KR100225010B1 - 초조상태 및신경기능 장해의 치료용 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
이 발명은 정신장해 및 신경기능 장해상태의 치료를 위한 제약 조성물 및 그의이용에 관한 것으로서, 이 발명의 제약 조성물은 선택적으로 종래의 첨가제를 함유하고 활성성분으로서 현호색속(corydalis) 및 금형화(eschscholtzia)의 알코올 추출(2.5:10)에 의하여 수득되는 추출물들을 포함하며, 현호색속 추출물에 대한 금형화 추출물의 중량비가 20:1 내지 1:1의 범위로 된다.
Description
제1도는 카테콜라민 합성 대사도이다.
제2도는 티로신으로부터 도파 및 도파퀴논을 경유ㅎ여 도파크롬 또는 멜라닌에 이르는 반응에 대한 개용도이다.
제3도는 코리달리스 추출물 1:10,000, 에쉬숄치아 추출물 1:10,000 또는 20 단위의 페놀리아제의 존재하에 303㎚에서 UV 분광 측정에 의해 측정된 티로신의 히드록실화도를 제시한 것이다.
제4도는 코리달리스 추출물 존재하의 페놀리아제 반응(제4a도 및 제4b도)과 코리달리수 추출물 부재하의 비교용 페놀리아제 반응(제4c도 내지 제4f도)에 대한 라인위버-버크플롯(Lineweaver-Burk-Polt)을 제시한 것이다.
제5도는 3,4-디히드록시벤젠 존재하의 페놀라아제 반응 결과를 제시한 것이다.
제6도는 다른 도파 농도에서 D,L-도파가 페놀라아제 반응에 미치는 영향을 나타낸 것이다(K=대조용).
제7도는 에쉬숄치아 추출물(곡선 A) 빛 코리달리스와 에쉬숄치아의 동결 건조 추출물의 1% 수용액(곡선 B)에 의한 도파민-β-히드록실라아제의 억제도로를 나타낸 도면이다.
제8도는 아미노 옥시다이제로 촉매한 벤질아민으로부터 벤즈알데히드로의 전환 반응에 대한 콜리달리스 추출물의 억제도를 341㎚에서 분광학적으로 측정한 결과를 제시한 도면이다.
제9도는 241㎚ 에서 MAO 촉매적 벤즈 알데히드 형성 반응에 대한 억제도를 에쉬숄치아 추출물의 농도에 따라 나타낸 도면이다.
제10도는 241㎚에서 에쉬숄치아 추출물(A), 코리달리스(B), 및 코리달리즈 추추물과 에쉬숄치아 추출물의 혼합물(20:80)에 의한 MAO 촉매적 벤즈알데히드 생성 반응의 억제도를 나타낸 도면이다.
본 발명은 초조 상태 및 신경 기능 장애를 완화시키기 위한 약학 조성물 및 이것의 사용 방법에 관한 것이다.
카테코라민 대상의 중간 및 최종 생성물이 사람의 초조 상태에 영향을 미친다는 사실은 이미 공지된 점이다. 예를 들어, 최종 생성물인 아드레날린은 알파 수용체 및 베타 수용체상에서 아드레날린 작용 신경계의 신경 전달물질로서 작용한다.
아드레날린은 교감 신경 흥분제로서, 심장의 수축력을 증가시킨다. 또한, 아드레날린은 세포 내의 산화적 대사를 증가시키기 때문에, 전체적으로 보면 유기체의 활동성을 증진시킨다. 따라서, 스트레스 상태에서는 아드레날린의 분비가 증가한다. 특히, 아드레날린 및 그 전구 물질인 노르아드레날린의 농도가 높은 경우에는, 과다한 초조 증상 및 신경 과민 증상이 나타날 수 있으며, 이로 인해 신체 동작등에 부전이 올 수도 있다. 반면에, 이들 아민의 수치가 약간만 증가하는 경우에는, 아주 바람직한 효과가 나타나는데, 즉 맥박수 및 혈압이 약간 상승하고, 근육 및 두뇌가 자극되며, 감수성이 향상된다.
또한, 아드레날린의 또다른 전구 물질인 도파민의 농도가 변하면, 초조 상태 및 신경 장애가 유발될 수 있다. 특히, 도파민의 부족시에는 우울증이 유발될 수 있다. 파킨슨 병은 특수한 도파민 결핍 증상이며, 파킨슨 병의 부분 증상으로는 운동 불능, 경직 및 수동성 진전이 있다. 최근의 임상 결과들은, 파킨슨병 치료시 도파의 치료 활성을 입증해주며, 그 치료 효과는 뇌간 신경절 중의 도파민 감소로 인한 것으로 설명될 수 있다.
따라서, 도파민의 결핍시에는 자연 수단을 통해 이 카테콜라민의 농도를 증가시키는 것이 바람직하다. 이는. 한편으로는 도파/도파민의 합성을 촉진시킴으로써, 다른 한편으로는 도파민의 분해를 방지함으로써 이룰 수 있다.
