KR100215949B1 - 유전자기능의다가억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 HIV-1에서의 Rev 기능 및/또는 HTLV-Ⅰ 및 HTLV-Ⅱ에서의 Rex 기능을 억제하는 능력을 갖는, HIV-1 rev 유전자 생성물 또는 HTLV-Ⅰ의 rex 유전자 생성물로부터 유도된 바이러스성 유전자 표현형 발현의 트랜스우성형 억제제 및 상응하는 돌연변이 유전자를 기술하고 있다. 일련의 미스센스 및 결실 돌연변이체의 일시적인 유전자 발현 분석법을 사용하였다.
발견된 돌연변이체중 몇몇은 Rev 및 Rex 기능을 모두 저해함으로써 하나이상의 바이러스종에서 활성을 갖는다.
트랜스우성형 바이러스 돌연변이체는 유망한 새로운 부류의 항-바이러스제를 대표한다. 바이러스의 결실 작용, 예를 들면, HIV-1 감염으로부터 세포를 보호하기 위해서 세포내 면역화와 같은 치료 방법에 상기 트랜스우성형 저해제의 세포발현을 사용할 수 있다.
Description
[발명의 명칭]
유전자 기능의 다가 억제제
[발명의 분야]
본 발명은 바이러스성 유전자 발현, 더욱 특히 HTLV-Ⅰ의 rex(비리온-단백질 발현의 조절제)유전자 및 레트로바이러스종의 그의 등가물(예를들면, HIV-1의 rev)의 표현형 발현에 관한 것이다.
[발명의 배경]
바이러스, 특히 인간 면역결핍 바이러스 타입 1(HIV-1) 또는 인간 백혈병 바이러스 타입 I(HILV-Ⅰ)과 같은 인간 레트로 바이러스는 매우 중증의 질환에 대한 병원체이다. 이는 HIV-Ⅰ의 경우에 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)이고 HTLV-ⅠT-세포 백혈병(ATL)뿐 아니라 열대성 경련성 경증 페스트(Tropical Spastic Parapestis)로 알려진 비종양 질환이다. HTLV-Ⅱ는 몇몇 경우의 변이체 T-세포 모양세포성 백혈벙에 병인학적으로 관련된다. 2가지 바이러스 그룹은 모두 유전자 발현의 초기 및 말기단계에서, DNA바이러스와 유사하게 그들의 복제 주기가 분할되어 있다. 유전자 발현의 초기상태는 조절 단백질의 발현을 특징으로 하나, 말기상태에서는 구조 단백질이 합성된다.
HTLV-Ⅰ게놈은 Tax로 칭하는 바이러스성 전사의 활성화제를 암호화한다. HIV-Ⅰ에서 Tax의 등가물은 Tat로 칭한다. Tax 및 Tat는 바이러스성 유전자 발현시 주로 레트로바이러스성 LTR(긴 말단 반복단위)에 작용하는 것으로 보인다. 또한, HTLV-Ⅰ은 Rex로 칭하는 바이러스성 구조 유전자 발현의 활성화제를 암호환한다. 기능성 Rex 단백질은 핵으로부터 감염된 세포의 세포질내로 비연결 바이러스 mRNA의 이동을 증가시킨다. 여기에서 이들 mRNA종은 바이러스성 게놈을 구성하며 구조 단백질을 암호화한다. rev 유전자 생성물은 HTLV-Ⅰ시스템에서의 Rex 처럼 HIV-Ⅰ 구조 단백질의 발현에 절대적으로 필요하다.
상기에 대한 기초적인 이유는 rev유전자(및 다른 바이러스종의 그의 등가물)(의 생성물이 감염된 세포에서 바이러스성 mRNA 전사체에 대한 연결 방식의 선택에 뚜렷한 영향을 미치기 때문이다. 이러한 영향은 Rev 및 Rex의 경우에 전사후 조절, 즉 전체길이의 mRNA 전사체의 세포질내로의 이동의 증대에 의해 이루어지며, 이에 의하여 바이러스성 구조 단백질(예를들면, HIV-Ⅰ에 대해 Gag 및 Env)의 발현이 개시되고 조절 단백질의 발현이 동시에 억제되거나(예를들면, Rex에 대해 문헌[M. Hidakaet al.,EMBO J. 7 [1988] 519]참조)또는 조절된다(예를들면, Rev에 대해 문헌[M. H. Malim et al., Nature 35 p1988]181]참조). 따라서, Tat와 Rev를 비롯한 바이러스성 조절 단백질을 암호화하는 완전히 연결된 HIV-Ⅰ mRNA의 발현에 Rev는 필요하지 않다.
