KR100266908B1 - 안정성이 향상된 미소프로스톨 제제 및 그 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 안정성이 향상된 미소프로스톨(misoprostol) 제제 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 미리 고온에서 녹힌 플록사머 용융물에 유효약물인 미소프로스톨을 혼합하여 고체분산체를 제조하거나, 또는 상기 고체분산체를 수불용성 불활성 담체에 추가적으로 흡착시켜 제제화함으로써, 종래 인체에 해로운 유기용매를 사용하지 않으면서도 미소프로스톨의 안정성을 월등히 향상시킨 미소프로스톨 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.

[색인어]

미소프로스톨 제제

Description

안정성이 향상된 미소프로스톨 제제 및 그 제조방법

본 발명은 안정성이 향상된 미소프로스톨(misoprostol) 제제 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 미리 고온에서 녹힌 플록사머 용융물에 유효약물인 미소프로스톨을 혼합하여 고체분산체를 제조하거나, 또는 상기 고체분산체를 수불용성 불활성 담체에 추가적으로 흡착시켜 제제화함으로써, 종래 인체에 해로운 유기용매를 사용하지 않으면서도 미소프로스톨의 안정성을 월등히 향상시킨 미소프로스톨 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.

비스테로이드성 소염진통제는 인체투여시 일반적으로 소염진통작용을 나타내는 장점을 가짐에도 불구하고, 그와 동시에 이들을 장기간 복용하는 경우 위궤양등의 위장장해를 나타내는 부작용이 있다. 그런데, 이러한 위장장해는 이들 유효약물의 주된 작용기전인 프로스타글란딘(prostaglandin)의 생합성 억제작용과 점막세포 증식 억제작용에 기인한 것으로 알려져 있다. 따라서, 이러한 비스테로이드성 소염진통제의 상기와 같은 작용기전에 기인하는 부작용을 감소시키기 위하여 여러 가지 약물에 대한 연구가 진행되어 왔다.

이러한 예로, 알프로스타딜(alprostadil , 프로스타글란딘 El)의 합성유도체인 미소프로스톨이 이미 개시되어 있는데, 이 미소프로스톨은 위벽세포에 직접 작용함으로써 위산분비를 저해하고 점막보호활성을 나타내므로써, 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 사용함에 따라 야기되는 위궤양의 치료에 사용되고 있다.

그러나, 이 미소프로스톨은 특히, 주위에 수분이 존재할 때 탈수화가 빠르게 진행되어 분해되는 등 안정성이 매우 나빠 제제화에 많은 어려움이 있어 왔다.

따라서, 이와 같이 안정성이 나쁜 미소프로스톨 제제의 안정화를 위한 오랜연구 결과, 이러한 일례로 히드록시프로필메칠셀룰로오스나 폴리비닐피롤리돈과 같은 고분자물질로 고체분산체를 제조함으로써 미소프로스톨 약물분자 주위의 물분자가 미소프로스톨에의 접근으로부터 보호하여 미소프로스톨의 안정성을 개선시킨 방법이 개시된 바 있으며(미국특허 제 4,301,146호), 국내에서도 이러한 제제가 시판되고 있다. 그러나, 이 방법을 이용하여 고체분산체를 제조하는 경우 인체에 해로운 디클로로메탄, 에탄올 등과 같은 유기용매를 사용하여야 하는 문제점이 있을 뿐만 아니라, 여전히 미소프로스톨의 안정성을 목적하는 만큼 충분히 향상시키지는 못하였다. 특히, 이때 상기에서 첨가된 유기용매를 증발제거하기 위하여 유기용매 존재하에서 미소프로스톨을 고온에 장시간 노출시킬 경우, 고온으로 인해 미소프로스톨이 분해되는 문제점과 그로 인해 생성되는 분해산물들이 다시 미소프로스톨의 분해를 더욱 가속화시키는 문제점이 발생하였다.

이에, 본 발명자는 미소프로스톨의 안정성을 향상시키기 위하여 오랜 동안 연구노력한 결과, 미소프로스톨을 폴리옥시에칠렌-폴리옥시프로필렌 공중합체의 고분자인 폴록사머와 함께 용융시켜 수득되는 고체분산체가 상기 목적에 부합됨을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명은 미소프로스톨을 플록사머 용융물에 혼합하여 고체분산체를 제조하였을 뿐만 아니라, 나아가 상기 고체분산체를 수불용성 불활성 담체에 추가적으로 흡착시켜 제제화함으로써, 인체에 해로운 유기용매를 사용하지 않고도 안정성이 충분히 향상된 미소프로스톨 제제 및 그 제조방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.

본 발명은 미소프로스톨과 폴록사머로 이루어진 고체분산체인 미소프로스톨 제제와 미리 용융시킨 폴록사머 용융물에 미소프로스톨을 혼합하여 제조하는 미소프로스톨 고체분산체 및 그 고체분산체를 수불용성 불활성 담체에 추가적으로 흡착시켜 제조하는 미소프로스톨 제제 및 그 제조방법을 그 특징으로 한다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 미소프로스톨과 폴록사머로 이루어진 고체분산체로서 안정성이 월등히 향상된 미소프로스톨 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 미소프로스톨 제제를 제조하기 위해서는 먼저 폴록사머를 70∼ 100℃에서 용융시킨 뒤, 약 60℃로 냉각시키고, 여기에 미소프로스톨을 첨가한 후 단시간내에 완전히 혼합한 후, 상온까지 냉각시켜 고체분산체를 제조한다.

여기서, 사용되는 폴록사머로는 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338 및 폴록사머 407 중에서 선택된 1 종 이상이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니며 폴리옥시에칠렌-폴리옥시프로필렌 공중합체라면 모두 포함되며, 이들의 사용 중량비는 미소프로스톨 1 중량부에 대하여 폴록사머 1 ∼ 500 중량부의 범위에서 사용하며, 바람직하게는 10 ∼ 100 중량부를 사용하는 것이다. 왜냐하면, 상기 고체분산체내에서 폴록사머의 사용중량비가 미소프로스톨 1 중량부에 대하여 1 중량부 미만이면 완전한 고체분산체가 형성되지 못하는 문제점이 있게 되며, 또한 500 중량부를 초과하게 되면 필요량 이상의 폴록사머를 사용하게 되어 바람직하지 않기 때문이다.

또한, 본 발명은 상기에서 제조된 고체분산체의 경우 폴록사머의 고유특성으로 인해 유동성이 좋지 않을 수 있기 때문에 이러한 점을 개선하기 위하여 수불용성 불활성 담체인 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 스테아린산 및 그 알카리염, 탄산마그네슘, 산화마그네슘 및 칼슘실리케이트 중에서 선택된 1 종 이상에 미소프로스톨과 폴록사머로 이루어진 고체분산체를 흡착시킬 수 있다. 그 결과, 상기 담체들은 물을 배척하는 성질이 있기 때문에 이들 흡착 담체내의 상기 고체분산체에주위의 물들이 침입하는 것을 차단하여 미소프로스톨의 안정성이 더욱 향상될 뿐만아니라 유동성도 향상된 고체분산체를 수득할 수 있게 된다. 이때, 담체의 사용량으로는 상기 폴록사머 1 중량부에 대하여 0.1 ∼ 5 중량부가 바람직하며, 또한 0.2 ∼ 2 중량부를 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 만일, 이들 담체의 사용량이 0.1 중량부 미만이면 충분한 유동성을 확보할 수 없다는 점에서 바람직하지 않으며, 5 중량부를 초과하면 유동성이 더 이상 향상되지 않고 오히려 제제로부터 약물의 용출을 방해한다는 점에서 바람직하지 않게 된다.

이상에서와 같은 방법으로 제조된 미소트로스톨 제제는 통상의 고형제제인캅셀제 또는 정제형태로 제제화하는 것이 바람직하며, 일반적으로 1일 400 ∼ 800㎕의 미소트로스톨을 경구투여하므로써 종래의 제제보다 더 장시간의 사용기간동안 본 발명이 목적으로 하는 약효를 충분히 달성할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

미 소프로스톨 0.1

플록사머 407 5

플록사머 407 10 g을 약 80℃에서 가열하여 완전히 용융시킨 후 약 60℃로 냉각시키고 미소프로스톨 0.2 g을 가하여 혼합하고 상온으로 냉각시켜 완전히 응고 시켰다.

[실시예 2]

미소프로스톨 0.1

플록사머 188 1

플록사머 188 2 g을 약 80℃에서 가열하여 완전히 용융시킨 후 약 60℃로 냉각시키고 미소프로스톨 0.2 g을 가하여 혼합하고 상온으로 냉각시켜 완전히 응고시켰다.

[실시예 3]

미소프로스톨 0.1

플록사머 237 2

플록사머 237 4 g을 약 50℃에서 가열하여 완전히 용융시킨 후 약 60℃로 냉각시키고 미소프로스톨 0.2 g을 가하여 혼합하고 상온으로 냉각시켜 완전히 응고시켰다.

[실시예 4]

미소프로스톨 0.1

플록사머 338 50

플록사머 335 100 g을 약 80℃에서 가열하여 완전히 용융시킨 후 약 60℃로 냉각시키고 미소프로스톨 0.2 g을 가하여 혼합하고 상온으로 냉각시켜 완전히 응고시켰다.

[실시예 5]

미소프로스톨 0.1

플록사머 338 2

스테아린산마그네슘 10

플록사머 338 4 g을 약 80℃에서 가열하여 완전히 용융시킨 후 약 60℃로 냉각시키고 미소프로스톨 0.2 g을 가하여 혼합하고 스테아린산마그네슘 20 g을 가하여 혼합한 후 상온으로 냉각시켰다.

[실시예 6]

미소프로스톨 0.1

플록사머 237 20

탈크 2

플록사머 237 40 g을 약 80℃에서 가열하여 완전히 용융시킨 후 약 60℃로 냉각시키고 미소프로스톨 0.2 g을 가하여 혼합하고 탈크 4 g을 가하여 혼합한 후 상온으로 냉각시 켰다.