본 발명의 목적은, 자연 대사시 환자의 도파민 농도를 증가시키는 약화 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적은, 코리달리스(cofydalis) 및 에쉬숄치아(eschscholtzia)의 알콜 추출(2.5:1θ)에 의해 얻은 추출물인 활성 성분과 임의의 통상적 첨가제를 함유하며, 에쉬숄치아 추출물 대 코리달리스 추출물의 중량비가 20:1 내지 1:1인 것을 특징으로 하는 본 발명의 제1항의 약학 조성물에 의해 달성된다.
첨부된 특허청구의 범위 제2항 및 제9항의 청구 대상은 상기 약학 조성믈의 바랍직한 구체예이다.
또한, 본 발명은 아민 밸런스의 변동, 특히 도파/도파민의 농도 감소로 인한 초조 상태 및 신경 기능 장래를 정감 및/또는 정지시키는 상기 본 발명의 약할 조성물의 용도에 관한 것이기도 하다.
또한, 본 발명은, 상기 알콜 추츨(2.5:10)에 의해 얻은 추츨물을, 아민 밸런스의 변동으로 인한 초고 상태 및 신경 기능 장애의 치료 및/또는 그러한 치료용 약학 조성물의 제조에 사용하는 방법에 관한 것이기도 하다.
본 발명의 약학 조성물은 알콜 추출에 의해 얻은 상기 추출물을 동결 건조 분말, 수용액 및/또는 알콜 용액 형태로 함유할 수 있다. 동결 건조 분말은, 알콜 추출에 의해 얻은 추출물(의약 추출물)을 자체 공지된 동결 건조 공정을 통해 동결 건고시켜 제조하는 것이 통상적이다.
코리달리스와 에쉬숄치아의 동결 건조 추출물은 개별적으로 또는 혼합물 상태로 저장할 수 있고, 선택적으로 상기 약학 조성물의 제조시에는 적당한 약학적 담체/희석제와 함께 혼합할 수도 있다. 팅크제를 제조할 경우에는, 물 및/또는 알콜을 사용하는 것이 특히 적당하다. 상기 약학 조성물은 주로 알콜 추출(2.5:10)에 의해 얻어진 추출물 형태로 활성 성분들을 함유하며, 특히 그러한 의약 추출물로 구성된다.
에쉬숄치아 대 코리달리수의 비(건조 추출물의 중량 기준)는 10:1 내지 2:1, 특히 4:1인 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 활성 성분으로는 코리달리디스 카바 리조마(corydalidis cavae rhizoma) 및 에쉬숄치아 캘리포니카 헤르바(eschscholtzia californicae herba)를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 약화 조성물은 동상적인 경우 투여 형태, 특히 정제, 당의정, 캡슐, 또는 주로 팅크제의 형태로 존재한다. 이러한 투여 형태는, 경우에 따라, 개별 투여 형태에 적합하면서 통상적으로 사용되는 약학적 희석제 및/또는 담체를 사용 하고, 자체 공지된 방법, 예를 들어 동견 건조된 형태 또는 그 알콜 및 또는 수용액 형태로 존재하는 추출물을 정재 또는 알약으로 제형화하거나, 또는 캡슐화시켜 제조 한다. 특히 팅크제 등의 액체 투여 형태를 제조하는 경우에는, 알콜 추출에 의해 얻어진 알콜 의약 추출물을 직접 사용하는 것이 바람직하다. 이렇게 얻어진 알콜 추출물은 동결 건조시키는 방식 대신, 바람직하게는 불활성 가스 대기 및/또는 징공하에서 알콜 의약 추출물을 건조될 때까지 직접 증발시키는 방식으로 동결 건조 추출물을 제조할 수도 있으며, 이때 얻어진 잔류물은 원하는 투여 형태로 가공할 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어 불활성 성분의 농도는 광범위하게 조절할 수 있다. 상기 농도는 통상 최종 약학 조성물의 0.5∼20중량%이며, 특히 1∼10 중량%, 주로 1∼4 중량% 이다. 알콜 추출(2.5:10)에 의해 얻어진 알콜 의약 추출물을 사용하는 경우에는, 추출 후 바로 얻어진 농도를 그대로 사용하는 것이 바람직하다. 코리달리디스 및 추출물 및 에쉬숄치아 추출물은, 특히 코리달리스 대 에쉬숄치아의 비가 상기 바람직한 범위에 상응하도록 사용한다.
코리달리스 및 에쉬숄치아, 특히 코리달리스 카바 리조마 및 에쉬숄치아 캘리포니카 헤르바의 개별 추출물의 제조시에는, DAB 9의 규격에 맞는 의약들을 사용한다. 이는, 의약 입수시 품질 검사에 의해 보충된다.