HIV-Ⅰ에서, 상기 언급한 유도의 선택성은 Rev 반응인자(PRE)로 칭하는 Rev 기능에 필요한 RNA 표적 서열에 기인한다. RRE는 HIV-Ⅰ env 유전자내에 존재하는 거대한 234개의 뉴클레오티드 RNA 2차 구조와 일치한다. HTLV-Ⅰ에서의 동등한 구조를 Rex 반응 인자(RexRE 또는 RRX)로 칭한다. Rev는 서열 특이적 방식으로 RNA의 핵 방출을 조절하는 것으로 알려진 첫번째 단백질인 것으로 생각된다.
Rex를 예시하는 경우, HTLV-Ⅰ gag 및 env유전자의 발현을 조절하는데 있어서 Rex 단백질의 완전한 기능은 적어도 3가지의 기능적으로 구분된 성분 활성을 필요로 한다 : 핵 및 핵소체 정취(localization), 즉, 세포질의 모든 단백질 합성 부위로부터 핵으로 이동되어 여기에서 핵소체 부위에 집중되는 능력 ; 바이러스성 RNAs에서 RexRE(RRX)서열의 (직접 또는 간접적인)특이적 인식 ; 및 현재까지 알려지지 않은, RexRE서열을 포함하는 부분적으로 연결된 바이러스성 mRNA종을 핵으로 부터 세포지로 방출시키는 것을 실질적으로 매개하는 상기 조절 단백질의 Rex 작용인자 활성.
완전한 Rex 기능의 상기 성분 활성이 존재하는 Rex 단백질에서의 구조적 위치(즉, 기능성 영역)를 고려함에 있어서, 헥소체 정위를 위해 Rex의 아미노 말단에 있는 첫번째 20개 아미노산에 양으로 하전된 펩타이드 영역이 필요하다는 것[H. Siomi et al., cell 55 [1988] 197-209]이 본 발명 이전에 공지된 전부이다.
상기에 언급했듯이, 바이러스의 복제를 위해 HTLV-Ⅰ에 대한 rex유전자 생성물과 HIV-Ⅰ에 대한 rev 유전자 생성물이 둘다 필요하다(예를들면, HIV에 대한 문헌[E. Terwilliqer et al., J. Virol. 62, [1988] 655] 참조). Rex 및 Rev는 그들의 상이한 일차 구조에도 불구하고, 이들이 기능적으로 관련되며 HTLV-Ⅰ Rex가 다른 바이러스종, 즉, HIV-1에서 그의 기능을 발휘할 수 있다는 점에서 그 결정적인 중요성이 강조된다[L. Rimsky et al., Nature 335 [1988] 738] : 따라서, Rev 및 Rex가 뉴클레오티드 뿐 아니라 아미노산 함량에 대해 어떠한 중요한 상동성을 공유하지 않고 ; 뉴클레오티드 서열 및 RRE의 스템 및 루우프 구조가 HTLV-Ⅰ에서의 RexRe(RRX)의 상기 서열 및 구조와 상이하며 ; Rex 및 Rev 단백질의 2차 구조에 대한 컴퓨터에 의해 제작된 예상에 있어 어떠한 중요한 유사성도 나타나지 않고 ; Rex 단백질이 Rev 단백질이 결합하는 RRE의 동일한 부위에 결합하지 않는 것으로 생각되긴 하지만, 그럼에도 불구하고, HIV-Ⅰ시스템에서 Rev 단백질을 Rex 단백지로 대체할 수 있으며, 또한, HIV-2Rev(Rev 2)대신 HTLV-Ⅰ의 Rex 및 HIV-Ⅰ Rev를 사용할 수 있고, 유사한 HTLV-Ⅱ 조절 단백질 대신 HTLV-ⅠRex를 또한 사용할 수 있음이 아주 최근에 밝혀졌다. 이러한 상보성은, 예를들면, 트랜스로 기능성 Rex 단백질을 제공하는 rev-결핍성 HIV-1 프로바이러스를 분리(rescue)하기에 충분하다. 반면에, 역으로 기능성 Rev 단백질로 대체하여 rex-결핍성 HTLV-Ⅰ프로바이러스를 보호하는 것은 가능하지 않은 것으로 보인다. 즉, 이와 관련하여 어떠한 완전한 대칭성이 존재하지 않는다. 이러한 상관성의 결여에 대한 근거는 아직 이해되지 않고 있으나, 아마도 표적 RNA 서열 인식에 필요한 이들 단백질의 기능적 측면에 있어서의 상이성에 관련된 듯하다.
