KR100230630B1 - 엔도텔린(endothelin) 길항 작용을 갖는 물질 - Google Patents

Abstract

하기 일반식(I)의 펩타이드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 개시된다.

[상기 식에서, A는 식 R″O-CO- (여기서, R¹¹은 저급 알킬기 또는 페닐기이다)의 기 또는 식R¹²R¹³N-C(=0) - (여기서, R¹²는 저급 알킬기, 시클로 알킬기, 1-아다만틸기, 벤젠 고리상의 하나 또는 두개의 임의의 수소 원자가 독립적으로 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 아미노기 또는 포르밀아미노기로 치환될 수 있는 페닐기, 피리딜기, 또는 티에닐기이고, R¹³은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 시클로알킬기이거나, R¹²및 R¹³은 이웃한 질소 원자와 함께, 4~8의 탄소 원자를 갖는 5- ~ 9- 원 질소-함유포화 헤테로시클릭 고리(여기서, 고리를 형성하는 메틸렌기중에서, 상기 질소원자에 이웃하지 않는 임의의 메틸렌기는 티오기로 치환될 수 있으며, 헤테로시클릭 고리의 탄소원자상의 1~4의 임의의 수소 원자는 독립적으로 저급 알킬기로 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리에 있는 또 다른 두개의 이웃한 탄소 원자는 벤조-융합 고리를 형성하여도 무방하다)의 기이고 ; B는 산소원자 또는 식 -NR²-(여기서, R²는 수소 원자 또는 저급 알킬기이다)의 기이며 ; R³는 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로시클릭기, 시클로알킬 저급 알킬기, 아릴 저급 알킬기 또는 헤테로시클릭 저급 알킬기이고 ; X¹은 산소원자 또는 식 -NR⁴-(여기서 R⁴는 수소원자 또는 저급 알킬기이다)의 기이며 ; R⁵는 3-인돌릴메틸, 3-벤조티에닐메틸, 1-나프틸메틸 또는 고리상의 하나 또는 두개의 임의의 수소 원자가 히드록실기, 할로겐 원자, 포르밀기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급알킬술포닐기, 저급알콕시카르보닐기, 니트로기 또는 식 R⁵¹-CO-X²{여기서, R⁵¹은 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 아미노기이고, X²는 산소 원자 또는 식 -NR⁵²- (여기서, R⁵²는 수소 원자 또는 저급 알킬기이다)의 기이다}의 기로 치환될 수 있는 벤질기이며 ; X³는 산소 원자 또는 황 원자이고 ; R⁶는 수소 원자이거나, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기 및 헤테로시클릭기로 구성된 군에서 선택된 치환체를 가져도 무방한 저급 알킬 또는 저급 알케닐기이고 ; n은 0 또는 1이며 ; Y는 히드록시메틸기, 식 CO₂R⁷¹(여기서, R⁷¹은 수소 원자 또는 저급 알킬기이다)의 기, 식 CONHR⁷²(여기서, R⁷²는 수소 원자이거나 히드록실기, 카르복실기 및 술포기로 구성된 군에서 선택되는 치환체를 가져도 무방한 저급 알킬기이다)의 기, 1H - 테트라졸 - 5 - 일기, 술포기 또는 포스포노기이다].

Description

엔도텔린(endothelin) 길항 작용을 갖는 물질

제1도는 약제가 존재하지 않는 경우 (●)와 비교하여 단리한 기니아 피그 기관지의 엔도텔린 - 3 유발 수축에 대한 화합물 4 10㎛의 활성(○)을 나타낸다.

제2도는 약제가 존재하지 않는 경우 (●)와 비교하여 단리한 기니아 피그 기관지의 엔도텔린 유발 수축에 대한 화합물 39 10㎛의 활성(○)을 나타낸다.

제3도는 약제가 존재하지 않는 경우 (●)와 비교하여 단리한 기니아 피그 기관지의 엔도텔린 유발 수축에 대한 화합물 40 10㎛의 활성(○)을 나타낸다.

본 발명은 생리학적 고활성의 내인성 펩타이드인 3종의 엔도텔린(endothelin) 이소펩타이드류(엔도텔린-1, 엔도텔린-2, 및 엔도텔린-3)에 대하여 길항작용을 갖는 신규 화합물, 그의 제조방법 및 약제로서 그의 용도에 관한 것이다.

2종의 엔도텔린의 세분형(subtype) ET_A및 ET_B가 지금까지 알려져 있다. 본 발명의 화합물은 적어도 ET_B수용체에 대하여 높은 친화도를 가지고 있어서, 엔도텔린에 의해 유도되는 혈관수축작용 및 기관지수축작용을 억제한다. 본 발명의 화합물은 신규한 치료 잠재성, 특히 고혈압증, 폐고혈압증, 레이노병(Raynaud's disease), 급성 신장 부전증, 심근 경색증, 협심증, 뇌경색증, 뇌혈관 경련증, 동맥경화, 천식, 위궤양, 당뇨병, 내생독소쇽, 내생독소 - 유발 복합기관 부전증 또는 산포성 맥관내 응고(disseminated intravascular coagulation), 및/또는 시클로스포린 - 유발 신장 부전증 또는 고혈압증 등의 치료법을 제공한다.

엔도텔린은 21개의 아미노산으로 구성된 폴리펩타이드이며, 사람 또는 돼지의 혈관 내피 세포에 의해 만들어진다. 엔도텔린은 강력한 혈관 수축작용 및 지속적이고 강력한 혈압 상승 작용을 나타낸다(Nature, 332, 411~415(1988)).

3종의 엔도텔린 이소펩타이드(엔도텔린-1, 엔도텔린-2, 엔도텔린-3)은 서로 구조가 유사하고, 사람을 포함한 동물의 체내에 존재하며, 이들 펩타이드는 혈관 수축작용 및 혈압상승 작용을 나타낸다(Proc. Natl. Acad, Sci, USA, 86, 2863~2867(1989)).

보고된 바와 같이, 본태성 고혈압증, 급성 심근 경색증, 폐고혈압증, 레이노병, 당뇨병 또는 동맥경화인 환자의 혈액속 또는 소화관의 세척액 또는 천식 환자의 혈액속에는 정상 수준과 비교해서 엔도텔린의 수준이 명백하게 상승된다(Japan, J. Hypertension, 12, 79, (1989), J. Vascular Medicine Biology, 2, 207 (1990), Diabetologia, 33, 306~310(1990), J. Am. Med. Association, 264, 2868(1990), 및 The Lancet, ii, 747~748(1989) 및 ii, 1144~1147(1990)).

또한, 뇌혈관 경련중의 실험 표준에서 엔도텔린에 대한 뇌혈관의 증가된 감수성(Japan. Soc. Cereb. Blood Flow Metabol., 1, 73(1989)), 급성신장 부전증 표준에서 엔도텔린 항체에 의한 신장 기능의 호전(J. Clin, lnvest., 83, 1762~1767(1989)), 위궤양 표준에서 엔도테린 항체에 의한 위궤양 진전의 억제(Extract of Japanese Society of Experimental Gastric Ulcer, 50(1991)) 등이 보고되었다. 따라서, 엔도텔린이 급성 신장 부전증 또는 지망막하 출혈에 이은 뇌혈관 경련증을 유발하는 매개체중의 하나라고 추측된다.

또한, 엔도텔린은 내피세포 뿐만 아니라 기관의 상피세포 또는 신장세포에서도 분비된다(FEBS Letters, 255, 129~132(1989) 및 FEBS Letters, 249, 42~46(1989)).

엔도텔린은 또한, 레닌, 심방의 나트륨이뇨성 펩타이드, 내피세포-유도 완화 인자(EDRF), 트롬복산 A₂, 프로스타시클린, 노르아드레날린, 안지오텐신 II 및 물질 P 등과 같은 생리적 활성인, 내인성 물질의 방출을 조절하는 것으로 알려져 있다(Biochem, Biophys, Res, Commun., 157, 1164~1168(1988) ; Biochem. Biophys, Res Commun., 155, 167~172(1989) ; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 9797~9800(1989) ; J. Cardiovasc. Pharmacol., 13, S89~S92(1989) ; Japan. J. Hypertension, 12, 76 (1989) 및 Neuroscience Letters, 102, 179~184(1989)). 또한, 엔도텔린은 위장관의 평활근 및 자궁 평활근의 수축을 유발한다(FEBS Letters, 247, 337~340(1989) ; Eur. J. Pharmacol., 154, 227~228(1988) ; 및 Biochem. Biophys. Res. Commun., 159, 317~323(1989)). 또한, 엔도텔린은 동맥의 비대와 관련되어 있음을 암시하는 혈관 평활근 세포의 증식을 촉진하는 것으로 알려져 있다(Atherosclerosis, 78, 225~228(1989)). 더 나아가, 엔도텔린 수용체가 말초조직 뿐만 아니라 중추 신경계에도 고농도로 존재하고, 엔도텔린의 뇌투여는 동물의 행위 변화를 유발하기 때문에 신경의 기능을 조절하는데 중요한 역할을 할 수 있다(Neuroscience Letters, 97, 276~279(1989)). 특히, 엔도텔린은 통중에 관한 매개체중의 하나로 제시되었다(Life Sciences, 49, PL61-PL65(1991)).

반면, 내생독소는 엔도텔린의 방출을 촉진하는 잠재적인 물질이다. 각각, 내생 독소를 외부에서 동물로 투여하거나 배양하는 내피세포에 첨가하는 경우에, 혈액 또는 내피세포의 배양 상층부의 현저한 엔도텔린 수준의 상승이 관찰된다. 이와 같은 발견은 엔도텔린이 내생독소-유발 질병에 관한 중요한 매개체중의 하나임을 시사한다(Biochem. Biophys. Res. Commun., 161, 1220~1227(1989) ; 및 Acta Physiol. Scand., 137, 317~318(1989)).

또한, 시클로스포린이 신장 세포 배양(LLC-PK1 세포)에서 엔도텔린의 분비를 촉진한다는 사실이 보고되었다(Eur. J. Pharmacol., 180, 191~192(1990)). 또한, 쥐에게 시클로스포린을 투여하면 사구체 여과율이 줄어들고 순환되는 엔도텔린의 수준이 현저하게 증가하면서 혈압이 상승한다. 이 시클로스포린-유발 신장 부전증은 엔도텔린 항체의 투여로 억제시킬 수 있다(Kidney lnt., 37, 1487~1491(1990)). 따라서, 엔도텔린이 시클로포린-유발 질병의 발병과 밀접하게 관련되어 있다고 추측된다.

이와 같은 엔도텔린의 각종 작용은, 많은 조직에 광범위하게 분포되어 있는 엔도텔린 수용체에 엔도텔린이 결합함으로써 유발된다(Am. J. Physiol., 256, R856~R866(1989)).

엔도텔린에 의한 혈관수축은 적어도 2종의 세분류 엔도텔린 수용체를 통해서 유발된다고 알려져 있다(J. Cardiovasc. Pharmacol., 17(Suppl. 7), S119~S121(1991)). 엔도텔린 수용체의 하나는 ET-3 보다 Et-1에 선택적인 ET_A수용체이고, 기타의 수용체은 ET-1 및 ET-3에 동등하게 활성인 ET_B수용체이다. 이들 수용체 단백질은 서로 상이한 것으로 보고 되었다(Nature, 348, 730~735(1990)).

이와 같은 세분류의 엔도텔린 수용체는 조직에서 다르게 분포되어 있다. ET_A수용체는 심장혈관조직에 주로 존재하는 반면, ET_B수용체는 뇌, 신장, 폐, 심장 및 혈관 조직 등과 같은 각종 조직에 광범위하게 분포되어 있는 것으로 알려져 있다.

엔도텔린 수용체에 엔도텔린의 결합을 특이하게 저해하는 물질은, 엔도텔린의 각종 약물학적인 활성을 중화시키며, 광범위한 분야에서 약제로서 유용하다고 간주된다. 본 발명자들은 EP 0460679A2에 이미, 강력한 엔도텔린 ET_A수용체 길항제를 개시하였다. 엔도텔린의 작용이 ET_A수용체 뿐만 아니라 ET_B수용체를 통해서도 유발되기 때문에, 각종 질환에 엔도텔린의 활성을 억제하는 ET_B수용체 길항 활성을 갖는 신규 물질이 요망된다. 엔도텔린은, 직접적 또는 간접적(각종 내인성 물질의 방출을 조절)으로 혈관 또는 비혈관계 평활근의 지속적인 수축을 유발하는 외인성 물질이며, 이들의 과량 생산 또는 과량 분비는 고혈압증, 폐고혈압증, 레이노병, 기관지천식, 위궤양, 당뇨병, 동맥경화, 급성 신장 부전증, 심근 경색증, 협심증, 뇌혈관 경련증 및 뇌 경색증의 발병원인중의 하나라고 생각된다. 또한, 이는 엔도텔린이 내생독소쇽, 내생독소-유발 복합기관 부전증 또는 산포성 맥관내 응고, 및/또는 시클로스포린-유발 신장 부전증 또는 고혈압 등과 같은 질환과 관련되어 있는 중요한 매개체로서 작용함을 시사한다. 지금까지 두종의 엔도텔린 수용체 ET_A및 ET_B가 알려져 있다. ET_A수용체 뿐만 아니라 ET_B수용체에 대한 길항제가 약제로서 유용하다. 따라서, 본 발명의 목적은, 강력한 ET_B수용체의 길항제를 발명함으로써 상기의 각종 질환의 치료용 신규 치료제를 제공하는 것이다.

본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명자들은 각종의 펩타이드 유도체를 합성하여, 그의 엔도텔린 길항 활성을 조사한 결과, 하기 일반식(I)로 나타내는 신규 펩타이드 및 약제학적으로 허용되는 염이 강력한 약효의 ET_B길항 활성이 있음을 발견하였다. 본 발명은 이와 같은 발견을 근거로 하여 완성되었다.

따라서, 본 발명은 하기 일반식(I)의 펩타이드 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.

[상기 식에서, A는 식 R¹¹O-CO- (여기서, R¹¹은 저급알킬기 또는 페닐기이다)의 기 또는 식R¹²R¹³N-C(=0)- (여기서, R¹²는 저급알킬기, 시클로알킬기, 1-아다만틸기, 벤젠 고리상의 하나 또는 두개의 임의의 수소원자가 독립적으로 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 아미노기 또는 포르밀아미노기로 치환될 수 있는 페닐기, 피리딜기, 또는 티에닐기이고, R¹³은 수소원자, 저급알킬기 또는 시클로알킬기이거나 R¹²및 R¹³은 이웃한 질소원자와 함께, 4~8의 탄소원자를 갖는 5- ~ 9- 원 질소-함유 포화 헤테로시클릭고리(여기서, 고리를 형성하는 메틸렌기중에서, 상기 질소원자에 이웃하지 않는 임의의 메틸렌기는 티오기로 치환될 수 있으며, 헤테로시클릭 고리의 탄소원자상의 1~4의 임의의 수소원자는 독립적으로 저급 알킬기로 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리에 있는 또 다른 두개의 이웃한 탄소 원자는 벤조-융합 고리를 형성하여도 무방하다)의 기이고 ; B는 산소원자 또는 식 -NR²-(여기서, R²는 수소원자 또는 저급 알킬기이다)의 기이며 ; R³는 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로시클릭기, 시클로알킬 저급알킬기, 아릴 저급 알킬기 또는 헤테로시클릭 저급 알킬기이고 ; X¹은 산소원자 또는 식 -NR⁴-(여기서, R⁴는 수소원자 또는 저급 알킬기이다)의 기이며 ; R⁵는 3-인돌릴메틸, 3-벤조티에닐메틸, 1-나프틸메틸 또는 고리상의 하나 또는 두개의 임의의 수소원자가 히드록실기, 할로겐 원자, 포르밀기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급알킬술포닐기, 저급알콕시카르보닐기, 니트로기 또는 식 R⁵¹-CO-X²{여기서, R⁵¹은 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 저급알킬기로 치환되어도 무방한 아미노기이고, X²는 산소원자 또는 식 -NR⁵²- (여기서, R⁵²는 수소원자 또는 저급알킬기이다)의 기이다}의 기로 치환될 수 있는 벤질기이며 ; X³는 산소원자 또는 황원자이고 ; R⁶는 수소원자이거나, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급알킬티오기 및 헤테로시클릭기로 구성된 군에서 선택된 치환체를 가져도 무방한 저급 알킬 또는 저급 알케닐기이고 ; n은 0 또는 1이며 ; Y는 히드록시메틸기, 식 CO₂R⁷¹(여기서, R⁷¹은 수소 원자 또는 저급 알킬기이다)의 기, 식 CONHR⁷²(여기서, R⁷²은 수소원자이거나 히드록실기, 카르복실기 및 술포기로 구성된 군에서 선택되는 치환체를 가져도 무방한 저급 알킬기이다)의 기, 1H - 테트라졸 - 5 - 일기, 술포기 또는 포스포노기이다].

지금부터, 본 발명은 바람직한 구현을 참조하여 보다 상세하게 기재될 것이다.

본 명세서에 사용되는 각종 약자의 의미가 이하에 제시된다.

약자 약자의 의미

DβAbu D - 3 - 아미노부티르산

DBal D - 3- (3 - 벤조티에닐) 알라닌

Ile L - 이소류신

DIle D - 이소류신

Leu L - 류신

ΥMeLeu Υ - 메틸 - L - 류신

DMet D - 메티오닌

DNal D - 3 - (1 - 나프틸) 알라닌

Nle L - 노르류신

DNle D - 노르류신

Nva L - 노르발린

DNva D - 노르발린

DPhe(m-NO₂) D - 3 - (3 - 니트로페닐) 알라닌

DPhe(m-NH₂) D - 3 - (3 - 아미노페닐) 알라닌

DLPhe(3-COOEt) DL - 3 - (3 - 에톡시카르보닐페닐) 알라닌

DLPhe(3-COOMe) DL - 3 - (3 - 메톡시카르보닐페닐) 알라닌

DSer D - 세린

DSer(Me) O - 메틸 - D - 세린

D-mTyr D - 메타티로신

DL-mTyr DL - 메타티로신

DTrp D - 트립토판

DTrp(7-OBzl) D - (7- 벤질옥시) 트립토판

DTrp(7-OH) D - (7- 히드록시) 트립토판

DTrp(COOEt) D-(Nⁱⁿ- 에톡시카르보닐) 트립토판

DTrp(COOMe) D-(Nⁱⁿ- 메톡시카르보닐) 트립토판

DTrp(OH) D-(Nⁱⁿ- 히드록시) 트립토판

DTrp(OMe) D-(Nⁱⁿ- 메톡시) 트립토판

DLTrp(Me) DL-(Nⁱⁿ- 메틸) 트립토판

DTrp(2-SMe) D - (2 - 메틸티오) 트립토판

DTrp(2-Br) D - (2 - 브로모) 트립토판

DTrp(2-Cl) D - (2 - 클로로) 트립토판

DTrp(1-Me, 2-Cl) D - (2 - 클로로 - 1 메틸) 트립토판

Ac 아세틸

Boc t - 부톡시카르보닐

Et 에틸

Me 메틸

ⁿPr n - 프로필

ⁱPr 이소프로필

ⁿBu n - 부틸

^tBu t - 부틸

Ph 페닐

Bzl 벤질

c-Pent 시클로펜틸

Cpeg L - 시클로펜틸글리신

Cprg L - 시클로프로필글리신

CDI 1,1' - 카르보닐디이미다졸

DCC N,N' - 디시클로헥실카르보디이미드

DMAP 4 - (디메틸아미노) 피리딘

DMF N,N - 디메틸포름아마이드

DMSO 디메틸술폭사이드

NMP N - 메틸피롤리돈

NMM N - 메틸모르폴린

EDCI·HCl 1 - 에틸 - 3 - (3 - 디메틸아미노프로필)

- 카르보이미드·히드로클로라이드

HOBT·H₂O 1 - 히드록시 - 1H - 벤조트리아졸

모노히드레이트

HOSu N - 히드록시숙신이미드

TBAHS 테트라 - n - 부틸암모늄 황산수소염

TEA 트리에틸아민

TFA 트리플루오로 아세트산

THF 테트라히드로푸란

TsOH p - 톨루엔술폰산

Ts p - 톨루엔술포닐

Z 벤질옥시카르보닐

MOPS 3 - 모르폴리노프로판 술폰산

HEPES 2 - [4 - (2 - 히드록시에틸) - 1 -

피페라지닐] - 에탄 술폰산

Tris 트리스(히드록시메틸) 아미노메탄

PMSF 페닐메탄술포닐 = 플루오라이드

지금부터는 본 명세서 상에 언급된 각종 용어에 관한 정의가 설명될 것이다.

본 명세서에서, 저급 알칼기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec - 부틸, t - 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t - 펜틸, 1 - 메틸부틸, 2 - 메틸부틸, 1,2 - 디메틸프로필, 1 - 에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1 - 메틸펜틸, 2 - 메틸펜틸, 3 - 메틸펜틸, 1,1 - 디메틸부틸, 1,2 - 디메틸부틸, 2,2 - 메틸부틸, 1 - 에틸부틸, 1,1,2 - 트리메틸프로필, 1,2,2 - 트리메틸프로필, 1 - 에틸 - 2 - 메틸프로필 또는 1 - 에틸 - 메틸프로필기 등과 같은 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 뜻한다.

시클로알킬기는, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 또는 시클로노닐기이어도 무방하다.

아릴기는, 예컨대 펜틸, 1 - 나프틸 또는 2 - 나프틸기이어도 무방하다.

헤테로시클릭기는, 산소, 질소 또는 황 원자 등과 같은 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로시클릭 또는 융합 헤테로시클릭기, 예컨대 티에닐, 푸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 인돌릴 또는 벤조티에닐기 등을 뜻한다.

저급 알케닐기는 비닐, 알릴, 2 - 프로페닐, 이소프로페닐, 3 - 부테닐, 2 - 부테닐, 1 - 부테닐, 1 - 메틸 - 2 - 프로페닐, 1 - 메틸 - 1 - 프로페닐, 1 - 에틸 - 1 - 에테닐, 2 - 메틸 - 2 - 프로페닐, 2 - 메틸 - 1 - 프로페닐, 4 - 펜테닐 또는 5 - 펜테닐기 등과 같은 탄소수 1 ~ 6의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 뜻한다.

저급 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시기 등과 같은 탄소수 1 ~ 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기이다.

저급 알카노일옥시기는 아세톡시 또는 프로피오닐옥시기 등과 같은 탄소수 2 ~ 6의 직쇄 또는 분지쇄 알카노일옥시기를 뜻한다.

할로겐원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 뜻한다.

저급 알킬티오기는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 또는 이소프로필기 등과 같은 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오기를 뜻한다.

저급 알킬술피닐기는 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐 또는 이소프로필술피닐기 등과 같은 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬술피닐기를 뜻한다. 저급 알킬술포닐기는 메틸술포닐, 프로필술포닐, 또는 이소프로필술포닐기 등과 같은 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬술포닐기를 뜻한다.

지금부터는 본 발명은 일반식(I)에 사용된 각종 기호에 관한 특정예를 참조하여 보다 상세히 기술될 것이다.

A에서 R¹¹은 저급 알킬기 또는 페닐기를 의미한다. 저급 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec - 부틸, t - 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t - 펜틸, 1,1 - 디메틸부틸, 1 - 에틸 - 1 - 메틸프로필 및 1,1,2 - 트리메틸프로필기 등이다.

A에서, R¹²는 저급 알킬기, 시클로알킬기, 1 - 아다만틸기, 벤젠 고리상의 1 또는 2의 임의의 수소원자가 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 아미노기 및 포밀아미노기로 구성된 군에서 선택되는 임의의 기로 치환될 수 있는 페닐기, 피리딜기 또는 티에닐기를 뜻한다. 다르게는, R¹²및 R¹³은 이웃한 질소원자와 함께 이하에 기재된 헤테로시클릭기를 형성하여도 무방하다. 저급 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec - 부틸, t - 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t - 펜틸, 1,1 - 디메틸부틸, 1 - 에틸 - 1- 메틸프로필 및 1,1,2 - 트리메틸프로필기이다. 시클로알킬기의 예는, 시클로프로필,시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸기이다. 벤젠고리상의 1 또는 2의 임의의 수소원자가 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 아미노기 및 포르밀아미노기로 구성된 군에서 선택되는 임의의 기로 대치되어도 무방한 페닐기의 예는 페닐, 2 - 플루오로페닐, 2 - 클로로페닐, 2 - 브로모페닐, 3 - 플루오로페닐, 3 - 클로로페닐, 3 - 브로모페닐, 4 - 플루오로페닐, 4 - 클로로페닐, 4 - 브로모페닐, 2,6 - 디플루오로페닐, 2,6 - 디클로로페닐, 2,6 - 디브로모페닐, 2 - 아미노페닐, 2- 포르밀아미노페닐, 2 - 트리플루오로메틸페닐, 2 - 니트로페닐, 3 - 아미노페닐 및 3 - 포르밀아미노페닐기이다. 피리딜기의 예는, 2 - 피리딜, 3 - 피리딜 및 4 - 피리딜기이다. 티에닐기의 예는 2 - 티에닐 및 3 - 티에닐기이다.

A에서, R¹³은 수소원자, 저급 알킬기 또는 시클로알킬기이다. 다르게는, R¹³및 R¹²는 이웃한 질소원자와 함께 이하에 기재된 헤테로시클릭기를 형성하여도 무방하다. 저급 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec - 부틸, t - 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 t - 펜틸기이다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸기 등이다.

A에서, R¹²및 R¹³은 이웃한 질소 원자와 함께, 탄소수 4~8의 5 - 내지 9 - 원 질소 - 함유 포화 헤테로시클릭기를 형성하여도 무방하다. 헤테로사이클을 형성하는 메틸렌기중에서 상기 질소 원자에 이웃하지 않는 한개의 임의의 메틸렌기는 티오기로 대치되어도 무방하며, 헤테로사이클의 탄소원자상의 1~4개의 임의의 수소원자는 저급 알킬기로 독립적으로 치환되어도 무방하고, 헤테로사이클에 있는 또 다른 이웃한 탄소원자는 융합 벤젠고리를 형성해도 무방하다. 헤테로시클릭기의 예는 피롤리디노, 피페리디노, 퍼히드로아제핀 - 1 - 일, 퍼히드로아조신 - 1 - 일, 퍼히드로아조닌 - 1 - 일, 1,3 - 티아졸리딘 - 1 - 일, 인돌린 - 1 - 일, 이소인돌린 - 2 - 일, 3 - 피롤린 - 1 - 일, 1,5 - 디히드로 - 2H - 피롤 - 일, 퍼히드로, 1,4 - 티아딘 - 4 - 일, 1,2,3,4 - 테트라히드로퀴놀린 - 1 - 일, 1,2,3,4 - 테트라히드로이소퀴놀린 - 2 - 일, 1,2,3,4 - 테트라히드로피리딘 - 1 - 일, 1,2,3,6 - 테트라히드로피리딘 - 1 - 일, 퍼히드로 - 1,4 - 티아제핀 - 4 - 일, 2,3,4,5 - 테트라히드로 - 1 - 벤즈아제핀 - 1 - 일, 2,3,4,5 - 테트라히드로 - 2 - 벤즈아제핀 - 2 - 일, 1,2,4,5 - 테트라히드로 - 3 - 벤즈아제핀 - 3 - 일, 2,3,4,5 - 테트라히드로 - 1H - 아제핀 - 1 - 일, 2,3,6,7 - 테트라히드로 - 1H - 아제핀 - 1 - 일, 1,3,4,7 - 테트라히드로 - 2H - 아제핀 - 1 - 일, 퍼히드로 - 1,4 - 티아조신 - 4 - 일, 1,2,3,4,5,6 - 헥사히드로 - 1 - 벤자조신 - 1 - 일, 1,2,3,4,5,6 - 헥사히드로 - 2 - 벤자조신 - 2 - 일, 1,2,3,4,5,6 - 헥사히드로 - 3 - 일, 1,2,3,4,5,6 - 헥사히드로아조신 - 1 - 일, 1,2,3,4,7,8 - 헥사히드로아조신 - 1 - 일 및 1,2,3,4,5,8 - 헥사히드로아조신 - 1 - 일기 이거나, 헤테로사이클의 탄소원자상의 1~4의 임의의 수소원자가 독립적으로 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 상기 언급한 헤테로시클릭기이다. 저급 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec - 부틸 및 t - 부틸기 등이다.

B에서, R²는 수소원자 또는 저급 알킬기를 뜻한다. 저급 알킬기의 예는 메틸 및 에틸기이다.

R³는 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로시클릭기, 시클로알킬 저급 알킬기, 아릴 저급 알킬기 또는 헤테로시클릭 저급 알킬기를 뜻한다. 저급 알킬기의 예는 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec - 부틸, t - 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 t - 펜틸기이다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기이다. 아릴기의 예는 페닐기이다. 헤테로시클릭기의 예는 2 - 티에닐, 3 - 티에닐, 2 - 티아졸릴, 4 - 티아졸릴, 5 - 티아졸릴, 2 - 푸릴 및 3 - 푸릴기이다. 시클로알킬 저급 알킬기의 예는 시클로프로필메틸, 1 - 시클로프로필에틸, 2 - 시클로프로필에틸, 1 - 시클로프로필 - 1 - 메틸에틸, 시클로부틸메틸, 1 - 시클로부틸에틸, 2 - 시클로부틸에틸, 1 - 시클로부틸 - 1 - 메틸에틸 - 시클로펜틸메틸, 1 - 시클로펜틸에틸, 2 - 시클로펜틸에틸, 1 - 시클로펜틸 - 1 - 메틸에틸, 1 - 시클로헥실메틸, 1 - 시클로헥실에틸, 1 - 시클로헥실 - 1 - 메틸에틸, 1 - 시클로헵틸메틸, 1 - 시클로헵틸에틸, 1 - 시클로옥틸메틸 및 1 - 시클로옥틸에틸기 등이다. 아릴 저급 알킬기의 예는 벤젠 및 페닐에틸기이다. 헤테로시클릭 저급 알킬기의 예는 2 - 티에닐메틸, 3 - 티에닐메틸, 2 - 티에닐에틸, 2 - 티아졸릴메틸, 2 - 푸릴메틸, 3 - 푸릴메틸, 2 - 피리딜메틸, 3 - 피리딜메틸, 4 - 피리딜메틸, 2 - 인돌릴메틸, 3 - 인돌릴메틸, 2 - 벤조티에닐메틸 및 3 - 벤조티에닐메틸기 등이다.

X¹에서, R⁴는 수소원자 또는 저급 알킬기를 뜻한다. 저급 알킬기의 예는 메틸 및 에틸기이다.

