세개의 복제 식물들(replicate plants)에 대한 모우드 값을 나타낸다.
[도표 6]

Claims (30)

  1. 다음 일반식의 화합물 및 농경학적으로 수용되는 그의 염들,
    상기 식에서,
    R1과 R2는 각각 H, (C1-C4)알킬, (C2-C6)알켄일 또는 (C2-C6)알킨일이고;
    R3, R4및 R5는 각각 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일 또는 CR6= NOR7이되, R3, R4및 R5중 최소한 하나는 CR6= NOR7이며; R6는 (C1-C4)알킨, (C2-C6)알켄일 또는 (C2-C6)알킨일이고; R7은 H, (C1-C4)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일 또는 (C1-C4) 알킬카르보닐옥시 (C1-C4)알킬이며;
    X와 Y는 각각 H, 할로, 시아노, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 또는 (C1-C4)알킬술포닐옥시이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1과 R2는 각각 (C1-C4)알킬이고,
    R3는 CR6= NOR7이고, R4는 H, (C1-C4)알킬 또는 할로이고,
    R5는 각각 H, (C1-C4)알킬, 할로 또는 CR6= NOR7이고, R5는 H 또는 (C1-C4)알킬이고, R7은 H, (C1-C4)알킬 또는 (C2-C6)알킬카르보닐옥시(C1-C4)알킬이고, X는 클로로 또는 티오시아나토이며, Y는 H 또는 클로로인 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, Y가 H인 화합물.
  4. 제 2항에 있어서, R1은 에틸이고, R2는 메틸이고, R3는 CR6= NOR7이고, R4및 R5는 각각 H, 메틸, 클로로이고, R5는 H 또는 메틸이고, R7은 H, 메틸 또는 에틸이고, X는 클로로이고, Y는 H 또는 클로로인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, Y가 H인 화합물.
  6. 제 4항에 있어서, R4는 H이고 R5는 클로로 또는 메틸인 화합물.
  7. 제4항에 있어서, R6는 H 이고 R7은 메틸인 화합물.
  8. 제 4항에 있어서, R1은 에틸이고, R2는 메틸이고, R3는 CR6= NOR7이고, R4는 H이고, R5는 각각 H, CH3또는 클로로이고, R5는 H 이고, R7은 메틸이고, X는 클로로이며 Y는 H인 화합물.
  9. 제 2항에 있어서, R1은 에틸이고, R2는 메틸이고,
    R4는 CR6= NOR7이고, R3와 R5는 각각 H 또는 클로로이고,
    R5는 H 또는 메틸이고, R7은 메틸이고, X는 클로로이며,
    Y는 H인 화합물.
  10. 제 2항에 있어서, R1은 에틸이고, R2는 메틸이고,
    R3와 R5는 각각 CR6= NOR7이고, R4는 H이고, R5는 H이고,
    R7은 메틸이고, X는 클로로이며 Y는 H인 화합물.
  11. 농경학적으로 수용되는 매체 및 살균 유효량의 청구 범위 제 1항의 화합물을 함유하는 살균 조성물.
  12. 농경학적으로 수용되는 매체 및 살균 유효량의 청구 범위 제 2항의 화합물을 함유하는 살균 조성물.
  13. 농경학적으로 수용되는 매체 및 살균 유효량의 청구 범위 제 3항의 화합물을 함유하는 살균 조성물.
  14. 농경학적으로 수용되는 매체 및 살균 유효량의 청구 범위 제 4항의 화합물을 함유하는 살균 조성물.
  15. 농경학적으로 수용되는 매체 및 살균 유효량의 청구 범위 제 5항의 화합물을 함유하는 살균 조성물.
  16. 농경학적으로 수용되는 매체 및 살균 유효량의 청구 범위 제 6항의 화합물을 함유하는 살균 조성물.
  17. 농경학적으로 수용되는 매체 및 살균 유효량의 청구 범위 제 7항의 화합물을 함유하는 살균 조성물.
  18. 농경학적으로 수용되는 매체 및 살균 유효량의 청구 범위 제 8항의 화합물을 함유하는 살균 조성물.
  19. 농경학적으로 수용되는 매체 및 살균 유효량의 청구 범위 제 9항의 화합물을 함유하는 살균 조성물.