조절 단백질의 돌연변이에 의해 야생 타입 기능에 대해 우성의 음성 표현형을 갖는 유전자 생성물이 수득될 수 있다[I. Herskowitz, Nature 329 [1987] 317]. 최근에 소 그룹이 여러 무관한 바이러스에서 발견된 바 있는, 트랜스-우성형 억제제로 알려진 우성의 음성 돌연변이 단백질은 신규한 부류의 항바이러스제를 의미한다. 유전자 분석에서, 음성 돌연변이는 야생 타입의 복사체를 별로 저해하지 않는다. 또한, 일부 우성의 돌연변이는 단지 돌연변이체와 야생 타입 유전자가 동일한 염색체(DNA 또는 RNA 분자)상에 위치하는 경우에만 야생 타입 유전자를 저해한다. 이 경우에 저해하는 돌연변이를 시스-작용(cis-acting)으로 칭한다. 그와 달리, 우성의 돌연변이는 별개의 염색체상에 위치하는 경우에 조차도 상응하는 야생 타입 유전자를 저해할 수 있다. 상기 타입은 트랜스-작용(trans-acting)우성 돌연변이 또는 더욱 간단히 트랜스우성형 돌연변이로 분류한다.
이들 소위 트랜스우성형 유전자 몇몇은 진핵 또는 헤르페스 바이러스 전사 인자에 대한 유전자에 관하여, 기술된 바 있다[I. A. Hope and K. Struh1, cell 46 [1996] 885 ; R. Gentz et al., Science 243 [1989] 1695 ; S. J. Triezenberg et al., Gen. Devel. 2 [1988] 718 ; A. D. Friedman et al., Nature 335 [1988] 452]. 따라서, 헤르페스 단성 바이러스 트랜스-활성화제 VP16의 과도로 발현된 일부 결실 돌연변이체가 VP16기능을 저해하는 경우, 이에 의하여 정상적으로 자유로운 세포에서 HSV-1의 복제가 방해된다. 레트로바이러스에 관해서, 트랜스우성형 돌연변이체가 또한, 예를들면, HTLV-Ⅱ의 Tax 단백질 [W. Wachsman et al., Science 235 [1987] 674]에 대해 기술되었으며, 본 발명의 우선권 주장일 후에 HIV-Ⅰtat[M. Green et al., cell 58 [1989] 215] 및 gag[D. trono et al., cell 59 [1989] 113]유전자에 대해 기술된 바 있다.
이들 두 조절 단백질의 조성 및 기능상의 이러한 차이점은 Rex 구조와 Rev 단백질 또는 그의 공지된 돌연변이체 구조와의 비교가 바이러스성 단백질의 트랜스-우성형 억제제를 생성할 수 있는 돌연변이체를 선택하는데 전혀 도움이 되지 않음을 말해준다.