R⁴는 3 - 인돌릴메틸, 3 - 벤조티에닐메틸, 1 - 나프틸메틸기, 또는 고리상의 한개 또는 두개의 임의의 수소원자가 히드록실기, 포르밀기, 저급알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시카르보닐기, 니트로기 또는 식 R⁵¹-CO-X²-{여기서, R⁵¹은 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 아미노기이고, X²는 산소원자 또는 식 -NR⁵²- (여기서, R⁵²는 수소원자 또는 저급 알킬기이다)의 기이다}의 기로 대치될 수 있는 벤질기이다. 치환되거나 치환되지 않는 3 - 인돌릴메틸, 3 - 벤조티에닐메틸, 1 - 나프틸메틸 또는 벤질기의 예는 3 - 인돌릴메틸, (1 - 메톡시카르보닐 - 3 - 인돌릴) 메틸, (1 - 에톡시카르보닐 - 3 - 인돌릴) 메틸, (1 - 프로폭시카르보닐 - 3 - 인돌릴) 메틸, (1 - 이소프로폭시카르보닐 - 3 - 인돌릴) 메틸, (1 - 부톡시카르보닐 - 3 - 인돌릴) 메틸, (1 - 이소부톡시카르보닐 - 3 - 인돌릴) 메틸, (1 - sec - 부톡시카르보닐 - 3 - 인돌릴) 메틸, (1 - t - 부톡시카르보닐 - 3 - 인돌릴) 메틸, (1 - 포르밀 - 3 - 인돌릴) 메틸, (1 - 히드록실 - 3 - 인돌릴) 메틸, (1 - 메톡시 - 3 - 인돌릴) 메틸, (7 - 메톡시 - 3 - 인돌릴) 메틸, (1 - 아세톡시 - 3 - 인돌릴) 메틸, (7 - 메톡시 - 3 - 인돌릴) 메틸, (1 - 아세톡시 - 3 - 인돌릴) 메틸, (2 - 아세톡시 - 3 - 인돌릴) 메틸, (7 - 아세톡시 - 3 - 인돌릴)메틸, (7 - 히드록시 - 1 - 메톡시카르보닐 - 3 - 인돌릴) 메틸, (7 - 메톡시 - 1 - 메톡시카르보닐 - 3 - 인돌릴) 메틸, (2 - 브로모 - 3 - 인돌릴) 메틸, (2 - 클로로 - 3 - 인돌릴) 메틸, (2 - 플루오로 - 3 - 인돌릴) 메틸, (2 - 클로로 - 1 - 메틸 - 3 - 인돌릴) 메틸, (2 - 메틸티오 - 3 - 인돌릴) 메틸, (2 - 메틸술피닐 - 3 - 인돌릴) 메틸, (2 - 메틸술포닐 - 3 - 인돌릴) 메틸, 2 - 니트로페닐메틸, 3 - 니트로페닐메틸, 4 - 니트로페닐메틸, 2 - 메톡시카르보닐페닐메틸, 3 - 메톡시카르보닐페닐메틸, 4 - 메톡시카르보닐페닐메틸, 2 - 에톡시카르보닐페닐메틸, 3 - 에톡시카르보닐페닐메틸, 4 - 에톡시카르보닐페닐메틸, 2 - 아세톡시페닐메틸, 3 - 아세톡시페닐메틸, 4 - 아세톡시페닐메틸, 2 - 메톡시카르보닐옥시페닐메틸, 3 - 메톡시카르보닐옥시페닐메틸, 4 - 메톡시카르보닐옥시페닐메틸, 2 - 카르바모일옥시페닐메틸, 3 - 카르바모일옥시페닐메틸, 4 - 카르바모일옥시페닐메틸, 2 - 메틸카르바모일옥시페닐메틸, 3 - 메틸카르바모일옥시페닐메틸, 4 - 메틸카르바모일옥시페닐메틸, 2 - 디메틸카르바모일옥시페닐메틸, 3 - 디메틸카르바모일옥시페닐메틸, 4 - 디메틸카르바모일옥시페닐메틸, 2 - 아세타미도페닐메틸, 3 - 아세타미도페닐메틸, 4 - 아세타미도페닐메틸, 2 - 메톡시카르보닐아미노페닐메틸, 3 - 메톡시카르보닐아미노페닐메틸, 4 - 메톡시카르보닐아미노페닐메틸, 2 - 우레이도페닐메틸, 3 - 우레이도페닐메틸, 4 - 우레이도페닐메틸, 2 - (3 - 메틸우레이도)페닐메틸, 3 - (3 - 메틸우레이도)페닐메틸, 4 - (3 - 메틸우레이도)페닐메틸, 2 - (3,3 - 디메틸우레이도)페닐메틸, 3 - (3,3 - 디메틸우레이도)페닐메틸, 4 - (3,3 - 디메틸우레이도)페닐메틸, 2 - 히드록시페닐메틸, 3 - 히드록시페닐메틸, 4 - 히드록시페닐메틸, 2 - 멕톡시페닐메틸, 3 - 메톡시페닐메틸 및 4 - 메톡시페닐메틸기 등이다.

이중에서 바람직한 것은 3 - 인돌릴메틸, (1 - 메톡시카르보닐 - 3 - 인돌릴) 메틸, (1 - 에톡시카르보닐 - 3 - 인돌릴) 메틸, (1 - 프로폭시카르보닐 - 3 - 인돌릴) 메틸, (1 - 이소프로폭시카르보닐 - 3 - 인돌릴) 메틸, (1 - 부톡시카르보닐 - 3 - 인돌릴) 메틸, (1 - 이소부톡시카르보닐 - 3 - 인돌) 메틸, (1 - sec - 부톡시카르보닐 - 3 - 인돌릴) 메틸, 1 - t - 부톡시카르보닐 - 3 - 인돌릴) 메틸, (1 - 아세톡시 - 3 - 인돌릴) 메틸, (2 - 아세톡시 - 3 - 인돌릴) 메틸, (1 - 메톡시 - 3 - 인돌릴) 메틸, (2 - 브로모 - 3 - 인돌릴) 메틸, (2 - 클로로 - 3 - 인돌릴) 메틸, (2 - 플루오로 - 3 - 인돌릴) 메틸, (2 - 클로로 - 1 - 메틸 - 3 - 인돌릴) 메틸, (2 - 메틸티오 - 3 - 인돌릴) 메틸, (2 - 메틸술피닐 - 3 - 인돌릴) 메틸 및 (2 - 메틸술포닐 - 3 - 인돌릴) 메틸기 등과 같은 3 - 인돌릴메틸기(여기서, 인돌 고리의 1 - 및/또는 2 - 위치는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일옥시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기 및 저급 알콕시카르보닐기로 구성된 군에서 선택되는 1~2개의 치환체로 치환되어도 무방하다)이다.

R⁶은 수소 원자, 또는 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 헤테로시클릭기로 구성된 군에서 선택되는 1~3개의 치환체를 가져도 무방한 저급 알킬 또는 저급 알케닐기를 뜻한다. 히드록실, 저급 알콕시, 저급 알킬티오 및 헤테로시클릭기로 구성된 군에서 선택되는 1~3개의 치환체로 치환될 수 있는 저급 알킬 또는 저급 알케닐기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec - 부틸, t - 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t - 펜틸, 헥실, 히드록시메틸, 1 - 히드록시에틸, 메톡시메틸, 1 - 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 프로필티오메틸, 부틸티오메틸, 2 - 메틸티오에틸, 2 - 에틸티오에틸, 3 - 인돌릴메틸, 4 - 이미다졸릴메틸, 비닐, 알릴, 2 - 프로페닐, 이소프로페닐, 3 - 부테닐, 2 - 부테닐, 1 - 부테닐, 1 - 메틸 - 2 - 프로페닐, 1 - 메틸 - 1 - 프로페닐, 1 - 에틸 - 1 - 에테닐, 2 - 메틸 - 2 - 프로페닐, 2 - 메틸 - 1 - 프로페닐, 4 - 펜테닐, 5 - 펜테닐, 1 - 히드록시 - 2 - 프로페닐, 1 - 메톡시 - 2 - 프로페닐, 1 - 메틸티오 - 2 - 프로페닐, 2 - 히드록시 - 3 - 부테닐 및 2 - 에틸티오 - 3 - 부테닐기 등이다. 이중에서, 바람직한 것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 네오펜틸, t - 펜틸, 헥실, 메톡시메틸, 1 - 메톡시에틸, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 프로필티오메틸, 부틸티오메틸, 2 - 메틸티오에틸, 2 - 에틸티오에틸, 비닐, 알릴, 2 - 프로페닐, 이소프로페닐, 3 - 부테닐, 2 - 부테닐, 1 - 부테닐, 1 - 메틸 - 2 - 프로페닐, 1 - 메틸 - 1 - 프로페닐, 1 - 에틸 - 1 - 에테닐, 2 - 메틸 - 2 - 프로페닐, 2 - 메틸 - 1 - 프로페닐, 4 - 펜테닐, 1 - 히드록시 - 2 - 프로페닐, 1 - 메톡시 - 2 - 프로페닐, 1 - 메틸티오 - 2 - 프로페닐, 2 - 히드록시 - 3 - 부테닐 및 에틸티오 - 3 - 부테닐기 등과 같이 알콕시 및 저급 알킬티오기로 구성된 군에서 선택되는 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬 또는 알케닐기이다.

R⁷²는 수소 원자 또는 히드록실, 카르복실 및 술포기로 구성된 군에서 선택되는 치환체로 치환될 수 있는 저급 알킬기이다. 히드록실, 카르복실 및 술포기로 구성된 군에서 선택되는 치환체로 치환될 수 있는 저급 알킬기의 예는 2 - 히드록시에틸, 카르복시메틸, 1 - 카르복시에틸, 2 - 카르복시에틸, 술포메틸 및 2 - 술포에틸기 등이다.

지금부터는, 본 발명의 신규 펩타이드 유도체를 제조하는 방법이 기술될 것이다.

본 발명의 펩타이드 유도체는 표적 펩타이드 유도체를 조성하는 아미노산을 차례로 축합시키고, 필요하다면 C - 말단 보호기를 제거하는 방법(방법 1)에 의해서 제조할 수 있다. 방법 1에 의해서 펩타이드 유도체를 필요한 경우에 하기 반응들을 조합하여 본 발명의 기타 펩타이드 유도체로 전환할 수 있다 : (1) N - 말단 아미노 보호기를 제거한 다음의 알콕시카르보닐화, 아릴옥시카르보닐화 또는 카르바모일화 반응(방법 2 및 3), (2) 알콕시카르보닐화 반응 (방법 4) 또는 트립토판의 인돌 고리의 1 - 위치에서 히드록실화 또는 알콕시화 반응 (방법 5), 할로겐화 반응 (방법 6) 또는 트립토판의 인돌고리의 2 - 위치에서 저급 알킬티오화, 저급 알킬술피닐화 또는 저급 알킬술폰화 반응(방법 7). 또한, 이들 펩타이드 유도체는 필요하다면, 약제학적으로 허용되는 염으로 전환할 수 있다.

각각의 방법이 하기에 상세하게 설명될 것이다.

(방법 1)

방법 1은 통상의 펩타이드용 합성방법, 즉 아미노산 또는 아미노산 유도체를 차례로 축합시켜 원하는 펩타이드 유도체를 합성하는 방법이다. 또한, 축합한 다음 C - 말단 보호기는 알칼리 가수분해, 촉매 수소첨가반응 또는 산 분해반응으로 제거할 수 있다. 축합은 DCC 방법, 아지드 방법, 활성 에스테르방법 및 혼합 산 무수물 방법 등과 같은 공지 방법 (참조, 예컨대, M. Bodansky 및 M.A. Ondetti in Peptide Synthesis, Interscience, New York, 1966 ; F.M. Finn and K. Hofmann in The Proteins, Vol. 2, ed. H. Nenrath 및 R.L. Hill, Academic Press Inc., New York, 1976 ; Nobuo Izumiya 등 in Peptide Synthesis, Maruzen, 1975)에 따라 수행할 수 있다.

예컨대, 축합이 DDC 방법으로 수행되는 경우, α - 아미노산 유도체 또는 하기 식 (II)의 α - 히드록시카르복실산 유도체를 약 -40℃ ~ 실온으로, DMSO, NMP, DMF, THF, 1,4 - 디옥산, 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 클로로포름 등과 같은 적당한 용매하에 DCC (또는 EDCI·HCl) - HOBT·H₂O와 같은 축합제로 처리한 다음, α - 아미노산 유도체 또는 α - 카르복실 - 보호기를 갖는 하기 식(Ⅲ)의 α - 히드록시카르복실산 유도체와 축합시켜 하기 식 (Ⅳ)의 디펩타이드 유도체를 수득한다.

[ 상기식에서, T는 A 또는 α - 아미노 - 보호기이고, P¹은 α - 카르복실 - 보호기이며, A, B, R³, R⁵및 X¹은 앞에서 정의한 바와 같다.]

N - 말단 α - 아미노 - 보호기는, 통상 당업자에게 널리 공지된 기, 예컨대 Boc기, p - 메톡시벤질옥시카르보닐기 및 p - 니트로벤질옥시카르보닐기 등과 같은 우레탄형 보호기에서 선택되며, 한편 C - 말단 α - 카르복실기는 통상, 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 벤질 에스테르 또는 t - 부틸 에스테르로서 보호된다. 각각의 보호기는 축합후에 선택적으로 탈보호할 수 있도록 선택되어야 한다. 예컨대, Boc기가 N - 말단 보호기로서 선택되는 경우, C - 말단을 메틸기, 에틸기 또는 벤질기로서 보호하는 것이 바람직하다. Boc기는 TFA와 같은 온화한 산을 사용하여 쉽게 제거되는 반면, 상기의 카르복실 - 보호기는 통상 상기 조건하에서 손상되지 않은 상태이다. 반면, 메틸, 에틸 또는 벤질 에스테르는 알칼리 가수분해에 의해 쉽게 탈보호되는 반면, 벤질 에스테르는 또한 촉매적 수소첨가반응으로 탈보호되는 반면, Boc 기는 상기의 조건하에서 손상되지 않게 된다.

T가 σ - 아미노 - 보호기인 경우, 통상 디펩타이드 유도체(Ⅳ)에서 T를 제거하고, 이어서 이하의 방법 2의 반응조건하에서 수행될 수 있는 N - 알콕시카르보닐화, N - 아릴옥시카르보닐화 또는 N - 카르바모일화반응시킴으로써, 기 T는 A로 전환된다.

상기의 방법에서 제조한 디펩타이드 유도체(Ⅳ)의 C - 말단 보호기는 이제 제거되며, 얻어진 탈보호 디펩타이드는 상기와 동일한 방법으로 축합제(예컨대, EDCI·HCl - HOBT·H₂O)로 처리하고, C - 말단 카르복실기로 보호된 아미노산으로 처리하여 원하는 펩타이드 유도체를 수득한다.

B 및 X¹이 각각 -NR²또는 -NR⁴이고 P¹이 저급 알킬기 또는 벤질기인 경우, 디펩타이드 유도체(Ⅳ)는 메탄올 또는 DMF 등과 같은 용매중 히드라진 과량으로 처리되어 대응 히드라지드를 수득하고, 이는 아지드 방법에 의해 원하는 펩타이드 유도체로 전환할 수 있다. 즉, 먼저 염산 또는 황산 등과 같은 강산의 존재하에서 아질산의 저급 알킬 에스테르(예컨대, t - 부틸 니트라이트 또는 이소아밀 니트라이트) 또는 아질산의 알칼리 금속 염(예컨대, 소듐 니트라이트 또는 포타슘 니트라이트) 등과 같은 시약으로 처리하여 히드라지드를 대응하는 아지드로 전환한다. 다음, 아지드를 -70℃~-60℃에서 TEA와 같은 3차 아민 및 아미노산의 C - 말단 에스테르 유도체와 혼합하고, 이어서 -20℃ ~ 실온에서 반응시켜 원하는 펩타이드 유도체를 수득한다. 아미노산의 테트라부틸암모늄 - 염, 트리에틸암모늄 - 염, 소듐 - 염 또는 포타슘 - 염은 또한, C - 말단 에스테르 유도체 대신에 사용할 수 있다.

지금까지 기술한 방법에서, 마지막으로 C - 말단 아미노산 또는 C - 말단 디펩타이드를 축합시켜 표적 펩타이드 유도체를 수득한다. 표적 생성물을 수득하기 위하여, 마지막으로 N - 말단 아미노산을 축합하는 다른 방법이 사용될 수 있다. 즉, DCC 방법 또는 아지드 방법으로 하기 식 (V)의 화합물을 하기 식 (Ⅵ)의 화합물과 축합시켜, N - 말단 보호 펩타이드 유도체 또는 α - 히드록시카르복실산 유도체를 수득한다.

[ 상기식에서, P²는 수소원자 또는 α - 아미노 - 보호기이고, R⁵, R⁶, X¹및 Y는 앞에서 정의한 바와 같다.]

적합한 α - 아미노 - 보호기는 전기의 우레탄형 보호기에서 선택할 수 있고, C - 말단 카르복실기는 에스테르로서 보호할 수 있다. C - 말단 카르복실기가 예컨대 t - 부틸 에스테르로 보호되는 경우, N - 말단 아미노 - 보호기용으로 Z기 또는 Boc기가 바람직하다. Z기는 촉매계 수소첨가 반응으로 쉽게 제거되고, Boc기는 빙냉하에 포름산 또는 TEA 등과 같은 온화한 산으로 처리하여 쉽게 제거되는 반면, 이 조건하에서 C - 말단 카르복실 - 보호기는 손상되지 않는다.

상기 방법으로 제조한 α- 히드록시카르복실산 유도체 또는 디펩타이드 유도체(디펩타이드 유도체의 경우, N - 말단 아미노 보호기는 하기 처리전에 제거된다)를 상기와 동일한 방법으로 축합제(예컨대, EDCI·HCl - HOBT·H₂O)로 처리한 다음, N - 치환 아미노산 또는 O - 치환 히드록시카르복실산으로 처리하여, 원하는 펩타이드 유도체를 수득한다. X³가 황 원자인 일반식 (I)의 펩타이드 유도체는 식 (V)의 화합물을 C - 말단 카르복실기가 보호된 식 (Ⅵ)의 화합물로 축합시킨 다음, 형성된 아마이드 결합을, 예컨대 라웨슨(Lawesson) 시약으로 처리하여 티오아미이드로 전환하고, 이어서, 예컨대 DCC 방법 또는 아지드 방법에 의해 식 (II)의 화합물로 축합시켜, N - 말단으로 신장되는 표적 펩타이드 유도체를 수득한다.

지금까지 기술한 방법으로 제조한 펩타이드 유도체의 C - 말단 보호기는 필요하다면, 적합한 방법으로 탈보호할 수 있다. 예컨대, 카르복실기가 Z - 부틸기로서 보호되는 경우, 보호기는 산 분해, 즉 포름산 또는 TFA 등과 같은 온화한 산으로 처리하여 쉽게 제거할 수 있다. 카르복실산이 벤질 에스테르로 보호되는 경우, 보호기는 촉매성 수소첨가반응, 즉 메탄올, 에탄올, DMF, THF, 1,4 - 디옥산 또는 아세트산 등과 같은 용매 중의 Pd-C 또는 팔라듐 블랙 등과 같은 촉매의 존재하에 수소 1~4 기압하에서 수소첨가 반응으로 쉽게 제거할 수 있다.

(방법 2)

방법 2는 N - 말단에 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 또는 카르바모일기가 있는 펩타이드 유도체를 제조하는 방법이고, 여기서 아미노산 유도체의 N - 말단 아미노 보호기 또는 방법 1으로 제조한 펩타이드 유도체는 제거되고, 얻어진 탈보호 아미노기를 염기의 존재하에서 클로로포르메이트(R¹¹OCOCl) 또는 카르바모일 클로라이드(R¹²R¹³NCOCl) 등과 같은 산 염화물과 반응시키거나 이소시아네이트(R¹²NCO) 와 반응시키며 (여기서, R¹¹, R¹²및 R¹³은 상기 정의와 같다), 더 나아가 C - 말단 보호기는 알칼리 가수분해, 촉매계 수소첨가반응 또는 산 분해에 의해서 제거될 수 있다.

전구물질의 N - 말단 보호기는 촉매성 수소 첨가 반응과 같은 통상 방법으로 쉽게 제거(Z기)하거나 TFA와 같은 온화한 산으로 처리하여 제거(Boc 기)할 수 있다. N - 말단 아미노 보호기를 상기의 방법으로 제거하여 얻어진 탈보호 펩타이드 유도체를 클로로포르메이트(R¹¹OCOCl) 또는 카르바모일 클로라이드(R¹²R¹³NCOCl) 등과 같은 산 염화물과의 반응은, TEA, DMAP, N - 메틸모르폴린 또는 피리딘 등과 같은 염기 존재하의 클로로포름, 디클로로메탄, THF, 1,4 - 디옥산, 톨루엔 또는 피리딘 등과 같은 적합한 용매에서 0℃~ 용매의 비점으로 수행할 수 있다. 이소시아네이트(R¹²NCO)와의 반응은 클로로포름, 디클로로메탄, THF, 1,4 - 디옥산 또는 톨루엔 등과 같은 용매에서 0℃~ 용매의 비점으로 수행할 수 있다.

필요하다면, 상기 방법으로 제조한 펩타이드 유도체의 C - 말단 보호기는 방법 1과 동일한 방법으로 알칼리 가수분해, 촉매계 수소첨가반응 또는 산 분해하여 제거할 수 있다.

(방법 3)

방법 3는 N - 말단에 아릴옥시카르보닐기를 갖는 아미노산 유도체 또는 펩타이드 유도체 (방법 1 또는 2로 제조)를 1차 또는 2차 아민 (R¹²NHR¹³(여기서, R¹²및 R¹³은 앞에서 정의한 바와 같다)으로 처리하여 N-말단에 카르바모일기를 갖는 아미노산 또는 펩타이드 유도체를 제조하는 방법이고, 또는 알칼리 가수분해, 촉매계 수소첨가반응 또는 산 분해하여 C - 말단 보호기의 제거가 가능하다.

즉, N - 말단에 카르바모일기를 갖는 펩타이드 유도체는 클로로포름, 디클로로포름, THF, 1,4 - 디옥산, 톨루엔 또는 피리딘 등과 같은 용매에 N - 말단에 아릴옥시카르보닐기를 갖는 펩타이드 유도체를 용해시킨 다음, 상기한 1차 또는 2차 아민을 첨가하며, TEA 또는 DMAP 등과 같은 3차 아민을 임의적으로 첨가하여 실온 ~ 용매의 비점에서 반응시켜 제조할 수 있다. 이 생성물의 C - 말단 보호기는, 필요하다면 방법 1과 동일한 방법으로 알칼리 가수분해, 촉매계 수소첨가반응 또는 산 분해에 의하여 제거할 수 있다.

(방법 4)

방법 4는, 본 발명으로 제조하는 펩타이드 유도체가 트립토파닐 잔기를 함유하는 경우, 1 - 위치에 있는 인돌 고리를 알콕시카르보닐화하는 방법이다.

1 - 위치에 있는 인돌 고리의 알콕시카르보닐화는 임의적으로 방법 1, 2 및 3을 조합하여 제조한 트립토판 - 함유 디펩타이드 또는 트리펩타이드 유도체, 또는 그의 출발물질로서 임의 보호된 트립토판 유도체를 TBAHS의 존재하에 디클로로메탄과 같은 용매에서 염기(가령, 소듐 히드록사이드) 및 알킬 클로로포르메이트로 처리하여 수행할 수 있다.

(방법 5)

방법 5는, 본 발명에서 제조하는 펩타이드 유도체가 트립토파닐 잔기를 함유하는 경우, 1 - 위치의 인돌 고리를 히드록실화 또는 저급 알콕실화하는 방법이다.

1 - 위치에 있는 인돌 고리의 히드록실화는 임의적으로 방법 1, 2 및 3을 조합하여 제조한 트립토판 함유 디펩타이드 또는 트리펩타이드 유도체, 또는 그의 출발물질로서 임의의 보호 트립토판 유도체를 아세트산과 같은 용매에서 소듐 시아노보로하이드라이드로 처리하여 수행할 수 있으며, 얻어진 인돌린 유도체는 메탄올, 물 또는 그의 혼합 용매중 과산화수소로 처리한다. 1 - 위치에 있는 인돌 고리의 저급 알콕실화는 히드록실화 유도체를, 예컨대 디아조메탄 또는 디아조에탄으로 처리하여 수행할 수 있다.

(방법 6)

방법 6은 본 발명에서 제조하는 펩타이드 유도체가 트립토파닐 잔기를 함유하는 경우, 트립토파닐 잔기의 2 - 위치의 인돌 고리를 할로겐화하는 방법이다.

2 - 위치에 있는 인돌 고리의 할로겐화는 임의적으로 방법 1, 2 및 3을 조합하여 제조한 트립토판 - 함유 디펩타이드 또는 트리펩타이드 유도체, 또는 그의 출발물질로서 임의 보호 트립토판 유도체를 임의적으로 2,2' - 아조비스(이소부티로니트릴) 등의 존재하에 아세트산 또는 사염화 탄소 등과 같은 용매에서, N - 브로모숙신이미드 또는 N-클로로숙신이미드 등과 같은 N - 할로숙신이미드로 처리하여 수행할 수 있다.

(방법 7)

방법 7은, 본 발명에서 제조하는 펩타이드 유도체가 트립토파닐 잔기를 함유하는 경우, 트립토파닐 잔기의 2 - 위치에 있는 인돌 고리를 저급 알킬티오화, 저급 알킬술피닐화 또는 저급 알킬술포닐화하는 방법이다.

2 - 위치에 있는 인돌 고리의 저급 알킬티오화는, 임의적으로 방법 1, 2 및 3을 조합하여 제조한 트립토판 - 함유 디펩타이드 또는 트리펩타이드, 또는 그의 출발물질로서 임의 보호 트립토판 유도체를 아세트산과 같은 용매에서 알킬술페닐 클로라이드로 처리하여 수행할 수 있다. 2 - 위치에 있는 인돌 고리의 저급 알킬술피닐화 또는 저급 알킬술포닐화는, 수득한 술파이드 유도체를 아세트산 또는 디클로로메탄 등과 같은 용매에서 과산화수소 또는 m - 클로로퍼벤조산 등과 같은 산화제로 처리하여 수행할 수 있다.

지금까지 기술된 모든 반응 중간체 및 생성물은 재결정, 재침전, 분배절차, 정상 또는 역상 크로마토그래피 및 이온 - 교환 크로마토그래피 등과 같은 널리 공지된 방법으로 정제할 수 있다.

지금까지, 본 발명에 사용된 출발 물질은 문헌에 있는 공지 방법으로 제조되는 하기의 물질을 제외하고는 상업적인 시판품이다.

DL - 3 (3 - 에톡시카르보닐페닐) 알라닌 및 DL - 3 (4 - 메톡시카르보닐페닐) 알라닐 : Synthesis, 53 (1984).

D - 3 - (3 - 벤조티에닐) 알라닌 : Chem. Pharm. Bull., 24, 3149(1976).

D - S - 메틸시스테인, D - S - 에틸시스테인, D - S - n - 프로필시스테인 : Nobuo Izumiya 등 in Peptide Synthesis, Maruzen, 1975.

D - 노르류시놀 : Am. Chem. Soc., 107, 7974(1985)에 기재된 것과 동일한 방법으로 합성.

D - 3 - 시클로프로필알라닌 : J. Am. Chem. Soc., 111, 6354 (1989).

D - 시클로프로필알라닌 : J. Am. Chem. Soc., 111, 6354 (1989).

D - 시클로프로필알라닌 : J. Org. Chem. 30, 1320 (1965).

D - 3 - (3 - 니트로페닐) 알라닌 : Pept. Res., 3, 176 (1990).

DL - 1 - 아미노펜탄술폰산 : 유럽 특허 공개 공보 제 33504호.

D - 1 - 아미노펜틸인산 디에틸 에스테르 : Liebigs Ann. Chem., 45 (1987)에 기재된 것과 동일한 방법으로 합성.

D - (7 - 벤질옥시) 트립토판 : Tetrahedron Letters, 30, 4073 (1989)에 기재된 것과 동일한 방법으로 합성.

(R) - 5 - (1 - 아미노펜틸) - 1H - 테트라졸 히드로클로라이드 : J. Org. Chem., 56, 2395(1991)에 기재된 것과 동일한 방법으로 합성.

α- N - 트리플루오로아세틸 - 2 - 클로로 - D - 트립토판 메틸 에스테르 및

α- N - 트리플루오로아세틸 - 1 - 메틸 - 2 - 클로로 - D - 트립토판 : J. Am. Chem. Soc., 108, 2023(1986)에 기재된 것과 동일한 방법으로 합성.

본 발명에서 제조한 펩타이드 유도체의 화학적 구조, 실시예 번호 및 화합물 번호는 표 1 ~ 7에 나타난다.

[표 1]

[표 2]

[표 3]

[표 4]

[표 5a]

[표 5b]

[표 6a]

[표 6b]

[표 6c]

[표 7a]

[표 7b]

지금부터는, 본 발명의 펩타이드 유도체에 관한 엔도텔린 길항 특성이 기재될 것이다.

엔도텔린 결합 저해 시험

돼지의 소뇌를 4℃에서 pH 7.4인 10μM MOPS의 버퍼 용액에서 폴리트론(polytron)으로 균질화시킨다. 이 균등물에 20%의 농도로 슈크로오스를 첨가하고, 그 혼합물을 1,000 x g 로 15분간 원심분리하여, 그 상등액을 10,000 x g로 15분간 더 원심분리한다. 그 상등액을 90,000 x g로 40분간 더 원심분리한다. 수득한 막 침전물을 3.3mg/ml 의 농도로 5mM HEPES/트리스에 현탁시킨다.

다음, 10μl의 칼슘 클로라이드, 10μM의 마그네슘 클로라이드, 0.1mM의 PMSF, 1μM의 펩스타틴 A, 2μM의 류펩틴, 1mM의 1, 10 - 페난트롤린 및 0.1% 소 혈청 알부민을 함유하는 pH 7.4의 340μl의 50mM 트리스에 첨가한다. 이 현탁액에 (A) 엔도텔린 - 1 (비특이성 결합용 ; 최종농도 0.2μM) 4μl, (B) 완충용액 A (총 대조 결합용), 또는 (C) 시험 화합물 (최종농도 1.1 μM)을 첨가한다. 또한, 각각의 현탁액에 40μl의¹²⁵I - 엔도텔린 - 1(12000~18000cpm)을 첨가한다. 이 혼합물을 25℃로 4시간 항온처리한 다음, 유리 필터 GF/C로 여과하고, 이어서 0.3%의 소 혈청 알부민을 함유하는 pH 7.4의 5mM HEPES/트리스로 세척한다. 다음, 유리 필터로 포착한 방사능을 측정하고 1.1μM의 시험 화합물에서,¹²⁵I - 엔도텔린 - 1 결합 저해율 D (%)는 하기 등식으로 결정된다.

각각의 시험은 3회 반복 수행한다.

[표 8]

하기 실시예 22∼24의 각각의 화합물 22∼24는 실시예 21-(3)에 기재된 바와 동일한 방법으로 대응 이소시아네이트를 사용하여 제조한다.

표8에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 ET_B수용체에 대한 엔도텔린 결합의 강력한 저해제로 알려져 있다. 시험화합물은 화합물 번호로 표시된다.

