KR100224284B1 - 레티노이드를 포함하는 셀룰라이트 치료용 조성물 - Google Patents

Abstract

셀룰라이트를 지연시키고 회복시키는 방법이 사람 피부에 레티노이드를 피부를 심하게 자극하지 않는 농도로 셀룰라이트를 억제하고 회복하기에 유효한 시간 동안 국소적으로 적용함을 포함하는 것이다. 본 방법은 바람직하게는 에몰리엔트비히클증 레티노산을 사용한다.

Description

레티노이드를 포함하는 셀룰라이트 치료용 조성물

본 발명의 분야

본 발명은 셀룰라이트(cellulite)를 치료하기 위한 조성물에 관한 것이고, 더욱 특히, 본 발명은 레티노이드를 사용하는 셀룰라이트 증상이 있는 피부의 국소적 치료방법에 관한 것이다.

발명의 배경

셀룰라이트는 주로 사춘기 후 여성을 괴롭히는 피부 상태에 적용되는 용어이다. 어느 정도까지는, 이것은 2차 성 징후이지만 또한 경미한 섬유증(반흔)과 관련된 염증 반응이 있게 된다. 셀룰라이트는 모든 개인에 있어서도 발생할 수 있지만 비만 집단 및 특히 비만 여성에서 현저하다. 셀룰라이트는 통상적으로 피부의 함몰된 외관에 의해 알아볼 수 있고 특히 대퇴부와 같은 비대 피부상에 뚜렷하다. 이러한 함몰 현상을 또한 통상적으로 매트레스(mattress) 현상이라고 부르는데, 그 이유는 피부의 간헐적인 함몰 및 팽륭은 패워진 매트레스와 닮았기 때문이다. 이 피부를 손가락 사이에 끼울 경우 매트레싱(mattressing)은 더욱 뚜렷하게 되고 이러한 핀치(pinch) 시험은 셀룰라이트 심화도의 총괄적 측정으로서 사용될 수 있다.

조직학적으로, 셀룰라이트의 외관은 여성 지방의 반성적인(sex-linked) 분포에 의해 측정한다. 피하 조직 또는 지방 조직이 원형 챔버(rounded chamber)로서 위쪽의 진피쪽으로 돌출되는 경우 셀룰라이트가 나타난다. 이들 지방의 소방(locule)은 진피를 함입시키고 표피에 접근하여 매트레스 현상을 일으킨다. 남성에 있어서, 진피 조직 및 피하 조직 사이의 접면부는 지방이 중층 진피로 깊숙이 확장되지 않고 평평하다.

미용적 측면에 있어서, 셀룰라이트는 여성에게 관심사이고 걱정거리의 원인이다. 울퉁불퉁한 피부는 감촉이 나쁘고 종종 무르다. 이러한 관심사 및 걱정거리는 특히 비만 여성들 사이에서 나타나는데, 이들중 50% 이상이 어느 정도의 셀룰라이트를 나타낸다. 많은 돈이 이러다는 문제를 극복하기 위해 매년 소비된다. 대량 세트의 장치 및 화학적 처리가 사용된다. 셀룰라이트를 처리하는 통상적인 물리적 방법은 전기적 자극, 열, 소위 셀룰라이트 글로브를 사용하는 맛사지, 및 기타 기계적 중재를 포함한다. 또한, 주로 식물에서 유래한 많은 물질이 셀룰라이트를 억제하기 위해 제공되어 왔다. 이들 다양한 방법은 가정 처치로서 세계적으로 사용되거나 셀룰라이트 처리를 전문적으로 다루는 많은 온천 및 미용실에서 사용된다. 특정 약물학적 방법은 카페인, 니코티네이트 및 다수의 혈관 확장제 및 길항-자극제(예 : 메틸 살리실레이트)를 포함한다.

종전 다수의 치료법은 이들 분류된 치료의 유익한 효과가 부족하다는 것을 증명한다. 셀룰라이트를 감소시키는데 효과적으로 보이는 것은 없다. 특정의 경우, 단지 격렬한 운동 및 체중 감소가 적당히 유익하다.