상기 개념의 치료상 적용에는, 우성의 음성 돌연변이체를 생성하기 위한 유전자의 제조에 의해 해로운 유전자 생성물의 생산 또는 과잉생산을 저해함으로써, 생성된 유전자가 발현시 야생 타입 기능의 활성을 파괴하는 돌연변이 조절 단백질을 암호화 함이 포함된다[I. Herskowitz, Nature 329 [1987] 219]. 따라서, 바이러스성 상태, 예를들면, 레트로바이러스성 감염시에, 필수적인 조절 유전자의 유사 저해제, 예를들면, rev 또는 rex 유전자의 저해제를 제조함으로써 바이러스 기능의 상응하는 트랜스우성형 억제제를 제공하는 것이 매우 바람직한 것으로 생각된다. 이러한 접근방법은 1988년에 처음으로 제안된 바이러스 감염 치료 방법인 세포내 면역화에 필요한 도구를 제공할 것이다[D. Baltimore, Nature 335 [1988] 395].
[발명의 요약]
본 발명에 이르러 HTLV-Ⅰ rex 및 HIV-1 rev 유전자 각각의 유전공학 기법에 의한 트랜스우성형 변형물이 제조되었으며 그 생성물은 각각 HTLV-Ⅰ, HTLV-Ⅱ 또는 HIV-1 복제를 차단시킨다. 또한, 일부의 이들 rex 또는 rev 유전자의 유전공학 기법에 의한 트랜스우성형 변형물의 생성물은 HTLV-Ⅰ(및 경우에 따라 HTLV-Ⅱ) 및 HIV-Ⅰ(및 경우에 따라 HIV-2 및 SIV)의 복제를 둘다 차단시킨다.
상기는 하나 이상의 바이러스종에서 작용하는 바이러스성 억제제, 즉 하나 이상의 바이러스종의 기능적으로 동등한 유전자의 표현형 발현을 억제하는 트랜스우성형 유전자 생성물의, 처음으로 보고된 제조법으로 생각된다.
따라서, 본 발명은 하나 이상의 바이러스종의 기능적으로 동등한 유전자의 표현형 발현을 트랜스-우성형으로 억제함으로써 하나 이상의 바이러스종의 복제를 차단시키는 단백질을 암호화하는 유전자, 특히 이후에 개시되는 pcRexM2, pcRexM7 및 pcRexM8 ; M6, M7 및 M13 ; 및 pM10에서의 돌연변이 유전자에 관한 것이다.
또한 본 발명은 HTLV-Ⅰ 및/또는 HTLV-Ⅱdml rex 유전자의 표현형 발현을 트랜스우성형으로 억제하는 단백질을 암호화하는 유전자 및 HIV-1 및/또는 HIV-2 및/또는 SIV의 rev 유전자의 표현형 발현을 트랜스우성형으로 억제하는 단백질을 암호화하는 유전자, 특히 이후에 개시되는 pcRexM2, pcRexM7, pcRexM8, pcexM17 및 pcRex13
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Claims (48)
- HIV-1의 야생타입 Rev 단백질의 아미노산 위치 68번 내지 90번에서 하나 이상의 돌연변이를 가지며, HIV-1의 야생타입 rev 유전자의 표현형 발현을 트랜스우성형으로 억제하는 단백질을 암호화하는 돌연변이체 rev 유전자.
- 제 1 항에 따른 돌연변이체 rev 유전자에 의해 암호화된 단백질.
- HIV-1의 야생타입 Rev 단백질의 아미노산 위치 대략 10번 내지 대략 68번을 포함하는 제 1 영역 및 HIV-1의 야생타입 Rev 단백질의 아미노산 위치 대략 68번 내지 대략 90번을 포함하며 하나 이상의 돌연변이를 가짐으로써 변형된 제 2 영역을 포함하며 HIV-1의 야생타입 rev 유전자의 표현형 발현을 트랜스우성형으로 억제하는 돌연변이체 HIV-1 Rev 단백질을 암호화하는 돌연변이체 rev 유전자.
- HTLV의 rex 유전자의 표현형 발현을 트랜스우성형으로 억제하는 단백질 또는 그 단백질을 암호화하는 유전자, 또는 그의 기능성 절편 또는 유도체.