개별 추출물의 제조는, 통상의 표준 추출법에 따라, 예를 들어 에탄올 또는 에탄올/물의 혼합물을 사용하는 침연(maceration) 또는 삼줄(percolation)에 의해 자체 공지된 방식으로 수행한다. 의약 추출물의 비는 2.5:10으로 유지시키는데, 즉 의약 2.5g으로 의약 추줄물 10㎖를 제조한다. 추출제로는 30 부피%의 에탄올을 사용하는 것이 바람직하다. 이 제조 과정은, 공정의 제어하에 조절할 수 있다.
추출물의 일정한 품질을 판단하고 보층하는 데에는 종래의 품질 기준을 적용 시킨다. 특히, 이 목적에는 다양한 추출 물질을 사용할 수 있는 한편, 분석 방법으로는 문헌에 공지원 2종 의약의 주요 알칼로이드 분석법을 이용한다.
품질 검사 후 방출되는 추출물의 이후 원하는 투여 형태 및 농도를 조절하여 액체 또는 동결 건조된 추출물 형태로 가공한다.
투여 형태 및 투여량은 특히 질별의 심각도, 환자의 전신 상태 및 연령에 따라 다르다. 통상적으로, 본 발명의 바람직한 제형인 팅크제의 투여량은 체중 1 kg 당 2 방울이며, 투여 횟수는 1 일당 1 회 또는 수 회이다. 다른 경구 투여 형태의 경우에는, 통상 사용하는 양 바람직하게는 체중 1 kg 당 2∼5㎎ 의 전체 건조 추출물을 1 일당 1 회 또는 수 회 투여한다.
제1도는 카테콜라민의 대사도이다. 생성되는 화합물인 도파 및 도파민의 농도는, 한편으로는 티로신이 도파로 전환되는 속도와, 다른 한편으로는 도파민이 더 반응하여 노르아드레날린 및 아드레날린으로 전환되는 속도에 따라 좌우된다. 또한, 도파민은 모노아미노 옥사다아제(MAO)에 의해 분해되는데, 이 점 역시 대사계 중의 도파민 농도에 현저하게 영향을 미칠 수 있다.
제1도에서 알 수 있듯이, 페놀옥시다아제(페놀라아제, 티로시나아제)의 반응이 증가하고 도파민-β-히드록실라아제 및 모노아미노 옥시다아제의 영향이 감소하면 도파만의 농도가 증가할 수 있다.
이하에서는, 본 발명의 약학 조성물의 활성 성분이 상기 3 가지 효소 반응에 미치는 영향이 정도를 밝힌 실험에 대해 설명한다.
아래의 연구는, 특별한 언급이 없는 한 시중에서 입수한 효소들과 코리달리디스 카바 리조마 및 에쉬숄치아 캘리포니카 헤르바를 사용하여 수행하였다.
[1. 티로시나아제 반응에 대한 연구]
티로신은 대사 중에 산소 소모 반응에 의해 L-도파로 히드록실화된다. 이 카테콜라민 합성 과정의 제1단계는, 특이성이 낮은 구리 함유 효소인 디로시니아제 또는 페놀라아제 또는 페놀옥시다아제에 의해 촉매된다.
페놀리아제가 자연계에 널리 퍼져 있으며, 식물, 균류 및 각종 동물 조직에 존재한다는 점은 이미 공지되어 있다. 페놀리아제는, 모노페놀 또는 디페놀의 산화 반응 및 대부분의 산화적 종합 단계(예, 리그닌 또는 멜라민의 형성 단계)의 개시 반응에서 모두 중요한 작용을 한다.
페놀리아제는 아래에 기술된 2개의 연속적 산화 단계를 촉매한다.
1. 페놀리아제의 크레졸라아제 활성은, 오르토 위치에서 모노페놀을 히드록 실화시켜 디페놀을 형성한다.
2. 카테콜리아제 활성은 생성된 D-디올을 이에 사응하는 퀴논으로 산화시키는 추가 산화 반응을 촉매한다.
상기 두 반응은 서로 직접적인 연관이 있다. 크레글라아제와 카테클라아제의 반응이 밀접하게 연관이 있는 것은, 활성 중심 부위의 구리 원자가 산화 상태로 존재하기 때문이다. 이에 대해서는, 오 하야이시의 문헌[Oxygenases, Academic Press, 런던(1962), 제8장, 페놀라아제]에서 디 커테츠 및 알 지토가 다음과 같이 제시하였다.
상기 구리의 전자 평형 반응에는 크레졸라아제 반응이 관여하지 않는다. 사실상, 모노페놀의 히드록실화 반응이 순수 효소 반응에 의해 촉매되는 지의 여부 또는 이 히드록실화 반응이 하기 반응 도식에 따라 가려진 산화 반응과 병행하여 화화적으로 일어나는 지의 여부는 명확하지 않다.