선행 방법의 결함은 측면에서, 안전하고, 편리하며 효과적인 셀룰라이트 치료 방법을 갖는 것이 바람직할 수 있다.

레티노이드(예 : 비타민 A 및 이의 유도체)는 광범위한 생물학적 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다. 더욱 특히, 이들 물질은 세포 성장, 분화 및 증식에 영향을 준다. 비타민 A는 상피 조직의 성장 및 분화를 유지시키는데 필수적이다. 레티노이드는 피부 등에서 발견되는 많은 종류의 세포에 대해 일반적인 성장 자극제로서 작용한다. 이들은 섬유아세포를 자극하여 진피의 주 구성 요소가 되는 콜라겐 및 기초 물질을 만든다. 레티노이드는 새로운 혈관 형성을 유도한다. 다른 세포 형태의 대사 활동도 또한 증가시킨다. 레티노이드는 건선을 포함해서 심상성좌창 및 다양한 종류의 만성 피부병을 치료하기 위해 광범위하고 효과적으로 사용되어 왔다.

레티노이드는 여러 가지 암을 예방하기 위해 예의 연구되고 있다. 이들은 광손상된 피부에 대해 일어나는 화학선 각화증 및 전악성 종양을 근절시킬 수 있다. 레티노이트 치료에서의 발전을 검토해 보기 위해 문헌[참조 : Pawson. B.A. et al., Retinoids at the Threshold : Their Biological Significance and Therapeutic Potential. Journal of Medicinal Chemistry 25 : 1269-1277(1982)]을 참조해야 할 것이다. 연구 및 임상 의학분야에서의 레티노이드의 논의는 제네바에서 개최된 심포지움의 발행물에서 알 수 있다[참조 : J.H. Saurat. Editor, Retionids : New Trends in Research and Therapy. Karger Publishing Co. (1985)].

특정 레티노이드, 특히 트레티노인 또는 레티노산으로 공지된 비타민 A산은 또한 본 발명자의 미국 특허 제 3,729,568 호에서 기재한 바와 같이 여드름에 매우 유효한 것으로 증명되었다. 문헌[참조 : Thomas. J.R. et al., The Therapeutic Uses of Topical Vitamin A Acid. Journal of American Academy of Dermatology 4 : 505-516(1981)]에서 검토된 비타민 A산의 다른 국소적 용도는 노인성 면포반. 모반 면포반, 족저우췌. 턱수염기른 사람의 위모남증, 각막유두종(keratoacanthoma). 일광 각화증, 손바닥 또는 발바닥의 각화증, 다리에씨 병(Darier's disease), 어린선, 건선, 흑색극세포증, 편평 태선, 전염성 연속종, 반응성 천공 교원증, 흑피증, 지도상설, 폭스-폴디스(Fox-Fordyce) 질병, 피부 전이성 흑색종, 및 해족종 또는 비대 반흔의 치료르 포함한다.

본 발명자의 미국 특허 제 4,603,146 호; 제 4,877,805 호 및 제 4,888,342 호에는 피부를 과도하게 자극하지 않는 농도로 비히클 중 비타민 A산 및 기타 레티노이드로 일광 손상된 사람 피부를 국소적으로 치료하는 방법이 기술되어 있다. 국소용 레티노산은 피부의 섬유성 구조 그물망을 포함하는 새로운 콜라겐 속의 생성을 자극함으로써, 실질적으로 피부, 특히 사람의 안면 피부의 견고성, 팽만 및 탄력성을 되찾게 하고 유지되도록 한다. 기타 효과는 맥관 형성, 잔류성 진피 세포(예 : 섬유아세포, 마스트 세포 및 거식세포)의 증가된 밀도를 포함한다. 이러한 다양한 활성의 결과, 일광에 의해 심하게 손상된 피부는 외양 및 구조에서 큰 향상을 보인다. 또한, 만성 질환에서 비타민 A산의 개선 효과는 소염 효과에 기인한 것이다.