- HTLV-Ⅰ rex 유전자의 표현형 발현을 억제하는 제 4 항에 따르는 유전자 또는 단백질 ; 또는야생타입 Rex 단백질의 대략 22번 내지 101번, 바람직하게는 대략 82번 내지 대략 97번, 특히 대략 87번 내지 대략 94번 사이의 아미노산 위치에 돌연변이가 있는, HTLV-Ⅰ Rex 단백질인 제 4 항에 따르는 단백질 또는 HTLV-Ⅰ Rex 단백질을 암호화하는 제 4 항에 따르는 유전자 ; 또는야생타입 Rex 단백질의 대략 59번 내지 121번, 바람직하게는 대략 59, 60, 64, 65, 119, 120 또는 121번 아미노산 위치에 돌연변이가 있는, HTLV-Ⅰ Rex 단백질이 제 4 항에 따르는 단백질 또는 HTLV-Ⅰ Rex 단백질을 암호화하는 제 4 항에 따르는 유전자 ; 또는pcRexM2, pcRexM7, pcRexM8, pcexM17 및 pcRex1315 및 M6, M7 및 M13의 유전자 또는 단백질 또는 이들로부터 유도된 유전자 또는 단백질중에서 선택되는 제 4 항에 따르는 유전자 또는 단백질 ; 또는 그의 기능성 절편 또는 유도체.
- 제 1 항에 있어서,돌연변이가 미스센스 또는 결실 돌연변이인 돌연변이체 rev 유전자.
- 제 6 항에 있어서,돌연변이가 미스센스 돌연변이인 돌연변이체 rev 유전자.
- Rex 단백질의 작용인자 활성을 나타내는 야생타입 Rex 단백질의 펩타이드 영역 중에서의 하나 이상의 트랜스우성형 음성 돌연변이에 의해 야생타입 형태의 Rex 단백질로부터 변형되며 실질적으로 야생타입 형태의 Rex 단백질의 핵소체 정위(localization)활성을 갖는, HTLV-Ⅰ Rex 단백질 기능의 트랜스우성형 억제제를 암호화하는 DNA 단편.
- Rex 단백질의 작용인자 활성을 나타내는 야생타입 Rex 단백질의 펩타이드 영역중에서의 하나 이상의 트렌스우성형 음성 돌연변이에 의해 야생타입 형태의 Rex 단백질로부터 변형되며 실질적으로 야생타입 형태의 Rex 단백질의 핵소체 정위활성을 갖는, HTLV-Ⅰ Rex 단백질 기능의 트랜스우성형 억제제.
- HIV-1의 야생타임 Rev 단백질의 특이적 결합 기능을 실질적으로 갖는 제 1 영역 및 HIV-1의 야생타입 Rev 단백질의 아미노산 위치 대략 68번 내지 대략 90번을 포함하며 하나 이상의 돌연변이를 가짐으로써 변형되고 HIV-1의 야생타임 Rev 단백질의 활성화 기능은 갖지 않은 제 2 영역을 포함하며 HIV-1의 야생타임 rev 유전자의 표현형 발현을 트랜스우성형으로 억제하는 돌연변이체 HIV-1 Rev 단백질을 암호화하는 돌연변이체 rev 유전자.
- 제 1 항에 있어서,HIV-1의 야생타입 Rev 단백질의 아미노산 위치 78번과 79번에서 돌연변이를 가지는 단백질을 암호화하는 돌연변이체 rev 유전자.
- 적절한 발현 시스템으로부터 상응하는 야생타입 유전자를 단리시키고, 단리된 유전자를 클로닝 시스템에 도입시키고, 목적하는 돌연변이를 상기 유전자내에 유발시키고, 목적하는 돌연변이가 일어난 클론으로부터 생성된 돌연변이체 rev 유전자를 회수함을 포함하는, 제 1 항에 따른 돌연변이체 ev 유전자의 제조방법.
- 제 1 항에 따른 돌연변이체 rev 유전자를 적절한 발현 및 증폭 시스템에서 발현 및 증폭시키고, 그로부터 생성되는 생성물을 회수함을 포함하는, 제 1 항에 따른 돌연변이체 rev 유전자에 의해 암호화되는 단백질의 제조방법.
- 제 1 항에 따른 돌연변이체 rev 유전자 및 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물.
- 제 12 항에 있어서,돌연변이체 단백질 M10을 암호화하는 유전자를 제조하는 방법.
- 제 13 항에 있어서,돌연변이체 단백질 M10을 제조하는 방법.