비효소적 반응의 가설은, 페놀리아제 존재 하의 모노페놀의 반응에서는 유도 단계가 관찰되고, 이 유도 단계는 동물 조직중의 티로시나아제의경우 1 시간까지 지속될 수 있다는 점에 의해 주로 뒷받침된다. 연속적 효소 반응은, 디올 또는 퀴논이 불순물로서 존재하는 경우, 또는 이들이 자기(自己) 산화 반응에 의해 생성되는 경우에서만이 일어날 수 있다.
코리달리스 식물 추출밀 및 에쉬숄치아 식물 추출물의 존재 하에서의 티로시나에아제 반응에 대한 연구
제2도는 티로신이 도파크롬을 경유하여 퀴논이민 또는 멜라닌으로 전환되는 반응도이다.
다음, 티로신으로부터 디히드록시페닐알라닌(도파)의 제1 산화 생성물인 도파크롬으로의 산화 반응(제2도)이 실험적으로 관찰되었다. 도파크롬 자체는 도파 크롬 토우토머라아제의 기질이며, 멜라닌 형성의 전구 물질이다. 도파크롬의 형성과 멜라닌의 합성은 모두 도파의 분해를 야기시키므로, 도파민의 합성을 감소시킨다.
도파크롬의 농도는, 파장 303∼318㎚의 UV 스펙트럼 중에서 추적할 수 있다. 티로신으로부터 도파크롬의 형성도는, 연구하고자 하는 페놀라아제의 활성에 상응하며, 속도 절정 인사로서 간주된다.
이 연구는, 티로신 2 mM, 인산염 완충액(pH 6.5) 100 mM. 20 U의 티로시나아제, 또는 1:10,000의 비율로 희석된 에쉬숄치아 및/또는 코리달리스의 알콜 추출물(하기 실시예의 기본 추출물을 출발 물질로 사용해서 얻음)로 구성된 기질 혼합물을 사용하여 실시하였다.
제3도는 코리달리스 추출물 및 에쉬숄치아 추출물 또는 페놀옥시디아제의 존재 하에 303㎚ 에서의 UV 분광 측정을 통해 측정한 티로신의 히드록실화도를 제시한 것이다. 페놀리아제의 존재 하에서만 약 15분의 지체기(lag phase)가 나타나는 것으로 관찰되었다.
코리달리스 추출물을 최대 1:10,000으로 희석시키면, 제3도에 제시된 바와같이, 이러한 지체기 또는 초기 단계가 명백히 단축된다. 코리달리스의 농도가 높으며, 지체기없이 최대 전환속도가 즉각 개시되는 것으로 관찰된다.
에쉬숄치아 추출물도 역시 초기 단계를 단축시키긴 하나, 에쉬숄치아 추출물의 활성은 코리달리스 추출물보다 현저하게 난다.
대조 실험 결과, 사응하는 양의 에탄올의 존재가 반응에 영향을 미치지 않는다는 점이 밝혀졌다. 또한, 피롤로퀴놀린퀴논(PQQ)을 사용한 시험에서는, 생리적으로 매우 중요한 PQQ의 첨가가 페놀라아제 반응의 초기 단계에 영향을 주지 않는것으로 밝혀졌다. 파라퀴논으로서 지체기에 영향을 줄 수 있는 하이퍼리신(Hypericin)도 역시 상기 반응에는 영향을 주지 않는다.
이러한 일련의 시험에서는, 코리달리스 추출물이 실제로 티로신의 최대 전화 속도의 시간을 명확히 단축시키긴 하나, 최대 전환 속도에는 영향을 미치지 않는다는 사실이 중요하다. 다른 기질 농도하의 시험에서는, 상기 라인위버-버크 플롯에서 페놀리아제 반응의 Km값에 어떠한 변화도 없는 것으로 나타났다(제4a도 내지 제4f도 참조).
특히, 지체기의 단축과 관련하여 티로시나아제 반응의 매카니즘을 보다 명확히 규명하기 위해, 시험 배치에 추가 성분들을 첨가하였다.
a) 구리염을 첨가해도 효소, 반응에 영향이 없었다.
b) 환원제인 아스코르빈산은 문헌에 공진된 바와 같이 여러 반응 형태에서 지체기를 없앨 수 있다. 그러나, 본 시험에서는 이와 같은 현상이 관찰되지 않았다. 아스코르빈산은 실제로 티로신의 L-도파로의 전환 반응을 개시할 수 있으나, 동시에 도파크롬으로 더욱 산화되는 것은 저지한다. 아스코르빈산의 존재하에서는 303 ㎚에서 30 분간 페놀리아제 반응을 관찰할 수 없었다. '지체기'는 경웨 다라 오히려 연장되었다.
c) PQQ를 아스코르빈산화 조합하면 환원 형태인 PQQH2가 얻어지고, 디올로서 반응에 영향을 줄 수 있으며, 또한 지체기를 연장시켰다.
d) 3,4-디히드록시벤젠 및 D.L-도파 등의 '순수' 디올류를 첨가하면 반응의 지체기가 단축된다(도파를 첨가하는 경우에는 기질 제공량이 증가함에 따라 도파크롬의 형성 속도 역시 상승한다).