반면, EP 0460679A2에 기재된 엔도텔린 길항 펩타이드의 각각의 대표적 화합물 (참고 화합물 1, 2 및 3)은 다량의 ET_A수용체를 함유하는 돼지 대동맥의 막 현탁액에 77 또는 86%의¹²⁵I-ET-1결합 저해율을 나타내고 반면 본 실험에 사용하는 돼지 소뇌의 막 현탁액의 ET_B에 대하여는 6.4, 3.8 또는 10.1%의¹²⁵I-ET-1 결합 저해율만을 나타낸다.

참고 화합물 1

단리한 토끼 폐동맥의 엔도텔린 유발 수축에 대한 활성

토끼의 폐동맥을 단리하고, 거기에 나비 1㎜ 및 길이 10㎜를 갖는 나선식(spiral)조제를 만든다. 분리된 외피세포를 갖는 이 조제를 O₂95% 및 CO₂5%의 가스 혼합물로 포화된 크렙스 헨셀라이트(Krebs Henseleit)용액이 채워진 5ml 기관 베스 (organ bath)에 넣어 장력(tension)의 변화를 등가적으로 측정하고 기록한다.

이 기관 베스에 엔도텔린 -3을 누적적으로 증가시키면서 첨가하여, 엔도텔린 -3에 관한 농도 반응 곡선에 대한 본 발명 화합물의 영향을 측정한다. 엔도텔린 -3를 첨가하기 20분전에 이 화합물을 기관 베스에 첨가한다.

제1∼3도에서 나타난 바와 같이, 화합물 4, 화합물 39 및 화합물 40(0.1∼10㎛)은 엔도텔린 -3의 농도-반응 곡선을 현저히 오른쪽으로 이동시킨다. 표 9는 엔도텔린 -3에 관한 농도-반응 곡선을 오른쪽으로 2배 이동시키는 데 필요한 화합물의 농도의 PA₂값 (-log)를 나타낸다.

또한, 이 화합물이 단독으로 가하여진 경우, 단리된 폐동맥에 영향을 미치지 않음을 보여준다. 상기에서 명백하듯이, 이 화합물은 단리된 토끼 폐동맥의 엔도텔린-유발 수축에 대하여 현저한 길항 활성을 나타낸다.

[표 9]

단리된 토끼 폐동맥의 엔도텔린-유발 수축에 대한 본 발명 화합물의 길항 활성

단리한 기니아 피그 기관지의 엔도텔린 - 유발 수축에 대한 활성

기니아 피그 기관지를 단리하고, 이 기관지를 잘라서 외부직경 2㎜ 및 나비 4㎜를 갖는 고리형태로 만들어, 조제를 만든다. O₂95％ 및 CO₂5 % 의 가스 혼합물로 포화된 크렙스·헨셀라이트 용액으로 채워진 5ml 의 기관 베스에 이 조제를 넣어서, 장력의 변화를 등가적으로 측정 및 기록한다. 엔도텔린 - 3 를 누적적으로 증가시키면서 기관 베스에 첨가하고, 엔도텔린 -3 에 관한 농도 반응 곡선에 대한 본 발명 화합물의 영향을 측정한다. 엔도텔린 - 3 의 첨가 20분전에 화합물을 기관 베스에 첨가한다.

제1∼3도에 나타난 바와 같이, 화합물 4, 화합물 39 및 화합물 40 (10mM)은 엔도텔린 - 3 에 관한 농도 - 반응 곡선을 단리한 기관지의 오른쪽으로 현저히 이동시킨다. 또한, 단독으로 가하는 경우, 단리한 기관지에 아무런 영향을 주지 않음을 나타낸다.

상기에서 명백하듯이, 이 화합물은 분리한 기니아 피그 기관지의 엔도텔린 유발 수축에 대한 길항 활성이 현저함을 나타낸다.

따라서, 본 발명 화합물은 매우 우수한 엔도텔린 길항 활성을 가지며, 의약 분야에서 기관지 확장용 혈관 확장제로 유용하여, 고혈압증, 폐고혈압증, 레이노병, 급성 신장 부전증, 심근 경색증, 협심증, 뇌 경색증, 뇌혈관 경련증, 동맥경화, 천식, 위궤양, 당뇨병, 내생 득소슥, 내생득소 - 유발 복합기관 부전증, 또는 산포성 맥관내 응고, 및/또는 시클로스포린 - 유발 신장 부전증 또는 고혈압증의 치료용 약제가 될 수 있다. 상기와 같은 질환 치료용 약제로 사용하는 경우, 본 발명의 화합물은 단독 또는 치료용의 기타 약제와 조합하여 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 당분야에서 공지된, 고체 또는 액체 부형 답체와 혼합하여, 비경구투여, 경구투여 또는 외부 투여용으로 적합한 의약제제의 형태로 사용될 수 있다. 이의약 제제는 주사제제, 흡인제제, 시럽제제 또는 에멀션등과 같은 액체 제제, 정제, 캡슐 또는 과립 등과 같은 고체 제제 및 연고 또는 좌약 등과 같은 외용 제제등을 포함한다. 또한, 의약 제제는 필요한 경우 보조제, 안정화제, 습윤제, 에멀션화제, 흡수-촉진제 또는 계면활성제 등과 같이 통상 사용하는 첨가물을 함유하여도 무방하다. 첨가물로서, 주사용 희석액, 생리 식염수, 링거용액, 글루코오스, 설탕 시럽, 젤라틴, 야채유, 카카오 버터, 에틸렌 글리콥, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 락토오스, 슈크로오스, 옥수수 녹말, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크등이 언급될 수 있다.

엔도텔린 길항제로서 본 발명 화합물의 투여량은 투여방법, 환자의 연령 및 체중, 및 치료받을 환자의 상태에 따라 변화된다. 그러나, 성인에 대한 전형적인 방법은 경구투여 또는 비경구투여이다. 성인환자에 경구 투여하는 경우 일일 투여량은 0.1∼100㎎/체중(㎏)이고 비경구 투여하는 경우의 일일 투여량은 0.01∼10㎎/체중(㎏)이다.

하기의 실시예 및 참조예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 본 발명은 이들 실시예만으로 한정되지 않는 것으로 이해하여야 한다.

[실시예 1]

화합물 1 의 합성

(1) Boc-Leu-DTrp (COOMe)-OH

디클로로메탄(50ml)중 Boc-Leu-OH·H₂O(2.5g), H-DTrp -OBzl(2.9g) 및 HOBT·H₂O(1.6g)의 혼합물에 빙냉하의 EDCI·HCl(2.0g)을 첨가한다. 실온으로 16시간 교반한 다음, 혼합물을 물, 10%시트르산 포화 NaHCO₃및 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다. 그 잔류물을 헥산으로 분쇄시켜 Boc-Leu-DTrp -OBzl(4.7g)을 수득한다. 디클로로메탄(7ml)중 디타이드(753㎎)용액에 메틸 클로로포르메이트(1ml), 연마된 NaOH(89㎎) 및 TBAHS(20㎎)을 빙냉하에 첨가한다. 실온으로 30분간 혼합물을 교반한 다음, 연마된 NaOH(89mg)을 첨가한다. 이절차를 2번 더 반복한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, NaHCO₃포화 수용액, 10% 시트르산 수용액, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고 MgSO₄로 건조시켜, 진공증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 및 페트롤륨 에테르로 재결정하여 무색결정으로서 Boc-Leu-DTrp (COOMe)-OBzl(721㎎)을 수득한다. 디펩타이드(708㎎)를 메탄올(7ml)-THF(5ml)에 용해시키고 10% Pd/C (70㎎)을 첨가한다. 혼합물을 수소 1 기압하에 서 실온으로 1시간 격렬하게 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 그 여액을 진공증발시켜 Boc-Leu-DTrp (COOMe)-OH(580㎎)을 수득한다.

FAB-MS(m/e, (C₂₄H₃₃N₃O₇+H)⁺) : 476

(2) Boc-Leu-DTrp (COOMe)-DNle-OBzl 의 제조

디클로로메탄(1ml) 중 Boc-Leu-DTrp (COOMe)-OH(50㎎), H-DNle-OBzl·TsOH(46㎎), NMM(13ml) 및 HOBT·H₂O(16㎎)의 혼합물에 빙냉하에 EDCl·HCl(22㎎)을 빙냉하에 첨가한다. 실온으로 2시간 교반한 다음, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물, 10% 시트르산 수용액, NaHCO₃포화 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다. 전개제로서 클로로포름/메탄올/아세트산=100/10/1을 사용하여, 예비 TLC(Merk, Kieselgel 60 F₂₅₄)로 잔류물을 정제하여 Boc-Leu-DTrp (COOMe)-OBzl(67㎎)을 수득한다.

FAB-MS(m/e, (C₃₇H₅₀N₄O₈+H) ) : 679

(3) 화합물 1 의 제조

메탄올 (1ml)중 Boc-Leu-DTrp (COOMe)-OBzl의 용액을 수소 1기압하에 1시간동안 수소첨가시킨다. 촉매를 여과제거한 다음, 여액을 진공 농축시킨다. 전개제로서 클로로포름/메탄올/아세트산=100/10/1을 사용하여, 예비 TLC(3M, 엠포어(Empore)실리카 쉬이트)로 잔류물을 정제하고, 그 생성물을 메탄올 및 물로 재침전시켜 화합물 1(11㎎)을 수득한다.

[실시예 2]

화합물 2의 합성

실시예 1-(2) 및 (3) 에 기재된 바와 동일한 방법으로 출발물질로서 H-DNle-OBzl·TsOH를 사용하여 화합물 2를 제조한다.

[실시예 3]

화합물 3의 제조

(1) Boc-Leu-DTrp (COOEt)-DNle-OBzl의 제조

실시예 1-(1) 및 (2)에 기재된 바와 동일한 방법으로, 메틸 클로로포르메이트 대신 에틸 클로로포르메이트를 사용하여 표제 화합물을 제조한다.

FAB-MS (m/e, (C₃₈H₅₂N₄O₈+H)⁺) : 693

(2) 화합물 3의 제조

실시예 1-(3)에 기재된 바와 동일한 방법으로, 출발물질로서 Boc-Leu-DTrp (COOEt)-DNle-OBzl을 사용하여 화합물 3을 제조한다.

[실시예 4]

화합물 4의 제조

TFA(0.5ml) 중 Boc-Leu-DTrp (COOMe)-DNle-OBzl(20㎎, 실시예 1-(2)에서 제조) 의 혼합물을 빙냉하에 15분간 교반하고 진공증발시킨다. 클로로포름 (0.5ml)중 잔류물의 용액에 빙냉하에 TEA(6ml)및 2-클로로페닐이소시아네이트 (4ml)를 첨가한다. 동일한 온도로 1시간 교반한 다음, 혼합물을 클로로포름으로 희석시키고, 1N-염산, 5% NaHCO₃수용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다. 전개제로서 클로로포름 / 메탄올 = 50 : 1 을 사용하여 예비 TLC (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄)로 잔류물을 정제하고, 그 생성물을 수소 1기압에서 10% Pd/C로 1시간동안 수소첨가시킨다. 그 반응 생성물을 여과하여, 그 여액을 진공 증발시킨다. 용출제로서 메탄올 / 물 = 5/1을 사용하여, 역상 MPLC (Merck, LiChroprep RP-18)로 잔류물을 정제하여 화합물 4 (5㎎)을 수득한다.

[실시예 5]

화합물 5 의 합성

실시예 4 에 기재된 바와 동일한 방법으로 출발물질로서 Boc-Leu-DTrp (COOEt)-DNle-OBzl 을 사용하여 화합물 5를 제조한다.

[실시예 6]

화합물 6의 제조

DMF(3.5ml) 중 Boc-Leu-DTrp (COOMe)-OH(104 ㎎, 실시예 1-(1)에서 제조)의 용액에 빙냉하에 HOSu(51㎎) 및 DECI·HCl(64㎎)을 첨가한다. 혼합물을 동일한 온도로 1.5시간 교반하고 실온으로 5시간 교반한다. 혼합물에 H-DMet-ONa(물(2ml) 중 DMet (49㎎)으로 부터 제조)의 수용액을 빙냉하에 첨가한다. 실온으로 2시간 교반시킨 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10%시트르산 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하고 MgSO₄로 건조하고 진공증발시킨다. 용출제로서 메탄올/물=7/3-8/2을 사용하여 역상 크로마토그래피(Nacalai Tesque, Cosmosil 75Cl8-OPN)로 잔류물을 정제하여 화합물 6(55㎎)을 수득한다.

하기 실시예 7∼12에 기재된 각각의 화합물7∼12는 실시예 6에 기재된 바와 동일한 방법으로, 출발물질로서, 각각의 대응 아미노산 소듐 염을 사용하여 제조한다.

[실시예 7]

화합물 7

[실시예 8]

화합물 8

[실시예 9]

화합물 9

[실시예 10]

화합물 10

[실시예 11]

화합물 11

[실시예 12]

화합물 12

[실시예 13]

화합물 13의 제조

디클로로메탄 (0.5ml)중 Boc-Leu-DTrp (COOMe)-OH(25㎎, 실시예 1-(1)에서 제조) 의 용액에 D-노르류시놀 히드로클로라이드 (12㎎), NMM(8.5ml), HOBT·H₂O(8㎎)및 EDCI·HCl(15㎎)을 빙냉하에 차례로 첨가한다. 혼합물을 0-5℃로 10분간 교반하고 실온으로 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 4% NaHCO₃수용액, 10% 수성 시트르산 수용액, 물 및 염수로 차례로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다. 전개제로 클로로포름/메탄올 = 10/1 을 사용하여 예비 TLC (제조원 : Merck, Kieselgel F₂₅₄)로 잔류물을 정제하여 화합물 13 (26㎎)을 수득한다.

[실시예 14]

화합물 14의 제조

(1) Boc-Leu-DTrp (COOEt)-DNle-OBzl 의 제조

디클로로메탄 (20ml)중 H-DNle-OBzl·TsOH(1.27g)의 용액에 NMM(0.53ml), Boc-DTrp -OH(1.22g), HOBT·H₂O(734㎎) 및 EDCI·MCl(926㎎)을 빙냉하에 연속적으로 첨가한다. 혼합물을 동일한 온도로 1시간 교반하고, 실온으로 2시간 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, NaHCO₃수용액, 10% 시트르산 수용액, 및 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜, 진공증발시킨다. 에틸 아세테이트 및 헥산으로 잔류물을 재결정하여 Boc-DTrp -DNle-OBzl(1.56g)을 수득한다.

FAB-MS (m/e, (C₂₉H₃₇N₃O₅+H) ) : 508

(2) Boc-DTrp (COOMe)-DNle-OBzl의 제조

디클로로메탄 (20ml)중 (1)에서 수득한 디펩타이드 (1.00g)의 용액에 연마된 NaOH(118㎎), TBAHS(134㎎) 및 메틸 클로로포르메이트(228ml)를 아르곤 대기하에 실온으로 첨가한다. 실온으로 8시간 교반한 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 10%시트르산 수용액, NaHCO₃포화 수용액, 물 및 염수로 차례로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공증발시켜 Boc-DTrp (COOMe)-DNle-OBzl(1.11g)을 수득한다.

FAB-MS (m/e, (C₃₁H₃₉N₃O₇+H)⁺) : 566

(3) 화합물 14의 제조

TFA(2ml)중 Boc-DTrp (COOMe)-DNle-OBzl의 혼합물을 1시간 실온으로 교반하고 진공증발시킨다. DMF(0.6ml)중 잔류물의 용액에 NMM(18ml), Boc-Nle-OH(51㎎)및 EDCI·HCl(43㎎)을 빙냉하에 첨가한다. 혼합물을 1시간동안 동일한 온도로 교반하고 실온으로 12시간 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, NaHCO₃포화 수용액, 10% 시트르산 수용액, 물 및 염수로 차례로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공 증발시킨다. 용출제로 클로로포름/메탄올=500/6 을 사용하여 MPLC(Merck, LiChroprep Si 60)로 잔류물을 정제하여 Boc-Nle-DTrp (COOMe)-DNle-OBzl (88㎎)을 수득한다. 메탄올중 트리펩타이드 유도체 (22.4㎎)의 용액(22.4㎎)을 수소 1기압에서 2시간동안 10% Pd/C(10㎎)로 수소 첨가시킨다. 촉매를 여과제거한 다음, 여액을 진공농축시킨다. 전개제로 클로로포름/메탄=20/1 을 사용하여 예비 TLC(3H, 엠포어 실리카 쉬이트)로 잔류물을 정제하여 화합물 14(14㎎)을 수득한다.

[실시예 15]

화합물 15의 합성

실시예 14-(3)에 기재된 바와 동일한 방법으로 Boc-Nle 대신 Boc-γMeLeu를 사용하여 화합물 15를 제조한다.

[실시예 16]

화합물 16의 제조

(1) Boc-DNal-DNle-OBzl의 제조

실시예 14-(1)에 기재된 바와 동일한 방법으로 Boc-DTrp -OH 대신 Boc-DNal-OH를 사용하여 Boc-DNal-DNal-OH 을 제조한다.

FAB-MS (m/e, (CH₃₈N₂O₅+H)⁺) : 519

(2) H-DNal-DNle-OBzl의 제조

디클로로메탄 (2㎖) 중 Boc-DNla-DNle-OBzl(233㎎)의 용액에 TFA(5ml)를 첨가하고 실온으로 13시간 교반한다. 혼합물을 진공농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, NaHCO₃포화 수용액, 물 및 염수로 차례로 세척하고, MgSO₄로 건조하여 진공증발시켜 생성물(185㎎)을 수득한다.

FAB-MS (m/e, (C₂₆H₃₀N₂O₃+H)⁺) : 419

(3) 화합물 16의 제조

디클로로메탄(5ml)중 H-DNal-DNle-OBzl(180㎎, (2)에서 제조)의 용액에 Boc-Leu-OH·H₂O(180㎎), HOBT·H₂O(70㎎) 및 EDCI·HCl(99㎎)을 빙냉하에 차례로 첨가한다. 실온으로 14시간 교반한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHCO₃포화 수용액, 10% 시트르산 수용액, 물 및 염수로 차례로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다. 용출제로서 에틸아세테이트/헥산 = 1/2을 사용하여 건식 컬럼 플레쉬 크로마토그래피(Merck, Kieselgel 60)로 잔류물을 정제하여 Boc-Leu-DNal-DNle-OBzl(239㎎)을 수득한다. 95% 에탄올 (10ml)중 트리펩타이드 유도체(87㎎)의 용액에 수소 1기압에서 1 시간동안 10% Pd/C(21㎎)으로 수소첨가를 시킨다. 촉매를 여과제거한 다음 여액을 진공 농축시켜 화합물 16(74㎎)을 수득한다.

[실시예 17]

화합물 17의 합성

실시예 16 에 기재된 바와 동일한 방법으로 DNal 대신 DLTrp (Me)를 사용하여 화합물 17을 제조한다.

[실시예 18]

화합물 18의 합성

(1)H-DBal-DNle-O^tBu 의 제조

디클로로메탄 (10ml) 중 Boc-DBal-OH(80㎎)의 용액에 H-DNle-O^tBu(67㎎), HOBT·H²O(41㎎) 및 EDCI·HCl(58㎎)을 실온에서 연속적으로 첨가한다. 실온으로 6시간 교반한 다음, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, NaHCO₃포화 수용액, 10% 시트르산 수용액, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다. 용출제로 클로로포름을 사용하여 실리카겔 플레시 크로마토그래피(Merck, Kieselgel 60)로 잔류물을 정제하여 유상 생성물(123㎎)을 수득하고, 이를, 포름산에 용해시킨다. 혼합물을 실온으로 2시간 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, NaHCO₃포화 수용액 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공증발시켜 H-DBal-DNle-O^tBu(97㎎)을 수득한다.

FAB-MS (m/e, (C₂₁H₃₀N₂O₃S+H) ) : 391

(2) (2-클로로페닐)카르바모일-Leu-OH의 제조

실시예 4에 기재된 바와 동일한 방법으로 출발물질로서 H-Leu-OBzl-TsOH를 사용하여 (2-클로로페닐)카르바모일-Len-OH를 제조한다.

FAB-MS (m/e, (C₁₃H₁₇ClN₂O₃+H) ) : 285

(3) 화합물 18의 제조

DMF(10ml)중 H-DBal-DNle-O^tBu(98㎎, (1)에서 제조)의 용액에 (2-클로로페닐)카르바모일-Leu-OH(85㎎, (2)에서 제조), HOBT·H₂O(46㎎) 및 EDCI·HCl(62㎎) 을 빙냉하에 차례로 첨가한다. 실온으로 11시간 교반한 다음, 반응 혼합물을 감압농축시킨다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 그 용액을 NaHCO₃포화 수용액, 10% 시트르산 수용액 및 염수로 차례로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 증발시켜, 대응하는 트리펩타이드 유도체 (148㎎)을 수득한다. 트리펩타이드(102㎎)을 TFA(2ml)에 용해시킨다. 이 용액을 실온으로 2시간 교반하고 진공증발시킨다. 잔류물을 메탄올 및 물로 재침전시켜 정제하여 화합물 18을 수득한다.

[실시예 19]

화합물 19의 합성

실시예 18에 기재된 바와 동일한 방법으로 출발물질로서 Boc-DLPhe(3-COOEt)-OH를 사용하여 화합물 19를 제조한다.

[실시예 20]

화합물 20의 합성

실시예 18 에 기재된 바와 동일한 방법으로 출발물질로서 Boc-DLPhe(3-COOMe)-OH를 사용하여 화합물 20를 제조한다.

[실시예 21]

화합물 21의 합성

(1) H-DTrp(COOMe)-DNle-O^tBu·HCl의 제조

디클로로메탄 (10ml)중 H-DNle-O^tBu·HCl(603㎎)의 현탁액에 NMM(297㎕), Boc-DTrp-OH(903㎎), HOBT·H₂O(413㎎) 및 EDCI·HCl (569㎎)을 빙냉하에 차례로 첨가한다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 교반하고, 실온으로 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% 시르트산 수용액, NaHCO₃포화 수용액, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고 MgSO₄로 건조시켜 진공증발시켜, Boc-DTrp-DNle-O^tBu(1.22g)을 수득한다. 디클로로메탄(12ml)중 디펩타이드 유도체(12ml)에 메틸 클로로포르메이트, (1ml), 연마 NaOH(103㎎) 및 TBAHS(20㎎)을 첨가한다. 이 절차를 2회 반복한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, NaHCO₃포화 수용액, 10% 시트르산 수용액, 물 및 염수를 연속적으로 세척하고, MgSO₄,로 건조하여 진공 증발시킨다. 에틸 아세테이트 및 헥산으로 잔류물을 재결정하여, Boc-DTrp(COOMe)-DNle-O^tBu(1.15g)을 수득한다. 디펩타이드 유도체 (1.03g)를 TFA(10ml)에 용해시키고 그 용액을 빙냉하에 10분간 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 이 용액을 NaHCO₃포화 수용액, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 감압 농축시켜 유리염기로서 H-DTrp(COOMe)-DNle-O^tBu을 수득한다. 메탄올중 유리염기 (750㎎)의 용액에 3.78N-염화수소/1.4-디옥산(0.47ml)를 빙냉하에 첨가한다. 이 용액을 진공증발시켜 H-DTrp(COOMe)-DNle-O^tBu·HCl(810㎎)을 수득한다.

FAB-MS (m/e, (C₂₃H₃₃N₃O₅S+H)⁺) : 432

(2) H-Leu-DTrp(COOMe)-DNle-OtBu의 제조

DMF(2ml)중 H-DTrp(COOMe)-DNle-O^tBu·HCl(60㎎,(1)에서 제조)의 용액에 Z-Leu-OH(45㎎), HOBT·H₂O(33㎎) 및 EDCI·HCl(41㎎)를 빙냉하에 첨가한다. 동일한 온도로 1시간 교반한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% 시트르산 수용액, NaHCO₃포화 수용액 및 염수를 차례로 세척하고, MgSO₄로 건조하여 진공증발시킨다. 용출제로 에틸 아세테이트/헥산 = 1/2를 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (Merck, Kieselgel 60)로 잔류물을 정제하여 유성 생성물 (72㎎)을 수득하고, 이를 메탄올 (3ml)에 용해시킨다. 이 용액을 수소 1기압에서 1시간동안, 10% Pd/C로 수소첨가시킨다. 촉매를 여과제거한 다음, 여액을 진공증발시켜 H-Leu-DTrp(COOMe)-DNle-O^tBu(48㎎)을 수득한다.

(3)화합물 21의 제조

클로로포름(1ml)중 H-Leu-DTrp(COOMe)-DNle-O^tBu(15㎎, (2)에서 제조)의 용액에 아르곤 대기하에 0∼5℃ 로 2, 6-디클로로페닐이소시아네이트(5.6㎎)을 첨가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 1.5 시간 교반하고, 클로로포름으로 희석시킨다. 이 용액을 1N-염산, NaHCO₃포화 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다. 전개제로서 클로로포름/메탄올 = 30/1 을 사용하여 예비 TLC (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄)로 잔류물을 정제하여, 유상 생성물(6.7㎎)을 수득하고, 이를 TFA(1ml)에 용해시킨다. 실온으로 1시간 교반한 다음, 혼합물을 감압 농축시킨다. 잔류물을 물로 분쇄시켜 화합물 21(4.3㎎)을 수득한다.

m.p : 211-212℃

하기 실시예 22~24의 각각의 화합물 22~24는 실시예 21 - (3)에 기재된 바와 동일한 방법으로 대응 이소시아네이트를 사용하여 제조한다.

[실시예 22]

화합물 22

m.p. : 208-209℃

IR(KBr, cm^-1) :

3352, 2962, 2872, 1737, 1647, 1551, 1461, 1389, 1260, 1095, 750

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₂H₄₀FN₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 626.2990

실측치 : 626.2984

¹H-NMR (300 MHz, 아세톤-d₆, δ ppm) :

0.78 (3H, d, J=6.3Hz), 0.80 (3H, d, J=6.3Hz), 0.86 (3H, t, J=6.9Hz), 1.20-1.50 (7H, m), 1.65-1.90 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J=9.6Hz, 15.0Hz), 3.38 (1H, dd, J=4.7Hz, 15.0Hz), 4.01 (3H, s), 4.19-4.29 (1H, m), 4.34-4.46 (1H, m), 4.79-4.90 (1H, m), 6.46 (1H, d, J=7.1Hz), 6.88-6.99 (1H, m), 7.00-7.14 (2H, m), 7.25 (1H, t, J=7.8Hz), 7.32 (1H, t, J=7.8Hz), 7.61 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=8.0Hz), 7.70 (1H, d, J=7.8Hz), 7.81 (1H, d, J=8.2Hz), 7.91 (1H, d, J=2.1Hz), 8.14 (1H, d, J=7.8Hz), 8.17-8.27 (1H, m)

[실시예 23]

화합물 23

m.p. : 212-224℃

IR(KBr, cm^-1) :

3322, 3088, 2872, 2962, 1740, 1647, 1554, 1461, 1389, 1326, 1260, 1122, 762

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₃H₄₀F₃N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 676.2958

실측치 : 676.2957

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ ppm) :

0.64 (3H, d, J=6.1Hz), 0.65 (3H, d, J=6.1Hz), 0.81 (3H, t, J=7.1Hz), 0.78-1.82 (9H, m), 2.88 (1H, dd, J=11.2Hz, 14.7Hz), 3.10-3.25 (1H, m), 3.95(3H, s), 4.10-4.28(2H, m), 4.62-4.76 (1H, m), 7.10-7.24(2H, m), 7.26 (1H, t, J=7.6Hz), 7.33 1H, t, J=7.6Hz), 7.54 (1H, s), 7.43-7.63 (2H, m), 7.76 (1H, d, J=7.6Hz), 7.88 (1H, d, J=7.9Hz), 7.88 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=7.6Hz), 8.22 (1H, d, J=7.9Hz), 8.49 (1H, d, J=8.4Hz)

[실시예 24]

화합물 24

m.p. : 186-188℃

IR(KBr, cm^-1) :

3346, 2962, 1740, 1653, 1506, 1458, 1386, 1344, 1260, 1092, 741

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₂H₄₀H₆O₉+H)⁺) :

계산치 : 653.2935

실측치 : 653.2939

¹H-NMR (300 MHz, 아세톤-d₆, δ ppm) :

0.79 (3H, d, J=6.4Hz), 0.81 (3H, d, J=6.4Hz), 0.83 (3H, t, J=7.2Hz), 1.14-1.50 (7H, m), 1.65-1.90 (2H, m), 3.11 (1H, dd, J=9.6Hz, 14.8Hz), 3.39 (1H, dd, J=4.2Hz, 14.8Hz), 4.01 (3H, s), 4.17-4.29 (1H, m), 4.37-4.49 (1H, m), 4.79-4.90 (1H, m), 7.12 (1H, dt, J=1.4Hz, 7.2Hz), 7.25 (1H, t, J=7.6Hz), 7.31 (1H, t, J=7.6Hz), 7.20-7.37 (1H, m), 7.55-7.67 (2H, m), 7.60 (1H, s), 7.69(1H, d, J=7.6Hz), 7.78 (1H, d, J=9.1Hz), 8.12 (1H, d, J=7.6Hz), 8.13 (1H, d, J=8.2Hz), 8.54 (1H, dd, J=1.4Hz, 7.2Hz), 9.56(1H, s)

[실시예 25]

화합물 25의 합성

에탄올(3ml) 중 화합물 24(30mg, 실시예 24에서 수득)의 용액을 수소 1기압에서 10% Pd/C(20mg)로 1.5시간 수소 첨가시킨다. 촉매를 여과 제거한 다음, 여액을 진공 증발시켜 화합물 25(26mg)을 수득한다.

m.p. : 188-190℃

IR(KBr, cm^-1) :

3370, 2962, 1740, 1650, 1551, 1461, 1386, 1260, 747

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₂H₄₂N₆O₇+H)⁺) :

계산치 : 623.3193

실측치 : 623.3157

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ ppm) :

0.64 (3H, d, J=6.5Hz), 0.66 (3H, d, J=6.5Hz), 0.83 (3H, t, J=7.0Hz), 0.78-1.40 (7H, m), 1.56-1.78 (2H, m), 2.88(1H, dd, J=11,8Hz, 14.9Hz), 3.15(1H, dd, J=2.8Hz, 14.9Hz), 3.95 (3H, s), 4.09-4.21(2H, m), 4.60-4.73 (1H, m), 6.28 (1H, d, J=8.1Hz), 6.47 (1H, dt, J=1.7Hz, 7.7Hz), 6.64 (1H, dd, J=1.7Hz, 7.7Hz), 6.74 (1H, dt, J=1.7Hz,7.7Hz), 7.26(1H, t, J=7.6Hz), 7.27(1H, dd, J=1.7Hz, 7.7Hz), 7.33 91H, t, J=7.6Hz), 7.54(1H, s), 7.59(1H, s), 7.76 (1H, d, J=7.6Hz), 8.05(1H, d, J=7.6Hz), 8.23 (1H, d, J=7.3Hz), 8.46 (1H, d, J=8.6Hz)

[실시예 26]

화합물 26의 합성

화합물 25(15mg, 실시예 25에서 수득)의 용액에 아르곤 대기하에 0~5℃로 TEA (21ml) 및 포르믹 피발릭 무수물 (15ml)을 첨가한다. 이 혼합물을 실온으로 5시간 교반한다. 반응 혼합물에 물을 첨가한다. 에틸 아세테이트 추출물을 무수 소듐술페이트로 건조하고 진공증발시킨다. 전개제로서 클로로포름/메탄올/아세트산 = 20/1/1을 사용하여, 예비 TLC (3M, 엠포어 실리카 쉬이트)로 잔류물을 정제하고, 그 생성물을 메탄올 및 물로 분쇄하여 화합물 26(11mg)을 수득한다.

m.p. : 174-178℃

IR(KBr, cm^-1) :

3310, 2962, 1743, 1665, 1554, 1461, 1389, 1260, 1092, 747

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₃H₄₂N₆O₈+H)⁺) :

계산치 : 651.3143

실측치 : 651.3134

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ ppm) :

0.67 (3H, d, J=6.1Hz), 0.74 (3H, d, J=6.1Hz), 0.70 (3H, t, J=7.2Hz), 1.00-2.00 (9H, m), 2.81-2.99 (1H, m), 3.07-3.20 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.20-4.48 (2H, m), 4.60-4.90 (1H, m), 6.87 (1H, dt, J=1.4Hz, 7.1Hz), 7.00 (1H, dt, J=1.4Hz, 7.1Hz), 7.05-7.34) (2H, m), 7.16 (1H, t, J=7.7Hz), 7.28 (1H, t, J=7.7Hz), 7.48 (1H, s), 7.45-7.59 (2H, m), 7.61 (1H, d, J=7.7Hz), 7.78 (1H, brs), 8.03 (1H, d, J=7.7Hz), 8.47 (1H, brs), 8.78 (1H, d, J=8.3Hz), 11.77 (1H, brs)

[실시예 27]

화합물 27의 합성

(1) PhOCO-Leu-DTrp(COOMe)-DNle-O^tBu의 제조

피리딘(2.3ml) 중 H-Leu-DTrp(COOMe)-DNle-O^tBu(320mg, 실시예 21-(2)에서 제조)의 용액에 아르곤 대기하에 0~5℃로 페닐 클로로포르메이트를 첨가한다. 혼합물을 동일한 온도에서 1.5시간 교반하고 진공농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 그 용액을 10% 시트르산 수용액, NaHCO₃포화 수용액 및 염수를 연속적으로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜, 진공증발시킨다. 용출제로서 에틸 아세테이트/헥산 = 2/1을 사용하여 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (Merck, Kieselgel 60)로 잔류물을 정제하여 생성물(337mg)을 수득한다.