본 발명의 간단한 요약

본 발명에 따라서, 셀룰라이트를 지연시키고 회복시키는 방법은 사람 피부에 셀룰라이트를 지연시키고 회복시키기에 유효하고 피부를 과도하게 자극하지 않는 농도의 레티노이드를, 셀룰라이트를 지연시키고 회복시키기에 유효한 시간 동안 국소적으로 적용함을 특징으로 한다.

또한, 본 발명은 셀룰라이트로부터 회복되었거나 셀룰라이트를 치료받은 환자에 있어서, 셀룰라이트를 예방하기에 유효한 양 및 시간 동안 지속적으로 환자의 피부에 국소 투여함을 특징으로 하여, 셀룰라이트의 재발을 방지하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 방법은 에몰리언트 비히클 중의 레티노산을 사용해서 수행하는 것이 바람직하다.

바람직한 양태의 상세한 설명

레티노산은 비타민 A의 유도체이다(당해 분야에서는 비타민 A의 알콜 형태인 레티놀로 공지되어 있다). 레티노산은 레티놀의 말단 하이드록실 그룹이 카복실 그룹으로 치환된 레티놀의 산 대사물이다. 레티론은 당근과 같은 황색 야채에서 통상적으로 발견되는 β-카로틴으로부터 체내에서 형성된다. 레티노산은 존슨 앤드 존슨(Johnson Johnson)에서 여드름 치료용으로 상품명 레틴-에이(Retin-A)로 시판하고 있다.

레티노이드는 소위 천연 레티노이드를 포함하여 비타민 A(레티놀) 및 이의 유도체[예 : 비타민 A 알데히드(레티날) 및 비타민 A산(레티노산)]를 포함하는 것으로 정의된다. 그러나, 합성 화학분야에서 계속되는 노력으로 비타민 A 및 이의 유도체와의 생물학적 유사성으로 인해 레티노이드라고 불리는 더 많은 유형의 화학적 화합물이 만들어져 왔다.

본 발명에서 유용한 화합물은 상술한 바와 같이 비타만 A산의 생물학적 활성을 갖는 비타민 A의 천연 동족체 및/또는 합성 동족체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 목적을 위하여 상술한 바와 같이, 레티노이드란 용어는 상술한 모든 화합물을 포함한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 레티노이드의 예는 [표 1]에 기술되어 있지만, 본 발명이 여기에 제한되지는 않는다.

[표 1]

[표 1a]

또한 레티노이드란 용어에는 레티노이드의 기하이성체 및 입체이성체를 포함한다.

본 발명의 방법은 통상적으로 레티노이드를 사용하여 셀룰라이트를 치료하는데 적용되지만, 레티노산(특히, 시판되는 레틴-A 제제)을 사용하는 특정 실시예를 하기 기술한다. 비타민 A산 및 이의 유도체와 생물학적 유사성을 갖는 모든 레티노이드를 본 발명에 따라서 셀룰라이트를 치료하는데 사용할 수 있다는 것은 의약 분야의 전문가에게 쉽게 인지될 수 있다.

레티노이드를 사람 피부, 특히 여성 피부에 국소적으로 적용시켰을 경우 놀랍게도 셀룰라이트 증상을 감소시킨다. 매트레싱(Mattressing)은 부분적으로 소멸되고 피부 외형이 더욱 고르게 된다. 울퉁불퉁한 피부가 보다 매끄럽게 된다. 국소 적용은 약물학 분야의 전문가에게 자명한 많은 방법에 의해 수행될 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에 있어서, 레티노이드를 셀룰라이트가 나타난 피부에 도찰하거나 약물학 분야의 전문가에게 공지된 임의의 통상적인 국소 적용 장치로 도포한다.