제5도에서는, 3,4-디히드록시벤젠의 존재하에서 페놀리아제 반응을 재형하였다. 제6도는 페놀리아제 반응에 대한 D,L-도파의 영향을 도파 농도에 따라 나타낸 것이다. 지체기에 대한 디올류의 영향은 제5도 및 제6도를 보면 명백히 알 수 있다.
알라킬리성 pH 값에서는 자기 산화 반응이 발생하나, pH 6.5에서는 전혀 또는 거의 관찰되지 않는다.
상기 시험 결과, 페놀리아제 반응에서 초기 단계의 시간 단축은 디올류의 첨가에 의해서만 이루어질 수 있다는 점이 밝혀졌다. 퀴놀린 및 아스코로빈산은 어떠한 영향도 미치지 않는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 코리달리스 추출물 및 에쉬숄치아 추출물은, 티로신을 도파로 급속히 전환시키는 오르토 티올을 함유하는 것으로 추정할 수 있다. 또한, 코리달리스 추출밀 및 에쉬숄치아 추출물은, 생체 내에서 티로신의 전환 속도를 증가시켜 도파의 농도를 상승시키는 것으로 추정할 수 있다.
[2. 도파민-β-히드록실라아제 반응에 대한 연구]
효소 도파민-β-히드록실라아제는, 도파민이 노르아드레날린으로 전환되는 반응을 촉매한다. 도파민-β히드록실라아제 역시 구리 함유 효소이다. 히드록실화 반응은 산소를 소모하면서 진행되며, 구리 원자의 산화 상태를 재생시키는 데 있어 환원제로서 아스코르빈산과 푸마레이트를 필요로 한다.
효소의 활성은, 산호 분자의 소모량에 근거하여 전위차 측정에 의해 결정하였다. 각 시험 배치는, 티라민 100 ㎕, 푸마레이트 100㎕, 아스코르빈산 염 100㎕(이들은 각각 5 mM임), 1㎖의 인산염 완충액(pH 5, 1.00 mM), 1㎖의 물 및 100㎕의 효소(0.1U에 상응)를 수용하였다.
산소 소모율은, 각 용량에서 37℃ 용액의 O2농도를 기초로 하여 계산하였다.
에쉬숄치아 추출물을 첨가하는 경우에는 효소 반응이 명백한 농도 의존적 억제가 관찰되는데, 다시 말하면 측쇄의 히드록실화가 상당히 억제된다. 효소의 활성은 에탄올에 의해서도 억제되는 것으로 관찰되었다. 그러나, 상기 추출물에 의한 억제도가 실질적으로 크기 때문에, 명확히 구별할 수 있다.
제7도는 에쉬숄치아 추출물에 의한 도파민-β-히드록실라아제의 억제도(곡선 A)와, 본 발명에 따른 에쉬숄치아와 코리달리스 동결 건조 추출물의 1% 수용액(20:1)에 의한 도파민-β-히드록실라아제의 억제도(곡선 B)를 제시한 것이다.
제7도의 두 곡선을 보면, 효소 활성이 명백히 억제됨을 알 수 있다. 이들 곡선간의 차이는 에탄올 및 코리달리스 추출물의 유무 여부에 따른 것일 수 있다(곡선 B). 에쉬숄치아 추출물을 사용했을 때의 효소 억제 효과의 저하는, 이 추출물 중의 다른 기질에 의한 산호 소모에 부분적으로 기인된 것일 수 있다. 코리달리스 및 에쉬숄치아의 동결 건조 추출물 수용액은 실제로 티라민, 아스코리빈산 염 및 푸마레이트에 의한 산소 소모를 나타내보이나, 효소에 대한 억제 효과는 저하되지 않기 때문에, 그 효과에 대한 설명이 실질적으로 복잡하다.
상기 시험들은, 도파민-β-히드록실라아제 효소가 에쉬숄치아의 알콜 추출물(곡선 A) 뿐 아니라 에쉬숄치아와 코리달리스의 동결 건조 추출물 수용액(곡선 B)에 의해 억제되어, 결과적으로 카테콜라민 대상에서 노르아드레날린 및 아드레날린의 형성이 감소한다는 것을 명시한다는 것이다. 이러한 억제 효과는, 본 발명의 약학 조성물이 진정 효과가 있음을 시사해준다. 이러한 억재 효과에 의하면 도파만이 고농도로 유지되기 때문에, 도파민 작용성 신경 세포가 파괴되어 뇌 중의 도파민 농도를 인공적 투여에 의해 높은 수준으로 유지시켜야 하는 증후군의 파킨슨병에는 바람직한 영향을 미친다.