- 제 3 항에 따른 돌연변이체 rev 유전자 및 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물.
- 제 1 항에 따른 돌연변이체 rev 유전자를 포함하는 벡터.
- 제 3 항에 따른 돌연변이체 rev 유전자를 포함하는 벡터.
- 적절한 발현 시스템으로부터 상응하는 야생타입 유전자를 단리시키고, 단리된 유전자를 클로닝 시스템에 도입시키고, 목적하는 돌연변이를 상기 유전자내에 유발시키고, 목적하는 돌연변이가 일어난 클론으로부터 생성된 돌연변이체 rev 유전자를 회수함을 포함하는 제 4 항 또는 제 5 항에 따른 돌연변이체 rex 유전자의 제조방법.
- 제 4 항 또는 제 5 항에 따른 유전자 및 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물.
- 제 4 항 또는 제 5 항에 따른 rex 유전자를 포함하는 벡터.
- 제 4 항 또는 제 5 항에 따른 rex 유전자를 포함하는 레트로바이러스성 벡터.
- 제 11 항에 있어서,돌연변이가 미스센스 돌연변이인 돌연변이체 rev 유전자.
- 제 11 항에 있어서,HIV-1의 야생타입 Rev 단백질의 아미노산 위치 78번에 Asp 및 79번에 Leu를 가지는 단백질을 암호화하는 돌연변이체 rev 유전자.
- 제 3 항에 있어서,돌연변이가 미스센스 또는 결실 돌연변이인 돌연변이체 rev 유전자.
- 제 3 항에 있어서,돌연변이체 단백질 M10, △9/14 및 △10/14를 암호화하는 유전자로 구성된 군에서 선택된 돌연변이체 rev 유전자.
- 돌연변이체 단백질 M1-0을 암호화하는 돌연변이체 rev 유전자.
- 제 28 항에 있어서,야생타입 Rev 단백질의 아미노산 위치 78번의 Asp 및 79번의 Leu를 암호화하도록 변형된 제 6 도에 도시된 바와 같은 야생타입 유전자인 돌연변이체 rev 유전자.
- 제 29 항에 있어서,야생타입 Rev 단백질의 아미노산 위치 78번의 Asp 및 79번의 Leu를 암호화하는 뉴클로에타이드 GATCTG를 포함하는 돌연변이체 rev 유전자.
- 제 18 항에 있어서,레트로바이러스성 벡터인 벡터.
- 제 18 항에 있어서,플라스미드 벡터인 벡터.
- 제 28 항에 따른 돌연변이체 rev 유전자를 포함하는 벡터.
- 제 29 항에 따른 돌연변이체 rev 유전자를 포함하는 벡터.
- 돌연변이체 단백질 M10을 암호화하는 돌연변이체 rev 유전자를 포함하는 레트로바이러스성 벡터.
- 제 28 항에 따른 돌연변이체 rev 유전자 및 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물.
- 제 6 항에 따른 돌연변이체 rev 유전자에 의해 암호화된 단백질.
- 제 7 항에 따른 돌연변이체 rev 유전자에 의해 암호화된 단백질.
- 제 11 항에 따른 돌연변이체 rev 유전자에 의해 암호화된 단백질.
- 제 24 항에 따른 돌연변이체 rev 유전자에 의해 암호화된 단백질.
- 제 25 항에 따른 돌연변이체 rev 유전자에 의해 암호화된 단백질.
- 제 3 항에 따른 돌연변이체 rev 유전자에 의해 암호화된 단백질.
- 제 26 항에 따른 돌연변이체 rev 유전자에 의해 암호화된 단백질.
- 제 27 항에 따른 돌연변이체 rev 유전자에 의해 암호화된 단백질.
- 제 28 항에 따른 돌연변이체 rev 유전자에 의해 암호화된 단백질.
- 제 29 항에 따른 돌연변이체 rev 유전자에 의해 암호화된 단백질.
- 제 30 항에 따른 돌연변이체 rev 유전자에 의해 암호화된 단백질.
- 제 10 항에 따른 돌연변이체 rev 유전자에 의해 암호화된 단백질.
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