피부에 대한 과도한 자극을 피하면서 셀룰라이트를 효과적으로 치료하는데 요구되는 레티노이드의 투여량(하기 기술된다)은 놀랍게도 적다. 따라서, 레티노이드를 피부에 용이하게 적용하기 위해 무독성의 피부학적으로 허용되는 비히클, 바람직하게는 크림제, 로숀제, 액제 또는 겔제를 담체로 이용해야 한다. 특정 레티노이드는 약한 자극제이고 약간은 무르고 딱딱함이 수반될 수 있는 발적 및 낙설을 유발할 수 있다. 이러한 반응들은 일시적이며, 투여를 중단하면 빠르게 없어진다.

본 발명의 바람직한 양태에 따라서, 레티노이드는 바람직하게는 사람 피부상에 사용하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 무독성, 무자극성 레티노이드 담체 또는 용매를 포함하는 에몰리언트 비히클 중에 포함시켜 국소적으로 적용한다. 현재 바람직하게 시판되는 레티노이드 제제는 레틴-A 크림(0.05% 또는 0.1%)을 포함한다. 그러나, 당해 분야에 전문가들은 기타 약제학적으로 허용되는 에몰리언트 비히클을 본 발명에 따라서 사용할 수 있다는 것을 알고 있다.

본 발명의 실시에 있어서, 치료학적으로 유효한 농도의 레티노이드를 침범된 부위에 바람직하게는 1회 또는 2회 투여량으로 적용한다. 연령, 체중, 피부의 일반적인 상태 및 셀룰라이트의 정도와 같은 인자가 환자 개개인에 대한 최선의 적용 횟수를 결정한다. 레티노이드의 적용은 단지 적당한 정도로 비만인 덜 심한 셀룰라이트를 갖는 여성에서 투여하였을 경우 보다 나은 결과를 예측할 수 있지만, 어떠한 단계에서도 시작할 수 있다. 또한, 운동 및 식이요법은 본 발명의 치료학적 이익을 증가시킬 수 있다.

본 발명의 치료 효과는 일단 셀룰라이트의 증상이 치료되면 지속될 수 있다. 지속적인 감소된 투여량은 바람직하게는 본 발명의 레티노이드 투여량을 매주 2회 또는 3회 국소 투여함을 포함한다. 당해 분야의 전문가는 본 발명에 따라서, 지속적인 감소된 투여량을 매주 더 적은 또는 더 많은 횟수로 국소 투여할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

레티노이드는 본 발명에 따라서 치료학적으로 유효한 농도로 사용된다. 본 발명에서 사용되는 치료학적으로 유효한 농도는 셀룰라이트가 지연되거나 호전되게 하는 레티노이드의 농도를 의미한다. 치료학적으로 유효한 농도는 선택된 특정 레티노이드의 활성에 의존하며 이는 본원에 기술된 내용에 근거하여 당해 분야의 전문가가 결정할 수 있다. 편의를 위해, 이러한 양은 레티노산의 당량을 표준으로하여 표현할 수 있다.

본 발명의 하나의 양태에 있어서, 치료학적으로 유효한 농도는 레티노산 당량으로 나타내는 경우 약 0.01 내지 약 0.24중량%를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 레티노이드를 에몰리언트 비히클 중에 포함시켜 국소 투여할 경우, 레티노이드의 치료학적으로 유효한 농도는 레티노산 약 0.024 내지 약 0.10중량%에 상응한다. 당해 분야의 전문가는 연령, 체중, 피부의 일반적인 상태, 셀룰라이트의 정도 및 레티노이드에 대한 감작도와 같은 인자가 본 발명에 따라서 사용되는 레티노이드의 환자 개인에 따라 더 많아지거나 더 적어질 수 있는 농도의 선택에 영향을 준다는 것을 알 것이다.

본 발명에 따른 셀룰라이트의 호전율 및 호전도는 당해 분야의 통상적인 기술 및 분석에 의해 모니터링될 수 있다. 매트레싱의 정도를 측정하기 위한 핀치(pinch) 시험과 같은 임상적 총 분석은 아마 가장 편리하고 셀룰라이트 증상의 미용적 특성을 고려할 때, 아마 그 진행을 측정하기 위한 가장 관련성있는 방법일 것이다. 그러나, 다른 기술도 유용한 정보를 제공한다. 예를 들면, 초음파 기구를 비-침해적으로 사용하여 피부 두께, 및 지방의 분포 외에도 진피의 밀도를 측정할 수 있다. 또한, 조직을 절단하고 현미경으로 조사하여 구조적 변화를 평가할 수 있다. 본 발명에서는 이들 방법을 둘 다 사용했다.