[3. 모노아미노 옥시다아제 반응에 대한 연구 ]
제1도에 제시된 바와 같이, 도파 및/또는 도파민의 농도는 또한 모노아미노 옥시다아제로 인한 이들의 분해에 의해서도 조절된다. 모노아미노 옥시다아제는 1급 아민을 수성 매질 중에서 산소에 의해 화학량론적 비의 대응하는 알데히드, 암모니아 및 과산화수소로 전환시킨다. 여기에 사용된 아미노 옥시다아제는 시그마 케미칼스사에서 구입하였다. 이 아미노 옥시다아제는 기질인 벤질아민에 대해 높은 친화성을 나타내 보인다. 따라서, 기질로서 볜질아민을 사용하여 이하의 연구를 실시하였으며, 이 모노아미노 옥시다아제의 활성에 대한 코리달리스 및 에쉬숄치아의 영향을 시험하였다.
모노아미노 옥시다아제에 의한 벤질아민의 벤질알데히드로의 전환 여부는 광도 측정법 및 전위차 측정법으로 입증하였다.
a) 광도 측정에 의하면, 벤즈알데히드가 형성된 경우, 241㎚에서 높은 분자 흡광 계수(1.2×104)를 나타내 보인다. 이 고감도의 증거를 이용하면, 효소 모노아미노 옥시다아제(MAO)를 상당히 소량, 즉 2㎖의 반응 용적 중 0.01 U 및 0.02 U의 양으로 사용할 수 있다.
총 용적 2,000㎕의 각 시험 배치에는 50 ㎕의 100 mM 벤질아민·HCl 수용액(2.5 mM에 상응), 100mM의 인산염 완충액(pH 7.4), 0.01 U 또는 0.02 U의 MAO(상응하는 염기 용액에 100 ㎕씩 첨가)을 담았으며, 참조용 규벳에는 완충액, 물 및 벤질아민을 담았다.
상기 시험 배치를 사용한 시험에서는, 반응 시간 10분이 경화한 후에 에쉬숄치아 및 코리달리스의 희석 추출물을 측정 및 참조용 큐벳에 첨가하여 활성의 변화를 측정하였다. 제8도는 코리달리스 농도(기본 추출물의 1:10 희석액 20㎕ 또는 40㎕)에 따른 벤즈알데히드 생성 억제도를 제시한 것이다.
제9도는, 에쉬숄치아 추출물의 양을 달리했을 때 이 추출물의 MAO 활성에 대한 억제도틀 제시한 것이다. 이 도면은, MAO 활성의 명백한 억제를 나타내주고 있다.
제10도는 에쉬숄치아 추출물(곡선 A), 코리달리스 추출물(곡선 B), 및 코리달리스와 에쉬숄치아 추출물의 20:80 혼합물(곡선 C)을 각기 다른 농도롤 첨가 했을 때의 MAO 활성 억제 효과를 제시한 것이다. 제10도에서는, 시험 결과들을 보다 잘 비교할 수 있도록 억제 효과를 % 단위로 제시하였다. 각 시험에서 MAO의 활성은 100%로 설정하였다(점성의 황산암모늄 효소 용액을 사용하면, 시판 제품의 일정 효소량을 얻기가 곤란하였다).
상기 시험의 평가 결과, 코리달리스 추출물을 사용하면 MAO 활서이 중간 정도롤 억제되는 것으로 판별되었다. 에쉬숄치아와 추출물을 사용한 경우에는 실질적으로 보다 큰 영향이 미치는 것으로 관찰되었다. 또한, 80%의 에쉬숄치아와 20%의 코리달리스 추츨물로 구성된 2종 추출물의 혼합물의 존재 하에서는 MAO의 활성이 현저히 억제되었다.
b) 전위차 측정범에 의하면, 백금-산소 전극을 사용하여 반응 용액 중의 산소소농도의 저하에 의해「벤질아민 +O2+H2O → 벤즈알데히드 +NH3+H2O2」의 반응을 측정할 수 있다. 산송의 전환을 확인하려면 기질 및 효소를 보다 많은 양으로 사용해야 한다. 각 시험 배치에는, 100 mM의 벤질아민 용액 200㎕(100 mM에 상응), 200 mM의 인산염 완충액 1,000 ㎕(pH 7.5)(100 mM에 상응), 증류수 1000 ㎕ 및 0.05 U의 MAO를 수용시켰다.
코리달리스 및 에쉬숄치아 추출물 100 ㎕를 첨가함으로써, 3분간의 반응 시간 후에 각기 다른 산소 전환 속도를 재산할 수 있다.
산소 전극을 사용한 결과, 코리달리수 추출물과 에쉬숄치아 추출물 각각은 모노아미노 옥시다아제의 활성을 저하시키는 것으로 나타났다. 에쉬숄치아 추출물이 MAO 활성에 강한 영향을 미친하는 점이 확인되었다..