  20. 농경학적으로 수용되는 매체 및 살균 유효량의 청구 범위 제 10항의 화합물을 함유하는 살균 조성물.
  21. 작물 잎, 작물 종자 또는 그의 생장 배양기에 살균 유효량의 청구 범위 제 1항에 화합물을 적용함을 특징으로 하는, 식물 병리학적 균들의 구제방법.
  22. 작물 잎, 작물 종자 또는 그의 생장 배양기에 살균 유효량의 청구 범위 제 2항에 화합물을 적용함을 특징으로 하는, 식물 병리학적 균들의 구제방법.
  23. 작물 잎, 작물 종자 또는 그의 생장 배양기에 살균 유효량의 청구 범위 제 3 항에 화합물을 적용함을 특징으로 하는, 식물 병리학적 균들의 구제방법.
  24. 작물 잎, 작물 종자 또는 그의 생장 배양기에 살균 유효량의 청구 범위 제 4 항에 화합물을 적용함을 특징으로 하는, 식물 병리학적 균들의 구제방법.
  25. 작물 잎, 작물 종자 또는 그의 생장 배양기에 살균 유효량의 청구 범위 제 5 항에 화합물을 적용함을 특징으로 하는, 식물 병리학적 균들의 구제방법.
  26. 작물 잎, 작물 종자 또는 그의 생장 배양기에 살균 유효량의 청구 범위 제 6 항에 화합물을 적용함을 특징으로 하는, 식물 병리학적 균들의 구제방법.
  27. 작물 잎, 작물 종자 또는 그의 생장 배양기에 살균 유효량의 청구 범위 제 7 항에 화합물을 적용함을 특징으로 하는, 식물 병리학적 균들의 구제방법.
  28. 작물 잎, 작물 종자 또는 그의 생장 배양기에 살균 유효량의 청구 범위 제 8 항에 화합물을 적용함을 특징으로 하는, 식물 병리학적 균들의 구제방법.
  29. 작물 잎, 작물 종자 또는 그의 생장 배양기에 살균 유효량의 청구 범위 제 9 항에 화합물을 적용함을 특징으로 하는, 식물 병리학적 균들의 구제방법.
  30. 작물 잎, 작물 종자 또는 그의 생장 배양기에 살균 유효량의 청구 범위 제 10 항에 화합물을 적용함을 특징으로 하는, 식물 병리학적 균들의 구제방법.
KR1019930016608A 1992-12-18 1993-08-25 N-아세토닐벤즈아미드 화합물들 및 살균제로서의 그 용법 KR100275078B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US993,158 1992-12-18
US07/993,158 US5254584A (en) 1992-12-18 1992-12-18 N-acetonylbenzamides and their use as fungicides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR940014307A KR940014307A (ko) 1994-07-18
KR100275078B1 true KR100275078B1 (ko) 2000-12-15

Family

ID=25539165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019930016608A KR100275078B1 (ko) 1992-12-18 1993-08-25 N-아세토닐벤즈아미드 화합물들 및 살균제로서의 그 용법

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5254584A (ko)
EP (1) EP0604019B1 (ko)
JP (1) JP3307464B2 (ko)
KR (1) KR100275078B1 (ko)
CN (1) CN1037602C (ko)
AT (1) ATE137740T1 (ko)
AU (1) AU671682B2 (ko)
BR (1) BR9303439A (ko)
CA (1) CA2104339C (ko)
DE (1) DE69302564T2 (ko)
DK (1) DK0604019T3 (ko)
ES (1) ES2086885T3 (ko)
GR (1) GR3019873T3 (ko)
HK (1) HK161096A (ko)
HU (1) HU217923B (ko)
IL (1) IL107718A0 (ko)
MX (1) MX9304919A (ko)
NZ (1) NZ250261A (ko)
TR (1) TR28897A (ko)
TW (1) TW242105B (ko)
ZA (1) ZA939152B (ko)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5304572A (en) * 1992-12-01 1994-04-19 Rohm And Haas Company N-acetonylbenzamides and their use as fungicides
IL120970A (en) * 1996-06-28 2001-05-20 Rohm & Haas Acetonylbenzamides, or nicotinamides, their preparations and fungicides containing them
AU752523B2 (en) * 1996-06-28 2002-09-19 Dow Agrosciences Llc N-acetonylbenzamide fungicides
EP0815727B1 (en) * 1996-06-28 2000-08-16 Rohm And Haas Company Use of N-acetonylbenzamides for controlling resistant fungi
AU725406B2 (en) * 1996-06-28 2000-10-12 It Technologies Services, S.A. Fungicidally active N-acetonylbenzamide compounds
US5874466A (en) * 1996-06-28 1999-02-23 Rohm And Haas Company Process for the manufacture of acetonylbenzamides
AU3759697A (en) * 1996-10-01 1998-04-09 Rohm And Haas Company Process for amines
IL121789A (en) * 1996-10-03 2001-06-14 Rohm & Haas A medicinal product for inhibiting mammalian cell tumors