본 발명자는 특정 이론에 얽매이길 원하지 않으나, 하기 사항을 포함하는 요소들의 조합에 의해 레티노이드가 셀룰라이트, 특히 매트레싱 현상을 완화시킨다는 생각한다 :

(1) 섬유아세포를 자극하여 콜라겐 섬유가 현탁되어 있고 피부 신장에 따라 서로를 지나치게 움직이는 기재 물질(당단백질 및 글리코스아미노글리칸)을 더 많이 합성한다. 단독의 더 많은 기재 물질은 히알우론산의 고흡습성 및 고팽만성으로 인해 피부를 견고하게 할 것이다. 히알우론산은 기재 물질 또는 뮤신의 주성분으로, 이들 성분 속에 섬유가 현탁되어 주로 물을 보유하고 진피를 수화되고 팽만된 상태로 유지시키는데 관여하게 된다.

(2) 섬유 아세포의 증식 활성 및 대사 활동을 증가시켜, 상층 진피에서 새로운 콜라겐을 침전시킨다. 증가된 콜라겐은 피부의 벌크성 및 밀도를 증가시킨다.

(3) 혈류를 자극하고 열관 조직의 형성(맥관 형성)을 촉진시킴으로써, 진피중 기타 세포 형태의 활성을 증가시키면서 순환을 향상시키게 된다.

(4) 발육성 세포 증식을 향상시켜 표피를 두껍게 함으로써 표면층의 물리적 크기에 또한 기여한다. 물리적 크기의 증가는 피부에 견고함을 증가시키는 효과를 가진다.

다른 약제학적 제제는 모두 셀룰라이트를 지연시키고 치료하는데 유리한 이러한 다중적 효과를 갖지 못한다. 본 발명에 따라 레티노이드를 투여함으로써 성취되는 더 견고하고, 더 두껍고 더 건강한 진피는 피하 지방층이 중층 진피로 돌출되는 것을 제한하면서, 용이하게 압축되는 지방 소방의 이동성을 억제하게 된다.

본 발명은 아래의 특정한 비제한적 실시예를 참고로 좀 더 상세히 기술된다.

과거 2년에 걸쳐 비조절된 일련의 시험에서, 육안으로 셀룰라이트의 분명한 징후를 나타내는 60명 이상의 여성을 펜실바니아(Pennsylvania)주 필라델피아(Philadelphia)의 휴먼 어피어런스 센터(Human Appearance Center)에서 치료하였다. 각 여성에게 6개월 이상의 기간에 걸쳐, 레티노산 제제(레틴-A 0.05중량% 또는 0.10중량%)를 매일 셀룰라이트 증상이 있는 피부(주로 대퇴부)에 도포한다. 처음에는 한쪽 대퇴부에 매일 1회 도포하고, 몇주 내에 매일 2회로 증가시킨다. 대조용으로서 레티노산을 넣지 않은 시판되는 퍼포즈(Purpose) 크림을 다른 쪽 대퇴부에 도포한다.

치료받은 거의 대부분의 여성의 레티노산으로 치료한 대퇴부가 적절한 정도 내지 뚜렷한 정도로 향상되었음을 핀치 시험으로 관찰할 수 있다. 다른 쪽 대퇴부는 거의 또는 전혀 향상되지 않았다. 여성들은 레티노산으로 치료한 대퇴부에서 셀룰라이트가 경감되고 견고성이 증가됨을 자각하고 치료를 계속 진행하도록 매우 고무되었다. 이 치료의 치료 효과는 매주 3회 투여함으로써 지속된다.