상기 시험 결과, 코리달리스 추출물 및 에쉬숄치아 추출물과, 이들 두 추출물의 혼합물에 의해 MAO의 활성이 상당히 억제될 수 있는 것으로 판명되었다. 따라서, 아미노 옥시다아제의 활성이 혈장 내에서 억제되는 경우, 도파민 등의 아민이 혈류에 보다 오래 잔류하므로 이들 아민의 활성이 보다 장긱간 지속될 것으로 예상할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약화 조성물은 초조 상태 및 신경 기능 장애와 이에 따른 우울 상태, 특히 도파민 결핍 증성(예, 파킨슨병)을 완화시키는데 있어서 양호한 효과를 발휘할 수 있다.
[실시예]
[실시예 1]
[추출물의 제조]
50℃에서 16 시간동안 삼출 방식으로 추출하여 코리달리디스 카바 리조마 추출물 및 에쉬숄치아 캘리포니카 헤르바 추출물을 각각 제조하였다. 의약 추출물의 비는 2.5:10으로 유지시켰는데, 즉 해당 약재 2.5 g으로 의약 추출물 10 ㎖를 제조하였다. 추출제로는 30 부피%의 에탄올을 사용하였다.
이와같이 얻은 추출물은 약학 조성물을 제조하는데 직접 사용하거나, 또는 동결 건조에 의해 건조 추출물로 가공할 수도 있다.
[실시예 2]
[DL-디히드록시페닐알라닌이 페놀라아제 반응에 미치는 영향 ]
제6도에 도시된 바와 같이, DL-도파는 페놀라아제의 지체기를 명백히 단축시킬 수 있고, 5 ㎛의 도파는 도파크롬의 형성을 즉각 개시한다. 50㎛의 도파의 존재 하에서는, 효소에 의한 반응 개시 직후에 최대 반응 속도로 반응이 진행된다.
도파의 자기 산화 반응, 즉 효소의 개입없는 도파크롬의 형성 반응은 관찰 기간 중 pH=6.5에서는 관찰되지 않았다.
그러나, DL-도파는 디올류가 아니라 페놀라아제의 기질이며, 그 생성물도 역시 도파크롬을 생성시킨다. 따라서, 하기 실시예 3에서는 3,4-디히드록시벤젠을 사용한 비교 시험을 수행하였다.
[실시예 3]
[3,4-디히드록시벤젠(출발 물질)이 페놀라아제 반응에 미치는 영향]
o-디히드록시벤젠은 5μM 및 50μM의 농도에서 페놀라아제 반응의 지체기를 단속시키거나 정지시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다(제5도 참조)
[실시예 4]
[a) 페놀옥시다아제에 의한 티로신 반응의 미카엘리스 상수 검출 ]
이들 결과는 제4c도는 내지 제4f도에 제시한다.
[b) 코리달리스 추출물의 존재 하에서의 반응 미카엘리스 상수 ]
코리달리스 추출물의 존재 하에서 반응 속도에 대한 연구는, 상기 추출물을 1:200로 희석시킨 상태에서 수행하였다. 이 추출물을 상기 제시된 양으로 사용했을 때 이전의 시험에서는 전체 효소 활성이 즉시 개시되어 초기 단계가 1 분이었다.
측정된 KM값은, 코리달리스 추출물의 존재하에서 다소 높은 분산도를 보이긴 하나 동일한 농도 범위내에 있다.
[코리달리수 추출물 존재 하의 마카엘리스 상수]
이들 결과는 제4a도 및 4b도에 제시한다.
[실시예 5]
[MAO 활성에 대한 영향]
[a) 코리달리스 추출물의 영향]
아래의 표 및 제8도에 제시된 바와 같이, 코리달리스 카바(corydalis cava)의 추출물은 MAO의 활성을 억제시킨다. 이때, 상기 추출물은 1:10의 희석 용액 상태로 20 ㎕ 또는 40 ㎕(원래 기질 함량은 2 ㎕ 또는 4 ㎕임)을 사용하였다. 이들 양은, 2 ㎖의 전체 반응 용량에 대해 1:1000 또는 1:500의 희석도에 해당하는 것이다. 이보다 양이 많은 경우에는 반응 및 표준 큐벳의 0점 평형이 더 이상 블가능하므로, 이와 같이 많은 양의 추출물은, 각종 방향족 화합물의 존재로 인한 241 ㎚에서의 추출물을 자체의 흡광도로부터 연구할 수가 없다.
[코리달리스 영향 하의 MAO 활성(mE/분)
이들 결과는 제8도에 제시한다.
[b) 에쉬숄치아 추출물의 영향]
에쉬숄치아 추출물은 광투과도가 높기 때문에, 이 연구에서는 1:10의 희석 용액을 20 ㎕, 40 ㎕ 및 60 ㎕의 양으로 사용할 수 있다. 이 경우, 에쉬숄치아 추출물의 1:1000, 1:500 또는 1:330 희석 용액이 반응 배치에서 검출된다.