US6500405B1 (en) 1996-11-14 2002-12-31 Dow Agrosciences Llc Use of certain amides as probes for detection of antitubulin activity and resistance monitoring
CA2233792C (en) * 1997-04-15 2003-10-28 Randall Wayne Stephens Process to chloroketones using oxazolines
ZA983331B (en) * 1997-05-01 1998-10-27 Allegheny University Of The He Method for treating protozoal infections
EP0880893A1 (en) * 1997-05-29 1998-12-02 Rohm And Haas Company Method for controlling algae
US5783736A (en) * 1997-09-26 1998-07-21 Rohm And Haas Company Process for amines
EP1247448B1 (en) * 1998-01-27 2003-12-10 Dow AgroSciences LLC Fungicidal composition containing an N-Acetonylbenzamide and fluazinam
US6087535A (en) * 1998-03-16 2000-07-11 Rohm And Haas Company Process for chloroalkynes and alkynyl amines
US6057365A (en) * 1998-12-22 2000-05-02 Rohm And Haas Company Fungicidal compositions containing N-acetonylbenzamides
DE10347090A1 (de) 2003-10-10 2005-05-04 Bayer Cropscience Ag Synergistische fungizide Wirkstoffkombinationen
DE10349501A1 (de) 2003-10-23 2005-05-25 Bayer Cropscience Ag Synergistische fungizide Wirkstoffkombinationen
DE102004049761A1 (de) 2004-10-12 2006-04-13 Bayer Cropscience Ag Fungizide Wirkstoffkombinationen
DE102005015677A1 (de) 2005-04-06 2006-10-12 Bayer Cropscience Ag Synergistische fungizide Wirkstoffkombinationen
DE102005026482A1 (de) 2005-06-09 2006-12-14 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen
CA2916460C (en) 2005-06-09 2017-10-03 Klaus Stenzel Combinations comprising prothioconazole and gulfosinate
DE102006023263A1 (de) * 2006-05-18 2007-11-22 Bayer Cropscience Ag Synergistische Wirkstoffkombinationen
DE102007045920B4 (de) 2007-09-26 2018-07-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Synergistische Wirkstoffkombinationen
KR101647703B1 (ko) 2009-03-25 2016-08-11 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 상승적 활성 성분 배합물
JP5642786B2 (ja) 2009-07-16 2014-12-17 バイエル・クロップサイエンス・アーゲーＢａｙｅｒ Ｃｒｏｐｓｃｉｅｎｃｅ Ａｇ フェニルトリアゾール類を含む相乗的活性化合物組み合わせ
KR102657259B1 (ko) * 2015-04-17 2024-04-16 코르테바 애그리사이언스 엘엘씨 살충 유용성을 갖는 분자, 및 그와 관련된 중간체, 조성물 및 방법
EP2910126A1 (en) 2015-05-05 2015-08-26 Bayer CropScience AG Active compound combinations having insecticidal properties
CN106565625B (zh) * 2016-11-04 2018-01-30 杭州励德生物科技有限公司 一种抗血小板减少症新药Lusutrombopag中间体的制备方法
CN107382738B (zh) * 2017-07-21 2019-04-23 南通嘉禾化工有限公司 一种制备烷基炔胺的方法
CN108047025B (zh) * 2017-12-29 2020-08-04 珠海奥博凯生物医药技术有限公司 一种3-醛基-5-甲基苯甲酸的制备方法
JP2023513624A (ja) 2020-02-18 2023-03-31 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 殺有害生物剤としてのヘテロアリール－トリアゾール化合物
CN111253272B (zh) * 2020-03-12 2022-11-29 大连凯飞化学股份有限公司 一种制备苯甲酰胺类化合物的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3661991A (en) * 1969-05-29 1972-05-09 Rohm & Haas N-(1,1-dialkyl-3-chloroacetonyl) benzamides
US3751239A (en) * 1969-05-29 1973-08-07 Rohm & Haas Herbicidal compositions containing n-(1,1-dialkyl-3-chloroacetonyl) benzamides
