KR100203254B1 - 피페라진 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명에 따른 다음 일반식(Ⅰ)의 피페라진 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염은 5-HT1A결합체, 특히 5-HT1A길항제이며, 예를들면 불안해소제로 사용될 수 있다.
상기식에서,
A 는 저급 알킬에 의해 임의로 치환되는C2-4알킬렌쇄이고,
Z는 산소 또는 황이며,
R은 수소 또는 저급 알킬이고,
R1은 모노 또는 비사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고,
R2는 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 라디칼이고,
R3은 수소 또는 저급 알킬, 사이클로 알킬, 아리, 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 아미노와 같은 특정 라디칼이다.

Description

피페라진 유도체
본 발명은 피페라진 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에
관한 것이다. 이 신규한 화합물은 5-HT 수용체(하기에 더욱 상세하게 설명될 것이다)에 결합함으로써 중추 신경계에 작용하므로 사람 및 다른 포유 동물을 치료하는 약제로 사용될 수 있다.
본 발명의 신규한 화합물은 다음 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으
로 허용되는 이의 산 부가염이다.
상기 식에서,
A는 하나 이상의 저급 알킬 그룹에 의해 임의 치환된 탄소수 2 내지
4의 알킬렌 쇄이고,
Z는 산소 또는 황이며,
R은 수소 또는 저급 알킬이고,
Rl은 모노 또는 비사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며,
R2는 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 라디칼이고,
R3은 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 사이클로알킬
(저급)알킬, 아릴, 아릴(저급) 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 일반식-NR4R5의 그룹[여기서, R4는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아릴(저급)알킬이고, R5는 수소, 저급 알킬, -CO(저급)알킬, 아릴, CO아릴, 아릴(저급) 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-(저급) 알킬이거나, 또는 R4및 R5는 이들이 모두 결합하고 있는 질소원자와 함께 추가의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 포화 헤테로사이클릭 환을 형성한다] 또는 일반식 OR6의 그룹[여기서, R6은 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬(저급)알킬, 아릴, 아릴(저급) 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(저급)알킬이다]이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 저급은 라디칼이 1 내지 6개의 탄소원자를 포함함을 의미한다. 바람직하게는 이러한 라디칼은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 저급 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3급-푸틸, 펜틸 및 이소펜틸이 있다.
사이클로알킬 그룹의 예로는 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 있다. 바람직한 예는 사이클로헥실이다. 사이클로알킬 그룹은 비사이클릭, 트리사이클릭 및 테트라사이클릭 그룹(예:아다만틸)을 포함한다. 바람직하게는 사이클로알킬 그룹은 3 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, 아릴은 하나이상의 치환체에 의해 임의치환될 수 있는 탄소수 6 내지 12의 방향족 라디칼(예: 페닐 또는 나프틸)을 의미한다. 바람직한 치환체로는 저급 알킬, 저급 알콕시(예: 메톡시, 에톡시,프로폭시 또는 부톡시), 할로겐, 할로(저급) 알킬(예: 트리플루오로메틸), 니트로, 니트릴, 아미도, (저급)알콕비카보닐, 아미노, (저급) 알킬아미노 또는 디(저급) 알킬아미노 치환체가 있다. 방향족 환상에 있는 2개의 치환체는 서로 결합하여 다른 환 시스템을 형성할 수 있다. 예를들면, Rl은 임의 치환된 테트라하이드로나프틸 라디칼 또는 다음 일반식의 비사이클릭 산소-함유 라디칼일 수 있다.
상기 식에서, 산소 원자를 포함하는 헤테로사이클릭 환은 총 5 내지 7환원을 포함하고, 포화 또는 불포화상태이고, 임의로 치환되며 상기한 산소 원자 이외에 하나이상의 헤테로 환원[예: -0-, NR7_(여기서, R7은 수소 또는 저급 알킬, -S- 또는 -S02-이다)]을 임의로 함유하고, R8은 수소이거나, 저급 알킬, 할로겐, 옥소, 하이드록시, (저급)알콕시, 하이드록시(저급)알킬, (저급)알콕시(저급 알킬), 저급 알카노일옥시(저급 알킬), (저급)알킬카보닐, (저급)알킬카보닐 (저급)알킬, 아미노, (저급)알킬아미노 또는 디(저급)알킬아미노중에서 선택된 하나 이상의 동일이거나 상이한 치환체를 나타낸다.
비사이클릭 산소-포함 라디칼의 바람직한 예로는 다음 일반식의 라디칼이 있다.
상기 식에서,
R8은 상기 정의한 바와 같고,
R9는 상기 주어진 R8의 정의와 같으며,
X는 -CO-, -S-, 또는 -NR7-(여기서, R7은 수소 또는 저급 알킬이다)이다.
Rl이 아릴 라디칼일 때, 이는 바람직하게는 오르토 위치에 치환체를포함하는 페닐 라디칼이다. Rl의 바람직한 예는 오르토-(저급)알콕시페닐(예:오르토-메톡시페닐)이다. Rl은 또한 2 또는 7 위치에서 예를들면, (저급)알콕시에 의해 임의 치환된 1-나프틸 라디칼일 수 있다.
아릴(저급) 알킬의 바람직한 예로는 페닐환이 상기 주어진 치환체에의해 치환될 수 있는 벤질 및 펜에틸이 있다.
용어 헤테로아릴은 하나 이상의 헤테로 원자(예: 산소, 질소 또는 황)을 포함하고 하나 이상의 치환체에 의해 임의 치환될 수도 있는 방향족 라디칼을 지칭한다. 적합한 치환체의 예는 아릴 라디칼과 연관되어 상기에 주어져 있다. 헤테로아릴 라디칼은 예를들면, 10개 이하의 환 원자를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 헤테로아릴 라디칼은 5 내지 7개의 환 원자를 포함하는 모노사이클릭 라디칼이다. 바람직하게는, 헤테로 환은 하나 이상의 추가의 헤테로 원자를 갖거나 갖지 않으면서 헤테로 질소 원자를 함유한다. Rl이 헤테로아릴 라디칼일 때, 이는 바람직하게는 임의 치환된 피리미딜(특히, 2-피리미딜), 이소퀴놀리닐(특히, 1-이소퀴놀리닐) 또는 1,2-벤즈이소티아졸릴 라디칼이다. R2가 비사이클릭 헤테로아릴 라디칼일 때, 이 라디칼의 2개의 환은 헤테로 환원자를 포함하거나 단지 하나의 환만이 헤테로 원자(들)을 포함할 수 있다. 후자의 경우에, 라디칼 R2는 헤테로 원자(들)을 포함하는 환을 통해 일반식(I)의 나머지 분자에 결합한다.
헤테로아릴 라디칼 R2의 예에는 1개의 헤테로 원자를 포함하는 모노사이클릭 라디칼(예: 임의 치환된 피리딜 특히, 2-피리딜), 2개의 헤테로 원자를 포함하는 모노사이클릭 라디칼(예: 티아졸릴; 특히, 2-티아졸릴) 및 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 비사이클릭 라디칼(예: 퀴놀리닐 또는 이소 퀴놀리닐; 특히 2-퀴놀리닐)을 포함한다.
R4및 R5가 이들이 모두 결합하고 있는 질소 원자와 함께 포화 헤테로사이클릭 환을 형성할 때, 이는 예를들면, 저급 알킬, 아릴 또는 아릴(저급)알킬에 의해 임의로 치환될 수 있는, 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 헥사하이드로아제피노, 모르플리노 또는 피페라지노일 수 있다.
바람직한 화합물은 각각 독립적으로 또는 조합하여 다음 치환체를 가진다:(a) A는 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4- 또는-CH(CH3).CH2-이고, (b) R은 수소이며, (c) Rl은 오르토-메톡시페닐, 오르토-이소프로필페닐, 4-플루오로-2-메톡시페닐, 2,3-디하이드로[1,4]벤조디옥산-5-일), 피리미드-2-일, 1-나프틸, 3-(1,2-벤조이소티아졸릴), 1-(7-메톡시나프틸) 또는 1-(5,6,7,8)-테트라하이드로 나프틸이고, (d) R2는 피리드-2-일, 퀴놀린-2-일 또는 티아졸-2-일이고, (C) R3은 저급 알킬(예: 메틸 또는 t-부틸), 사이클로알킬(예: 사이클로헥실), 사이클로알케닐(예: 사이클로헥센일), 페닐, 퍼페리디노, 아다만틸, 또는 -NH 사이클로알킬 (예: -NH 사이클로헥실)이고,
(f) Z는 산소이다.
본 발명의 화합물은 공지된 출발 물질 또는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 출발 물질로부터 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 한 방법에는 다음 일반식(ll)의 아민을다음 일반식(Ⅲ)의 산 또는 이의 아실화 유도체로 아실화시키는 것을 포함한다.
상기 식에서, 4, R, Rl, R2, Z 및 R3은 상기 정의된 바와 같다. Z는 바람직하게는 산소이다. 아실화 유도체의 예는 산 할라이드(예: 산 클로라이드), 아지드, 무수물, 이미다졸리드(예: 카보닐디이미다졸로부터 수득된 것), 활성화 에스테르 또는 디알킬카보디이미드(특히, 사이클로헥실카보디이미드)와 같은 카보디이미드로부터 수득된 오르토-아실 우레아를 포함한다.
R3이 -NR4R5인 화합물은 우레아 또는 티오우레아 유도체이며, 일반식(Ⅱ)의 아민을 적당한 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트(적합한 아실이소시아네이트 또는 아실이소티오시아네이트를 포함한다)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. R5가 -CO(저급)알킬 또는 -CO 아릴인 우레아는 또한 R5가 수소인 상응하는 우레아 또는 티오우레아를 아실화시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 출발 아민은 하기에 예시되는 방법에 의해 제조할 수 있다:
상기 반응 도식에서, R, Rl, R2및 A는 상기 정의된 바와 같고, Hal은 할로, 특히 클로로 또는 브로모이며, A'는 하나 이상의 저급 알킬 그룹에 의해 임의 치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬렌 쇄이다.
환원 반응은 예를들면 붕소 환원제(예:보란-디메틸 설파이드) 또는 금속 착물의 수소화물(예: 리튬 알루미늄 하이드라이드)로 수행될 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 아민중 일부는 신규하다. 본 발명에 의해 제공되는 특히 바람직한 신규 아민은 1-(2-메톡시페닐)-4-[2-(2-피리디닐아미노)에틸]-피페라진이다.
본 발명의 화합물을 제조하는 추가 방법에는 일반식(Ⅳ)의 아미드 또는 티오아미드를 그룹을 제공하는 알킬화제로 알킬화시킴을 포함한다.
알킬화제는 예를들면, 다음 일반식의 화합물이다.
상기 식에서, A, R 및 Rl은 상기 정의한 바와 같고, X는 할로겐, 또는 알킬-또는 아릴-설포닐옥시 그룹과 같은 이탈그룹이다. Z는 바람직하게는 산소이다.
본 발명의 화합물을 제조하는 추가 방법에는 다음 일반식의 화합물을 일반식(V)의 화합물로 알킬화시킴을 포함한다.
X-A NR2.CZ.R3(V)
상기 식에서, A, R, Rl, R2, R3,Z 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
Z는 바람직하게는 산소이다. 일반식(V)의 출발 화합물은 예를들면, 하기에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 추가 방법에는 다음 일반식(Vl)의 화합물을 헤테로아릴 그룹 R2를 제공하는 화합물로 혜테로아릴화시킴을 포함한다.
예를들면, 일반식(Vl)의 화합물은 비-친핵성 강염기(예: 리튬 디이소프로필아미드)의 존재하에 일반식 R2F의 불소 화합물과 반응시킬 수 있다.
Rl이 친핵성 치환반응에 대해서 활성화되는 그룹인 경우 본 발명의 화합물은 일반식 RIF의 적합한 불소 화합물을 다음 일반식의 퍼페라진 화합물과 반응시킴을 포함하는 추가의 방법에 의해 제조할 수 있다.
Z가 황인 본 발명의 화합물은 Z가 산소인 본 발명의 화합물을 황화시킴으로써 제조할 수 있다. Z가 산소인 화합물은 예를들면 오황화인 및 황화 칼륨의 혼합물과 같은 황화제와 반응시킬 수 있다.
상술된 방법은 본 발명의 화합물이 유리 염기 또는 산부가염의 형태로 수득되도록 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물이 산 부가염으로서 수득되는 경우, 유리 염기은 산 부가염의 용액을 염기성화시킴으로써 수득할 수 있다. 반대로, 상기 공정의 생성물이 유리 염기인 경우에는, 산 부가염, 특히 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염기 화합물로부터 산부가염을 제조하는 통상의 방법에 따라, 적합한 유기 용매중에 유리 염기를 용해하고 상기 용액을 산으로 처리함으로써 수득갈 수 있다.
산 부가염의 예는 황산, 염산, 브롬산, 인산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 아세트산, 포름산, 메탄살폰산, p-톨루엔설폰산, 옥살산 및 석신산과 같은 무기 및 유기산으로부터 형성되는 화합물이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있으므로, 이들 화합물은 상이한 입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 화합물은 라세미체 또는 광학 활성형일 수 있다. 광학 활성형은 라세미체의 분해또는 비대칭 합성에 의하여 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약리학적 활성을 지닌다. 특히, 이들은 5-HT수용체에 결합함으로써 중추 신경계에 작용한다. 약리학적 시험에서, 화합물이 특히 5-HTiA형태의 수용체에 결합한다는 사실이 밝혀졌다. 일반적으로, 이들 화합물은 α1및 D2수용체와 같은 다른 수용체에 결합하는 것보다 5-HT1A형태의 수용체에 훨씬 더 선택적으로 결합한다. 많은 화합물이 약리학적 시험에서 5-HTIA길항제로서의 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 포유동물 특히 사람에 있어 불안증과 같은 중추 신경계(CNS)의 장애를 치료하는데 사용할 수 있다. 이들은 또한 우울중 치료제, 저혈압 치료제 및 취침/기상 주기, 섭식행위 및/또는 성기능의 조절제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 문헌[참조: B.S. Alexander and M.D. Wood., J. Pharm. Pharmacol, 1988, 40, 888-891]의 방법에 따라 래트의 해마막 균질물에서의 5-HTIA 수용체 결합 활성에 대해 시험한다.
본 발명의 대표적인 화합물인 실시예 3,4 및 17의 화합물은 이들 시험과정에서 각각 2.2, 5.8 및 3nM의 IC50값을 가진다.
이들 화합물을 문헌(참조: the procedure of Fozard et at, Br J.Pharmac, 1985, 86 601 P)에 기재된, 시험관내에서 기니아 피그(guinea-pig)의 회장내에서의 5-카복스아미도트립타민의 길항작용을 포함하는 시험에서 5-HTIA수용체 길항작용 활성에 대해 시험한다. 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 결과가 하기에 주어진다. 실시예 3의 화합물의 pA2는 8.7이고, 실시예 4의 화밥물의 pA2는 7.8이며, 실시예 17의 화합물의 pA2는 9.8이다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 당해 분야에서 공지된 적합한 담체는 모두 약제학적 조성물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 그러한 조성물에서, 담체는 일반적으로 고체나 액체 또는 고체나 액체의 혼합물이다.
고체형 조성물은 산제, 입제, 정제, 캅셀제(예: 경질 및 연질 젤라틴 캅셀제), 밑 및 페서리제를 포함한다. 고체 담체는, 예를들면, 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충진제, 활탁제, 압축 보조제, 결합제 또는 정제-붕해제로서 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 이는 또한 봉입 물질일 수 있다. 산제에 있어 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된고체이다. 정제에 있어, 활성 성분은 필요한 압착 특성을 가진 담체와 적합한 비율로 혼합하여 바람직한 형태 및 크기로 압축시킨다. 산제 및 정제는 바람직하게는 99%이하, 예를들면, 0.03내지 99%, 바람직하게는 1 내지 80%의 활성 성분을 함유한다. 적합한 고체 담체에는 예를들면, 인산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 슈가, 락토즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다.
용어 조성물은 활성 성분(다른 담체를 가질수도, 갖지 않을수도 있다)이 담체에 의해 둘러싸여 있는 캅셀을 수득하기 위한 활성성분과 담체로서의 봉입 물질의 형성물을 포함한다. 유사하게는 샤세제(cachet)도 포함된다.
액체형 조성물은, 예를들면, 액제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘리시르제및 가압 조성물을 포함한다. 활성 성분은, 예를들면, 물, 유기 용매, 이들의 흔합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방중에서 용해되거나 현탁될 수 있다. 액체 담체는 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 향미제, 현탁제, 증점화제, 색소, 점도조절제, 안정화제 또는 삼투압 조절제와 같은 기타 적합한 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여용 액체 담체의 적합한 예에는 물(특히, 상술한 바와 같은 첨가제, 예를들면, 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 용액과 같은 첨가제를 함유한다), 알콜(예: 글리세롤 및 글리콜) 및 이의 유도체, 및 오일(예: 분별증류된 코코낫 오일 및 땅콩 오일)을 포함한다. 비경구 투여시 담체는 또한 에틸올 리에이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 오일성 에스테르일 수 있다.
멸균 액체 담체는 비경구투여시 멸균액체 조성물로 사용될 수 있다.
멸균 액제 또는 현탁제인 액체 약제학적 조성물은, 예를들면, 근육내,복강내 또는 피하주사로써 이용될 수 있다. 멸균 액제는 또한 정맥내 투여할수도 있다. 화합물이 경구 활성일 때, 액체 또는 고체 조성물 형태로 경구투여할 수 있다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 단위 투여 형태(예: 정제 또는 캅셀제)이다. 그러한 형태에서, 조성물은 적합한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 나뉘며, 단위 투여 형태는 예를들면 포장 분말, 작은병, 앰플, 예비충진된 주사기 또는 액체를 함유하는 사셰(sachet)와 같은 포장된 조성물일 수 있다. 단위 투여 형태는 예를들면 캅셀제 또는 정체 자체일 수 있거나, 또는 포장 형태로서의 적당한 수의 이러한 조성물일 수 있다. 조성물의 단위 투여량에서 활성 성분의 양은 특별한 요구나 활성 성분의 활성에 따라서, 변하거나 0.5mg 내지 750mg 미만 또는 이상일 수 있다.
다음 실시예로 본 발명을 설명한다. 실시예 1, 2, 7, 9, 10, 12 내지16, 18, 19, 21 내지 29, 32 및 34 내지 45는 중간체의 제조를 설명한다.
[실시예 1]
무수 DMF(40m1)중의 2-클로로-N-(2-피리디닐)아세트아미드(9.9g, 58mmol) 교반 용액을 0℃에서 무수 DMF(40m1)중의 1-(2-메톡시페닐)피페라진(11.Ig, 58mmo1)으로 처리하고, 탄산칼륨(9.2g, 67mmol)으로 처리한 다음, 30 분후 실온으로 가온하고, 18 시간후 물(400m1)로 처리한다. 유액을 에테르로 추출(3×200m1)하고 추출물을 물(500m1)로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시키고 진공중 증발시켜 황색 오일을 수득한다. 크로마토그래피(실리카; 에틸아세테이트)로 정제하여 생성물(17.3g)을 오일로서 수득하고 이를 정치시켜 결정화한다. 융점 86 내지 89℃
[실시예 2]
[1-(2-메톡시페닐)-4-(2-(2-피리디닐아미노)에틸)피페라진] THF(150m1)중의 실시예 1의 생성물(13.87g, 42.5mmol) 용액을 Ar하 환류하에 가열하고, 브란-디메틸설파이드(8ml, 84.3mmol)를 적가하여 처리한 다음,시간후 메탄올(50ml)을 적가하여 처리하고N-HCL(200ml)로 처리한다. 1 시간후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트로 세척(2×20m1) 한 다음, 2N-NaOH으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트(2×200m1)로 추출한다. 추출물을 건조(Na2S04)시키고 진공중에 증발시켜 생성물을 오일(11.8g)로서 수득한다. 생성물을 크로마토그래피[실리카, 에틸 아세테이트-에탄올(20:1)]로 정제하고 에테르성-염화수소를 사용하여 염 형태로 전환시킨다. 아세토니트릴로부터 결정화하여 생성물의 트리하이드로클로라이드염을 백색 결정으로서 수득한다. 융점 212 내지 214℃
C18H24N4Oㆍ3HCLㆍH2O에 대한 원소분석
실측치 : C, 50.8: H, 6.7: N, 13.2%
계산치 : C, 50.7: H, 6.5: N, 13.1%
[실시예 3]
[N-(2-(4-(2-메톡시페닐)피페라지닐)))에틸-N-(2-피리디닐)사이클로헥사카복스아미드]
DMF(25m1)에서 광오일(2.99g, 약 26.Immol)중의 수소화칼륨의 교반된 현탁액 35중량%를 Ar하 DMF(15m1)중의 실시예 2 의 유리 염기(2.14g, 6.9mmol)로 적가하여 처리한다. 20분후, 반응 혼합물을 사이클로헥산카보닐 클로라이드(1.4ml, 10.5mmol)로 적가하여 처리하고 1 시간후, 물(200m1)로 조심스럽게 처리한 다음 2N-HCI (약 70m1)로 산성화하고, 헥산으로 세척(2×200m1)한 다음, 2N-NaOH으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트(2×200m1)로 추출한다. 추출물을 염수(100ml)로 세척하고, 건조(Na2S04)시킨 다음, 진공중에 증발시켜 적색 오일을 수득하고 크로마토그래피(실리카; 에틸 아세테이트)로 정제한다. 메탄올(4Oml)중의 오일 용액을 에테르성 염화수소로 산성화하고 진공중에 증발시켜 생성물(1.04g)의 트리하이드로클로라이드 염을 수득한다.
융점 165 내지 172℃(분해)
C25H34N402·3HCl·H2O에 대한 원소분석
실측치 : C, 54.2: H, 7.3: N, 10.0%
계산치 : C, 54.6: H, 7.15: N, 10.2%
[실시예 4]
[N-사이클로헥실-N'-(2-(1-(4(2-메톡시페닐)피페라지닐)에틸)-N-(2-피리디닐)우레아]
무수 DMF(20m1)중 광오일(2.91g, 약 21.8mmol)중의 수소화칼륨의 교반 현탁액 35중량%를 Ar하 무수 DMF(15m1)중의 실시예 2의 유리 염기(2.92g, 9.4mmol)로 적가 처리한다. 1 시간후, 반응 혼합물을 사이클로헥실 이소시아네이트(1.3ml, 10.2mmol)로 처리하고 18 시간후, 물(200m1)로 처리한 다음, 2N-HCI(약 50m1)로 산성화하고, 헥산(2×200m1)으로 세척한 다음, 2N-NaOH으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트(2×200m1)로 추출한다. 추출물을 염수(200m1)로 세척하고, 건조(Na2S04)시킨 다음, 진공중에 증발시켜 갈색 오일을 수득하고 크로마토그래피(실리카; 에틸 아세테이드알루미나; 에테르)로 정제한다. 무색 오일을 에탄올(10m1)에 용해시키고, 용액을 에테르성염화수소로 산성화한 다음 진공중에 증발시켜 생성물의 트리하이드로클로라이드 염을 에틸 아세테이트몰(0.456g)을 함유하는 수화된 유리로서 수득한다.