FAB-MS (m/e, (C₃₆H₄₈N₄O₈+H)⁺) : 665

(2) 화합물 27의 제조

TFA (1ml) 중 PhOCO-Leu-DTrp(COOMe)-DNle-O^tBu (10mg, (1)에서 제조)의 용액을 실온으로 1시간 교반한다. 혼합물을 진공증발시키고, 잔류물을 물로 분쇄하여 화합물 27(5.8mg)을 수득한다.

m.p. : 198-199℃

IR(KBr, cm^-1) :

3316, 2962, 2872, 1740, 1653, 1536, 1461, 1386, 1260, 1209, 1092, 762

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₂H₄₀N₄O₈+H)⁺) :

계산치 : 609.2924

실측치 : 609.2899

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ ppm) :

0.68 (3H, d, J=6.3Hz), 0.69 (3H, d, J=6.3Hz), 0.81 (3H, t, J=7.1Hz), 1.00-1.75 (9H, m), 2.88 (1H, dd, J=11.0Hz, 14,4Hz), 3.14 (1H, dd, J=5.6Hz, 14.4Hz), 3.94 (3H, s), 3.96-4.20 (2H, m), 4.63-4.75 (1H, m), 7.01 (2H, dd, J=1.3Hz, 8.3Hz), 7.16 (1H, dt, J=1.3Hz, 8.3Hz), 7.25 (1H, t, J=7.7Hz), 7.27-7.37) (3H, m), 7.52 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=7.7Hz), 7.83 (1H, d, J=7.8Hz), 8.05 (1H, d, J=7.8Hz), 8.14 (1H, d, J=7.7Hz), 8.41 (1H, d, J=8.8Hz)

[실시예 28]

화합물 28의 합성

클로로포름중 PhOCO-Leu-DTrp(COOMe)-DNle-O^tBu (33mg, 실시예 27-(1)에서 제조)의 용액에 헥사메틸렌이민 (56ml) 및 TEA(100ml)를 아르곤 대기하에 실온으로 첨가한다. 혼합물을 55℃로 2시간 교반하고 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N-염산, NaHCO₃포화 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜, 진공증발시킨다. 전개제로서 에틸 아세테이트/헥산 = 1/1을 사용하여 예비 TLC (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄)로 잔류물을 정제하여 유상 생성물(28mg)을 수득하고, TFA(1ml)에 용해시킨다. 실온에서 1시간 교반한 다음, 혼합물을 진공증발시킨다. 잔류물을 물로 분쇄하여 화합물 28(22mg)을 수득한다.

m.p. : 94-97℃

IR(KBr, cm^-1) :

3352, 2938, 1743, 1635, 1536, 1461, 1386, 1260, 1221, 1092, 765, 747

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₂H₄₇N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 614.3554

실측치 : 614.3532

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃,δ ppm) :

0.79 (3H, d, J=6.1Hz), 0.80 (3H, d, J=6.1Hz), 0.83 (3H, t, J=6.8Hz), 1.10-1.93 (17H, m), 3.10-3.45 (6H, m), 3.88-3.98 (1H, m), 4.02 (3H, s), 4.35-4.45 (1H, m), 4.77-4.85 (1H, m), 5.21 (1H, brs), 6.74 (1H, d, J=8.0Hz), 7.25 (1H, t, J=7.6Hz), 7.34 (1H, t, J=7.6Hz), 7.49 (1H, s), 7.58 (1H, d, J=7.6Hz), 7.66 (1H, d, J=8.4Hz), 8.16 (1H, d, J=7.6Hz)

실시예 28에 기재된 바와 동일한 방법으로 출발물질로서 각각의 대응 아민을 사용하여 하기 실시예 29~32의 각각의 화합물을 제조한다.

[실시예 29]

화합물 29

m.p. : 106-110℃

IR(KBr, cm^-1) :

3328, 2962, 1743, 1635, 1539, 1461, 1386, 1257, 1092, 765, 747

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₀H₄₃N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 618.2961

실측치 : 618.2987

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ ppm) :

0.80 (3H, d, J=5.5Hz), 0.81 (3H, d, J=5.5Hz), 0.83 (3H, t, J=7.1Hz), 1.08-1.90 (9H, m), 2.49-2.64 (4H, m), 3.24 (1H, dd, J=7.3Hz, 15.1Hz), 3.31 (1H, dd, J=6.1Hz, 15.1Hz), 3.55-3.73 (4H, m), 3.88-3.98 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.27-4.37 (1H, m), 4.70-4.80 (1H, m), 5.73 (1H, brs), 6.68 (1H, d, J=8.1Hz), 7.26 (1H, t, J=7.8Hz), 7.35 (1H, t, J=7.8Hz), 7.49 (1H, s), 7.50 (1H, d, J=6.6Hz), 7.57 (1H, d, J=7.8Hz), 8.16 (1H, d, J=7.8Hz)

[실시예 30]

화합물 30

m.p. : 104-109℃

IR(KBr, cm^-1) :

3322, 2962, 1743, 1644, 1536, 1461, 1386, 1260, 1092, 765, 747

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₀H₄₃N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 586.3241

실측치 : 586.3264

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ ppm) :

0.79 (3H, d, J=6.0Hz), 0.81 (3H, d, J=6.0Hz), 0.83 (3H, t, J=7.1Hz), 1.10-1.98 (13H, m), 3.13-3.40 (6H, m), 3.87-3.98 (1H, m), 4.02 (3H, s), 4.39-4.48 (1H, m), 4.78-4.85 (1H, m), 5.14 (1H, d, J=5.9Hz), 6.69 (1H, d, J=8.0Hz), 7.25 (1H, t, J=7.4Hz), 7.34 (1H, t, J=7.4Hz), 7.49 (1H, s), 7.59 (1H, d, J=7.4Hz), 7.74 (1H, d, J=7.9Hz), 8.16 (1H, d, J=7.4Hz)

[실시예 31]

화합물 31

m.p. : 96-101℃

IR(KBr, cm^-1) :

3322, 2956, 2866, 1743, 1638, 1539, 1461, 1386, 1260, 1092, 765, 747

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₁H₄₅N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 600.3397

실측치 : 600.3385

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ ppm) :

0.77 (3H, d, J=6.3Hz), 0.79 (3H, d, J=6.3Hz), 0.83 (3H, t, J=7.1Hz), 1.10-1.92 (15H, m), 3.15-3.37 (6H, m), 3.86-3.98 (1H, m), 4.02 (3H, s), 4.31-4.40 (1H, m), 4.73-4.80 (1H, m), 5.52 (1H, brs), 6.80 (1H, d, J=6.4Hz), 7.25 (1H, t, J=7.6Hz), 7.34 (1H, t, J=7.6Hz), 7.50 (1H, s), 7.58 (1H, d, J=7.6Hz), 7.62 (1H, d, J=7.2Hz), 8.16 (1H, d, J=7.6Hz)

[실시예 32]

화합물 32

m.p. : 104-108℃

IR(KBr, cm^-1) :

3328, 2962, 1743, 1647, 1539, 1461, 1386, 1260, 1092, 765, 747

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₂₉H₄₁N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 604.2805

실측치 : 604.2799

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ ppm) :

0.75-0.86 (9H, m), 1.05-1.92 (9H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.28 (2H, d, J=7.4Hz), 3.39-3.48 (1H, m), 3.62-3.70 (1H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.17 (1H, d, J=9.1Hz), 4.43 (1H, d, J=9.1Hz), 4.48-4.56 (1H, m), 4.73-4.82 (1H, m), 5.93 (1H, brs), 6.57 (1H, d, J=8.5Hz), 7.26 (1H, t, J=7.8Hz), 7.35 (1H, t, J=7.8Hz), 7.49 (1H, s), 7.58 (1H, d, J=7.8Hz), 7.59 (1H, d, J=11.9Hz), 8.16 (1H, d, J=7.8Hz)

[실시예 33]

화합물 33의 합성

(1) PhOCO-Leu-OBzl의 제조

피리딘(9ml) 중 H-Leu-OBzl·TsOH (1.01g)의 용액에 페닐 클로로포르메이트 (386ml)를 아르곤 대기하에 0~5℃로 첨가한다. 혼합물을 동일한 온도로 2시간 교반하고 진공농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1N-염산, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공 증발시킨다. 용출제로서 에틸 아세테이트/헥산 = 1/10을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피 (Merck, Kieselgel 60)로 잔류물을 정제하여 생성물(828mg)을 수득한다.

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₂₀H₂₃NO₄+H)⁺) : 342

(2)ⁱPr₂NCO-Leu-OBzl의 제조

클로로포름(2ml) 중 PhOCO-Leu-OBzl(70mg, (1)에서 제조)의 용액에 디이소프로필아민 (575ml) 및 TEA (286ml)를 아르곤 대기하에 실온으로 첨가한다. 혼합물을 55℃로 17시간 교반하고 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N-염산, NaHCO₃포화 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다. 전개제로서 에틸 아세테이트/헥산 = 1/4를 사용하여 예비 TLC (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄)로 잔류물을 정제하여 생성물(32mg)을 수득한다.

FAB-MS (m/e, (C₂₀H₃₂N₂O₃+H)⁺) : 349

(2) 화합물 33의 제조

메탄올 (1ml) 중ⁱPr₂NCO-Leu-OBzl (32mg, (2)에서 수득) 및 10% Pd/C (10mg)의 혼합물을 수소 1기압하에서 실온으로 16시간 교반한다. 촉매를 여과제거하고 여액을 감압농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄(1.5ml)에 용해시킨다. 이 용액에 H-DTrp(COOMe)-DNle-O^tBu·HCl (40mg, 실시예 21-(1)에서 제조), NMM (10ml), HOBT·H₂O (13mg) 및 EDCI·HCl (18mg)을 빙냉하에 첨가한다.

실온으로 1.5시간 교반한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, NaHCO₃포화 수용액, 10% 시트르산 수용액, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다. 전개제로서 에틸 아세테이트/헥산 = 1/1를 사용하여 예비 TLC (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄)로 잔류물을 정제하여 생성물(52mg)을 수득하고, 이를 TFA (1ml)에 용해시킨다. 실온으로 1시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 진공 증발시킨다. 잔류물을 물로 분쇄하여 화합물 33(18mg)을 수득한다.

m.p. : 94-96℃

IR(KBr, cm^-1) :

3321, 2962, 2872, 1743, 1650, 1524, 1461, 1386, 1341, 1311, 1260, 1221, 1149, 1092, 765, 747

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₂H₄₉O₇N₅+H)⁺) :

계산치 : 616.3718

실측치 : 616.3699

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ ppm) :

0.66 (3H, d, J=6.0Hz), 0.67 (3H, d, J=6.0Hz), 0.85 (3H, t, J=7.0Hz), 1.08+1.10 (12H, d x 2, J=6.8Hz), 1.10-1.40 (7H, m), 1.15-1.30 (2H, m), 2.86 (1H, dd, J=11.0Hz, 14.8Hz), 3.18 (1H, dd, J=3.5Hz, 14.8Hz), 3.70 (2H, sept, J=6.8Hz), 3.95 (3H, s), 3.95-4.07 (1H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.60-4.70 (1H, m), 5.56 (1H, d, J=7.3Hz), 7.25 (1H, t, J=7.6Hz), 7.32 (1H, t, J=7.6Hz), 7.49 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=7.6Hz), 8.04 (1H, d, J=7.6Hz), 8.15 (1H, d, J=8.1Hz), 8.18 (1H, d, J=9.3Hz)

실시예 33-(2) 및 (3)에 기재된 바와 동일한 방법으로 대응 아민을 사용하여 하기 실시예 34 및 35의 각각의 화합물을 제조한다.

[실시예 34]

화합물 34

m.p. : 85-94℃

IR(KBr, cm^-1) :

3328, 2962, 2872, 1743, 1638, 1533, 1461, 1383, 1344, 1311, 1260, 1224, 1200, 1092, 765, 747

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₂H₄₇N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 614.3554

실측치 : 614.3569

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ ppm) :

0.66 (3H, d, J=6.0Hz), 0.68 (3H, d, J=6.0Hz), 0.86 (3H, t, J=7.0Hz), 1.06 (3H, d, J=6.1Hz), 1.09 (3H, d, J=6.1Hz), 1.10-1.40 (7H, m), 1.40-1.60 (2H, m), 1.65-1.78 (2H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.86 (1H, dd, J=4.0Hz, 10.7Hz), 3.12-3.30 (1H, m), 3.78 (2H, sext, 6.1Hz), 3.96 (3H, s), 4.08-4.20 (2H, m), 4.50-4.68 (1H, m), 5.65 (1H, d, J=6.8Hz), 7.27 (1H, t, J=7.4Hz), 7.32 (1H, t, J=7.4Hz), 7.49 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=7.4Hz), 8.05 (1H, d, J=7.4Hz), 8.20-8.31 (2H, m)

[실시예 35]

화합물 35

m.p. : 100-110℃

IR(KBr, cm^-1) :

3376, 2962, 2866, 1743, 1632, 1539, 1461, 1386, 1341, 1311, 1260, 1188, 1152, 748

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₂H₄₇N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 614.3554

실측치 : 614.3540

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆, δ ppm) :

0.62-0.75 (6H, m), 0.86 (3H, t, J=7.0Hz), 0.95+0.97 (3H, d x 2, J=6.8Hz), 1.03-1.58 (13H, m), 1.65-1.78 (2H, m), 2.77-2.91 (1H, m), 3.15-3.50 (2H, m), 3.63-3.77 (1H, m), 3.86-4.00 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.04-4.30 (2H, m), 4.53-4.64 (1H, m)m 6.15-6.25 (1H, m), 7.25 (1H, t, J=7.3Hz), 7.32 (1H, t, J=7.3Hz), 7.47+7.48 (1H, s x 2), 7.66+7.67 (1H, d x 2, J=7.3Hz), 8.05 (1H, d, J=7.3Hz), 8.15-8.28 (2H, m)

[실시예 36]

화합물 36의 합성

(1) (C-pent)nPrNCO-Leu-OBzl의 제조

클로로포름(10ml) 중 H-Leu-OBzl·TsOH (1.0g) 및 CDI (469mg)의 혼합물에 실온으로 TEA (0.43ml)을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 교반한다. 시클로펜틸프로필아민(0.47ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 1N 염산 및 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다. 용출제로서 에틸 아세테이트/헥산 = 3/7를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피(Merck, Kieselsel 60)로 잔류물을 정제하여 생성물(850mg)을 수득한다.

FAB-MS (m/e, (C₂₂H₃₄NO₃+H)⁺) : 375

(2) 화합물 36의 제조

실시예 33-(3)에 기재된 바와 동일한 방법으로 출발물질로서 (C-pent)nPrNCO-Leu-OBzl((1)에서 제조)를 사용하여 화합물 36을 제조한다.

m.p. : 68-73℃

IR(KBr, cm^-1) :

3382, 2962, 2872, 1743, 1632, 1533, 1461, 1386, 1344, 1311, 1260, 1227, 1092, 765, 747

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₄H₅₁N₅O₇+H)⁺) : 642

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ ppm) :

0.81 (3H, d, J=5.8Hz), 0.82 (3H, d, J=6.7Hz), 0.83 (3H, t, J=6.7Hz), 0.87 (3H, t, J=7.3Hz), 1.12-1.95 (19H, m), 2.91 (1H, dt, J=7.9Hz, 15.8Hz), 3.00(1H, dt, J=7.9Hz, 15.8Hz), 3.27 (1H, dd, J=4.5Hz, 15.0Hz), 3.33 (1H, dd, J=6.0Hz,15.OHz), 3.84-3.98 (1H, m), 4.02 (3H, s), 4.14 (1H, q, J=7.9Hz), 4.34 (1H, ddd, J=4.6Hz, 6.4Hz, 8.2Hz), 4.75 (1H, d, J=6.4Hz), 4.78-4.86 (1H, m), 6.60 (1H, d, J=7.9Hz), 7.26 (1H, t, J=7.6Hz), 7.35 (1H, t, JJ=7.6Hz), 7.48 (1H, s), 7.59 (1H, d, J=7.6Hz), 7.61 (1H, d, J=8.2Hz), 8.16 (1H, d, J=7.6Hz)

하기 실시예 37~39의 각각의 화합물 37~39를, 실시예 36에 기재된 바와 동일한 방법으로 출발물질로서 각각의 대응아민을 사용하여 제조한다.

[실시예 37]

화합물 37

m.p. : 98-107℃

IR(KBr, cm^-1) :

3388, 2914, 2860, 1743, 1653, 1551, 1461, 1386, 1260, 1092, 765, 747

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₅H₄₅N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 648.3398

실측치 : 648.3346

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ ppm) :

0.65 (3H, d, J=5.6Hz), 0.69 (3H, d, J=5.6Hz), 0.86 (3H, t, J=7.0Hz), 1.07-1.45 (7H, m), 1.65-1.83 (2H, m), 2.60-2.80 (2H, m), 2.86 (1H, dd, J=11.0Hz, 14.4Hz), 3.15-3.30 (1H, m), 3.30-3.60 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.94-4.05 (1H, m), 4.06-4.20 (1H, m), 4.39 (1H, d, J=16.4Hz), 4.50 (1H, d, J=16.4Hz), 4.52-4.66 (1H, m), 6.44 (1H, d, J=7.1Hz), 7.00-7.19 (4H, m), 7.23 (1H, t, J=7.5Hz), 7.31 (1H, t, J=7.5Hz), 7.49 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=7.5Hz), 8.04 (1H, d, J=7.5Hz), 8.19(1H, d, J=7.6Hz), 8.30 (1H, d, J=8.7Hz)

[실시예 38]

화합물 38

m.p. : 79-82℃

IR(KBr, cm^-1) :

3316, 2692, 2872, 1743, 1629, 1533, 1461, 1386, 1341, 1311, 1260, 1227, 1092, 765, 747

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₅H₅₃N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 656.4024

실측치 : 656.4029

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ ppm) :

0.81 (3H, d, J=6.3Hz), 0.82 (3H, d, J=6.3Hz), 0.83 (3H, t, J=6.3Hz), 0.91 (3H, t, J=7.4Hz), 1.10-1.95 (21H, m), 2.93 (1H, dt, J=7.5Hz, 15.0Hz), 3.00 (1H, dt, J=7.5Hz, 15.0Hz), 3.27 (1H, dd, J=6.6Hz, 15.0Hz), 3.31 (1H, dd, J=6.0Hz, 15.0Hz), 3.91 (1H, q, J=6.7Hz), 4.02 (3H, s), 4.14 (1H, q, J=8.2Hz), 4.34 (1H, ddd, J=5.4Hz, 6.4Hz, 8.7Hz), 4.72 (1H, d, J=6.4Hz), 4.82 (1H, ddd, J=6.6Hz, 7.6Hz), 6.56 (1H, d, J=7.6Hz), 7.26 (1H, t, J=7.6Hz), 7.35 (1H, t, J=7.6Hz), 7.48 (1H, s), 7.59 (1H, d, J=6.7Hz), 7.64 (1H, d, J=7.6Hz), 8.16 (1H, d, J=7.6Hz)

[실시예 39]

화합물 39

m.p. : 95-110℃

IR(KBr, cm^-1) :

3334, 2962, 2872, 1743, 1662, 1536, 1461, 1386, 1344, 1311, 1260, 1149, 1128, 1092, 765, 747

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₃H₄₉N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 628.3718

실측치 : 628.3699

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ ppm) :

0.66 (3H, d, J=6.0Hz), 0.70 (3H, d, J=6.0Hz), 0.86 (3H, t, J=7.1Hz), 1.01 (3H, d, J=7.2Hz), 1.04 (3H, d, J=7.2Hz), 1.05-1.55 (11H, m), 1.60-1.80 (4H, m), 2.84 (1H, dd, J=11.5Hz, 15.0Hz), 3.15-3.25 (1H,m), 3.95 (3H, s), 4.01-4.18 (4H,m), 4.54-4.65 (1H, m), 6.04 (1H, d, J=6.9Hz), 7.25 (1H, t, J=7.5Hz), 7.32 (1H, t, J=7.5Hz), 7.48 (1H, s) 7.67 (1H, d, J=7.5Hz), 8.05 (1H, d, J=7.5Hz), 8.20 (1H, d, J=7.6Hz), 8.24 (1H, d, J=8.8Hz)

하기 실시예 40-43의 각각의 화합물 40-43은 실시예 39에 기재된 바와 동일한 방법으로 출발물질로서 각각의 대응 아미노산 벤질 에스테르 토실레이트를 사용하여 제조한다.

[실시예 40]

화합물 40

m.p. : 103-107℃

IR (KBr, cm^-1) :

3376, 2956, 2872, 1743, 1656, 1530, 1461, 1386, 1341, 1260, 1227, 1137, 1092, 765, 747

FAB-MS (m/e, (C₃₄H₅₁N₅O₇+H)⁺) : 642

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ ppm) :

0.82 (3H, t, J=7.3Hz), 0.85 (9H, s), 1.14 (6H, d, J=7.1Hz), 1.20-1.90 (14H, m), 3.26 (1H, dd, J=5.5Hz, 14.6Hz), 3.35 (1H, dd, J=6.3Hz, 14.6Hz), 3.85-3.95 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.09-4.21 (1H,m), 4.28 (1H, ddd, J=5.3Hz, 6.2Hz, 8.3Hz), 4.76 (1H, ddd, J=5.5Hz, 6.3Hz, 8.3Hz), 4.93 (1H, d, J=6.2Hz), 6.48 (1H, d, J=8.3Hz), 7.27 (1H, t, J=7.6Hz), 7.35 (1H, t, J=7.6Hz), 7.48 (1H, s), 7.58 (1H, d, J=7.6Hz), 7.72 (1H, d, J=7.3Hz), 8.16 (1H, d, J=7.6Hz)

[실시예 41]

화합물 41

m.p. : 101-104.5℃

IR (KBr, cm^-1) :

3286, 2944, 2872, 1743, 1653, 1560, 1530, 1461, 1386, 1341, 1311, 1260, 1143, 1092, 756

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₆H₄₇N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 662.3554

실측치 : 662.3530

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ ppm) :

0.70-1.92 (12H, m), 0.77 (3H, t, J=7.4Hz), 1.01 (3H, d, J=7.1Hz), 1.04 (3H, d, J=7.1Hz), 2.90 (1H, dd, J=5.1Hz, 14.5Hz), 2.94 (1H, dd, 6.5Hz, 12.6Hz), 3.06 (1H, dd, J=8.1Hz, 12.6Hz) 3.32 (1H, dd, J=5.1Hz, 14.5Hz), 3.74-3.93 (1H, m), 3.93-4.12 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.27 (1H, ddd, J=4.6Hz, 6.5Hz, 8.1Hz), 4.69 (1H, dt, J=5.1Hz, 7.6Hz), 5.05 (1H, brs), 6.32 (1H, d, J=6.7Hz), 7.06-7.45 (9H,m), 7.60 (1H, brs), 8.14 (1H, d, J=7.9Hz)

[실시예 42]

화합물 42

m.p. : 102-110℃

IR (KBr, cm^-1) :

3406, 2932, 2860, 1743, 1665, 1536, 1461, 1386, 1341, 1260, 1203, 1149, 1128, 1092, 765, 747

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₆H₅₃N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 668.4024

실측치 : 668.4004

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ ppm) :

0.70-1.92 (25H, m), 0.81 (3H, t, J=7.1Hz), 1.14 (3H, d, J=7.0Hz), 1.15 (3H, d, J=7.0Hz), 3.23 (1H, dd, J=5.3Hz, 15.1Hz), 3.36 (1H, dd, J=7.0Hz, 15.1Hz), 3.85-4.20 (3H, m), 4.02 (3H, s), 4.22-4.38 (1H,m), 4.73-4.90 (1H, m), 5.02 (1H, brs), 6.63 (1H, d, J=6.2Hz), 7.26 (1H, t, J=7.3Hz), 7.35 (1H, t, J=7.3Hz), 7.49 (1H, s), 7.59 (1H, d, J=7.3Hz), 7.65 (1H, d, J=7.0Hz), 8.16 (1H, d, J=7.3Hz)

[실시예 43]

화합물 43

m.p. : 96-104℃

IR (KBr, cm^-1) :

3328, 2962, 2872, 1743, 1656, 1530, 1461, 1386, 1341, 1311, 1260, 1227, 1092, 765, 747

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₂H₄₇N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 614.3554

실측치 : 614.3558

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ ppm) :

0.79 (3H, d, J=6.7Hz), 0.82 (3H, t, J=7.0Hz), 0.90 (3H, d, J=6.7Hz), 1.00 -1.40(6H, m), 1.17 (3H, d, J=7.0Hz), 1.18 (3H, d, J=7.0Hz), 1.42-2.10 (7H, m), 3.26 (1H, dd, J=6.0Hz, 14.3Hz), 3.31 (1H, dd, J=6.0Hz, 14.3Hz) 3.73 (1H, dd, J=7.2Hz, 7.5Hz), 3.94-4.05 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.06-4.22 (1H, m), 4.34 (1H, dt, J=5.8, 8.0Hz), 4.86 (1H, dt, J=6.0Hz, 7.8Hz), 5.09 (1H, d, J=7.2Hz), 6.74 (1H, d, J=7.8Hz), 7.26 (1H, t, J=7.3Hz), 7.34 (1H, t, J=7.3Hz), 7.49 (1H, s), 7.50 (1H, d, J=5.8Hz), 7.61 (1H, d, J=7.3Hz), 8.15 (1H, d, J=7.3Hz)

[실시예 44]

화합물 44의 합성

실시예 33-(2)에 기재된 바와 동일한 방법으로 디이소프로필아민 대신 1 - 아다만탄아민을 사용하여 화합물 44을 제조한다.

m.p. : 129-137℃

IR (KBr, cm^-1) :

3316, 2962, 2872, 1743, 1635, 1539, 1461, 1386, 1260, 1092, 747

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₆H₅₁N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 666.3867

실측치 : 666.3879

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ ppm) :

0.61 (3H, d, J=3.9Hz), 0.63 (3H, d, J=4.4H), 0.87 (3H, t, J=6.8Hz), 0.90-2.00 (24H, m), 2.85 (1H, dd, J=11.2Hz, 14.4Hz), 3.11-3.25 (1H, m), 3.83-3.95 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.10-4.20 (1H, m), 4.56-4.67 (1H, m), 5.63 (1H, s), 5.75 (1H, d, J=7.0Hz), 7.25 (1H, t, J=7.5Hz), 7.32 (1H, t, J=7.5Hz), 7.49 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=7.5Hz), 8.04 (1H, d, J=7.5Hz), 8.18 (1H, d, J=7.8Hz), 8.31 (1H, d, J=8.7Hz)

[실시예 45]

화합물 45의 합성

실시예 1-(2) 및 (3)에 기재된 바와 동일한 방법으로 출발물질로서 D-1-아미노부티르산 벤질 에스테르를 사용하여 화합물 45를 제조한다.

m.p. : 216-218℃

IR (KBr, cm^-1) :

3448, 2968, 1743, 1647, 1599, 1536, 1461, 1389, 1341, 1314, 1260, 1170, 1095, 765, 747

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₂₈H₄₀N₄O₈+H)⁺) :

계산치 : 561.2925

실측치 : 561.2911

¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, δ ppm) :

0.77 (3H, d, J=6.4Hz), 0.78 (3H, d, J=6.4Hz), 0.87 (3H, t, J=7.4Hz), 1.23-1.35 (2H, m), 1.37 (9H, s), 1.68-1.93 (3H, m), 3.07 (1H, dd, J=5.1Hz, 10.7Hz), 3.14-3.17 (1H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.18 (1H, dd, J=5.1Hz, 6.5Hz), 4.65-4.75 (1H, m), 7.24 (1H, t, J=7.7Hz), 7.29 (1H, t, J=7.7Hz), 7.51 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=7.7Hz), 8.10 (1H, d, J=7.7Hz)

[실시예 46]

화합물 46의 합성

실시예 21-(3)에 기재된 바와 동일한 방법으로 t - 부틸이소시아네이트를 사용하여 화합물 46을 제조한다.

m.p. : 116-121℃

IR (KBr, cm^-1) :

3400, 2962, 1743, 1650, 1557, 1461, 1389, 1260, 1092, 765, 747

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₀H₄₅N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 588.3397

실측치 : 588.3369

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ ppm) :

0.61 (6H, d, J=5.1Hz), 0.87 (3H, t, J=7.0Hz), 1.15 (9H, s), 0.82-1.89 (9H, m), 2.86 (1H, dd, J=11.3Hz, 14.4Hz), 3.11-3.21 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.09-4.21 (2H, m), 4.58-4.70 (1H, m), 5.73 (1H, d, J=9.8Hz), 5.73 (1H, s), 7.25 (1H, t, J=7.5Hz), 7.32 (1H, t, J=7.5Hz), 7.50 (1H, s), 7.72 (1H, d, J=7.5Hz), 8.04 (1H, d, J=7.8Hz), 8.21 (1H, d, J=7.5Hz), 8.31 (1H, d, J=8.8Hz)

[실시예 47]

화합물 47의 합성

실시예 28에 기재된 바와 동일한 방법으로 헥사메틸렌이민 대신 2 - 아미노피리딘을 사용하여 화합물 47을 제조한다.

m.p. : 109-111℃

IR (KBr, cm^-1) :

3364, 3076, 2968, 2872, 1716, 1656, 1575, 1461, 1389, 1260, 1203, 1092, 765, 723

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₁H₄₀N₆O₇+H)⁺) :

계산치 : 609.3036

실측치 : 609.3030

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ ppm) :

0.64 (3H, d, J=6.1Hz), 0.67 (3H, d, J=6.1Hz), 0.82 (3H, t, J=7.2Hz), 1.05-1.38 (7H, m), 1.56-1.80 (2H, m), 2.89 (1H, dd, J=11.2Hz, 14.6Hz), 3.13 (1H, dd, J=1.3Hz, 14.6Hz), 3.96 (3H, s), 4.13-4.32 (2H, m), 4.63-4.76 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J=5.5Hz, 7.0Hz), 7.26 (1H, t, J=7.7Hz), 7.33 (1H, t, J=7.7Hz), 7.38 (1H, d, J=8.7Hz), 7.54 (1H, s), 7.65-7.75 (1Hm m), 7.78 (1H, d, J=7.7Hz), 7.86-8.02 (1H, m), 8.05 (1H, d, J=7.8Hz), 8.14 (1H, dd, J=1.3Hz, 5.5Hz), 8.27 (1H, d, J=7.7Hz), 8.50 (1H, d, J=8.8Hz), 9.34 (1H, brs)

[실시예 48]

화합물 48 및 49의 합성

실시예 28에 기재된 바와 동일한 방법으로 헥사메틸렌이민 대신 헵타메틸렌이민을 사용하여 화합물 48(에스테르 형태) 및 화합물 49를 제조한다.