이하의 표 및 제9도는 이 추출물의 억제능이 높음을 명확히 입증해주는 것이다. 1:500의 희석도에서는 모노아미노옥시다아제의 활성이 50% 이하로 명백히 유지되며, 1:330의 희석도에서는 효소의 활성이 원래 활성의 ⅓로 저하된다.
[에쉬숄치아 영향 하의 MAO 활성]
이들 결과는 제9도에 제시한다.
[실시예 6]
[약학 제제의 제조]
[a. 팅크제의 제조]
팅크제를 제조하기 위해, 코리달리스 카바 리조마의 약제 추출물 20 ㎖ 및 에쉬숄치아 캘리포니카 헤르바 약제 추출물 80 ㎖를 사용하여 실시예 1에 따라 제조한 알콜 약제 추출물을 혼합하였다. 이로써 바로 사용 가능한 팅크제 100 ㎖를 얻었다.
[b. 정제의제조]
실시예 1에서 얻은 코리달리스 카바 리조마 추출물 및 에쉬숄치아 캘리포니카 헤르바 추출물을 건조(예, 동견 건조)시킨 후, 이들 건조 추출물을 분말 전분(약학적 담체 물질)과 혼합하고(에쉬숄치아 대 코리달리수의 중량비=4:1), 다정기로 압착시켜 정제(0.5g, 직경 0.6 ㎝)로 제형화시켰다. 정제 중의 활성 성분 추출물의 비율은 2 중량%이었다.
Claims (17)
- 코리달리스(corydalis) 및 에쉬숄치아(eschscholtizia)의 알콜 추츨(2:5:10)에 의해 얻어진 이들 추출물을 활성 성분으로 함유하고, 에쉬숄치아 추출물 대 코리달리스 추출물의 중량비가 20:1 내지 1:1이며, 통상의 첨가제를 더 함유할 수 있는, 아민 밸런스의 변동 또는 환자의 대사시 도파/도파민의 농도 저하로 인한 초조 상태 및 신경 기능 장애의 환화, 중지 또는 치료, 파킨스병의 경우 우울증 또는 징후의 완화 또는 중지를 위한 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 추출물을 수용액, 알콜 용액 또는 알콜 수용액, 또는 분말 형태로 함유하는 것이 특징인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 추출물을 알콜 약재 추출물 형태로 함유하거나, 또는 알콜 약제 추출물 형태로 존재하는 것이 특징인 약학 조성물.
- 제2항에 있어서, 추출물을 알콜 약제 추출물 형태로 함유하거나, 또는 알콜 약제 추출물 형태로 존재하는 것이 특징인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 에쉬숄치아 및 코리달리스의 알콜 약재 추출물의 증량비가 10:1 내지 2:1인 것이 특징인 약학 조성물.
- 제2항에 있어서, 에쉬숄치아 및 코리달리스의 알콜 약제 추출물의 중량비가 10:1 내지 2:1인 것이 특징인 약학 조성물.
- 제3항에 있어서, 에쉬숄치아 및 코리달리스의 알콜 약제 추출물의 중량비가 10:1 내지 2:1인 것이 특징인 약학 조성물.
- 제4항에 있어서, 에쉬숄치아 및 코리달리스의 알콜 약제 추출물의 중량비가 10:1 내지 2:1인 것이 특징인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 약제 추출물을 기준으로 한 에쉬숄치아 대 코리달리스의 비가 4:1인 것이 특징인 약학 조성물.
- 제2항에 있어서, 약제 추출물을 기준으로 한 에쉬숄치아 대 코리달리스의 비가 4:1인 것이 특징인 약학 조성물.
- 제3항에 있어서, 약제 추출물을 기준으로 한 에쉬숄치아 대 코리달리스의 비가 4:1인 것이 특징인 약학 조성물.
- 제4항에 있어서, 약제 추출물을 기준으로 한 에쉬숄치아 대 코리달리스의 비가 4:1인 것이 특징인 약학 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 코리달리디스 카바 리조마(corydalidis cavae rhizoma) 및 에쉬숄치아 캘리포니카 헤르바(eschschootzia californicae herba)의 추출물을 활성 성분으로 함유하는 것이 특징은 약학 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 경구 투여 형태로 존재하는 것이 특징인 약학 조성물.
- 제13항에 있어서, 경구 투여 형태로 존재하는 것이 특징인 약학 조성물.
- 제14항에 있어서, 정제, 당의정, 캡슐 또는 팅크제 형태로 존재하는 것이 특징은 약학 조성물.
- 제15항에 있어서, 정제, 당의정, 캡슐 또는 팅크제 형태로 존재하는 것이 특징인 약학 조성물.
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