[실시예 2]

비조절된 제2시험에서, 용이하게 셀룰라이트가 관찰되는 9명의 여성을 실시예 Ⅰ에서와 같이 휴먼 어피어런스 센터에서 치료한다. 6개월의 기간에 걸쳐, 레틴-A를 0.10% 포함하는 크림을 셀룰라이트 증상이 있는 대퇴부 피부에 처음에는 매일 1회, 나중에는 매일 2회 도포하는 한편, 다른 쪽 대퇴부에는 퍼포즈 크림을 도포한다. 크림을 매회 약 30초 동안 피부 표면에 맛사지한다. 6개월째 말기에 각 여성의 각각의 대퇴부로부터 절단된 생검을 수득한다. 조직을 파라핀에 끼워넣고, 광 현미경을 이용하여 단편을 자르고 조사하기 위해 염색한다. 레티노산으로 치료한 대퇴부에는 매우 두꺼워진 표피가 나타나며 통상의 헤모톡실린 및 에오신 기술을 사용하면 새로운 혈관이 많이 증가함을 알 수 있다. 특정 염색(Hale)에 의하면 글루코스아미노글리칸이 증가한다. 판 지손(Van Gieson) 염색에 의하면 콜라겐 번들이 더 진하게 염색되며, 이것은 콜라겐 활성이 증가되었음을 나타낸다. 또한, 피하 조직의 지방 구획을 분할하는 섬유 격벽에서의 중간 정도의 염증 반응이 레티노산 부위에서 일어나지 않는다. 섬유증(반흔) 또한 감소한다.

또한, 각 여성에서 레티노산으로 치료한 부위 및 레티노산으로 치료하지 않은 부위를 B-스캔(scan) 초음파에 의해 조사한다. 레티노산으로 치료한 부위는 레티노산으로 치료하지 않은 부위에 비해 진피가 더 두껍고, 더 조밀하며 더 균일한 반향(echoes)을 형성한다. 또한, 초음파는 지방 소방이 진피로 깊이 돌출되지 않으며, 이들 돌출물이 더욱 견고한 결합 조직으로 둘러싸여 있음을 나타낸다.

본 발명은 본 발명의 정신 또는 필수적 속성에서 벗어나지 않고서 다른 특정 형태로 구체화할 수 있고, 따라서 본 발명의 영역을 언급할 경우에는 명세서보다는 첨부된 특허청구범위에 대해 언급되어야 한다.

Claims (11)

1. 레티노산의 농도 0.01 내지 0.24중량%에 등가량인 레티노이드를 에몰리언트 비히클과 함께 포함하는, 셀룰라이트를 지연시키고 셀룰라이트로부터 회복시키는데 유용한 국소용 조성물.
2. 제1항에 있어서, 에몰리언트 비히클 중 레티노이드의 양이 레티노산의 농도 0.05 내지 0.1중량%에 등가량인 조성물.
3. 제1항에 있어서, 레티노이드가 1일 1회 투여 형태로 도포되는 조성물.
4. 제1항에 있어서, 레티노이드가 1일 2회 투여 형태로 도포되는 조성물.
5. 제1항에 있어서, 레티노이드가 레티노산, 레티노산 유도체 및 이들의 입체이성체로 이뤄진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
6. 제5항에 있어서, 레티노이드가 레티노산을 포함하는 조성물.
7. 레티노산의 농도 0.01 내지 0.25중량%에 등가량인 레티노이드를 에몰리언트 비히클과 함께 포함하는, 셀룰라이트의 재발을 예방하기 위한 국소용 조성물.
8. 제7항에 있어서, 에몰리언트 비히클 중 레티노이드의 양이 레티노산의 농도 0.05 내지 0.1중량%에 등가량인 조성물.
9. 제7항에 있어서, 레티노이드가 레티노산, 레티노산 유도체 및 이들의 입체이성체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
10. 제9항에 있어서, 레티노이드가 레티노산을 포함하는 조성물.
11. 제7항에 있어서, 매주 3회 도포되는 조성물.