화합물 48

(무색의 무정형)

IR (KBr, cm^-1) :

3304, 2932, 2866, 1743, 1632, 1533, 1461, 1386, 1257, 1152, 1092, 765, 747

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₇H₅₇N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 684.4337

실측치 : 684.4336

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ ppm) :

0.82 (3H, t, J=7.1Hz), 0.84 (3H, d, J=6.3Hz), 0.85 (3H, d, J=6.3Hz), 1.06-1.80 (19H, m), 1.41 (9H, s), 3.19 (1H, dd, J=5.9Hz, 14.7Hz), 3.33 (1H, dd, J=6.1Hz, 14.7Hz), 3.13-3.50 (4H, m), 4.01 (3H, s), 3.96-4.10 (1H, m), 4.27-4.37 (1H, m), 4.59 (1H, d, J=6.8Hz), 4.80-4.90 (1H, m), 6.53 (1H, d, J=8.8Hz) 6.99 (1H, d, J=7.7Hz), 7.25 (1H, t, J=7.3Hz), 7.33 (1H, t, J=7.3Hz), 7.47 (1H, s), 7.62 (1H, d, J=7.3Hz), 8.17 (1H, d, J=7.3Hz)

[ 실시예 49]

m.p. : 99-104℃

IR (KBr, cm^-1) :

3316, 2932, 2872, 1743, 1632, 1533, 1461, 1386, 1260, 1092, 765, 747

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₃H₄₉N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 628.3710

실측치 : 628.3693

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ ppm) :

0.80 (3H, d, J=5.9Hz), 0.81 (3H, D, J=5.9Hz), 0.83 (3H, t, J=6.0Hz), 1.09-1.95 (19H, m), 3.05-3.46 (6H, m), 3.88-3.98 (1H, m), 4.02 (3H, s), 4.31-4.41 (1H, m), 4.77-4.86 (1H, m), 4.98 (1H, d, J=7.0Hz), 6.63 (1H, d, J=7.4Hz), 7.25 (1H, t, J=7.5Hz), 7.34 (1H, t, J=7.5Hz), 7.48 (1H, s), 7.58 (1H, d, J=7.5Hz), 7.68 (1H, d, J=7.8Hz), 8.16 (1H, d, J=7.5Hz)

[실시예 49]

화합물 50의 합성

실시예 39에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 출발물질로서 H-DNva-O^tBu를 사용하여 화합물 50을 제조한다.

m.p. : 112-116℃

IR (KBr, cm^-1) :

3382, 2962, 2872, 1743, 1656, 1620, 1530, 1461, 1386, 1260

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₂H₄₇N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 614.3554

실측치 : 614.3539

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ ppm) :

0.81 (6H, d, J=5.4Hz), 0.84 (3H, t, J=7.3Hz), 1.14 (3H, t, J=6.5Hz), 1.15 (3H, d, J=6.6Hz), 1.01-1.89 (13H, m), 3.29 (2H, d, J=5.7Hz), 3.92-4.02 (2H, m), 4.01 (3H, s), 4.09-4.16 (1H, m), 4.28-4.35 (1H, m), 4.83 (1H, dt, J=6.3Hz, 5.7Hz), 4.96 (1H, d, J=4.8Hz), 6.67-6.72 (1H, brs), 7.25 (1H, t, J=7.8Hz), 7.34 (1H, t, J=7.8Hz), 7.48 (1H, s), 7.58 (1H, d, J=7.8Hz), 7.65 (1H, d, J=6.3Hz), 8.16 (1H, d, J=7.8Hz)

[실시예 50]

화합물 50의 합성

실시예 40에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 출발물질로서 H-DNva-O^tBu를 사용하여 화합물 51을 제조한다.

m.p. : 115-119℃

IR (KBr, cm^-1) :

3358, 2962, 2872, 1746, 1659, 1620, 1533, 1461, 1386, 1260

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₃H₄₉N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 628.3732

실측치 : 628.3683

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ ppm) :

0.84 (9H, s), 0.84 (3H, t, J=7.2Hz), 1.14 (6H, d, J=7.1Hz), 1.01-1.89 (12H, m), 3.28 (1H, dd, J=5.1Hz, 14.1Hz), 3.32 (1H, dd, J=6.0Hz, 14.1Hz), 3.87-4.01 (2H, m), 4.01 (3H, s), 4.10-4.20 (1H, m), 4.32 (1H, dt, J=8.1Hz, 4.5Hz), 4.76 (1H, ddd, J=5.1Hz, 6.9Hz, 8.1Hz), 4.98 (1H, d, J=5.4Hz), 6.57-6.60 (1H, brs), 7.24 (1H, t, J=7.8Hz), 7.34 (1H, t, J=7.8Hz), 7.48 (1H, s), 7.58 (1H, d, J=7.8Hz), 7.69 (1H, d, J=8.1Hz), 8.16 (1H, d, J=7.8Hz)

[실시예 51]

화합물 52의 합성

실시예 39에 기재된 바와 동일한 방법으로 출발물질로서 H-Ile-OBzl·TsOH를 사용하여 화합물 52를 제조한다.

m.p. : 85-95℃

IR (KBr, cm^-1) :

3328, 2968, 2872, 1743, 1671, 1539, 1461, 1386, 1344, 1311, 1260, 1203, 1149, 1092, 765, 747

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₃H₄₉N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 628.3710

실측치 : 628.3689

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δppm) :

0.42 (3H, d, J=6.8Hz), 0.64 (3H, t, J=7.3Hz), 0.81-0.98 (1H, m), 0.86 (3H, t, J=7.1Hz), 1.04 (3H, d, J=4.8Hz), 1.06 (3H, d, J=4.8Hz), 1.20-1.80 (14H, m), 2.84 (1H, dd, J=11.4Hz, 14.9Hz), 3.24 (1H, dd, J=2.6Hz, 14.9Hz), 3.78 (1H, t, J=7.8Hz), 3.96 (3H, s), 4.07-4.20 (3H, m), 4.58-4.68 (1H, m), 5.94 (1H, d, J=7.8Hz), 7.25 (1H, t, J=7.6Hz), 7.32 (1H, t, J=7.6Hz), 7.52 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=7.6Hz), 8.04 (1H, d, J=7.6Hz), 8.27 (1H, d, J=7.8Hz), 8.31 (1H, d, J=8.7Hz)

실시예 51에 기재된 바와 동일한 방법으로 출발물질로서 각각의 대응 아미노산 벤질 에스테르 토실레이트를 사용하여 하기 실시예 52 및 53의 각각의 화합물 53 및 54를 제조한다.

[실시예 52]

화합물 53

m.p. : 85-94℃

IR (KBr, cm^-1) :

3328, 2968, 2872, 1743, 1671, 1530, 1461, 1386, 1344, 1311, 1260, 1200, 1149, 1092, 765, 747

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₃H₄₉N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 628.3710

실측치 : 628.3698

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δppm) :

0.51 (3H, d, J=6.5Hz), 0.60 (3H, t, J=7.1Hz), 0.80-0.92 (1H, m), 0.86 (3H, t, J=7.0Hz), 1.04 (3H, d, J=6.2Hz), 1.06 (3H, d, J=6.2Hz), 1.20-1.80 (14H, m), 2.83 (1H, dd, J=11.7Hz, 14.7Hz), 3.23 (1H, dd, J=2.8Hz, 14.7Hz), 3.88 (1H, t, J=7.7Hz), 3.96 (3H, s), 4.02-4.18 (3H, m), 4.59-4.69 (1H, m), 5.78 (1H, d, J=7.7Hz), 7.25 (1H, t, J=7.6Hz), 7.32 (1H, t, J=7.6Hz), 7.53 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=7.6Hz), 8.04 (1H, d, J=7.6Hz), 8.27 (1H, d, J=7.52Hz), 8.32 (1H, d, J=9.1Hz)

[실시예 53]

화합물 54

m.p. : 108-111℃

IR (KBr, cm^-1) :

3340, 2962, 2872, 1743, 1650, 1632, 1518, 1461, 1386, 1260, 1146, 1092, 765, 747

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₃H₄₉N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 628.3711

실측치 : 628.3705

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ ppm) :

0.81 (3H, t, J=6.8Hz), 0.91 (9H, s), 1.19 (6H, d, J=6.8Hz), 1.12-1.36 (4H, m), 1.43-1.87 (8H, m), 3.25 (1H, dd, J=5.9Hz, 15.6Hz), 3.34 (1H, dd, J=6.8Hz, 15.6Hz), 3.87-4.00 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.01-4.06 (1H, m), 4.13-4.18 (1H, m), 4.35-4.40 (1H, m), 4.81-4.87 (1H, m), 5.12 (1H, d, J=7.8Hz), 6.76-6.82 (1H, brs), 7.27 (1H, t, J=7.8Hz), 7.35 (1H, t, J=7.8Hz), 7.39-7.42 (1H, brs), 7.50 (1H, s), 7.63 (1H, d, J=7.8Hz), 8.17 (1H, d, J=7.8Hz)

[실시예 54]

화합물 55의 합성

실시예 33-(3)에 기재된 바와 동일한 방법으로 출발물질로서 실시예 18-(2)에 기재된 바와 같은 H-Leu-OBzl 대신에 2 - 히드록시 - 5 - 메틸펜타노산을 사용하여 제조한 2 - (2 - 클로로페닐) 카르바모일옥시 - 4 - 메틸펜타노산을 사용하여 화합물 55를 제조한다.

m.p. : 161-163℃

IR (KBr, cm^-1) :

3310, 2962, 1740, 1659, 1533, 1461, 1449, 1386, 1260, 1212, 1089, 747

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₂H₃₉ClN₄O₈+H)⁺) :

계산치 : 643.2535

실측치 : 643.2511

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δppm) :

0.82 (3H, t, J=7.0Hz), 0.91 (6H, d, J=4.5Hz), 1.13-1.31 (4H, m), 1.56-1.84 (5H, m), 3.16 (1H, dd, J=14.5Hz, 7.2Hz), 3.29 (1H, dd, J=14.5Hz, 6.7Hz), 3.96 (3H, s), 4.41-4.48 (1H, m), 4.78-4.86 (1H, m), 5.04-5.09 (1H, m), 6.60 (1H, d, J=7.6Hz), 6.78 (1H, d, J=7.7Hz), 7.02 (1H, t, J=7.7Hz), 7.18-7.30 (4H, m), 7.35 (1H, d, J=7.7Hz), 7.48 (1H, s), 7.62 (1H, d, J=6.3Hz), 7.99 (1H, d, J=8.0Hz), 8.08 (1H, d, J=7.7Hz)

[실시예 55]

화합물 56의 합성

실시예 1-(2) 및 (3)에 기재된 바와 동일한 방법으로 H-DNle-OBzl·TsOH 대신 H-DVal-OBzl·TsOH를 사용하여 화합물 56을 제조한다.

m.p. : 203-207℃

IR (KBr, cm^-1) :

3328, 2968, 1722, 1695, 1530, 1461, 1389, 1260, 1170, 1092, 765

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₂₉H₄₂N₄O₈+H)⁺) :

계산치 : 575.3081

실측치 : 575.3066

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δppm) :

0.65 (3H, d, J=6.4Hz), 0.67 (3H, d, J=6.4Hz), 0.85 (3H, d, J=6.9Hz), 0.86 (3H, d, J=6.9Hz), 0.90-1.48 (3H, m), 1.31 (9H, s), 2.00-2.14 (1H, m), 2.91 (1H, dd, J=10.3Hz, 14.7Hz), 3.12 (1H, dd, J=3.0Hz, 14.7Hz), 3.85-4.00 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.04 (1H, dd, J=5.2Hz, 7.9Hz), 4.60-4.71 (1H, m), 6.68 (1H, d, J=8.1Hz), 7.23 (1H, t, J=7.5Hz), 7.31 (1H, t, J=7.5Hz), 7.50 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=7.5Hz), 7.80 (1H, d, J=7.9Hz), 8.04 (1H, d, J=7.5Hz), 8.16 (1H, d, J=8.0Hz)

[실시예 56]

화합물 57 및 58의 합성

(1) Boc-DTrp(COOMe)(CS-NH)-DNle-O^tBu의 제조

Boc-DTrp(COOMe)-DNle-O^tBu (300mg, 실시예 21-(1)에서 제조) 및 라웬슨 시약 (140mg)을 톨루엔에 현탁시킨다. 혼합물을 아르곤 대기하에 100℃로 5시간 교반하고, 감압농축시킨다. 용출제로서 클로로포름/디에틸에테르 = 99/1을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피 (Merck, Kieselgel 60)로 잔류물을 정제하여, 생성물 (172mg)을 수득한다.

FAB-MS (m/e, (C₂₈H₄₁N₃O₆s+H)⁺) : 547

(2) 화합물 57의 제조

포름산(3ml) 중 Boc-DTrp(COOMe)(CS-NH)-DNle-O^tBu (100mg, (1)에서 수득)의 용액을 실온으로 2시간 교반하고 감압농축시킨다. 잔류물을 DMF (2ml)에 용해시키고, NMM(100ml)를 첨가한다. 이 혼합물에 2,6 - 디메틸피테리디노카르보닐 - ΥMeLeu-OH (52ml), HOBT·H₂O (34mg) 및 EDCI·HCl (42mg)을 빙냉하에 첨가한다. 혼합물을 동일한 온도로 30분간 교반하고 실온으로 14시간 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, NaHCO₃포화 수용액, 1N - 염산 및 물로 연속적으로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다. 전개제로서, 헥산/에틸 아세테이트 = 3/2를 사용하여 예비 TLC (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄)로 잔류물을 정제하여 화합물 57 (28mg)을 수득한다.

m.p. : 75-78℃

IR (KBr, cm^-1) :

3256, 2956, 2872, 1743, 1626, 1518, 1461, 1374, 1341, 1311, 1257, 1227, 1158, 1089, 1041, 765, 747

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₈H₅₉N₅O₆+H)⁺) :

계산치 : 714.4264

실측치 : 714.4252

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δppm) :

0.82 (3H, t, J=7.2Hz), 0.90 (9H, s), 0.95-1.92 (14H, m), 1.19 (3H, d, J=7.1Hz), 1.20 (3H, d, J=7.1Hz), 1.37 (9H, s), 3.29 (1H, dd, J= 7.2Hz, 14.4Hz), 3.47 (1H, dd, J=5.5Hz, 14.4Hz), 4.00 (3H, s), 4.05-4.13 (1H, m), 4.11-4.22 (1H, m), 4.19-4.26 (1H, m), 4.65 (1H, d, J=7.4Hz), 4.72-4.79 (1H, m), 4.97 (1H, ddd, J=5.5Hz, 7.2Hz, 8.0Hz), 7.06 (1H, d, J=8.1Hz), 7.26 (1H, t, J=7.4Hz), 7.33 (1H, t, J=7.4Hz), 7.49 (1H, s), 7.72 (1H, d, J=7.4Hz), 8.15 (2H, d, J=7.4Hz)

(3) 화합물 58의 제조

화합물 57 (13mg, (2)에서 제조)를 빙냉하에 포름산(1ml)에 용해시키고, 혼합물을 동일한 온도로 1.5시간 교반하고 실온으로 6시간 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수 및 물로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다. 용출제로서 클로로포름/메탄올 = 97/3을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피 (Wakogel C-200)로 잔류물을 정제하여 화합물 58 (7.3mg)을 수득한다.

m.p. : 74-82℃

IR (KBr, cm^-1) :

3310, 2956, 2866, 1743, 1620, 1572, 1524, 1461, 1386, 1341, 1260, 1230, 1128, 1092, 765, 747

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₄H₅₁N₅O₆s+H)⁺) :

계산치 : 658.3638

실측치 : 658.3658

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δppm) :

0.78 (9H, s), 0.86 (3H, t, J=6.8Hz), 0.92-2.05 (14H, m), 1.14 (6H, d, J=7.1Hz), 3.33 (1H, dd, J=7.9Hz, 14.7Hz), 3.54 (1H, dd, J= 5.3Hz, 14.7Hz), 3.92-4.06 (2H, m), 3.99 (3H, s), 4.09-4.16 (1H, m), 4.94-5.07 (2H, m), 5.17 (1H, ddd, J=5.3Hz, 6.3Hz, 7.9Hz), 6.99 (1H, d, J=6.3Hz), 7.22 (1H, t, J=7.8Hz), 7.31 (1H, t, J=7.8Hz), 7.51 (1H, s), 7.64 (1H, d, J=7.8Hz), 8.11 (1H, d, J=7.8Hz), 8.89 (1H, d, J=7.5Hz)

[실시예 57]

화합물 59의 합성

(1) 2 - 히드록시 - 3 - (3 - 인돌린) 프로피오닐 - DNle-O^tBu의 제조

디클로로메탄 (5.0ml) 중 DL - 3 - 인돌락트산 (103mg), H-DNle-O^tBu·HCl (100mg) 및 NMM(58 ㎕)의 용액에 HOBT·H₂0(81mg) 및 EDCI·HCl(102mg)을 빙냉하에 첨가한다. 밤새 실온으로 교반한 다음, 혼합물을 디클로로메탄 (20ml)으로 희석시키고, NaHCO₃포화 수용액, 10% 시트르산 수용액 및 염수를 연속적으로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다. 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트 = 3/2를 사용하여 MPLC (Merck, LiChroprep Si 60)로 잔류물을 정제하여 생성물 (80mg)을 수득한다.

FAB-MS (m/e, (C₂₁H₃₀N₂O₄+H)⁺) : 375

(2) 2,6 - 디메틸피페리디노카르복실 - γMeLeu-φ(COO)-DTrp-DNle-O^tBu

THF (1.5ml) 중 2 - 히드록시 - 3 - (3 - 인돌릴) 프로피오닐 - DNle - O^tBu 162mg, (1)에서 제조) 및 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-OH (72mg)의 용액에 EDCI·HCl(48mg) 및 DMAP (10mg)을 빙냉하에 첨가한다. 혼합물을 실온으로 3시간 교반하고, 감압농축한다. 잔류물에 물(20ml)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10ml x 3)로 추출한다. 혼합 유기층을 1N - 염산(10ml), 포화수성 NaHCO₃및 염수로 연속적으로 세척하고 MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다. 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트 = 2/1을 사용하여 MPLC (Merck, LiChroprep Si 60)로 잔류물을 정제하여 생성물 (91mg)을 수득한다.

FAB-MS (m/e, (C₃₆H₅₆N₄O₆+H)⁺) : 641

(3) 2,6 - 디메틸피페리디노카르복실 - γMeLeu-φ(COO)-DTrp-DNle-O^tBu 의 제조

디클로로메탄 중 2,6 - 디메틸피페리디노카르복실 - τMeLeu-φ(COO)-DTrp-DNle-O^tBu (76mg, (2)에서 제조)의 용액에 메틸 클로로포르메이트(14㎕), 연마된 NaOH (12mg) 및 TBAHS (1mg)을 빙냉하에 첨가한다. 실온으로 6시간 교반한 다음, 혼합물을 디클로로메탄 (30ml)으로 희석시킨다.

이 용액을 물(20ml)로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다. 전개제로서 헥산/에틸 아세테이트 = 2/1을 사용하여 예비 TLC (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄)로 잔류물을 정제하여 화합물 (41mg)을 수득한다.

FAB-MS (m/e, (C₃₈H₅₈N₄O₈+H)⁺) : 699

(4) 화합물 59의 제조

TFA (3ml) 중 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-φ(COO)-DTrp(COOMe)-DNle-O^tBu (36mg, (3)에서 제조)의 용액을 실온으로 1시간 교반하고 감압 농축시킨다. 잔류물을 물로 분쇄하여 화합물 59(32mg)을 수득한다.

m.p. : 74-79℃

IR (KBr, cm^-1) :

3406, 2962, 1746, 1671, 1629, 1539, 1461, 1386, 1260, 1200, 1164, 1092, 765, 747

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₄H₅₀N₄O₈+H)⁺) : 643

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δppm) :

0.83 (3H, t, J=7.2Hz), 0.89 (9H, s), 1.00-1.90 (14H, m), 1.17 (3H, d, J=7.5Hz), 1.20 (3H, d, J=7.5Hz), 3.31 (1H, dd, J=7.5Hz, 14.9Hz), 3.40 (1H, dd, J=3.8Hz, 14.9Hz), 3.70-4.10 (2H, m), 4.02 (3H, m), 4.07-4.19 (1H,m), 4.30-4.40 (1H, m), 5.48 (1H, dd, J=3.8Hz, 7.5Hz), 7.25 (1H, t, J=7.5Hz), 7.34 (1H, t, J=7.5Hz), 7.48 (1H, s), 7.59 (1H, d, J=7.5Hz), 7.20-8.00 (2H, brs), 8.16 (1H, d, J=7.5Hz)

[실시예 58]

화합물 60합성

실시예 50에 기재된 바와 동일한 방법으로 화합물 60을 제조한다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δppm) :

0.82 (3H, t, J=7.2Hz), 0.89 (9H, s), 1.15 (3H, d, J=7.1Hz), 1.05-1.75 (14H, m), 1.16 (3H, d, J=7.1Hz), 1.41 (9H, s), 3.17 (1H, dd, J=6.2Hz, 15.0Hz), 3.37 (1H, dd, J=5.9Hz, 15.0Hz), 3.93-4.10 (2H, m), 4.00 (3H, s), 4.10-4.23 (1H,m), 4.24-4.36 (1H, m), 4.65 (1H, d, J=7.1Hz), 4.81 (1H, ddd, J=5.9Hz, 6.2Hz, 8.5Hz), 6.48 (1H, d, J=8.5Hz), 7.03 (1H, d, J=7.6Hz), 7.24 (1H, t, J=7.6Hz), 7.33 (1H, t, J=7.6Hz), 7.47 (1H, s), 7.62 (1H, d, J=7.6Hz), 8.16 (1H, d, J=7.8Hz)

[실시예 59]

화합물 61, 62, 63 및 64의 합성

(1) 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-DLmTyr-DNle-OBzl의 제조

실시예 14에 기재된 바와 동일한 방법에 따라 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-OH, Boc-DLmTyr-OH 및 H-DNle-OBzl로 부터 표제 화합물을 제조한다.

FAB-MS (m/e, (C₃₇H₅₄N₄O₆+H)⁺) : 651

(2) 화합물 61의 제조

실시예 1-(3)과 유사한 방법으로 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-DLmTyr-DNle-OBzl을 탈보호하여 화합물 61을 제조한다.

IR (KBr, cm^-1) :

3328, 2956, 2872, 1602, 1533, 1464, 1404, 1341, 1251

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₀H₄₈N₄O₆+H)⁺) : 561

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δppm) :

0.81 (3H, t, J=6.1Hz), 0.84 (9H, s), 1.13 (6H, d, J=7.0Hz), 1.03-1.85 (14H, m), 2.80-2.99 (1H, m), 2.99-3.13 (1H, m), 3.95-4.30 (4H, m), 4.53-4.71 (1H, m), 6.63 (1H, d, J=7.6Hz), 6.68 (1H, d, J=7.6Hz), 6.79 (1H, brs), 7.05 (1H, t, J=7.6Hz), 7.46 (1H, brs)

(3) 화합물 62의 제조

THF 중 아세트산 무수물 및 DMAP로서 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-DLmTyr-DNle-OBzl((1)에서 제조)을 아세틸화한다. 실시예 1-(3)과 유사한 방법으로 생성물을 탈보호하여 화합물 62를 수득한다.

FAB-MS (m/e, (C₃₂H₅₀N₄O₇+H)⁺) : 603

(4) 화합물 63의 제조

에테르계 디아조메탄으로 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-DLmTyr-DNle-OBzl ((1)에서 제조)를 메탈화한다. 실시예 1-(3)과 유사한 방법으로 생성물을 탈보호하여 화합물 64를 수득한다.

FAB-MS (m/e, (C₃₁H₅₀N₄O₆+H)⁺) : 575

(5) 화합물 64의 제조

THF 중 메틸 클로로포르메이트 및 DMAP로서 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - τMeLeu-DLmTyr-DNle-OBzl((1)에서 제조)을 메톡시카르보닐화 한다. 실시예 1-(3)과 유사한 방법으로 생성물을 탈보호하여 화합물 63을 수득한다.

FAB-MS (m/e, (C₃₂H₅₀N₄O₈+H)⁺) : 619

[실시예 60]

화합물 65의 합성

실시예 6에 기재된 바와 동일한 방법으로 출발물질로서 DSer을 사용하여 화합물 65를 제조한다.

IR (KBr, cm^-1) :

3328, 2962, 1743, 1659, 1563, 1461, 1386, 1260, 1167, 1092, 1050, 762

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₂₇H₃₈N₄O₉+H)⁺) :

계산치 : 563.2717

실측치 : 563.2694

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δppm) :

0.67 (3H, d, J=6.6Hz), 0.69 (3H, d, J=6.6Hz), 0.98-1.38 (3H, m), 1.31 (9H, s), 2.93 (1H, dd, J=9.7Hz, 14.6Hz), 3.13 (1H, dd, J=4.2Hz, 14.6Hz), 3.26-3.36 (1H, m), 3.51-3.60 (1H, m), 3.73-3.85 (1H, m), 3.89-4.01 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.55-4.68 (1H, m), 6.68 (1H, d, J=8.0Hz), 7.22 (1H, t, J=7.5Hz), 7.30 (1H, t, J=7.5Hz), 7.48 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=7.5Hz), 7.69 (1H, d, J=7.5Hz), 8.03 (1H, d, J=7.5Hz), 8.19 (1H, d, J=7.5Hz)

[실시예 61]

화합물 66의 합성

(1) N - (2 - 티에닐카르바모일) - γMeLeu-OBzl의 제조

톨루엔(10ml)중 2 - 티오페네카르복실산 (30mg) 및 디페닐포스포릴 아지드 (50.5㎕)의 용액에 TEA(32.6㎕)를 빙냉하에 첨가한다. 이 혼합물을 동일한 온도로 1시간 교반하고 실온으로 1시간 교반하여 6시간 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 이 혼합물에 DMF (1ml) 중 γMeLeu-OBzl·OBzl·TsOH (61mg) 및 TEA(21㎕)의 용액을 첨가한다. 실온으로 15시간 교반한 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, NaHCO₃포화 수용액, 1N - 염산 및 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공 증발시킨다. 전개제로서 헥산/에틸 아세테이트 = 4/1을 사용하여 예비 TLC (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄)로 잔류물을 정제하여 생성물을 수득한다.

FAB-MS (m/e, (C₁₉H₂₄N₂O₃S+H)⁺) : 361

(2) 화합물 66의 제조

메탄올 중 소듐 히드록사이드 수용액으로 N - (2 - 티에닐카르바모일) - γMeLeu-OBzl (27.0mg, (1)에서 제조)를 가수분해하여 N - (2 - 티에닐카르바모일) - γMeLeu-OH (22.0mg)을 수득하고, 이를 실시예 33-(3)과 유사한 방법으로 H-DTrp(COOMe)-DNle-O^tBu·HCl (35.0mg, 실시예 21-(1)에서 제조)와 축합시켜, 화합물 (5.4 mg)을 수득한다.

고해상 FAB-MS (m/e, (C₃₁H₄₁N₅O₇S+H)⁺) :

계산치 : 628.2805

실측치 : 628.2822

실시예 36에 기재된 바와 동일한 방법으로 대응 아민 및 아미노산 벤질 에스테르 토실레이트를 사용하여 하기 실시예 62~65의 각각의 화합물 67~70을 제조한다.