DE3004871A1 (de) * 1980-02-09 1981-08-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Halogenalkylamide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als gegenmittel zum schutz von kulturpflanzen vor schaedigungen durch herbizide
US4822902A (en) * 1984-07-26 1989-04-18 Rohm And Haas Company N-acetonylbenzamides and their use as fungicides
US4863940A (en) * 1984-07-26 1989-09-05 Rohm And Haas N-acetonyl-substituted amides and phytopathogenic fungicidal use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HU9303651D0 (en) 1994-04-28
JPH06211765A (ja) 1994-08-02
IL107718A0 (en) 1994-02-27
DE69302564T2 (de) 1997-01-09
ES2086885T3 (es) 1996-07-01
CN1117961A (zh) 1996-03-06
CN1037602C (zh) 1998-03-04
ZA939152B (en) 1994-06-20
ATE137740T1 (de) 1996-05-15
AU5189993A (en) 1994-06-30
KR940014307A (ko) 1994-07-18
TR28897A (tr) 1997-08-04
JP3307464B2 (ja) 2002-07-24
EP0604019A1 (en) 1994-06-29
CA2104339A1 (en) 1994-06-19
EP0604019B1 (en) 1996-05-08
NZ250261A (en) 1995-08-28
DK0604019T3 (da) 1996-06-10
DE69302564D1 (de) 1996-06-13
MX9304919A (es) 1994-08-31
HU217923B (hu) 2000-05-28
TW242105B (ko) 1995-03-01
CA2104339C (en) 2004-09-14
BR9303439A (pt) 1994-06-28
HK161096A (en) 1996-09-06
HUT66438A (en) 1994-11-28
GR3019873T3 (en) 1996-08-31
US5254584A (en) 1993-10-19
AU671682B2 (en) 1996-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100275078B1 (ko) N-아세토닐벤즈아미드 화합물들 및 살균제로서의 그 용법
US5304572A (en) N-acetonylbenzamides and their use as fungicides
EP0059536B1 (en) Amide derivatives, processes for preparing them, their use as fungicides and pesticidal compositions containing them
EP0173453B1 (en) Substituted n-acetonylbenzamides and their use as fungicides
EP0170498B1 (en) N-acetonyl-substituted-amides, compositions containing them and their use in combating fungi
EP0230773B1 (en) Dipropargyloxybenzene compounds and their production
US4728665A (en) Benzoylaminomethylpyrazoles and furans, composition containing them, and fungicidal method of using them
US4287210A (en) Microbicidal meta oxy- and thio-substituted phenylanilines
US4297364A (en) α-Azolyl-α-phenylacetic acid derivatives
CA1206969A (en) 2-aryl-2-1-h-azoyl(alkyl)-gamma-butyrolactones
EP0149324B1 (en) Biologically active amide derivatives
KR960007165B1 (ko) 아졸릴 유도체
US5151447A (en) S-substituted beta-thioacrylamide biocides and fungicides
US5344978A (en) N-acetonyl-substituted-naphthyl-amides
US5021454A (en) Benzoylaminoalkanoic acids and esters
US4372972A (en) N-Substituted alkynyl anilines
CA1339862C (en) Optically active cyclopropanecarboxamides
US4359471A (en) 2-(N-Aryl,N-1,2,3-thiadiazolylcarbonyl)-aminobutyro-lactones, their preparation, fungicidal agents containing these compounds, and their use as fungicides
US4246279A (en) Novel dichloromaleic acid diamide derivatives and their use as fungicides
KR100295818B1 (ko) 1-아미노피롤리딘유도체및이를포함하는농원예용살균제조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20060609

Year of fee payment: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee