KR100233967B1 - 알릴알콜의 환원방법 - Google Patents

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Abstract

알릴 알콜형 화합물중의 다른 부분의 환원과 같은 부반응 및 알릴 재배열 없이, 알릴 알콜형 화합물을 AlX3(여기서, X 는 할로겐 원자이다)의 존재하에 트리알킬실란으로 처리함을 포함하는, 알릴 알콜형 화합물에서 그의 알킬 하이드록실 그룹을 선택적으로 환원시키는 방법.

Description

알릴 알콜의 환원방법
본 발명은 알릴 알콜의 환원방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 폭넓은 각종 알릴 알콜형 화합물에 적용할 수 있는 알릴 하이드록실 그룹의 특정 환원방법에 관한 것이다.
임상학적으로 중요한 화합물을 제조하는데 유용한 알릴 알콜형 화합물(차후에는 알릴 알콜부분을 갖는 상기 화합물들을 알릴 알콜이라고 함)은 많이 있다. 예를들면, 최근 녹내장의 치료에 효과적인 것으로 기록된 프로스타글란딘의 유도체인 15-데옥시프로스타글란딘은 알릴 알콜-부분에서 15-하이드록실 그룹의 환원을 통해 전구체로부터 제조할 수 있다. 본 발명의 방법은 목적하는 15-데옥시프로스타글란딘을 효과적으로 제조하기 위해 상기 15-하이드록실 그룹을 특정적으로 환원시키는데 특히 유용하다.
알릴 알콜의 부분구조를 갖는 화합물중의 하이드록실 그룹의 전형적인 간접 환원법은 하이드록실 그룹을 NaBH4로 환원시키기전에 브롬화시키는 Proc. Natl. Acad. Sci[미합중국 74,4007, (1997)]에 기록되어 있다.
NaBH3CN/ZnI2에 의한 직접 환원법은 J. Org. Chem. [51,3038(1986)]에 기록되어 있다. 그러나, 이러한 방법은 선택도를 결여하고 있으며, 목적하는 알릴 하이드록실 그룹이 아닌 그룹을 환원시키는 것을 수반하고, 알릴 재배열을 유도하는 경향이 있어 생성물의 불량한 수율을 야기시킨다.
LiAlH4/AlCl3의 사용을 포함하는 또 다른 방법은 Tetrahedron Letters [2447(1976)]에 기록되어 있다. 상기 방법이 에스테르 그룹의 환원을 수반한다는 것은 일반적으로 공지되어 있다.
그러므로 현존하고 있는 방법들은 주로 불충분한 선택도에 의해 야기될 수 있는 알릴 재배열과 같은 부반응 및 에스테르 그룹과 같은 바람직하지 않은 치환체들의 환원을 일으키기 때문에 알릴 알콜의 선택적인 환원에 적합치 않다. 따라서, 고수율의 목적 생성물을 제공하는데 있어서 알릴 알콜-부분의 알릴 하이드록실 그룹을 특정적으로 환원시키는 것은 곤란했었다. 이외에도, 알릴 재배열에 의해 제조된 이성체는 크로마토그래픽 방법에 의해서도 목적하는 불포화 화합물로부터 거의 분리할 수 없었는데, 이 역시 수율을 저하시킨다.
따라서, 목적하는 생성물의 공업적 제조를 위해 바람직하지 않은 알릴 재배열을 방지하면서, 알릴 알콜의 하이드록실 그룹을 특정적으로 환원시킬 수 있는 방법을 개발하는 것이 요구되어 왔다.
상기 문제점을 고려하여 집약적인 연구를 거듭한 바, 본 발명자들은 알릴알콜을 AlX3(여기서, X 는 할로겐 원자이다)의 존재하에 트리알킬실란으로 처리할 때 알릴 알콜중의 알릴 하이드록실 그룹을 특정적으로 환원할 수 있음을 발견하였다.
그러므로, 본 발명의 알릴 알콜형 화합물을 AlX3(여기서, X 는 할로겐 원자이다)의 존재하에 트리알킬실란으로 리시킴을 포함하는, 알릴 알콜형 화합물에서 그의 알릴 하이드록실 그룹을 선택적으로 환원시키기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 목적에 있어서, 본문에 기술 및 청구된 바와 같은 "알릴 알콜형 화합물" 또는 단순히 "알릴 알콜"이란 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 의미한다 :
상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 치환체이다. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 화합물(Ⅱ)라고도 한다.
치환체는 본 발명에 한정되어 있지 않지만, 예를들면 수소, 저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급알킬, 저급 알콕시, 아미노, 모노(저급알킬)아미노, 디(저급알킬)아미노, 카복실, 아릴, 헤테로사이클릭, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알카노일옥시, 아로일옥시, 알킬티오, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알킬옥시카보닐, 하이드록시카바모일, 카바졸릴, 및 카바모일옥시 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. R1및 R2중 하나이상은 R3및 R4어느것보다도 큰 입체장애를 제공할 수 있는 것이 바람직하다. 이러한 관점에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 i-프로필, i-부틸, s-부틸, t-부틸, i-펜틸, 네오펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 네오헥실, i-헥실, s-헥실 및 t-헥실 등과 같은 디알킬 메틸 그룹; 사이클로알킬; 알릴; 및 헤테로사이클 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 한편으로, R3및 R4모두는 바람직하게 가능한한 적은 입체 장애를 제공하는 그룹이며, 더욱 바람직하게는 이들중의 적어도 하나가 수소이다. 상기 언급한 치환체들은 하이드록시, 아릴 및 카복실 등으로 부터 선택된 하나이상의 치환체를 가질 수 있다.
본 방법에 의해 성공적으로 환원될 수 있는 일반식(Ⅱ)의 화합물의 실례로는 이후에는 화합물(Ⅰ)로서 언급되는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 들수 있다. 일반식(Ⅰ)의 하이드록시-보호된 유도체는 일본국 특허출원 제 90-57476 호에 기재되어 있다 :
15-하이드록실 그룹에서 환원될 경우(이 그룹의 위치는 프로스타글란딘에 대해 채택된 번호부여 방법에 따라서 번호가 붙혀진다), 화합물(Ⅰ)은 녹내장의 치료에 유용한 15-데옥시프로스타글란딘의 제조를 위한 중간체로서 사용할 수 있는 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제공한다.
본 발명의 방법에 따라서, 알릴알콜의 특정 환원은 AlX3(여기서, X 는 할로겐 원자이다)의 존재하에 상기 알코올 트리알킬실란으로 처리함으로써 수행된다. 본 발명의 방법을 수행할 때, 통상적으로 알릴 알콜은 그대로 사용된다. 또한, 알킬알콜을 할로겐화시킨 다음, 환원시킬 수도 있다.
상기 기술한 것으로부터 쉽게 이해할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 가장 뚜렷한 특징중의 하나는 알릴 알콜을 직접적으로 환원시켜 목적하는 생성물을 고수율로 수득한다는 것이다. 직접 환원은 반응물질, 시간 및 노동등의 절감측면에서 볼때 매우 바람직하다. 그러나, 본 발명의 환원을 수행하기전에 알릴알콜을 할로겐화시키는 2 단계 공정도 본 발명의 범위내에 포함되어 있다.
할로겐화는 염소화, 브롬화 또는 요오드화일 수 있으며, 이러한 각각의 방법은 그 자체가 공지된 방법에 의해 실시될 수 있다. 예를들면, 브롬화는 트리페닐포스핀과 같은 유기인 화합물 및 카본 테트라브로마이드와 같은 브롬화제를 사용하여 수행할 수 있다.
"AlX3" 란 용어는 AlF3, AlCl3, AlBr3, 또는 AlI3, 바람직하게는 AlX3와 같은 할로겐화 알루미늄을 말한다.
일반적으로, 화합물(Ⅱ) 1몰당 AlX3약 1몰 이상을 사용하며, 바람직하게는 화합물(Ⅰ) 1몰당 ALX3약 3몰 이상을 사용한다.
"트리알킬실란" 이란 용어는 Si 원자를 3개의 알킬 그룹으로 치환시킴으로써 형성된 화합물을 말한다. 트리알킬실란의 실례로는 트리메틸실란, 트리에틸실란, 트리프로필실란, 디메틸에틸실란 및 디에틸메틸실란 등을 들수 있다.
일반적으로, 화합물(Ⅱ) 1 몰당 트리알킬실란 약 1몰 이상을 사용하며, 바람직하게는 화합물(Ⅰ) 1몰당 트리알킬실란 5몰 이상을 사용한다.
본 발명의 환원은 목적하는 화합물을 제조하는데 충분한 시간동안 적합한 온도에서 적당한 용매내에서 수행할 수 있다.
적당한 용매는 주어진 화합물을 환원시키기에 적합한 용매들로부터 선택된다. 전형적으로, 디클로로메탄 및 클로로포름 등과 같은 할로겐화 탄화수소를 사용할 수 있다. 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts) 반응에 보통 사용되는 용매도 적합하며, 이러한 용매는, 예를들면 벤젠, 니트로벤젠 및 이황화탄소 등이 있다.
또한, 반응 온도는 화합물(Ⅱ)의 종류 및 반응 물질의 양과 같은 각종 인자에 따라서 변화할 수도 있지만, 주어진 온도에 반드시 제한되어 있는 것은 아니다. 반응은 일반적으로 약 -25℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 40℃의 온도에서 수행된다. 상기 조건하에 반응은 약 수분 내지 약 수시간 이내에 완결될 수 있다.
화합물(Ⅱ)가 부가적으로 하이드록실 그룹, 아미노 그룹 또는 카복실 그룹과 같은, 본 발명의 환원에 민감한 임의의 다른 치환들을 함유할 때, 이러한 치환체들은 자체공지되어 있는 임의의 보호 그룹을 사용하여 환원하기전에 보호시키는 것이 바람직할 수도 있다.
예를들면, 하이드록시 보호 그룹은 본 발명에 따른 환원 반응 조건하에 보호되는, 본 기술분야에서 현재 사용되고 있는 것들로부터 선택될 수 있다. 이러한 보호그룹은 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, Johon Wiley & Sons, Inc., 뉴욕, 10 페이지, 1981]에서 찾을 수 있다. 상기 문헌에 기재된 것들중에, 알킬(티오)에테르형, 예를들면 메틸, 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 2-메톡시에톡시메틸 또는 1-에톡시에틸 등; 실릴에테르형, 예를들면 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴 또는 t-부틸디페닐실릴 등; 아실형, 예를들면 아세틸, 벤조일, p-메틸벤조일, o-메톡시벤조일 또는 p-페닐벤조일등; 아르알킬형, 예를들면 벤질 또는 p-메톡시벤질 등과 같은 그룹의 형태가 바람직하다. 일반식(Ⅰ)을 환원할 경우, 결정화의 용이함에서 볼때 p-페닐벤조일이 바람직하다.
본 발명의 목적에 있어서, 본문에 기재 및 청구된 바와 같은 하기 용어들은 다음과 같이 정의한다.
"저급 알킬"이란 용어는 직쇄 또는 측쇄 C1내지 C6알킬 그룹을 의미하며, 이러한 그룹의 실례로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, s-펜틸, t-펜틸, n-헥실, 네오헥실, i-헥실, s-헥실 및 t-헥실 등을 들 수 있고, 각 그룹들은 하이드록실, 아미노 또는 카복실 그룹으로부터 선택된 치환체 하나이상을 가질 수도 있다.
"사이클로알킬" 이란 용어는 C3내지 C7사이클로알킬 그룹을 의미하며, 이러한 그룹의 실례로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 들수 있고, 각 그룹들은 하이드록실 또는 아세톡시 그룹과 같은 치환체 하나이상을 가질 수도 있으며 락톤고리로 축합될 수도 있다.
"사이클로알킬-저급 알킬" 이란 용어는 상기 정의된 저급 알킬을 상기 정의된 사이클로알킬로 치환시킴으로써 형성된 그룹을 말하며, 이러한 그룹의 실례로는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸 에틸 및 사이클로헥실 n-프로필등을 들수 있다.
"저급 알콕시" 란 용어는 직쇄 또는 측쇄 C1내지 C6알콕시 그룹을 말하며, 이러한 그룹의 실례로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, i-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, s-펜틸옥시, t-펜틸옥시, n-헥실옥시, 네오헥실옥시, i-헥실옥시, s-헥실옥시 및 t-헥실옥시 등을 들 수 있고, 각각의 그룹들은 하이드록실, 아미노 또는 카복실 그룹으로부터 선택된 치환체 하나이상을 가질 수도 있다.
"모노-저급 알킬아미노"란 용어는 아미노 그룹을 전술한 것으로부터 선택된 저급알킬 그룹으로 치환시킴으로써 형성된 그룹을 말하며, 이러한 그룹의 실례로는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, i-프로필아미노, n-부틸아미노, i-부틸아미노, s-부틸아미노, t-부틸아미노, n-펜틸아미노, i-펜틸아미노, n-헥실아미노 및 i-헥실아미노 등을 들수 있다.
"디-저급 알킬아미노" 란 용어는 아미노그룹을 전술한 것으로부터 선택된 2개의 저급알킬 그룹으로 치환시킴으로써 형성된 그룹을 말하며, 이러한 그룹의 실례로는 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-에틸아미노, N-메틸-프로필아미노, N-에틸-프로필아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, 디펜틸아미노, 디헥실아미노 및 N-펜틸-헥실아미노 등을 들수 있다. 2개의 치환체들은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 부가적인 질소, 산소 및 또는 황원자를 함유한 사이클릭-이미노 그룹을 형성할 수도 있다. 이러한 사이클릭이미노 그룹의 실례로는 폴리메틸렌 이미노(예. 피롤리디노, 피페리디노 또는 피페리디노), N-치환된 피페라디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 호모피페라디노 및 N-치환된 호모피페라디노 등을 들수 있다.
"아릴" 이란 용어는 페닐 및 (α- 또는 β-) 나프틸을 비롯하여 아릴 라디칼을 말한다. 이러한 그룹들은 하이드록실, 아미노 또는 카복실로부터 선택된 치환체 하나이상을 가질 수 있다.
"헤테로사이클릭 그룹" 이란 용어는 방향족 헤테로 사이클릭 그룹 또는 완전히 포화된 헤테로사이클릭 그룹을 말한다.
"방향족 헤테로사이클릭 그룹"이란 용어는 방향족 고리로 축합될 수 있는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 이종원자 하나이상을 함유한 방향족 고리를 말하며, 이러한 그룹의 실례로는 피롤릴, 인돌릴, 카바졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 펜아질, 1, 3, 5-트리아지닐, 1, 2, 4-트리아지닐, 1, 2, 3,-트리아지닐, 퓨리닐, 퓨테리디닐, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 1, 2, 3-옥사디아졸릴, 1, 2, 4-옥사디아졸릴, 1, 2, 5-옥사디아졸릴, 1, 3, 4-옥사디아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 1, 2, 3-티아디아졸릴, 1, 2, 4-티아디아졸릴, 1, 2, 5-티아디아졸릴, 1, 3, 4-티아디아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 티에닐 및 벤조티에닐 등을 들수 있다. 각 그룹은 하이드록실, 아미노 또는 카복실등으로부터 선택된 치환체 하나 이상을 가질 수도 있다.
"완전히 포화된 헤테로사이클릭 그룹" 이란 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 이종원자 하나이상을 함유한 3- 또는 8- 원의 완전히 포화된 헤테로사이클릭 고리를 말한다. 이러한 그룹의 실례로는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 옥시라닐 및 티에타닐등을 들수 있다. 각 그룹은 하이드록실, 아미노 또는 카복실 등으로 부터 선택된 치환체 하나이상을 가질 수도 있다.
"아르알킬" 이란 용어는 전술한 저급 알킬 그룹을 전술한 아릴 그룹으로 치환시킴으로써 형성된 그룹을 말한다. 이러한 그룹의 실례로는 벤질, 페네틸, 페닐프로필 및 (α- 또는 β-) 나프틸 메틸 등을 들수 있다.
"아릴옥시" 의 실례로는 페닐옥시 및 (α- 또는 β-) 나프틸옥시 등을 들수 있다. 각 그룹들은 하이드록실, 아미노 또는 카복실등으로부터 선택된 치환체 하나이상을 가질 수도 있다.
"아르알킬옥시"의 실례로는 페네틸옥시 및 페닐프로필옥시 등을 들수 있다.
"알카노일옥시" 란 용어는 카보닐옥시 그룹을 전술한 저급 알킬 그룹으로 치환시킴으로써 형성된 그룹을 말한다. 이러한 그룹의 실례로는 아세틸, 프로피오닐 및 부틸로일 등을 들수 있다.
"아로일옥시"의 실례로는 벤조일옥시 및 나프토일 옥시등을 들수 있다. 각 그룹들은 하이드록실, 아미노 또는 카복실 등으로부터 선택된 치환체 하나이상을 가질 수도 있다.
"알킬티오" 란 전술한 저급 알킬그룹을 황원자에 결합시킴으로써 형성된 그룹을 말하며, 이러한 그룹의 실례로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 및 헥실티오등을 들수 있다.
"알콕시카보닐" 이란 용어는 카보닐 그룹을 전술한 저급알킬로 치환시킴으로써 형성된 그룹을 말한다. 이러한 그룹의 실례로는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 프로폭시카보닐 등을 들수 있다.
"아릴옥시카보닐"의 실례로는 페닐옥시카보닐 및 (α- 또는 β-) 나프틸옥시카보닐 등을 들수 있다. 각 그룹은 하이드록실, 아미노 또는 카복실 등으로부터 선택된 치환체 하나이상을 가질 수도 있다.
"아르알킬옥시카보닐" 의 실례로는 페네틸옥시카보닐 및 페닐프로필옥시카보닐 등을 들수 있다.
다음과 같은 실시예는 본 발명을 상세히 기술하기 위하여 개시하는 것이지, 본 발명의 범위를 제한하고자 기술하는 것이 전혀 아니다.
[참조 실시예 1]
(1S-6R-7R)-2-옥사-3-옥소-6-[(3R)-브로모-(1E)-옥테닐]-7-p-페닐벤조일옥시-시스-비사이클로[3.3.0]옥탄(화합물2) 및 (1S, 6R, 7R)-2-옥사-3-옥소-6-[1-브로모-(3E)-옥테닐]-7-p-페닐벤조일옥시-시스-비사이클로[3.3.0]옥탄(화합물3)의 제조
디클로로메탄(15㎖)중의 (1S, 6R, 7R)-2-옥사-3-옥소-6-[(3S)-하이드록시-(1E)-옥테닐]-7-p-페닐벤조일옥시-시스-비사이클로[3.3.0]옥탄(화합물(1))(750㎎, 1.67 밀리몰)의 용액에 사브롬화 탄소(665㎎, 2.00 밀리몰) 및 트리페닐포스핀 (1.053g, 4.00 밀리몰)을 0℃ 에서 가하고, 그 혼합물을 동일한 온도에서 30 분간 교반한다. 그 반응 혼합물을 용출제로서 에틸 아세테이트/헥산(1 : 3)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 25g)를 수행하여 조질 생성물(700㎎)을 얻었다. 그 조질 생성물을 로버 칼럼(Lobar column, 용출제 : 에틸 아세테이트/헥산; 1 : 3)상에서 크로마토그래피를 수행할 때, 표제 화합물(3)(96 ㎎, 11%) 및 (2)(501 ㎎, 59%)을 순서대로 용출하였다.
출발 물질인 화합물(Ⅰ)은 Journal of the American Chemical Society(제 24권, 1491 페이지(1971)에 기재되어 있다.
[참조 실시예2]
(1S-6R-7R)-2-옥사-3-옥소-6-[(1E)-옥테닐]-7-p-페닐벤조일옥시-시스-비사이클로[3.3.0]옥탄(화합물(4)) 의 제조
디메틸 설폭사이드(9㎖)중의 참조 실시예 1에서 제조된 화합물(2)(451 ㎎, 0.882 밀리몰)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(67㎎, 1.765 밀리몰)를 실온에서 가하고, 그 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 희석 염산을 가한 후 그 화합물을 디클로로메탄으로 추출시켰다. 그 추출물을 물로 세척하고, 건조하고 증류하여 용매를 제거한 바, 무색 오일(520 ㎎)을 수득하였다. 그 다음, 그 오일을 실리카겔(2.6g) 컬럼에 충진시켰다. 그 컬럼을 에틸 아세테이트/헥산(1 : 3)및 에틸아세테이트로 연속적으로 용출시켜 각각 무색 오일(330 ㎎)및 황색 오일(68 ㎎)을 수득하였다. 로버 컬럼(용출제; 에틸 아세테이트/헥산; 1 : 3)에 의해 무색 오일을 정제하여 표제 화합물(4)(214 ㎎, 56%)을 수득하였다.
[참고 실시예 3]
(1S, 6R, 7R)-2-옥시-3-옥소-6-[(2E)-옥테닐]-7-p-페닐벤조일옥시-시스-비사이클로[3.3.0]옥탄(화합물 (5))의 제조
디메틸 설폭사이드(2㎖)중의 참조 실시예 1에서 제조된 화합물(3)(129 ㎎, 0.235 밀리몰)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(18㎎, 0.47 밀리몰)를 실온에서 가한다음, 그 혼합물을 참조 실시예 2 에 기술된 방법과 동일한 방식으로 처리하여 무색 오일(120 ㎎)을 수득하였다. 그 오일을 실리카겔(1.2g) 컬럼에 충진시켰다. 그 컬럼을 에틸 아세테이트/헥산(1:3)으로 용출시켜 오일(72 ㎎)을 수득하였다. 토버컬럼(용출제; 에틸 아세테이트/헥산; 1:3)에 의해 오일을 정제하여 표제 화합물(5)(33㎎, 33%)을 수득하였다.
[실시예 1]
화합물(Ⅰ)의 직접 환원
디클로로메탄(360㎖)중의 트리에틸실란(106.8㎖, 0.669 몰)의 용액에 염화알루미늄(71.4g, 0.5352 몰), 및 디클로로메탄(180㎖)중의 (1S, 6R, 7R)-2-옥사-3-옥소-6-[(3S)-하이드록시-(1E)-옥테닐]-7-p-페닐벤조일옥시-시스-비사이클로[3.3.0]옥탄(화합물(1))(60g, 0.1338 몰)의 용액을 0℃ 에서 가하고, 그 혼합물을 동일한 온도에서 1시간동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 냉각한 희석 염산에 부은 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 그 추출물을 물로 세척하고, 건조하고, 증류하여 용매를 제거하였다. 그 잔사(84g)를 실리카겔(170g) 컬럼에 충진시키고, 헥산-디클로로메탄-에틸 아세테이트(40 : 10 : 3 내지 40 : 10 : 5)로 용출시켜 화합물(4)와 (5)의 혼합물(64g, HPLC 상에서 화합물(4) : 화합물(5)= 97 : 3)을 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정한 바, 생성물은 화합물(4)(55.3g, 96%)를 제공하였다(M.p = 74 내지 76℃).
[실시예 2]
화합물(1')의 직접 환원
디클로로메탄(37㎖)중의 트리에틸실란(11㎖, 0.069 몰)의 용액에 염화 알루미늄(7.36g, 0.052 몰), 및 디클로로메탄(18㎖)중의 (1S, 6R, 7R)-2-옥사-3-옥소-6-[(3R)-하이드록시-(1E)-옥테닐]-7-p-페닐벤조일옥시-시스-비사이클로[3.3.0]옥탄(화합물(1'))(6.19g, 0.0138 몰)의 용액을 0℃ 에서 연속적으로 가하고, 그 혼합물을 동일한 온도에서 1시간동안 교반하였다. 그다음, 수득된 반응 혼합물을 실시예 1에 기술된 방법과 동일한 방식으로 처리하여 화합물(4)와 (5)의 혼합물(6.5g, HPLC 상에서 화합물 (4): 화합물(5)= 96 : 4)을 수득하였다. 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정한 바, 생성물은 화합물 (4)(5.53g, 93%)를 제공하였다(M.p = 74 내지 76℃).
또한, 화합물(1')은 상기 실시예 1 에 나타난 문헌과 동일한 문헌에 기재되어 있다.
[실시예 3]
동일한 양의 화합물(1)과 (1') 혼합물의 직접 환원
디클로로메탄(180㎖)중의 트리에틸실란(53.4㎖, 0.3345 몰)의 용액에 염화알루미늄(35.67g, 0.2676 몰), 및 디클로로메탄(90㎖)중의 동일한 양의 화합물(1)과 (1') 혼합물(30g, 0.669 몰)의 용액을 0℃ 에서 연속적으로 가하고, 그 혼합물을 동일한 온도에서 1시간동안 교반하였다. 그다음, 반응 혼합물을 실시예 1 에 기술된 방법과 동일한 방식으로 처리하여 화합물(4)와 (5)의 혼합물(38g, HPLC 상에서 화합물(4): 화합물(5)= 97 : 3)을 수득하였다. 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정한 바, 생성물은 화합물(4)(27.33g, 95%)를 제공하였다(M.p = 74 내지 76℃).
[실시예 4]
브롬화에 의한 화합물(1)의 환원
디클로로메탄(750㎖)중의 화합물(1)(61.92㎖, 0.138 몰)의 용액에 트리페닐포스핀(76.04g, 0.290 몰), 및 디클로로메탄(75㎖)중의 사브롬화탄소(48.9g, 0.145 몰)의 용액을 -40℃ 에서 연속적으로 가하고, 그 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 그다음, 그 반응 혼합물을 약 1/2 의 진공으로 농축시키고, 트리에틸실란(110㎖, 0.689 몰) 및 염화알루미늄(73.64g, 0.552 몰)을 실온에서 가하였다. 35 내지 40℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 수득된 반응 혼합물을 냉각한 희석 염산에 부은 다음, 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 추출물을 물로 세척하고, 건조하고, 증류하여 용매를 제거하였다. 그 잔사에 톨루엔-헥산(4 : 1)을 가하고, 그 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 용출제로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카켈(600g)에 의해 여과물을 정제한 바, 화합물(4)와 (5)의 혼합물(44.94g, 75.3%, 화합물(4) : 화합물(5) = 9 : 1)을 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정한 바, 생성물은 화합물(4)(25g, 42%)를 제공하였다.
[실시예 5]
브롬화에 의한 화합물(1')의 환원
디클로로메탄(5㎖)중의 화합물(1')(45㎎, 0.1 밀리몰)의 용액에 트리페닐포스핀(55㎎, 0.21 밀리몰), 및 사염화탄소(34.8g, 0.105 밀리몰)를 -20℃ 에서 연속적으로 가하고, 그 혼합물을 실온에서 30 분간 동안 교반하였다. 그 혼합물에 트리에틸실란(80㎕, 0.5 밀리몰) 및 염화알루미늄(53.3㎎, 0.4 밀리몰)을 첨가한 후, 그 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 그반응 혼합물을 빙냉수에 부은 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 그 추출물을 물로 세척하고, 건조하고, 증류하여 용매를 제거하였다. 그 잔사를 용출제로서 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 실리카켈(5g) 컬럼에 의해 정제한 바, 화합물(4)와 (5)의 혼합물(33㎎, 76%, HPLC 상에서 화합물(4) : 화합물(5) = 91 : 9)을 수득하였다
[실시예 6]
브롬화에 의한 동일한양의 화합물(1)과 (1') 혼합물의 환원
디클로로메탄(5㎖)중의 동일한 양의 화합물(1)과 (1') 혼합물(각각 45㎎, 0.1 밀리몰)의 용액에 트리페닐포스핀(55㎎, 0.21 밀리몰), 및 사브롬화탄소(34.8㎎, 0.105 밀리몰)을 -20℃ 에서 연속적으로 가하였다. 그 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 트리에틸실란(80㎕, 0.5 밀리몰) 및 염화알루미늄(53.3g, 0.4 밀리몰)을 가한 후, 그 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 그 다음, 그 반응 혼합물을 실시예 5 에 기재된 것과 동일한 방식으로 처리하여 화합물(4)와 (5)의 혼합물(33㎎, 76%, HPLC 상에서 화합물(4): 화합물(5) = 96 : 4)을 수득하였다.
전술한 실시예로부터 알수 있는 바와같이, 본 발명은 에스테르그룹과 같은 화합물의 다른 부분에 어떠한 작용도 하지 않으면서도 알릴 재배열을 방지함과 동시에 알릴알콜형 화합물에서 그의 알릴 하이드록실 그룹을 선택적으로 환원시키는 방법을 제공하므로, 목적하는 불포화 화합물을 고수율로 제공한다.

Claims (1)

  1. AlX3(여기서, X 는 할로겐 원자이다)의 존재하에 하기 일반식(Ⅰ)의 알릴 알콜형 화합물을 트리알킬실란으로 처리함을 포함하는, 알릴 알콜형 화합물에서 그의 알릴 하이드록실 그룹을 선택적으로 환원시키는 방법 :
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