[실시예 7]

미소프로스톨 0.1

플록사머 407 5

콜로이드성 이산화규소 5

플록사머 407 10 g을 약 80℃에서 가열하여 완전히 용융시킨 후 약 60℃로 냉각시키고 미소프로스톨 0.2 g을 가하여 혼합한 후 콜로이드성 이산화규소 10 g을 가하여 혼합한 후 상온으로 냉각시켰다.

[실시예 8]

미소프로스톨 0.1

플록사머 407 10

탈크 5

플록사머 401 20 g을 약 80℃에서 가열하여 완전히 용융시킨 후 약 60℃로 냉각시키고 미소프로스톨 0.2 g을 가하여 혼합한 후 탈크 10 g을 가하여 혼합한 후 상온으로 냉각시켰다.

[실시예 9]

미소프로스톨 0.1

플록사머 407 5

탈크 2.5

유당 111.2

콜로이드성 이산화규소 1.2

플록사머 407 10 g을 약 80℃에서 가열하여 완전히 용융시킨 후, 약 60℃로 냉각시키고 미소프로스톨 0.2 g을 가하여 혼합한 후 탈크 5 g을 가하여 혼합한 후 상온으로 냉각시켰다. 다음으로, 이 분산체를 80호로 사과하여 유당 222.4g, 콜로이드성 이산화규소 2.4 g를 차례로 혼합한 후, 이를 경질캅셀 3호에 240 mg씩 충전시켰다.

[실시예 10]

미소프로스톨 0.1

플록사머 407 5

탈크 7

미세결정셀룰로오스 24.9

유당 62

스테 아린산마그네슘 1

플록사머 407 50 g을 약 80℃에서 가열하여 완전히 용융시킨 후 약 60℃로 냉각시키고 미소프로스톨 1 g을 가하여 혼합한 후 탈크 50 g을 가하여 혼합한 후 상온으로 냉각시켰다. 이 분산체를 80호로 사과하고 이에 미세결정셀룰로오스249 g과 유당 620 g을 가하고 잘 혼합하였다. 이 혼합물에 탈크 20 g과 스테아린산마그네슘 10 g을 가하여 혼합한 후 9 mm 펀치를 사용하여 1 정당 중량이 200mg씩이 되도록 타정하였다.

[실험예 1]

[안정성 시험]

상기 실시예 1과 실시예 8에서 제조한 고체분산체중 미소프로스톨의 안정성을 측정하였다. 그리고, 비교예 1로서 미소프로스톨 자체, 그리고 비교예 2로는 공지기술[미국특허 제 4,301,146호의 실시예 2]에 따라 제조한 히드록시프로필메칠셀룰로오스 고체분산체 각각을 사용하여 미소프로스톨의 안정성을 측정하였으며, 그 결과를 비교하였다.

여기서, 안정성 측정 방법으로는 상기 시료들을 40℃, 50%RH와 40℃, 75%RH의 2가지 조건에서 보관한 후, 1, 2, 4, 6, 8주째에 채취하여 시료중 미소프로스톨의 함량을 고속액체크로마토그래피 법으로 정량하였다.

그 결과는 다음 표 1에 요약하여 나타내었고, 본 발명에 따른 미소프로스톨고체분산체가 미소프로스톨 자체보다 월등히 좋은 안정성을 나타낼 뿐만 아니라 공지기술에 따른 히드록시프로필메칠셀룰로오스 고체분산체보다 안정성이 우수하다는 것을 알 수 있었다.

이상에서와 같이, 본 발명에 따른 미소프로스톨 제제는 인체에 해로운 유기 용매를 사용하지 않으면서도 미소프로스톨 제제의 안정성이 월등히 향상되었음을 알 수 있다.

Claims (7)

1. 미소프로스톨과 폴록사머로 이루어진 고체분산체인 것을 특징으로 하는 미소프로스톨 제제.
2. 제1항에 있어서, 상기 고체분산체는 미소프로스톨 1 중량부에 대하여 폴록사머를 1 ∼ 500 중량부를 함유하고 있는 것임을 특징으로 하는 미소프로스톨 제제.
3. 제1항에 있어서, 상기 폴록사머는 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머338 및 폴록사머 407 중에서 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 미소프로스톨 제제.
4. 제1항에 있어서, 상기 미소프로스톨 제제를 추가적으로 수불용성 불활성 담체에 흡착시킨 것임을 특징으로 하는 미소프로스톨 제제.
5. 제4항에 있어서, 상기 수불용성 불활성 담체는 폴록사머 1 중량부에 대하여 0 1 ∼ 5 중량부를 함유한 것임을 특징으로 하는 미소프로스톨 제제.
6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 수불용성 불활성 담체는 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 스테아린산 및 그 알카리염, 탄산마그네슘, 산화마그네숨 및 칼슘실리케이트 중에서 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 미소프로스톨 제제.
7. 제1항 또는 제4항에 있어서, 상기 미소프로스톨 제제를 정제 또는 캅셀제 형태로 제형화한 것임을 특징으로 하는 미소프로스톨 제제.