[실시예 62]

화합물 67

m.p. : 98-102℃

IR (KBr, cm^-1) :

3316, 2962, 2872, 1743, 1632, 1521, 1461, 1386, 1260, 1092, 765, 747

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₁H₄₅N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 600.3397

실측치 : 600.3371

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δppm) :

0.50 (3H, d, J=6.7Hz), 0.57 (3H, d, J=6.7Hz), 0.86 (3H, t, J=6.8Hz), 1.10 (6H J=5.6Hz), 0.92-2.10 (11H, m), 2.84 (1H, dd, J=11.2Hz, 14.4Hz), 3.21 (1H, dd, J=3.1Hz, 14.4Hz), 3.67-3.90 (3H, m), 3.96 (3H, s), 4.08-4.20 (1H, m), 4.57-4.72 (1H, m), 5.47 (1H, d, J=7.8Hz), 7.25 (1H, t, J=7.6Hz), 7.32 (1H, t, J=7.6Hz), 7.53 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=7.6Hz), 8.03 (1H, d, J=7.6Hz), 8.31 (1H, d, J=8.1Hz), 8.35 (1H, d, J=9.0Hz)

[실시예 63]

화합물 68

IR (KBr, cm^-1) :

2954, 2859, 1737, 1616, 1525, 1442, 1340, 1309, 1226, 1199, 1126, 765, 748

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₃H₄₇N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 626.3554

실측치 : 626.3572

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δppm) :

-0.80- -0.95 (2H, m), 0.01-0.39 (3H, m), - 0.86 (3H, t, J=7.0Hz), 1.03 (3H, d, J=7.4Hz), 1.05 (3H, d, J=7.4Hz), 0.98-1.82 (14H, m), 2.85 (1H, dd, J=10.9Hz, 14.7Hz), 3.22 (1H, dd, 3.1Hz, 14.7Hz), 3.95 (3H, s), 3.90-4.20 (4H, m), 4.53-4.65 (1H, m), 6.05 (1H, d, J=6.8Hz), 7.24 (1H, t, J=7.4Hz), 7.31 (1H, t, J=7.4Hz), 7.49 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=7.4Hz), 8.02 (1H, d, J=7.4Hz), 8.24 (1H, d, J=6.9Hz), 8.25 (1H, d, J=8.8Hz)

[실시예 64]

화합물 69

m.p. : 103-113℃

IR (KBr, cm^-1) :

2958, 2937, 1737, 1654, 1618, 1527, 1477, 1444, 1382, 1309, 1259, 1226, 1201, 1145, 1126, 765

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₂H₄₅N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 612.3397

실측치 : 612.3384

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δppm) :

0.02-0.39 (4H, m), 0.79-0.97 (1H, m), 0.84 (3H, t, J=7.0Hz), 1.04 (3H, d, J=6.7Hz), 1.06 (3H, d, J=6.7Hz), 1.12-1.78 (12H, m), 2.85 (1H, dd, J=10.9Hz, 14.7Hz), 3.21-3.37 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.02-4.21 (3H, m), 4.50-4.62 (1H, m), 6.27 (1H, d, J=5.6Hz), 7.26 (1H, t, J=7.4Hz), 7.33 (1H, t, J=7.4Hz), 7.52 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=7.4Hz), 8.05 (1H, d, J=7.4Hz), 8.20 (1H, d, J=6.8Hz), 8.21 (1H, d, J=9.3Hz)

[실시예 65]

화합물 70

IR (KBr, cm^-1) :

2954, 2861, 1737, 1650, 1531, 1444, 1413, 1342, 1299, 1224, 1091, 765, 746

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₃H₄₇N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 626.3554

실측치 : 626.3538

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δppm) :

0.75-0.96 (3H, m), 0.96-2.30 (23H, m), 2.73-2.90 (1H, m), 3.00-3.61 (5H, m), 3.61-3.75 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.03-4.20 (1H, m), 4.49-4.63 (1H, m), 5.97 (1H, d, J=4.9Hz), 7.16-7.38 (2H, m), 7.53 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=7.2Hz), 8.05 (1H, d, J=7.2Hz), 8.24 (1H, d, J=6.5Hz), 8.32 (1H, d, J=7.7Hz)

[실시예 66]

화합물 71의 합성

실시예 6에 기재된 바와 동일한 방법으로 출발물질로서 DSer(Me)를 사용하여 화합물 71을 제조한다.

m.p. : 103-106℃

IR (KBr, cm^-1) :

3328, 2962, 1743, 1527, 1461, 1386, 1344, 1260, 1167, 1092, 1047, 1023, 765

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₂₈H₄₀N₄O₉+H)⁺) :

계산치 : 577.2874

실측치 : 577.2885

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δppm) :

0.65 (3H, d, J=6.3Hz), 0.67 (3H, d, J=6.3Hz), 1.31 (9H, s), 0.90 ~ 1.60 (3H, m), 2.80 ~ 3.20 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.43 ~ 3.75 (2H, m), 3.83 ~ 4.02 (1H, m), 3.95(3H, s), 4.39~4.51 (1H, m), 4.65~4.81 (1H, m), 6.67 (1H, d, J=7.1Hz), 7.23 (1H, dt, J=1.3Hz, 7.6Hz), 7.31 (1H, dt, J=1.3Hz, 7.6Hz), 7.51 (1H, s), 7.73 (1H, dd, J=1.3Hz, 7.6Hz), 8.03 (1H, dd, J=1.3Hz, 7.6Hz), 8.17 (1H, d, J=8.3Hz), 8.37 (1H, d, J=8.3z)

[실시예 67]

화합물 72, 23, 74 및 75의 합성

(1) 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLe-DPhe (m-NO₂)-DNle-O^tBu의 제조

실시예 14에 기재된 바와 동일한 방법에 따라 2,6 - 디메틸 피페리디노카르보닐 - γMeLeu-OH, Boc-DPhe (m - NO₂) - OH 및 H-DNle-O^tBu·HCl로 부터 표제 화합물을 제조한다.

FAB-MS (m/e, (C₃₄H₅₅N₅O₇+H)⁺) : 646

(2) 화합물 72의 제조

4N - 염화 수소 / 1,4 - 디옥산 (3ml) 중 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-DPhe(m-NO₂) - DNle-O^tBu (34mg, (1)에서 제조)의 용액을 실온으로 2시간 교반한다. 혼합물을 진공증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 화합물 72 (24mg)을 수득한다.

IR (KBr, cm^-1) :

3376, 2956, 2872, 1725, 1668, 1536, 1473, 1452, 1356, 1248, 1200, 1140

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₀H₄₇N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 590.3554

실측치 : 590.3580

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δppm) :

0.80 ~ 1.8 (17, H), 0.87 (9H, s), 1.15 (6H, d, J=7.0Hz), 3.12 ~ 3.42 (2H, m), 4.0 ~ 4.85 (6H, m), 6.88 (1H, d, J=7.7Hz), 7.06 (1H, d, J=7.7Hz), 7.46 (1H, t, J=7.8Hz), 7.61 ~ 7.64 (1H, m), 8.04 ~ 8.11 (2H, m)

(3) 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-DPhe (m-NH₂)-DNle-O^tBu의 제조

에탄올 (10ml) 중 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu -DPhe (m-NO₂)-O^tBu (285 mg, (1)에서 제조)의 용액을 수소 1기압에서 10% Pd/c로 3시간 수소첨가시킨다. 촉매를 여과제거시킨 다음, 여액을 진공증발시켜 생성물 (274mg)을 수득한다.

FAB-MS (m/e, (C₃₄H₅₇N₅O₅+H)⁺) : 616

(4) 화합물 73 히드로클로라이드의 제조

실시예 67 - (2)와 유사한 방법으로 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-DPhe (m-NH₂)-DNle-O^tBu (31mg, (3)에서 제조)를 탈보호하여 화합물 73 히드로클로라이드 (28 mg)을 수득한다.

m.p. : 144-148℃

IR (KBr, cm^-1) :

3400, 2954, 1774, 1720, 1655, 1531, 1466, 1389, 1246, 1205, 1140, 689

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₀H₄₉N₅O₅+H)⁺) :

계산치 : 560.3812

실측치 : 560.3842

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δppm) :

0.80 (9H, s), 0.86 (3H, t, J=7.0Hz), 1.04 (3H, d, J=7.2Hz), 1.07 (3H, d, J=7.2Hz), 1.12 ~ 1.81 (14H, m), 2.75 (1H, dd, J=10.5Hz, 13.6Hz), 3.18 (1H, dd, J=3.5Hz, 13.6Hz), 4.01 ~ 4.25 (4H, m), 4.36 ~ 4.49 (1H, m), 6.14 (1H, d, J=6.6Hz), 7.14 ~ 7.34 (4H, m), 8.14 (1H, d, J=8.8Hz), 8.23 (1H, d, J=7.6Hz), 10.5 (3H, brs)

(5) 화합물 74의 제조

디클로로메탄(1ml) 중 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-DPhe (m-NO₂) - DNle-O^tBu (31mg, (3)에서 제조)의 용액에 DMAP (10mg) 및 포르믹 피발릭 무수물 (20㎕)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온으로 20시간 교반한다. 혼합물을 디클로로메탄 (30ml)로 희석시키고, 1N - 염산(20ml) 및 염수로 연속적으로 세척하고 MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다. 전개제로서, 헥산/에틸 아세테이트 1/2를 사용하여 예비 TLC (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄)로 잔류물을 정제하여 화합물 74의^tBu 에스테르 (23mg)을 수득한다. 실시예 67 - (2)와 유사한 방법으로 탈보호하여 화합물 74 (16mg)을 수득한다.

m.p. : 123-125℃

IR (KBr, cm^-1) :

3300, 2953, 2800, 1774, 1670, 1614, 1535, 1446, 1396, 1248, 1142, 789, 690

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₁H₄₉N₅O₆+H)⁺) :

계산치 : 588.3761

실측치 : 588.3759

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δppm) :

0.79 (9H, s), 0.86 (3H, t, J=7.0Hz), 0.96 ~ 1.80 (23H, m), 2.62 ~ 2.75 (1H, m), 3.05 ~ 3.17 (1H, m), 3.83 ~ 4.49 (3H, m), 6.05 (1H, brs), 6.95 (1H, d, J=7.6Hz), 7.06 ~ 7.23 (2H, m) 7.42 (1H, s), 8.15 (1H, d, J=7.3Hz), 8.22 (1H, d, J=1.7Hz), 10.07 (1H, brs)

(6) 화합물 75의 제조

디클로로메탄(1ml) 중 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-DPhe (m-NH₂) - DNle-O^tBu (31mg, (3)에서 제조)의 용액에 DMAP (10mg) 및 메틸 클로로포르메이트 (12㎕)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온으로 12시간 교반한다. 잔류물을 디클로로메탄 (30ml)로 희석시키고, 1N - 소듐 히드록사이드 (20ml), 1N - 염산 (20ml) 및 염수(20㎖)로 연속적으로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다. 전개제로서, 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1을 사용하여 예비 TLC (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄)로 잔류물을 정제하여 화합물 75의^tBu 에스테르 (26mg)을 수득한다. 실시예 67 - (2)와 유사한 방법으로 탈보호하여 화합물 75 (16mg)을 수득한다.

m.p. : 116-118℃

IR (KBr, cm^-1) :

3300, 2954, 2858, 1774, 1716, 1668, 1614, 1547, 1448, 1232, 1074, 773

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₂H₅₁N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 618.3867

실측치 : 618.3865

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δppm) :

0.79 (9H, s), 0.86 (3H, t, J=7.0Hz), 1.04 (3H, d, J=6.3Hz), 1.06 (3H, d, J=6.3Hz), 0.98 ~ 1.78 (14H, m), 2.64 (1H, dd, J=11.1Hz, 13.4Hz), 3.08 (1H, dd, J=3.3Hz, 13.4Hz), 3.63 (3H, s), 3.99 ~ 4.43 (5H, m), 6.05 (1H, d, J=7.4Hz), 6.86 (1H, d, J=7.8Hz), 7.08 (1H, t, J=7.8Hz), 7.24 (1H, d, J=7.8Hz), 7.30 (1H, s ), 8.06 ~ 8.18 (2H, m), 9.49 (1H, s)

[실시예 68]

화합물 76 및 77의 합성

실시예 18과 동일한 방법으로 출발물질로서 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu - OH를 사용하여 화합물 76 및 77를 제조한다.

화합물 76

고해상 FAB-MS (m/e, (C₃₆H₅₆N₄O₅S+H)⁺) :

계산치 : 657.4050

실측치 : 657.4042

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δppm) :

0.84 (3H, t, J=7.4Hz), 0.89 (9H, s), 1.10 ~ 1.75 (14H, m), 1.68 (3H, d, J=7.1Hz), 1.173 (3H, d, J=7.1Hz), 1.41 (9H, s), 3.37 (1H, dd, J=6.4Hz, 14.6Hz), 3.48 (1H, dd, J=6.6Hz,14.6Hz), 3.96 ~ 4.08 (2H, m), 4.13 ~ 4.23 (1H, m), 4.29 (1H, ddd, J=5.7Hz, 5.7Hz, 7.8Hz, 7.8Hz), 4.66 (1H, d, J=6.8Hz), 4.83 (1H, ddd, J=6.4Hz, 6.6Hz, 8.5Hz), 6.53 (1H, d, J=8.5Hz), 6.95 (1H, d, J=7.8Hz), 7.26 (1H, s ), 7.30 ~ 7.40 (2H, m), 7.88 ~ 7.81 (2H, m).

화합물 77

IR (KBr, cm^-1) :

2775, 1712, 1666, 1531, 1429, 1203, 1138, 800, 762, 721

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₂H₄₈N₄O₅S+H)⁺) :

계산치 : 601.3423

실측치 : 601.3406

¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, δppm) :

0.84 (9H, s), 0.8 ~ 1.9 (17H, m), 1.16 (6H, d, J=7.1Hz), 3.2 ~ 3.5 (2H, m), 4.08 ~ 4.38 (4H, m), 4.8 ~ 4.9 (1H, m), 7.28 ~ 7.41 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.83 ~ 7.90 (2H, m).

[실시예 69]

화합물 78 및 79의 합성

(1) 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-DTrp(OH)-DNle-O^tBu의 제조

아세트산 (1.0ml) 중 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-DTrp-DNle-O^tBu (128mg)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 (126 mg) 을 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 17시간 교반하고, 물 (10ml)를 용액에 첨가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10ml x 3)로 추출한다. 혼합 유기층을 NaHCO₃(3ml) 포화 수용액으로 세척하고 MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다. 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1을 사용하여 MPLC (Merck, Lichroprep Si 60)로 잔류물을 정제하여 무색 분말 (58.2mg)을 수득한다. 메탄올 (1.0ml) 및 물 (0.3ml) 중 이 생성물 (32.1mg) 및 소듐 텅스텐산 디히드레이트 (3.3mg)의 용액에 30% 과산화수소 (51㎕)를 첨가한다. 실온으로 1시간 교반한 다음, 혼합물을 진공증발시킨다. 용출제로서 헤산/에틸아세테이트 = 1/1을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피 (Wakogel, C-200)로 잔류물을 정제하여 생성물을 수득한다(13.7mg).

FAB-MS (m/e, (C₃₆H₅₇N₅O₆+H)⁺) : 656

(2) 화합물 78의 제조

포름산 (0.4ml) 중 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-DTrp(OH)-DNle-O^tBu (11mg, (1)에서 제조)의 용액을 실온으로 13시간 교반한다. 혼합물을 감압농축하고 전개제로서 클로로포름/메탄올/아세트산 = 20/1/1을 사용하여 예비 TLC (3M, 엠포어 실리카 휘이트)로 잔류물을 정제하여 생성물 (3.4mg)을 수득한다.

m.p. : 165℃ (분해)

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₂H₄₉N₅O₆+H)⁺) :

계산치 : 600.3761

실측치 : 600.3774

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δppm) :

0.80 (9H, s), 1.05 (6H, d, J=6.8Hz), 0.80 ~ 1.80 (17H, m), 2.84 (1H, dd, J=9.7Hz, 14.4Hz), 3.10 ~ 3.20 (1H, m), 4.00 ~ 4.25 (4H, m), 4.35 ~ 4.45 (1H, m), 6.10 (1H, d, J=7.1Hz), 6.95 (1H, t, J=7.5Hz), 7.09 (1H, t, J=7.5Hz), 7.17 (1H, s), 7.28 (1H, d, J=7.5Hz), 7.57 (1H, d, J=7.5Hz), 8.00 ~ 8.20 (2H, m)

(3) 화합물 79의 제조

메탄올 (3ml) 중 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γτMeLeu-DTrp(OH) - DNle-O^tBu (11mg, (1)에서 제조)의 용액을 에테르계 디아조메탄으로 처리한다.

혼합물을 진공증발시키고, 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트 =3/2를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피 (Wakogel, C-200)로 정제하여 엷은 황색 분말 (8.2mg)을 수득한다. 생성물 (7.9mg)을 포름산 (0.4ml)에 용해시키고 실온으로 14시간 교반한다. 반응 혼합물을 진공증발시키고 전개제로서 클로로포름/메탄올 = 5/1을 사용하여 예비 TLC (3M, 엠포어 실리카 쉬이트)로 잔류물을 정제하여 생성물(4.1mg)을 수득한다.

m.p. : 115 ~ 120℃

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₃H₅₁N₅O₆+H)⁺) :

계산치 : 614.3917

실측치 : 614.3881

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δppm) :

0.79 (9H, s), 1.05 (6H, d, J=6.6Hz), 0.80 ~ 1.80 (17H, m), 2.88 (1H, dd, J=9.1Hz, 14.6Hz), 3.13 (1H, dd, J=4.2Hz, 14.6Hz), 3.85 ~ 3.95 (1H, m), 4.10 ~ 4.25 (3H, m), 4.40 ~ 4.50 (1H, m), 3.98 (3H, s), 6.11 (1H, d, J=7.9Hz), 7.01 (1H, t, J=7.5Hz), 7.15 (1H, t, J=7.5Hz), 7.29 (1H, s), 7.35 (1H, d, J=7.5Hz), 7.59 (1H, d, J=7.5Hz), 7.80 ~ 7.90 (1H, m), 7.90 ~ 8.05 (1H, m).

[실시예 70]

화합물 80, 81, 82 및 83의 합성

(1) 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γτMeLeu-DTrp (7-OBzl)-DNle-O^tBu의 제조

디클로로메탄 (2ml) 중 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-OH (64mg), H-DTrp (7-OBzl)-OMe (61mg) 및 HOBT·H₂O (35mg)의 용액에 EDCI·HCl (44mg)을 빙냉하에 첨가한다. 혼합물을 동일한 온도로 3시간 교반하고 실온으로 밤새 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30ml)로 희석시키고, NaHCO₃포화 수용액, 1N - 염산 및 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다. 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피 (Merck, Kieselgel 60)로 잔류물을 정제하여 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-DTrp (7-OBzl)-OMe (75mg)을 수득한다. 화합물 (73mg)을 메탄올 (2.0ml)에 용해시키고 1N - 소듐 히드록사이드 수용액 (1.0ml)를 빙냉하에 첨가한다. 혼합물을 동일한 온도로 6시간 교반하고 물(30ml)를 첨가한다. 1N - 염산으로 혼합물을 산성화하고 디클로로메탄 (30ml x 3)으로 추출한다. 혼합된 유기층을 MgSO₄로 건조시키고 증발시켜 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-DTrp (7-OBzl)-OH (56mg)을 수득한다. DMF(2ml) 중 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-DTrp (7-OBzl)-OH (55mg), H-DNle-O^tBu·HCl (26ml) 및 HOBT·H₂O (18mg)의 혼합물에 NMM(13㎕) 및 EDCI·HCl (23mg)을 빙냉하에 첨가한다. 혼합물을 동일한 온도로 2시간 교반하고 실온으로 3시간 교반한다. 물(50ml)를 혼합물에 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트 (20ml x 3)로 추출한다. 혼합 유기층을 10% 시트르산 수용액 (20ml), NaHCO₃포화 수용액 (20ml) 및 염수 (20ml)로 연속적으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고 진공증발시켜 생성물을 수득한다.

FAB-MS (m/e, (C₄₈H₆₃N₅O₆+H)⁺) : 746

(2) 화합물 80의 제조

디클로로메탄 (0.5ml) 중 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-DTrp (7-OBzl)-DNle-O^tBu (9.8mg, (1)에서 제조)의 용액에 메틸 클로로포르메이트(10㎕), 연마된 소듐 히드록사이드 (5mg) 및 TBAHS (2mg)을 첨가하고 이 혼합물을 실온으로 3시간 교반한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다. 전개제로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 예비 TLC (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄)로 잔류물을 정제하여 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-DTrp - (1-COOMe-7-OBzl)-DNle-O^tBu (5.4mg)을 수득한다. 메탄올 (1ml) 중 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-DTrp - (1-COOMe-7-OBzl)-DNle-O^tBu (5.1mg, 상기에서 수득)의 용액을 수소 1기압에서 10% Pd/C (5mg)으로 1시간 수소첨가시킨다. 촉매를 여과 제거시킨 다음, 여액을 진공증발시킨다. 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트 = 2/1을 사용하여 예비 TLC (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄)로 잔류물을 정제한다. 생성물을 포름산 (1.0ml)에 용해시키고, 혼합물을 실온으로 7시간 교반한다. 반응 혼합물을 증발시켜 화합물을 80 (1.1mg)을 수득한다.

고해상 FAB-MS (m/e, (C₃₄H₅₁N₅O₈+H)⁺) :

계산치 : 658.3816

실측치 : 658.3829

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δppm) :

0.85 (3H, t, J=7.0Hz), 0.88 (9H, s), 1.14 (3H, d, J=7.0Hz), 1.15 (3H, d, J=7.0Hz), 1.07~2.13 (14H, m), 3.19 (1H, dd, J=5.3Hz, 14.8Hz), 3.31 (1H, dd, J=6.6Hz, 14.8Hz), 3.82-4.00 (2H, m), 4.05 (3H, s), 4.07~4.18 (1H, m), 4.23~4.33 (1H, m), 4.73~4.83 (1H, m), 4.87 (1H, d, J=6.2Hz), 6.45 (1H, d, J=8.6Hz), 6.89 (1H, d, J=7.3Hz), 7.03 (1H, d, J=7.3Hz), 7.18 (1H, t, J=7.3Hz), 7.36 (1H, s), 7.78 (1H, d, J=7.4Hz), 10.59 (1H, s)

(3) 화합물 81의 제조

메탄올 (5ml) 중 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-DTrp (7-OBzl)-DNle-O^tBu (60.6mg, (1)에서 수득)의 용액을 수소 1기압에서 10% Pd/C (20mg)로 1시간 수소첨가시킨다. 촉매를 여과 제거한 다음, 여액을 진공증발시켜 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-DTrp (7-OH)-DNle-O^tBu (50.2mg)을 수득한다. 포름산 (1.0ml) 중 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-DTrp (7-OH)-DNle-O^tBu (14.4mg, 상기에서 수득)의 혼합물을 실온으로 9시간 교반한다. 혼합물을 증발시키고, 전개제로서 클로로포름/메탄올/아세트산 = 30/1/1을 사용하여 예비 TLC (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄)로 잔류물을 정제하여 화합물 81 (7.3mg)을 수득한다.

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₂H₄₉N₅O₆+H)⁺) :

계산치 : 600.3761

실측치 : 600.3779

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δppm) :

0.79 (3H, brs), 0.90 (9H, s), 1.00 ~ 1.84 (20H, m), 3.03 ~ 3.20 (1H, m), 3.27 ~ 3.46 (1H, m), 3.90 ~ 4.30 (4H, m), 4.70 ~ 4.90 (1H, m), 5.11 (1H, brs), 6.55 ~ 7.20 (7H, m), 9.44 (1H, brs)

(4) 화합물 82의 제조

디에틸 에테르 (3ml) 및 메탄올 (1ml) 중 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-DTrp(7 - OH)-DNle-O^tBu(33.9mg, (3)에서 제조)의 용액을 에테르계 디아조메탄으로 처리한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피 (Merck, Kieselgel 60)로 잔류물을 정제하여 2,6 - 디메틸피페리디노 - γMeLeu-DNle-O^tBu (27.5mg)을 수득한다. 포름산 (1.0ml) 중 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-DTrp(7 - OH)-DNle-O^tBu (4.8mg)의 혼합물을 실온으로 7시간 교반한다. 전개제로서 클로로포름/메탄올/아세트산=30/1/1을 사용하여 예비 TLC (Merck, Kieselgel 60)로 잔류물을 정제하여 화합물 82 (3.4mg)을 수득한다.

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₃H₅₁N₅O₆+H)⁺) :

계산치 : 614.3918

실측치 : 614.3904

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δppm) :

0.83 (3H, t, J=7.2Hz), 0.88 (9H, s), 1.12 (6H, d, J=6.8Hz), 1.00~1.92 (14H, m), 3.20 (1H, dd, J=5.7Hz, 14.7Hz), 3.45 (1H, dd, J=5.7Hz, 14.7Hz), 3.80 ~ 4.00 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.05~4.20 (1H, m), 4.20~4.32 (1H, m), 4.68~4.78 (1H, m), 4.99 (1H, brs), 6.56 (1H, brs), 6.63 (1H, d, J=7.8Hz), 7.00 (1H, t, J=7.8Hz), 7.07 (1H, s), 7.21 (1H, d, J=7.8Hz), 7.55 (1H, brs), 8.54 (1H, brs)

(5) 화합물 83의 제조

디클로로메탄 (1.0ml) 중 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-DTrp (7-OMe)-DNle-O^tBu (17.9mg, (3)에서 제조)에 메틸 클로로포르메이트(20㎕), 연마된 소듐 히드록사이드 (20mg) 및 TBAHS (5mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 3시간 교반한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다. 전개제로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 예비 TLC (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄)로 잔류물을 정제하여 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-DTrp - (1-COOMe-7-OMe)-DNle-O^tBu (12.4mg)을 수득한다. TFA(1ml) 중 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-DTrp - (7-OMe)-DNle-O^tBu (9.2mg)의 혼합물을 실온으로 1시간 교반하고 진공증발시킨다. 전개제로서 클로로포름/메탄올/아세트산=30/1/1을 사용하여 예비 TLC (Merck, Kieselgel 60)로 잔류물을 정제하여 화합물 83(8.1mg)을 수득한다.

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₆H₅₃N₅O₈+H)⁺) :

계산치 : 672.3972

실측치 : 672.4007

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δppm) :

0.84 (3H, t, J=7.0Hz), 0.84 (9H, s), 1.15 (6H, d, J=6.8Hz), 1.09~1.94 (14H, m), 3.25 (2H, d, J=6.4Hz), 3.89~4.04, 4.23~4.33 (1H, m), 4.66~4.77 (1H, m), 5.06 (1H, d, J=6.1Hz), 6.66 (1H, d, J=6.5Hz), 6.86 (1H, t, J=4.7Hz), 7.19 (2H, d, J=4.7Hz), 7.44 (1H, s), 7.63 (1H, d, J=7.8Hz).

[실시예 71]

화합물 84의 합성

메탄올 (0.5ml) 중 화합물 40 (27mg, 실시예 40에서 제조)의 용액에 물 (1.0ml) 중 중탄산 나트륨 (3.5mg)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 진공증발시키고, 잔류물을 DMF (0.5ml)에 용해시킨다. 혼합물에 요오도메탄 (0.2 ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 20시간 교반한다. 혼합물을 진공증발시키고 전개제로서 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1을 사용하여 예비 TLC (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄)로 잔류물을 정제하여 생성물 (11mg)을 수득한다.

m.p. : 80 ~ 88℃

IR (KBr, cm^-1) :

3412, 2956, 1746, 1656, 1623, 1560, 1521, 1461, 1386, 1341, 1260, 1092

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₅H₅₃N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 656.4023

실측치 : 656.3996

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δppm) :

0.82 (3H, t, J=7.2Hz), 0.89 (9H, s), 1.05~1.85 (14H, m), 1.15 (3H, d, J=7.1Hz), 1.16 (3H, d, J=6.8Hz), 3.17 (1H, dd, J=5.7Hz), 15.0Hz), 3.39 (1H, dd, J=6.2Hz), 15.0Hz), 3.65 (3H, s), 3.90 ~ 4.06 (2H, m), 4.06~4.20 (1H, m), 4.36~4.47 (1H, m), 4.64 (1H, d, J=6.8Hz), 4.78 ~ 4.90 (1H, m) 6.38 (1H, d, J=9.2Hz), 7.27 (1H, brs), 7.25 (1H, t, J=7.3Hz), 7.34 (1H, t, J=7.3Hz), 7.47 (1H, s), 7.61 (H, d, J=7.3Hz), 8.17 (1H, d, J=7.3Hz)

[실시예 72]

화합물 85의 합성

실시예 71에 기재된 바와 동일한 방법으로 요오도메탄 대신 요오도에탄을 사용하여 화합물 85를 제조한다.

m.p. : 80 ~ 85℃

IR (KBr, cm^-1) :

3412, 2950, 1746, 1653, 1626, 1533, 1461, 1386, 1257, 1194, 1089, 465

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₆H₅₅N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 670.4180

실측치 : 670.4161

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δppm) :

0.82 (3H, t, J=7.2Hz), 0.89 (9H, s), 1.05~1.85 (14H, m), 1.15 (3H, d, J=7.1Hz), 1.16 (3H, d, J=7.1Hz), 1.22 (3H, t, J=7.3Hz), 3.17 (1H, dd, J=5.8Hz, 14.7Hz), 3.38 (1H, dd, J=6.1Hz, 14.7Hz), 3.90 ~ 4.05 (2H, m), 4.00 (3H, s), 4.09 (2H, dq, J=1.3Hz, 7.2Hz), 4.05 ~ 4.20 (1H, m) 4.35 ~ 4.45 (1H, m), 4.66 (1H, d, J=7.3Hz), 4.75 ~ 4.88 (1H, m), 6.49 (1H, d, J=8.6Hz), 7.18 (1H, d, J=7.3Hz), 7.24 (1H, t, J=7.3Hz), 7.33 (1H, t, J=7.3Hz), 7.48 (1H, s), 7.61 (H, d, J=7.3Hz), 8.17 (1H, d, J=8.0Hz)

[실시예 73]

화합물 86의 합성

실시예 71에 기재된 바와 동일한 방법으로 요오도메탄 대신 2 - 요오도프로판을 사용하여 화합물 86을 제조한다.

m.p. : 75 ~ 80℃

IR (KBr, cm^-1) :

3400, 2950, 2872, 1745, 1656, 1623, 1527, 1461, 1386, 1341, 1311, 1260, 1197, 1146, 1107, 1092, 765

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₇H₅₇N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 684.4337

실측치 : 684.4334

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δppm) :

0.82 (3H, t, J=7.2Hz), 0.88 (9H, s), 1.05~1.85 (14H, m), 1.15 (3H, d, J=6.8Hz), 1.16 (3H, d, J=7.1Hz), 1.19 (3H, d, J=6.3Hz), 1.21 (3H, d, J=6.3Hz), 3.17 (1H, dd, J=5.9Hz, 14.9Hz), 3.37 (1H, dd, 6.4Hz, 14.9Hz), 3.90 ~ 4.05 (2H, m), 4.00 (3H, s), 4.05 ~ 4.20 (1H, m), 4.31 ~ 4.42 (1H, m), 4.67 (1H, d, J=6.8Hz), 4.75 ~ 4.86 (1H, m), 4.94 (1H, sept, J=6.3Hz), 6.49 (1H, d, J=8.4Hz), 7.12 (1H, d, J=7.6Hz), 7.24 (1H, t, J=7.8Hz), 7.33 (1H, t, J=7.8Hz), 7.48 (1H, s), 7.62 (1H, d, J=7.8Hz), 8.17 (1H, d, J=7.8Hz)

[실시예 74]

화합물 87 및 88의 합성

무수 THF (1 ml) 중 화합물 84 (94mg, 실시예 71에서 제조)의 용액에 리튬 클로라이드 (12.3mg), 소듐 보로히드라이드(11mg) 및 무수 에탄올 (2ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 밤새 교반한다. 혼합물을 빙수로 냉각시키고, 10% 시트르산 수용액을 적가하여, pH 4로 조절하고 진공농축시킨다. 잔류물에 물(20ml)를 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (10ml x 3)으로 추출한다. 혼합 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공 증발시킨다. 전개제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 예비 TLC (Merck, kieselgel 60 F₂₅₄)로 잔류물을 정제하여 화합물 87 (21mg) 및 화합물 88 (11mg)을 수득한다.

화합물 87

IR (KBr, cm^-1) :

3400, 2950, 2866, 1743, 1653, 1620, 1536, 1461, 1386, 1260, 1092, 765

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₄H₅₃N₅O₆+H)⁺) :

계산치 : 628.4074

실측치 : 628.4075

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δppm) :

0.86 (3H, t, J=7.1Hz), 0.87 (9H, s), 1.15 (3H, d, J=6.9Hz), 1.16 (3H, d, J=6.9Hz), 1.05 ~ 1.85 (14H, m), 3.22 (1H, dd, J=4.9Hz, 14.8Hz), 3.45 (1H, dd, J=6.1Hz, 14.8Hz), 3.45 ~ 3.65 (2H, m), 3.68 ~ 3.79 (1H, m), 3.79 ~ 3.98 (2H, m), 4.01 (3H, s), 4.04 ~ 4.17 (1H, m), 4.65 (1H, d, J=6.1Hz), 4.75 ~ 4.86 (1H, m), 5.95 (1H, d, J=8.8Hz), 7.16 (1H, d, J=8.1Hz), 7.26 (1H, dt, J=1.3Hz, 7.8Hz), 7.36 (1H, dt, J=1.3Hz, 7.8Hz), 7.48 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J=1.3Hz, 7.8Hz), 8.19 (1H, dd, J=1.3Hz, 7.8Hz)

화합물 88

IR (KBr, cm^-1) :

3304, 2950, 2866, 1743, 1653, 1611, 1539, 1461, 1386, 1254, 1089, 1044, 756

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₅H₅₅N₅O₆+H)⁺) :

계산치 : 642.4231

실측치 : 642.4227

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δppm) :

0.85 (3H, t, J=7.0Hz), 0.87 (9H, s), 1.15 (3H, d, J=7.1Hz), 1.16 (3H, d, J=7.1Hz), 1.05 ~ 1.83 (14H, m), 1.46 (3H, t, J=7.0Hz), 3.23 (1H, dd, J=5.3Hz, 14.8Hz), 3.44 (1H, dd, J=6.2Hz, 14.8Hz), 3.45 ~ 3.65 (2H, m), 3.68 ~ 3.78 (1H, m), 3.78 ~ 3.98 (2H, m), 4.05 ~ 4.16 (1H, m), 4.40 ~ 4.53 (2H, m), 4.64 (1H, d, J=6.1Hz), 4.73 ~ 4.85 (1H, m), 5.95 (1H, d, J=8.8Hz), 7.15 (1H, d, J=8.1Hz), 7.25 (1H, dt, J=1.2Hz, 7.5Hz), 7.35 (1H, dt, J=1.2Hz, 7.5Hz), 7.50 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J=1.2Hz, 7.5Hz), 8.19 (1H, dd, J=1.2Hz, 7.5Hz)

[실시예 75]

화합물 89 및 90의 합성

실시예 36에 기재된 바와 동일한 방법으로 시클로펜틸프로필아민 및 H - Leu - OBzl·TsOH 대신 2,6 - 디메틸피페리딘 및 H - Cpeq - OBzl·HCl을 사용하여 화합물 89 (에스테르 형태) 및 화합물 90 (탈보호 형태)를 제조한다.

화합물 89

고해상 FAB-MS (m/e, (C₃₈H₅₇N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 696.4337

실측치 : 696.4319

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δppm) :

0.82 (3H, t, J=7.1Hz), 0.96 ~ 1.81 (20H, m), 1.17 (6H, d, J=7.4Hz), 1.41 (9H, s), 2.09 ~ 2.20 (1H, m), 3.21 (1H, dd, J=5.7Hz, 14.7Hz), 3.33 (1H, dd, 6.5Hz, 14.7Hz), 3.64 ~ 3.75 (1H, m), 3.90 ~ 4.05 (1H, m), 4.12 ~ 4.24 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.25 ~ 4.35 (1H, m),4.82 (1H, d, J=6.9Hz), 4.80 ~ 4.93 (1H, m), 6.33 (1H, d, J=9.1Hz), 7.16 (1H, d, J=7.8Hz), 7.25 (1H, dt, J=1.4Hz, 7.7Hz), 7.33 (1H, dt, J=1.4Hz, 7.7Hz), 7.47 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J=1.4Hz, 7.7Hz), 8.16 (1H, dd, J=1.4Hz, 7.7Hz)

화합물 90

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₄H₄₉N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 640.3710

실측치 : 640.3607

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δppm) :

0.86 (3H, t, J=6.9Hz), 1.03 (3H, d, J=6.8Hz), 1.05 (3H, d, J=6.8Hz), 0.92 ~ 1.80 (20H, m), 1.80 ~ 1.91 (1H, m), 2.81 (1H, dd, J=11.6Hz, 14.6Hz), 3.30 (1H, dd, J=2.6Hz, 14.6Hz), 3.50 ~ 3.84 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.03 ~ 4.20 (2H, m), 4.50 ~ 4.62 (1H, m), 6.05 (1H, d, J=6.8Hz), 7.25 (1H, dt, J=1.3Hz, 7.3Hz), 7.32 (1H, dt, J=1.3Hz, 7.3Hz), 7.53 (1H, s), 7.64 (1H, dd, J=1.3Hz, 7.3Hz), 8.05 (1H, dd, J=1.3Hz, 7.3Hz), 8.23 (1H, d, J=7.6Hz), 8.33 (1H, d, J=8.8Hz)

[실시예 76]

화합물 91의 합성

실시예 64에 기재된 바와 동일한 방법으로 H - DNle - O^tBu 대신 H - DβAbu - O^tBu를 사용하여 화합물 91을 제조한다.

m.p. : 122 ~ 126℃

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₀H₄₁N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 584.3085

실측치 : 584.3079

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δppm) :

0.03 ~ 0.42 (4H, m), 0.83 ~ 1.00 (1H, m), 1.07 (3H, d, J=6.8Hz), 1.09 (3H, d, J=7.0Hz), 1.13 (3H, d, J=6.6Hz), 1.33 ~ 1.82 (6H, m), 2.15 (1H, dd, J=8.9Hz, 15.0Hz), 2.33 ~ 2.41 (1H, m), 2.75 ~ 2.90 (1H, m), 3.17 ~ 3.24(4H, m), 3.96 (3H, s), 4.05 ~ 4.23 (1H, m), 4.34 ~ 4.46 (1H, m), 6.37 (1H, d, J=5.6Hz), 7.26 (1H, t, J=7.1Hz), 7.34 (1H, t, J=7.1Hz), 7.50 (1H, s), 7.63 (1H, d, J=7.1Hz), 7.92 (1H, d, J=7.1Hz), 8.05 (1H, d, J=8.1Hz), 8.60 (1H, d, J=8.6Hz)

[실시예 77]

화합물 92의 제조

(1) 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-DTrp(COOMe)-OH의 제조

디클로로메탄 (60ml) 중 Boc - DTrp - OBzl (12.19g) 의 용액에 메틸 클로로포르메이트 (4.8ml), 연마된 소듐 히드록사이드 (4.1g) 및 TBAHS (9.2g)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 4시간 교반한다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다. 디클로로메탄 및 헥산으로 잔류물을 재결정하여 Boc - DTrp (COOMe) - OBzl (12.57g)을 수득한다. Boc - DTrp (COOMe) - OBzl (4.52g)을 4N - 염화수소 / 1, 4 - 디옥산 (50ml)에 용해시키고, 혼합물을 실온으로 45분 교반시킨다. 이 혼합물에 에틸 에테르 (50ml)를 첨가하여 완전히 침전시킨다. 침전물을 여과하여 수거하고 진공건조하여 H - DTrp (COOMe) - OBzl·HCl (3.71g)을 수득한다. 디클로로메탄 (50ml) 중 H - DTrp (COOMe) - OBzl·HCl (1.94g)의 현탁액에 NMM (0.55ml), 2, 6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-OH (1.42g), HOBT·H₂O (0.84g) 및 EDCI·HCl (1.05g)을 빙냉하에 첨가한다. 혼합물을 동일한 온도로 2시간 교반하고, 실온으로 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 NaHCO₃포화수용액 (50ml), 10% 시트르산 수용액 (50ml) 및 염수(50ml)를 연속적으로 세척하고, MgSO₄로 건조 및 증발시킨다. 용출제로서 헥산 / 에틸 아세테이트 = 2/1을 사용하여 MPLC (Merck, Lichoprep Si 60)로 잔류물을 정제하여 2, 6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-DTrp (COOMe) - OBzl (1.17g)을 수득한다. 메탄올 (30ml) 중, 2, 6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu - DTrp (COOMe) - OBzl (1.10g)의 용액을 수소 1기압에서 10% Pd/c (50mg)으로 1.5시간 수소첨가시킨다. 촉매를 여과 제거한 다음, 여액을 진공증발시켜 생성물 (0.93g)을 수득한다.

(2) 화합물 92의 제조

DMF (1.0 ml) 중 2, 6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu - DTrp (COOMe) - OH (53mg, (1)에서 제조) 및 HOSu (17mg)의 용액에 EDCI·HCl (29mg)을 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도로 3.5시간 교반한다. 이 혼합물에 물 (1.0ml) 중 글리신 (11ml) 및 NMM(16㎕)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 동일한 온도로 2시간 교반하고 실온으로 밤새 교반한다. 이 혼합물에 1N - 염산 (20ml)를 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (10ml x 3) 으로 추출한다. 혼합 유기층을 염수 (10ml)로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공 증발시킨다. 전개제로서 클로로포름 / 메탄올 / 아세트산 = 20 / 1 / 1을 사용하여 예비 TLC (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄)로 잔류물을 정제하여 화합물 92 (23mg)을 수득한다.

m.p. : 124 ~ 127℃

IR (KBr, cm^-1) :

2960, 1738, 1659, 1612, 1531, 1458, 1444, 1383, 1259, 1090, 766, 748

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₀H₄₃N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 586.3241

실측치 : 586.3232

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δppm) :

0.74 (9H, s), 1.16 (3H, d, J=6.8Hz), 1.19 (3H, d, J=6.8Hz), 1.31 ~ 1.82 (8H, m), 3.14 (1H, dd, J=10.0Hz, 14.8Hz), 3.49 (1H, dd, 4.4Hz, 14.8Hz), 3.74 (1H, dd, J=6.3Hz, 16.7Hz), 3.90 ~ 4.14 (3H, m), 3.97 (3H, s), 4.22 (1H, dd, J=6.3Hz, 16.7Hz), 4.77 ~ 4.93 (2H, m), 7.13 ~ 7.36 (3H, m), 7.51 (1H, s), 7.57 (1H, d, J=7.7Hz), 7.87 (1H, t, J=6.3Hz), 8.13 (1H, d, J=7.7Hz)

하기 실시예 78 ~ 80의 각각의 화합물 93 ~ 95 는 실시예 77에 기재된 바와 동일한 방법으로, 글리신 대신 각각의 대응 아미노산을 사용하여 제조한다.

[실시예 78]

화합물 93

m.p. : 113 ~ 116℃

IR (KBr, cm^-1) :

3300, 2958, 1738, 1653, 1539, 1456, 1385, 1259, 1092, 766, 748

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₁H₄₅N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 600.3397

실측치 : 600.3408

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δppm) :

0.73 (9H, s), 1.17 (3H, d, J=6.9Hz), 1.21 (3H, d, J=6.9Hz), 1.10 ~ 2.10 (8H, m), 2.49 ~ 2.70 (2H, m) 3.14 (1H, dd, J=9.1Hz, 14.7Hz), 3.38 (1H, dd, 4.8Hz, 14.7Hz), 3.08 ~ 3.48 (2H, m), 3.73 ~ 3.89 (1H, m), 4.01 (3H, s), 3.94 ~ 4.18 (2H, m), 4.21 ~ 4.84 (2H, m), 7.13 (1H, d, J=9.3Hz), 7.24 (1H, t, J=7.7Hz), 7.31 (1H, t, J=7.7Hz), 7.46 (1H, t, J=5.3Hz), 7.52 (1H, s), 7.62 (1H, d, J=7.7Hz), 8.13 (1H, t, J=7.7Hz)

[실시예 79]

화합물 94

m.p. : 137 ~ 141℃

IR (KBr, cm^-1) :

3400, 2956, 2576, 1734, 1653, 1522, 1456, 1385, 1259, 1092, 744

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₉H₅₀N₆O₇+H)⁺) :

계산치 : 715.3819

실측치 : 715.3815

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δppm) :

0.74 (9H, s), 1.03 (3H, d, J=6.7Hz), 1.05 (3H, d, J=6.7Hz), 1.00 ~ 1.78 (8H, m), 2.75 ~ 2.92 (1H, m), 3.07 ~ 3.32 (3H, m), 3.94 (3H, s), 4.02 ~ 4.26 (3H, m), 4.42 ~ 4.60 (2H, m), 6.05 (1H, d, J=7.9Hz), 7.00 (1H, t, J=7.8Hz), 7.06 (1H, t, J=7.8Hz), 7.20 (1H, d, J=2.4Hz), 7.23 (1H, t, J=7.8Hz), 7.31 (1H, t, J=7.8Hz), 7.33 (1H, d, J=7.8Hz), 7.51 (1H, d, J=7.8Hz) 7.49 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=7.8Hz), 8.04 (1H, d, J=7.8Hz), 8.19 (1H, d, J=10.5Hz), 8.37 (1H, d, J=7.6Hz), 10.83 (1H, d, J=2.4Hz)

[실시예 80]

화합물 95

m.p. : 103 ~ 108℃

IR (KBr, cm^-1) :

3300, 2958, 2939, 1738, 1653, 1533, 1456, 1444, 1383, 1259, 1092, 766, 748

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₅H₅₃N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 656.4023

실측치 : 656.4044

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δppm) :

0.82 (3H, t, J=7.0Hz), 0.83 (9H, s), 1.18 (3H, d, J=6.8Hz), 1.19 (3H, d, J=6.8Hz), 1.08 ~ 1.82 (14H, m), 2.40 (1H, dd, J=5.2Hz, 15.4Hz), 2.53 (1H, dd, J=6.7Hz, 15.4Hz), 3.22 (1H, dd, J=6.8Hz, 14.9Hz), 3.29 (1H, dd, J=6.8Hz, 14.9Hz), 3.86 ~ 4.24 (4H, m), 4.02 (3H, s), 4.67 ~ 4.79 (1H, m), 6.48 (1H, d, J=6.9Hz), 7.16 (1H, brs), 7.21 ~ 7.40 (2H, m), 7.32 (1H, t, J=7.8Hz), 7.48 (1H, s), 7.60 (1H, d, J=7.8Hz), 8.16 (1H, d, J=7.8Hz)

[실시예 81]

화합물 96의 합성

DMF (1.0 ml) 중 2, 6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu - DTrp (COOMe) - OH (53mg, 실시예 77 - (1)) 및 HOSu (17mg)의 용액을 EDCI·HCl (29mg)을 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도로 3.5시간 교반한다. 이 혼합물에 물 (1.0ml) 중 아미노메탄술폰산 (17mg) 및 NMM(16㎕)의 용액을 첨가한다. 이 혼합물을 동일한 온도로 2시간 교반하고 실온으로 밤새 교반한다. 용출제로서 메탄올 / 물 (0.1 % TFA 함유) = 3/2를 사용하여 역상 MPLC (Merck, LiChroprep RP - 18)로 혼합물을 정제하여 생성물 (26mg)을 수득한다.

m.p. : 135 ~ 140℃

IR (KBr, cm^-1) :

1782, 1737, 1666, 1547, 1458, 1385, 1259, 1207, 1169, 1092, 1041, 768

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₂₉H₄₃N₅O₈+H)⁺) :

계산치 : 622.2911

실측치 : 622.2953

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δppm) :

0.73 (9H, s), 1.02 (3H, d, J=6.9Hz), 1.03 (3H, d, J=6.9Hz), 0.98 ~ 1.73 (8H, m), 2.88 (1H, dd, J=10.2Hz, 15.1Hz), 3.09 (1H, dd, 4.3Hz, 15.1Hz), 3.93 (3H, s), 3.82 ~ 4.40 (5H, m), 4.59 ~ 4.69 (1H, m), 5.93 (1H, brs), 7.22 (1H, t, J=7.7Hz), 7.30 (1H, t, J=7.7Hz), 7.52 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=7.7Hz), 8.03 (1H, d, J=7.7Hz), 8.03 (1H, d, J=8.0Hz), 8.44 (1H, t, J=6.1Hz)

하기 실시예 82 ~ 84의 각각의 화합물 97 ~ 99를 실시예 81에 기재된 바와 동일한 방법으로 아미노메탄술폰산 대신 각각의 대응 아미노술폰산을 사용하여 제조한다.

[실시예 82]

화합물 97

m.p. : 115 ~ 120℃

IR (KBr, cm^-1) :

1780, 1738, 1666, 1549, 1456, 1385, 1259, 1209, 1168, 1041, 768, 748

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₀H₄₅N₅O₈+H)⁺) :

계산치 : 674.2626

실측치 : 674.2632

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δppm) :

0.73 (9H, s), 1.03 (3H, d, J=6.2Hz), 1.06 (3H, d, J=6.2Hz), 1.18 ~ 1.80 (8H, m), 2.42 ~ 2.66 (2H, m) 2.88 (1H, dd, J=4.4Hz, 10.6Hz), 3.13 ~ 3.43 (3H, m), 3.94 (3H, s), 4.00 ~ 4.21 (2H, m), 4.30 ~ 4.80 (2H, m), 6.10 (1H, brs), 7.23 (1H, t, J=7.6Hz), 7.32 (3H, t, J=7.6Hz), 7.47 (1H, s), 7.84 (1H, d, J=7.6Hz), 8.04 (1H, d, J=7.6Hz), 8.08 (1H, t, J=5.5Hz), 8.28 (1H, d, J=7.9Hz)

[실시예 83]

화합물 98

m.p. : 141 ~ 144℃

IR (KBr, cm^-1) :

3400, 2958, 1778, 1738, 1660, 1539, 1456, 1383, 1259, 1153, 1092, 1036, 768

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₄H₅₃N₅O₈+H)⁺) :

계산치 : 692.3693

실측치 : 692.3713

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δppm) :

0.73 (9H, s), 0.83 (3H, d, J=6.7Hz), 1.04 (3H, d, J=6.7Hz), 1.05 (3H, d, J=6.7Hz), 0.97 ~ 2.00 (14H, m), 2.42 ~ 2.53 (2H, m), 2.87 (1H, dd, J=10.6Hz, 15.0Hz), 3.21 (1H, dd, J=3.2Hz, 15.0Hz), 3.94 (3H, s), 3.90 ~ 4.37 (5H, m), 6.10 (1H, d, J=6.6Hz), 7.24 (1H, t, J=7.4Hz), 7.31 (1H, t, J=7.4Hz), 7.51 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=7.4Hz), 7.75 (1H, d, J=8.5Hz), 8.04 (1H, d, J=7.4Hz), 8.21 (1H, d, J=7.7Hz)

[실시예 84]

화합물 99

IR (KBr, cm^-1) :

2954, 2866, 1778, 1738, 1666, 1539, 1477, 1456, 1383, 1257, 1169, 1092, 1041, 768, 748, 627

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₃H₅₁N₅O₈S+H)⁺) :

계산치 : 678.3537

실측치 : 678.3507

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δppm) :

0.72 + 0.75 (9H, s), 0.80 ~ 1.96 (23H, m), 2.80 ~ 2.93 (1H, m), 3.05 ~ 3.18 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.99 ~ 4.71 (5H, m), 5.88 + 6.01 (1H, brs), 7.21 (1H, t, J=8.0Hz), 7.30 (1H, t, J=8.0Hz), 7.72 + 7.75 (1H, d x 2, J=8.0Hz), 7.56 (1H, s), 7.83 ~ 8.12 (3H, m)

[실시예 85]

화합물 100의 합성

디클로로메탄 (10ml) 중 2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-DTrp (COOMe) - OH (106mg, 실시예 77 - (1) 에서 제조), 디에틸 (R) - 1-아미노펜틸포스포네이트 (67mg) 및 HOBT·H₂O (51mg)의 용액에 EDCI·HCl (73mg)을 빙냉하에 첨가하고 실온으로 16시간 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% 시트르산 수용액, 물, NaHCO₃포화 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다. 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피 (Merck, Kieselgel 60)로 잔류물을 정제하여 화합물 100의 디에틸 에스테르 (61mg)을 수득한다. 디클로로메탄 (0.8ml) 중 상기 디에틸 에스테르 (41mg)의 용액에 브로모트리메틸실란 (0.8ml) 을 빙냉하에 첨가한다. 혼합물을 실온으로 4시간 교반하고, 진공농축시킨다. 잔류물을 90% 아세톤 / 물 (5ml)에 용해시킨다. 혼합물을 45분 교반하고 진공 증발시킨다. 잔류물을 물로 분쇄하여 화합물 100 (25mg)를 수득한다.

m.p. : 205 ~ 210℃

IR (KBr, cm^-1) :

2954, 2949, 1736, 1649, 1524, 1458, 1383, 1259, 1092, 768

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₃H₅₂N₅O₈P+H)⁺) :

계산치 : 678.3632

실측치 : 678.3674

¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, δppm) :

0.82 (9H, s), 0.92 (3H, t, J=6.8Hz), 1.13 (3H, d, J=6.8Hz), 1.14 (3H, d, J=6.8Hz), 1.20 ~ 2.00 (14H, m), 3.0 ~ 3.1 (1H, m), 3.3 ~ 3.4 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.05 ~ 4.30 (4H, m), 4.7 ~ 4.8 (1H, m), 7.25 (1H, t, J=7.3Hz), 7.31 (1H, t, J=7.3Hz), 7.53 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=7.3Hz), 8.12 (1H, d, J=7.3Hz)

[실시예 86]

화합물 101의 합성

화합물 40 (32mg, 실시예 40에서 제조), 2 - 아미노에탄올 (4mg) 및 HOBT·H₂O (10mg)의 용액에 EDCI·HCl (13mg)을 빙냉하에 첨가한다. 혼합물을 동일한 온도 1시간 교반하고 실온으로 밤새 교반한다. 혼합물을 에틸아세테이트 (20ml)로 희석시키고 NaHCO₃포화 수용액(20ml), 10% 시트르산 수용액 (20ml) 및 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다. 전개제로서 클로로포름 / 메탄올 = 30/1을 사용하여 예비 TLC (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄)로 잔류물을 정제하여 생성물 (23.5mg)을 수득한다.

m.p. : 106 ~ 109℃

IR (KBr, cm^-1) :

1736, 1655, 1610, 1524, 1458, 1383, 1257, 1088, 1257, 1088, 766

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₆H₅₆N₆O₇+H)⁺) :

계산치 : 685.4289

실측치 : 685.4280

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δppm) :

0.78 (9H, s), 0.84 (3H, t, J=7.1Hz), 1.13 (6H, d, J=7.1Hz), 1.04 ~ 1.79 (13H, m), 2.00 ~ 2.15 (1H, m), 3.22 ~ 3.43 (4H, m), 3.55 ~ 3.80 (3H, m), 3.82 ~ 4.17 (2H, m), 4.04 (3H, s), 4.44 ~ 4.56 (2H, m), 4.59 ~ 4.71 (1H, m), 4.68 (1H, d, J=4.7Hz), 6.31 (1H, d, J=6.8Hz), 6.75 (1H, t, J=4.3Hz), 7.28 (1H, t, J=7.8Hz), 7.38 (1H, t, J=7.8Hz), 7.52 (1H, s), 7.59 (1H, d, J=7.8Hz), 7.73 (1H, d, J=9.0Hz), 8.20 (1H, d, J=7.8Hz)

[실시예 87]

화합물 102의 합성

2,6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu-DTrp - DNle - O^tBu를 포름산으로 탈보호하여 화합물 102를 수득한다.

m.p. : 149 ~ 153℃

IR (KBr, cm^-1) :

3309, 2947, 1653, 1522, 1387, 743

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₂H₄₉N₅O₅+H)⁺) :

계산치 : 584.3812

실측치 : 584.3788

¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, δppm) :

0.8 ~ 1.9 (17H, m), 0.85 (9H, s), 1.13 (3H, d, J=7.1Hz), 1.15 (3H, d, J=7.1Hz), 3.2 ~ 3.4 (2H, m), 4.0 ~ 4.4 (4H, m), 4.7 ~ 4.8 (1H, m), 6.97 (1H, t, J=7.9Hz), 7.05 (1H, t, J=7.9Hz), 7.08 (1H, s), 7.29 (1H, d, J=7.9Hz), 7.59 (1H, d, J=7.9Hz)

[실시예 88]

화합물 103의 합성

포름산 (3ml) 중 화합물 102 (70mg)의 용액에 무수 염화 수소 가스 기포를 발생시키고 혼합물을 진공증발시키고, 용출제로서 클로로포름 / 메탄올 = 10/1 을 사용하여 예비 TLC (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄)로 잔류물을 정제하여 생성물 (45mg)을 수득한다.

m.p. : 132 ~ 135℃

IR (KBr, cm^-1) :

2954, 1716, 1653, 1608, 1522, 1458, 1387, 795, 750

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₃H₄₉N₅O₆+H)⁺) :

계산치 : 612.3761

실측치 : 612.3746

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δppm) :

0.75 (9H, s), 0.78 ~ 0.89 (3H, m), 1.01 (3H, d, J=6.8Hz), 1.02 (3H, d, J=68Hz), 1.05 ~ 1.8 (14H, m), 2.85 ~ 3.00 (1H, m), 3.2 ~ 3.5 (4H, m), 3.95 ~ 4.20 (4H, m), 4.5 ~ 4.6 (1H, m), 6.03 ~ 6.09 (1H, m), 7.26 ~ 7.36 (2H, m), 7.51 ~ 7.62 (1H, m), 7.69 (1H, d, J=7.6Hz), 7.95 ~ 8.25 (2.5H, m), 9.18 (0.5H, brs)

[실시예 89]

화합물 104의 합성

디클로로메탄 (0.5ml) 중 화합물 81 (7.3 mg, 실시예 70에서 제조)의 용액에 아세틸 클로라이드 (1.3㎕) 및 DMAP(3.7mg)을 빙냉하에 첨가한다. 혼합물을 동일한 온도로 4시간 교반하고, 실온으로 2시간 교반한다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (20ml)를 첨가하고, 혼합물을 1N - 염산 (20ml) 및 염수 (20ml)로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다.

용출제로서 클롤로포름 / 메탄올 / 아세트산 = 20 / 1 / 1을 사용하여 예비 TLC (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄)로 잔류물을 정제하여 생성물 (2.2mg)을 수득한다.

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₄H₅₁N₅O₇+H)⁺) :

계산치 : 642.3867

실측치 : 642.3851

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δppm) :

0.83 (3H, t, J=7.0Hz), 0.88 (9H, s), 1.14 (6H, d, J=5.8Hz), 1.07~1.87 (13H, m), 2.12~2.42 (1H, m), 2.38 (3H, s), 3.18 (1H, dd, J=6.0Hz, 14.4Hz), 3.40 (1H, dd, J=6.0Hz, 14.4Hz), 3.93~4.30 (4H, m), 4.68 ~ 4.80 (1H, m), 4.95 (1H, d, J=6.0Hz), 6.70 (1H, d, J=6.5Hz), 6.96 (1H, d, J=7.6Hz), 7.06 (1H, t, J=7.6Hz), 7.06 (1H, s), 7.31 (1H, d, J=6.5Hz), 7.49 (1H, d, J=7.6Hz), 8.62 (1H, s)

[실시예 90]

화합물 105의 합성

무수 THF (2.0 ml) 중 2, 6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu - DTrp (COOMe) - OH (20mg) 및 NMM (4.2㎕)의 용액에 이소프로필 클로로포르메이트 (5.3㎕)을 -25℃로 5분에 걸쳐 첨가한다. 이 혼합물에 무수 THF (2.0ml) 중 (R) - 5 - (1 - 아미노펜틸) - 1H - 테트라졸히드로클로라이드 (10.9 mg) 및 NMM(6.3㎕)의 용액을 -20℃로 첨가한다. 혼합물을 -20℃~ -15℃로 2시간 교반하고, 10℃로 10시간 교반한 다음, 감압농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (10ml) 및 물 (10ml) 사이에 분배시킨다. 유기층을 1N - 염산 (10ml x 2 ) 및 물 (10ml)로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시켜 진공증발시킨다. 전개제로서 클로로포름 / 메탄올 = 20/1을 사용하여 예비 TLC (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄)로 잔류물을 정제하여 생성물 (13.5mg)을 수득한다.

m.p. : 111 ~ 116℃

IR (KBr, cm^-1) :

3400, 3300, 2942, 2870, 1659, 1612, 1529, 1456, 1383, 1259, 1091, 766, 748

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₄H₅₁N₉O₅+H)⁺) :

계산치 : 666.4092

실측치 : 666.4113

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δppm) :

0.83 (9H, s), 0.88 (3H, d, J=6.7Hz), 0.98 (3H, t, J=6.7Hz), 0.99 (3H, d, J=6.7Hz), 1.08 ~ 1.90 (13H, m), 2.16 ~ 2.30 (1H, m), 3.30 ~ 3.48 (2H, m), 3.54 (1H, quint, J=6.7Hz), 3.61 ~ 3.82 (2H, m), 4.05 (3H, s), 4.62 ~ 4.73 (1H, m), 4.66 (1H, d, J=6.0Hz), 5.44 (1H, dt, J=3.9Hz, 9.7Hz), 6.32 (1H, d, J=6.6Hz), 7.30 (1H, t, J=7.4Hz), 7.40 (1H, t, J=7.4Hz), 7.54 (1H, s), 7.61 (1H, d, J=7.4Hz), 7.94 (1H, d, J=9.7Hz), 8.20 (1H, d, J=7.4Hz)

하기 실시예 91 및 92의 각각의 화합물 106 및 107은 실시예 81에 기재된 바와 동일한 방법으로, 출발물질로서 2, 6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - Val - DTrp (COOMe) - OH 및 각각의 대응 아미노술폰산을 사용하여 제조한다.

[실시예 91]

화합물 106

IR (KBr, cm^-1) :

3290, 2960, 2935, 1738, 1668, 1610, 1522, 1458, 1383, 1259, 1201, 1092, 768, 748

FAB-MS (m/e, (C₃₁H₄₇N₅O₈S+H)⁺) : 650

¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD, δppm) :

0.52 (3H, d, J=6.8Hz), 0.77 (3H, d, J=6.8Hz), 0.80 ~ 1.00 (3H, m), 1.17 + 1.19 (3H x 2, d x 2, J=6.6Hz), 1.10 ~ 1.85 (13H, m), 2.96 (1H, dd, J=11.2Hz, 14.6Hz), 3.30 ~ 4.50 (5H, m), 4.01 (3H, s), 4.75 (1H, dd, J=3.9Hz, 11.2Hz), 7.22 ~ 7.34 (2H, m), 7.54 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=7.2Hz), 8.10 (1H, d, J=8.1Hz)

[실시예 92]

화합물 107

m.p. : 128 ~ 131℃

IR (KBr, cm^-1) :

3273, 2960, 1778, 1736, 1662, 1541, 1456, 1382, 1259, 1201, 1039, 768, 748

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₂H₄₉N₅O₈S+H)⁺) :

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₃H₅₁N₅O₈S+H)⁺) :

계산치 : 678.3537

실측치 : 678.3585

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δppm) :

0.67 (3H, d, J=5.6Hz), 0.71 (3H, d, J=5.6Hz), 0.83 (3H, t, J=6.8Hz), 1.04 (3H, d, J=6.7Hz), 1.05 (3H, d, J=6.7Hz), 1.10 ~ 2.00 (15H, m), 2.45 ~ 2.65 (2H, m), 2.85(1H, dd, J=10.8Hz, 14.5Hz), 3.22 (1H, dd, J=3.4Hz, 14.5Hz), 3.95(3H, s), 3.95 ~ 4.45 (5H, m), 6.07 (1H, brs), 7.24 (1H, t, J=7.6Hz), 7.32 (1H, t, J=7.6Hz), 7.47 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=7.6Hz), 7.78 (1H, d, J=8.5Hz), 8.04 (1H, d, J=7.6Hz), 8.21 (1H, d, J=7.8Hz)

[실시예 94]

화합물 109

IR (KBr, cm^-1) :

3271, 2956, 2872, 1738, 1668, 1610, 1539, 1456, 1385, 1259, 1203, 1092, 1041, 768

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₂H₄₉N₅O₈S+Na)⁺) :

계산치 : 686.3187

실측치 : 686.3200

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δppm) :

0.57 ~ 0.89 (9H, m), 0.95 ~ 1.10 (6H, m), 1.10 ~ 1.97 (15H, m), 2.78 ~ 2.93 (1H, m), 3.09 ~ 3.31 (1H, m), 3.94 + 3.95 (3H, s x 2), 4.00 ~ 4.75 (5H, m), 5.85 + 6.10 (1H, brs x 2), 7.18 + 7.54 (1H, brs x 2), 7.20 ~ 7.36 (2H, m), 7.46 + 7.55 (1H, s x 2), 7.64 + 7.76 (1H, d x 2, J=7.3Hz), 8.03 + 8.05 (1H, d x 2, J=7.3Hz), 7.95 + 8.33 (1H, d x 2, J=9.5Hz, 8.8Hz)

[실시예 95]

화합물 110의 합성

(1) 2, 6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu - DTrp (2 - Br) - DNle - O^tBu의 제조

무수 아세트산 (1.0ml) 중 2, 6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu - DTrp - DNle - O^tBu (320mg)의 용액에 무수 아세트산 (3.0ml) 중 N - 브로모숙신이미드 (107mg)의 용액을 10분간에 걸쳐 적가한다. 실온으로 20시간 교반한 다음, 혼합물을 디클로로메탄 (50ml)로 희석시켜, 그 용액을 물 (25ml x 2), NaHCO₃포화 수용액 (25ml) 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다. 전개제로서 클로로포름 / 메탄올 = 30 / 1을 사용하여 예비 TLC (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄)로 잔류물을 정제하여 생성물 (15mg)을 수득한다.

FAB - MS (m/e, (C₃₆H₅₆BrN₅O₅+H)⁺) : 718 및 720

(2) 화합물 110의 제조

TFA (1.0ml) 중 2, 6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu - DTrp (2 - Br) - DNle - O^tBu (14mg, (1)에서 제조)의 용액을 빙냉하에 3시간 교반한다. 혼합물을 감압농축시키고, 전개제로서 클로로포름 / 메탄올 / 아세트산 = 30 / 1 / 1을 사용하여 예비 TLC (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄)로 잔류물을 정제하여 화합물 110 (8.4mg)을 수득한다.

m.p. : 145 ~ 148℃

IR (KBr, cm^-1) :

2954, 2868, 1724, 1659, 1620, 1514, 1247, 1136, 743

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₂H₄₈BrN₅O₅+H)⁺) :

계산치 : 662.2917

실측치 : 662.2944

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δppm) :

0.78 (3H, t, J=7.1Hz), 0.91 (9H, s), 1.13 (3H, d, J=7.1Hz), 1.16 (3H, d, J=7.1Hz), 0.98 ~ 1.86 (14H, m), 3.19 (1H, dd, J=6.2Hz, 14.6Hz), 3.39 (1H, dd, 5.7Hz, 14.6Hz), 3.93 ~ 4.20 (3H, m), 4.20 ~ 4.35 (1H, m), 4.50 ~ 4.66 (1H, m), 4.90 ~ 5.07 (1H, m), 6.54 ~ 6.66 (1H, m), 7.09 (1H, t, J=7.6Hz), 7.15 (1H, t, J=7.6Hz), 7.25 (1H, d, J=7.6Hz), 7.62 (1H, d, J=7.6Hz), 7.30 ~ 7.44 (1H, m), 8.74 (1H, brs)

[실시예 96]

화합물 111의 합성

(1) α - N, 1 - 비스- t - 부톡시카르보닐 - α- N - 트리플루오로아세틸 - 2 - 클로로 - D - 트립토판 메틸 에스테르의 제조

아세토니트릴 (5ml) 중 α - N - 트리플루오로아세틸 - 2 - 클로로 - D - 트립토판 메틸 에스테르 (283mg)의 용액에 디 - t - 부틸 디카르보네이트 및 DMAP (20mg)을 첨가하고 혼합물을 실온으로 23시간 교반한다. 혼합물을 진공증발시키고, 용출제로서 헥산 / 에틸 아세테이트 = 5/1를 사용하여 MPLC (Merck, LiChroprep Si 60)로 잔류물을 정제하여 생성물 (265mg)을 수득한다.

FAB - MS (m/e, (C₂₄H₂₈F₃ClN₂O₇)⁺) : 548 및 550

(2) α - N, 1 - 비스 - t - 부톡시카르보닐 - 2 - 클로로 - D - 트립토판의 제조

메탄올 (5ml) 중 α - N, 1 - 비스 - t - 부톡시카르보닐 - α- N - 트리플루오로아세틸 - 2 - 클로로 - D - 트립토판 메틸 에스테르 (255mg, (1)에서 제조)에 1N NaOH (1.03 ml)를 첨가하고 혼합물을 실온으로 7시간 교반한다. 혼합물을 물 (50ml)로 희석시키고, 10% 시트르산 수용액으로 산성화시켜, 그 혼합물을 에틸 아세테이트 (30ml x 3)로 추출한다. 혼합 유기 추출물을 포화 염수 (30ml)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고 진공 증발시켜 생성물 (206 mg)을 수득한다.

FAB - MS (m/e, (C₂₁H₂₇ClN₂O₆)⁺) : 438 및 440

(3) Boc - DTrp (1 - Boc, 2 - Cl) - DNle - O^tBu의 제조

디클로로메탄 (10ml) 중 α - N, 1 - 비스 - t - 부톡시카르보닐 - 2 - 클로로 - D - 트립토판 (206mg, (2)에서 제조) 및 H - DNle - O^tBu·HCl (125mg)의 용액에 NMM (62㎕), HOBT·H₂O(86mg) 및 EDCI·HCl (107mg)을 빙냉하에 첨가한다. 혼합물을 동일한 온도로 1시간 교반하고 실온으로 3시간 교반한다. 혼합물을 디클로로메탄 (20ml)로 희석시키고, NaHCO₃포화 수용액(10ml), 10% 시트르산 수용액 (10ml) 및 포화 염수 (10ml)로 연속적으로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다. 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트 = 5/1을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피 (Merck, Kieselgel 60)로 잔류물을 정제하여 생성물 (235mg)을 수득한다.

FAB - MS (m/e, (C₃₁H₄₆ClN₃O₇+H)⁺) : 608 및 610

(4) H - DTrp (1 - Boc, 2 - Cl) - DNle - O^tBu의 제조

포름산 (10ml) 중 Boc - DTrp (1 - Boc, 2 - Cl) - DNle - O^tBu (252 mg, (3) 에서 제조)를 실온으로 1시간 교반한다. 혼합물을 감압농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 (50ml)에 용해시킨다. 이 용액을 NaHCO₃포화 수용액 (50ml x 2) 및 포화 염수(50ml)로 연속적으로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다. 전개제로서 클로로포름 / 메탄올 = 30 / 1을 사용하여 예비 TLC (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄)로 잔류물을 정제하여 생성물 (98mg)을 수득한다.

FAB - MS (m/e, (C₂₆H₃₈ClN₃O₅+H)⁺) : 508 및 510

(5) 2, 6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu - DTrp (1 - Boc, 2 - Cl) - DNle - O^tBu의 제조

디클로로메탄 (3ml) 중 H - DTrp (1 - Boc, 2 - Cl) - DNle - O^tBu (39mg, (4)에서 제조) 및 2, 6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu - OH (34mg) 의 용액에 HOBT·H₂O(18mg) 및 EDCI·HCl (23mg)을 빙냉하에 첨가한다. 혼합물을 동일한 온도로 1시간 교반하고, 실온으로 3시간 교반한다. 혼합물을 디클로로메탄 (30ml)로 희석시키고, NaHCO₃포화 수용액(20ml), 10% 시트르산 포화 수용액 (20ml) 및 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다. 전개제로서, 헥산 / 에틸 아세테이트 = 2/1을 사용하여 예비 TLC (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄)로 잔류물을 정제하여 생성물 (51mg)을 수득한다.

FAB - MS (m/e, (C₄₁H₆₄ClN₅O₇+H)⁺) : 774 및 776

(6) 화합물 111의 제조

TFA (1.0ml) 중 2, 6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu - DTrp (1 - Boc, 2 - Cl) - DNle - O^tBu (12.3mg, (5)에서 제조)의 혼합물을 실온으로 1시간 교반하고 진공농축시킨다. 전개제로서 클로로포름 / 메탄올 / 아세트산 = 30 / 1 / 1을 사용하여 예비 TLC (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄)로 잔류물을 정제하여 화합물 111 (7.4 mg)을 수득한다.

m.p. : 145 ~ 149℃

IR (KBr, cm^-1) :

3290, 2956, 2360, 1646, 1618, 1533, 1247, 1128, 743

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₂H₄₈ClN₅O₅+H)⁺) :

계산치 : 618.3422

실측치 : 618.3431

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δppm) :

0.78 (3H, t, J=7.2Hz), 0.91 (9H, s), 1.13 (3H, d, J= 6.9Hz), 1.16 (3H, d, J=6.9Hz), 0.96 ~ 1.88 (14H, m), 3.20 (1H, dd, J=5.7Hz, 15.0Hz), 3.39 (1H, dd, 5.7Hz, 15.0Hz), 3.90 ~ 4.08 (2H, m), 4.08 ~ 4.20 (1H, m), 4.20 ~ 4.33 (1H, m), 4.48 ~ 4.64 (1H, m), 4.90 ~ 5.05 (1H, m), 6.49 ~ 6.63 (1H, m), 7.10 (1H, t, J=8.0Hz), 7.17 (1H, t, J=8.0Hz), 7.25 (1H, d, J=8.0Hz), 7.59 (1H, d, J=8.0Hz), 7.33 ~ 7.48 (1H, m), 8.61 (1H, brs)

하기 실시예 97 및 98의 각각의 화합물 112 및 113은 실시예 96 - (5) 및 (6)에 기재된 바와 동일한 방법으로 실시예 96 - (5)의 2, 6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu - OH 대신 각각 2, 6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - Leu - OH 또는 헥사히드로아제피닐카르보닐 - Leu - OH를 사용하여 제조한다.

[실시예 97]

화합물 112

m.p. : 142 ~ 147℃

IR (KBr, cm^-1) :

3402, 2956, 2870, 2360, 1653, 1622, 1522, 1387, 1340, 1238, 1128, 743

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₁H₄₆ClN₅O₅+H)⁺) :

계산치 : 604.3266

실측치 : 604.3260

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δppm) :

0.79 (3H, t, J=7.2Hz), 0.86 (3H, d, J=4.9Hz), 0.88 (3H, d, J=4.9Hz), 1.15 (3H, d, J=6.9Hz), 1.16 (3H, d, J=6.9Hz), 0.93 ~ 1.87 (15H, m), 3.21 (1H, dd, J=6.3Hz, 14.4Hz), 3.38 (1H, dd, 6.3Hz, 14.4Hz), 3.91 ~ 4.07 (2H, m), 4.07 ~ 4.20 (1H, m), 4.20 ~ 4.34 (1H, m), 4.52 ~ 4.73 (1H, m), 4.82 ~ 5.02 (1H, m), 6.52 ~ 6.70 (1H, m), 7.11 (1H, t, J=7.1Hz), 7.17 (1H, t, J=7.1Hz), 7.26 (1H, d, J=7.1Hz), 7.59 (1H, d, J=7.1Hz), 7.31 ~ 7.49 (1H, m), 8.63 (1H, brs)

[실시예 98]

화합물 113

m.p. : 127 ~ 130℃

IR (KBr, cm^-1) :

3300, 2929, 2864, 1647, 1529, 1452, 1342, 1217, 743

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₀H₄₄ClN₅O₅+H)⁺) :

계산치 : 590.3109

실측치 : 590.3067

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δppm) :

0.78 (3H, t, J=7.2Hz), 0.86 (3H, d, J=4.4Hz), 0.88 (3H, d, J=4.4Hz), 0.92 ~ 1.87 (17H, m), 3.05 ~ 3.47 (6H, m), 3.92 ~ 4.06 (1H, m), 4.23 ~ 4.38 (1H, m), 4.51 ~ 4.70 (1H, m)4.92 ~ 5.08 (1H, m), 6.50 ~ 6.70 (1H, m), 7.11 (1H, t, J=7.6Hz), 7.17 (1H, t, J=7.6Hz), 7.26 (1H, d, J=7.6Hz), 7.59 (1H, d, J=7.6Hz), 7.37 ~ 7.52 (1H, m), 8.60 (1H, brs)

[실시예 99]

화합물 114의 합성

(1) α - N - 트리플루오로아세틸 - 2 - 클로로 - 1 - 메틸 - D - 트립토판의 제조

메탄올 (10ml) 중 α - N - 트리플루오로아세틸 - 2 - 클로로 - 1 - 메틸 - D - 트립토판 메틸 에스테르 (525mg)의 용액에 1N NaOH (1.70 ml)를 첨가하고 혼합물을 실온으로 6시간 교반한다. 혼합물을 물 (50ml)로 희석시키고, 1N HCl로 산성화시켜 디에틸 에테르(30ml x 3)로 추출한다. 혼합 유기 추출물을 포화 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고 진공증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 - 헥산으로 재결정하여 생성물 (344 mg)을 수득한다.

FAB - MS (m/e, (C₁₄H₁₂ClF₃N₂O₃+H)⁺) : 449 및 451

(2) α - N - 트리플루오로아세틸 - DTrp (1 - Me, 2 - Cl) - DNle - O^tBu의 제조

디클로로메탄 (20ml) 중 α - N - 트리플루오로아세틸 - 2 - 클로로 - 1 - 메틸 - D - 트립토판 (340mg, (1)에서 제조) 및 H - DNle - O^tBu·HCl (230mg)의 용액에 NMM (0.12㎖), HOBT·H₂O(180mg) 및 EDCI·HCl (225mg)을 빙냉하에 첨가한다. 혼합물을 동일한 온도로 1시간 교반하고, 실온으로 밤새 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100ml)로 희석시키고, NaHCO₃포화 수용액(100ml), 1N HCl (100ml) 및 포화염수 (100ml)로 연속적으로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다. 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트 = 4/1을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피 (Merck, Kieselgel 60)로 잔류물을 정제하여 생성물 (571mg)을 수득한다.

(3) H - DTrp (1 - Me, 2 - Cl) - DNle - O^tBu의 제조

1, 4 - 디옥산 (10ml) 중 α - N - 트리플루오로아세틸 - DTrp (1 - Me, 2 - Cl) - DNle - O^tBu (84 mg, (2) 에서 제조)의 용액에 1 M Na₂CO₃수용액(3.0ml)를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 밤새 교반한다. 혼합물을 물 (30ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (10ml x 3)으로 추출한다. 혼합 유기 추출물을 포화 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다. 전개제로서 헥산 / 에틸 아세테이트 = 3/7 을 사용하여 예비 TLC (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄)로 잔류물을 정제하여 생성물 (47mg)을 수득한다.

FAB - MS (m/e, (C₂₂H₃₂ClN₃O₃+H)⁺) : 422 및 424

(4) 2, 6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu - DTrp (1 - Me, 2 - Cl) - DNle - O^tBu의 제조

DMF (2.0ml) 중 H - DTrp (1 - Me, 2 - Cl) - DNle - O^tBu (47mg, (3)에서 제조) 및 2, 6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu - OH (38mg) 의 용액에 HOBT·H₂O(22mg) 및 EDCI·HCl (27mg)을 빙냉하에 첨가한다. 동일한 온도로 30분 교반하고, 실온으로 1.5시간 교반한다. 혼합물을 진공농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 용액을 NaHCO₃포화 수용액, 1N HCl 및 포화 염수로 연속해서 세척하고 MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다. 전개제로서, 헥산 - 에틸 아세테이트를 사용하여 예비 TLC (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄)로 잔류물로 정제하여 생성물 (73mg)을 수득한다.

FAB - MS (m/e, (C₃₇H₅₈ClN₅O₅+H)⁺) : 688 및 690

(5) 화합물 114의 제조

TFA (3ml) 중 2, 6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu - DTrp (1 - Me, 2 - Cl) - DNle - O^tBu (28mg, (4)에서 제조)의 용액을 실온으로 1시간 교반하고 진공농축시킨다. 전개제로서, 클로로포름 / 메탄올 = 9/1 을 사용하여 예비 TLC (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄)로 잔류물을 정제하여 화합물 114 (19 mg)을 수득한다.

m.p. : 103 ~ 108℃

IR (KBr, cm^-1) :

3300, 2954, 2937, 1652, 1647, 1541, 1533, 1522, 741

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₃H₅₀ClN₅O₅+H)⁺) :

계산치 : 632.3578

실측치 : 632.3564

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δppm) :

0.78 (3H, t, J=7.4Hz), 0.86 (9H, s), 1.14 (3H, d, J= 5.8Hz), 1.15 (3H, d, J=5.8Hz), 0.91 ~ 1.92 (14H, m), 3.34 (1H, dd, J=5.7Hz, 14.6Hz), 3.44 (1H, dd, 6.2Hz, 14.6Hz), 3.73 (3H, s), 3.84 ~ 4.19 (3H, m), 4.30 (1H, ddd, J=5.7Hz), 6.2Hz, 7.6Hz), 4.66 ~ 4.74 (1H, m), 4.90 (1H, d, J=5.5Hz), 6.41 (1H, d, J=7.6Hz), 7.11 (1H, t, J=7.8Hz), 7.22 (1H, t, J=7.8Hz), 7.25 (1H, d, J=7.8Hz), 7.58 (1H, d, J=7.8Hz), 7.62 (1H, d, J=6.9Hz)

[실시예 100]

화합물 115의 합성

아세트산 (2ml) 중 2, 6 - 디메틸피페리디노카르보닐 - γMeLeu - DTrp - DNle - O^tBu (199mg)의 용액에 메탄술페닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 2일간 교반한다. 혼합물을 감압농축시키고, 전개제로서, 클로로포름 / 메탄올 = 10/1 을 사용하여 예비 TLC (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄)로 잔류물을 정제하여 화합물 115 (65 mg)을 수득한다.

m.p. : 158 ~ 161℃

IR (KBr, cm^-1) :

3305, 2954, 2869, 1652, 1618, 1521, 1448, 1386, 1247, 744

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₃H₅₁N₅O₅S+H)⁺) :

계산치 : 630.3689

실측치 : 630.3663

¹H-NMR (300 MHz, 아세톤-d₆, δppm) :

0.80 ~ 1.90 (23H, m), 0.83 (9H, s), 2.47 (3H, s), 3.27 (1H, dd, J=8.9Hz, 14.2Hz), 3.51 (1H, dd, 4.4Hz, 14.2Hz), 4.00 ~ 4.15 (1H, m), 4.15 ~ 4.35 (3H, m), 4.69 ~ 4.77 (1H, m), 5.65 (1H, d, J=8.4Hz), 7.02 (1H, t, J=7.6Hz), 7.10 (1H, t, J=7.6Hz), 7.31 (1H, d, J=7.6Hz), 7.40 ~ 7.43 (1H, m), 7.69 (1H, d, J=7.6Hz), 7.75 (1H, d, J=6.6Hz), 10.37 (1H, s)

[실시예 101]

화합물 116의 합성

아세트산 (2ml) 중 화합물 115 (50mg, 실시예 100에서 제조)의 용액에 30% 과산화 수소 (13.6㎕)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 2시간 교반한다. 혼합물을 감압농축시키고, 전개제로서, 클로로포름 / 메탄올 / 아세트산 = 10 / 1 / 1 을 사용하여 예비 TLC (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄)로 잔류물을 정제하여 화합물 116 (18.9 mg)을 수득한다.

m.p. : 161 ~ 168℃

IR (KBr, cm^-1) :

3390, 2956, 1652, 1603, 1538, 1405, 1128, 746

고 해상 FAB-MS (m/e, (C₃₃H₅₂N₅O₅S+H)⁺) :

계산치 : 646.3638

실측치 : 646.3663

¹H-NMR (300 MHz, 아세톤-d₆-CD₃OD, dppm) :

0.80 ~ 1.90 (23H, m), 0.82 + 0.87 (9H, s x 2), 3.06 (3H, s), 3.15 ~ 3.65 (2H, m), 4.05 ~ 4.40 (4H, m), 4.62 ~ 4.78 (1H, m), 7.12 (1H, t, J=7.5Hz), 7.26 (1H, t, J=7.5Hz), 7.46 (1H, d, J=7.5Hz), 7.81 ~ 7.89 (1H, m)

[실시예 102]

화합물 117의 합성

아세트산 (1ml) 중 화합물 116 (23mg, 실시예 101에서 제조)의 용액에 30% 과산화수소 (41㎕)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 4시간 교반한다. 혼합물을 감압농축시키고, 전개제로서 클로로포름 / 메탄올 = 10/1을 사용하여 예비 TLC (Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄)로 잔류물을 정제하여 화합물 117 (4mg)을 수득한다.

FAB - MS (m/e, (C₃₃H₅₁N₅O₇S-H)^-) : 660

¹H-NMR (300 MHz, 아세톤-d₆, δppm) :

0.80 (9H, s), 0.84 ~ 1.86 (23H, m), 3.34 (3H, s), 3.50 ~ 3.65 (1H, m), 3.78 (1H, dd, J=4.3Hz, 14.3Hz), 3.90 ~ 4.04 (1H, m), 4.15 ~ 4.32 (3H, m), 4.65 ~ 4.75 (1H, m), 5.64 (1H, d, J=6.5), 7.19 (1H, t, J=7.4Hz), 7.36 (1H, t, J=7.4Hz), 7.55 (1H, d, J=7.4Hz), 7.71 (1H, brs), 7.87 (1H, d, J=7.4Hz), 7.97 (1H, d, J=8.0Hz), 10.95 (1H, brs)

참고예

(R) - 2 - 아미노헥산술폰산의 합성

(1) (R) - 2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - 1 - 헥산올의 제조

무수 THF (30ml) 중 Boc - DNle - OMe (4.23g)의 용액에 리튬 클로라이드 (0.85g), 소듐 보로히드라이드 (0.76 g) 및 무수 에탄올 (60ml)을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도로 2시간 교반하고 실온으로 밤새 교반한다. 혼합물을 빙수로 냉각시키고 10% 시트르산 수용액을 적가하여 pH3으로 조절하여 진공농축시킨다. 물 (200ml)를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(50ml x 3)으로 추출한다.

혼합 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다. 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피 (Merck, Kieselgel 60)로 잔류물을 정제하여 생성물 (2.95mg)을 수득한다.

(2) (R) - 2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - 1 - 헥실메탄술포네이트의 제조

디클로로메탄 (20ml) 중 (R) - 2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - 1 - 헥산올(2.17g, (1)에서 제조)의 용액에 트리에틸아민 (1.67ml) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.93ml)를 빙냉하에 첨가한다. 동일한 온도로 1시간 교반시킨 다음, 혼합물을 물, 10% 시트르산 수용액, NaHCO₃포화 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다. 용출제로 헥산 / 에틸 아세테이트 = 2/1을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피 (Merck, Kieselgel 60)로 잔류물을 정제하여 생성물 (1.32g)을 수득한다.

(3) (R) - 2 - 아미노헥산술폰산의 제조

4N - 염화수소 / 1, 4 - 디옥산 (10ml) 중 (R) - 2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - 1 - 헥실메탄술포네이트 (428mg, (1)에서 제조)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고 진공 증발시킨다. 잔류물을 물 (3.0ml)에 용해시키고 소듐 술파이트(378mg)을 첨가한다. 실온으로 4시간 교반한 다음, 반응 혼합물을 Dowex 50W - X8 컬럼 (H⁺형태)를 통과시키고, 과량의 물로 세척한다. 혼합 수용액을 진공 농축시켜 생성물 (114mg)을 수득한다.

FAB - MS (m/e, (C₆H₁₅NO₃S+H)⁺) : 182

참고예 2

(R) - 3 - (아미노헵타노산의 합성

(1) (R) - 2 - t - 부톡시카르보닐아미노헵탄니트릴의 제조

DMF (3ml) 중 (R) - 2 - t - 부톡시카르보닐아미노 - 1 - 헥실메탄술포네이트 (561mg, 참고예 1 - (2)에서 제조) 및 소듐 시아나이드 (117mg)의 혼합물을 60℃로 5시간 교반한다. 냉각시킨 다음, 혼합물에 물(50ml)를 첨가한다. 혼합물을 디클로로메탄(25ml x 3)으로 추출한다. 혼합 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시켜 진공증발시킨다. 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트 = 3/1을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피 (Merck, Kieselgel 60)로 잔류물을 정제하여 생성물 (327mg)을 수득한다.

(2) (R) - 3 - 아미노헵탄노산의 제조

6N - 염산 (10ml) 중 (R) - 2 - t - 부톡시카르보닐아미노 헵탄리트릴 (165mg, (1)에서 제조)의 혼합물을 3시간 환류시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 진공증발시킨다. 잔류물을 메탄올 (2ml)에 용해시키고, 혼합물에 프로필렌 옥사이드 (1ml)를 첨가한다. 실온으로 밤새 교반한 다음, 혼합을 진공증발시킨다. 잔류물을 메탄올 및 디에틸 에테르로 재결정하여 생성물 (52mg)을 수득한다.

FAB - MS (m/e, (C₇H₁₅NO₂+H)⁺) : 146

Claims (4)

1. 하기 일반식(I)의 펩타이드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 :

   [상기 식에서, A는 식 R¹¹O-CO- (여기서, R¹¹은 저급 알킬기 또는 페닐기이다)의 기 또는 식R¹²R¹³N-C(=0)- (여기서, R¹²는 저급 알킬기, 시클로알킬기, 1-아다만틸기, 벤젠 고리상의 하나 또는 두개의 임의의 수소원자가 독립적으로 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 아미노기 또는 포르밀아미노기로 치환될 수 있는 페닐기, 피리딜기, 또는 티에닐기이고, R¹³은 수소원자, 저급 알킬기 또는 시클로알킬기이거나, R¹²및 R¹³은 이웃한 질소 원자와 함께, 4~8의 탄소 원자를 갖는 5- ~ 9- 원 질소-함유 포화 헤테로시클릭 고리(여기서, 고리를 형성하는 메틸렌기중에서, 상기 질소 원자에 이웃하지 않는 임의의 메틸렌기는 티오기로 치환될 수 있으며, 헤테로시클릭 고리의 탄소 원자상의 1~4의 임의의 수소 원자는 독립적으로 저급 알킬기로 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리에 있는 또다른 두개의 이웃한 탄소 원자는 벤조-융합 고리를 형성하여도 무방하다)의 기이고 ; B는 산소 원자 또는 식 -NR²-(여기서, R²는 수소 원자 또는 저급 알킬기이다)의 기이며 ; R³는 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로시클릭기, 시클로알킬 저급 알킬기, 아릴 저급 알킬기 또는 헤테로시클릭 저급 알킬기이고 ; X¹은 산소원자 또는 식 -NR⁴-(여기서, R⁴는 수소 원자 또는 저급 알킬기이다)의 기이며 ; R⁵는 3-인돌릴메틸, 3-벤조티에닐메틸, 1-나프틸메틸 또는 고리상의 하나 또는 두개의 임의의 수소 원자가 히드록실기, 할로겐 원자, 포르밀기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급알콕시카르보닐기, 니트로기 또는 식 R⁵¹-CO-X²{여기서, R⁵¹은 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 아미노기이고, X²는 산소 원자 또는 식 -NR⁵²- (여기서, R⁵²는 수소 원자 또는 저급 알킬기이다)의 기이다}의 기로 치환될 수 있는 벤질기이며 ; X³는 산소 원자 또는 황 원자이고 ; R⁶는 수소 원자이거나, 히드록실기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기 및 헤테로시클릭기로 구성된 군에서 선택된 치환체를 가져도 무방한 저급 알킬 또는 저급 알케닐기이고 ; n은 0 또는 1이며 ; Y는 히드록시메틸기, 식 CO₂R⁷¹(여기서, R⁷¹은 수소 원자 또는 저급 알킬기이다)의 기, 식 CONHR⁷²(여기서, R⁷²은 수소 원자이거나 히드록실기, 카르복실기 및 술포기로 구성된 군에서 선택되는 치환체를 가져도 무방한 저급 알킬기이다)의 기, 1H - 테트라졸 - 5 - 일기, 술포기 또는 포스포노기이다].
2. 제1항에 있어서, R⁵는, 인돌 고리가 1 - 위치 및/또는 2 - 위치에서 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알카노일옥시기, 저급 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자 또는 저급 알킬기로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 두개의 치환체로 치환되는 3 - 인돌릴메틸기이고 ; R⁶는 저급 알콕시기 및 저급알킬티오기로 구성된 군에서 선택되는 치환체를 가져도 무방한 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기임을 특징으로 하는 펩타이드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
3. 제1항에 정의한 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 엔도텔린 길항제.
4. 제1항에 정의한 일반식 (I)의 펩타이드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 고혈압증, 폐고혈압증, 레이노병(Raynaud's disease), 급성 신장 부전증, 심근 경색증, 협심증, 뇌경색증, 뇌혈관 경련증, 동맥경화, 천식, 위궤양, 당뇨병, 내생독소쇽, 내생독소 - 유발 복합기관 부전증 또는 산포성 맥관 응고(disseminated intravascular coagulation), 및/또는 시클로스포린 - 유발 신장 부전증 또는 고혈압증 등의 치료용 약제.