C25H35N5O2ㆍ3HCLㆍH2OㆍC4H8O2에 대한 원소분석
실측치 : C, 53.2: H, 7.5: N, 11.8%
계산치 : C, 53.2: H, 7.2: N, 11.9%
[실시예 5]
[N-(2-(1-(4-(2-메톡시페닐)피페라지닐)0에틸)-N-(2-피리디닐)벤즈아미드]
벤조일 클로라이드(1.69g, 12mmo1)를 디클로로메탄(20m1)중의 실시예1의 유리염기(1.94g, 6mmol)와 디-이소프로필에틸아민(2.2ml, 14mmo1)의 교반 용액에 조심스럽게 가한다. 혼합물을 Ar 하 24 시간 동안 교반하고, 진공중에 증발시킨 다음, 갈색 오일을 물(50m1)에 용해시킨다. 용액을 2N-HCI로 산성화하고, 디클로로메탄(3×50m1)으로 세척한 다음 2N-NaOH로 염기성화하고, 디클로로메탄(3×75ml)으로 추출한다. 추출물을 건조(MgS04)시키고, 진공중에 증발시킨 다음 잔사는 크로마토그래피[알루미나; 톨루엔-에틸 아세테이트(7:3)]로 정제한다. 오일을 에틸 아세테이트(10m1)에 용해시키고 생성물의 디하이드로클로라이드염을 에테르성 염화수소를 사용하여 무색 결정(1.3g)으로 침전시킨다. 융점 105 내지 112℃
C25H28N402·2HCl에 대한 원소분석
실측치 : C, 61.6: H, 6.1: N, 11.3%
계산치 : C, 61.4: H, 6.2: N, 11.5%
[실시예 6]
N-(2-(1-(4-(2-메톡시페닐)피페라지닐))에틸)-N-(2-피리디닐)틀리메틸아세트아미드 본 화합물을 벤조일 클로라이드를 트리메틸다세틸클로라이드(1.57g, 13mmo1)로 대체하여 실시예 5에 사용된 방법과 유사한 방법으로 합성하여 생성물(1.2g)의 트리하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다. 융점 138 내지 140℃.
C23H32N402·3HClH2O에 대한 원소분석
실측치 : C, 53.5: H, 7.3: N, 10.8%
계산치 : C, 53.7: H, 7.1: N, 10.9%
[실시예 7]
[N-(2-티아졸일)사이크로헥산카복스아미드]
사이클로헥산카보닐 클로라이드(4.38g, 30mmo1)를 0℃에서 디클로로 메탄(50m1)중의 2-아미노티아졸(3.00g, 30mmo1)과 디-이소프로필에틸아민(3.87g, 30mmo1)의 용액에 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 18 시간 동안 교반한 다음, IN-HCI(2×50m1) 및 IN-NaOH(2×50m1)로 세척하고, 건조(MgS04)시킨 다음, 진공중에 증발시켜 생성물(4.59g)을 백색 결정으로서 수득한다.
[실시예 8]
[N-(2-(1-(4-(2-메톡시페닐)피페라지닐))에틸)-N-(2-티아졸일)사이클로헥산카복스아미드]
DMF중의 실시예 7의 생성물(2.lOg, 10mmo1) 용액을 Ar 하 DMF(20m1)중에서 광오일(1.6g, 약 14mmo1)중의 수소화칼륨의 교반된 현탁액 35중량%에 적가한다. 1 시간후, 1-(2-클로로에틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진 (2.53g, 10mmo1)을 나누어 가하고 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반한다.
포화된 수성 Na2C03(20m1)를 조심스럽게 가하고 혼합물을 진공중에 농축시킨다. 잔사를 에테르(100m1)에 용해시키고 1N-HCI(3×50m1)로 추출한다. 수성상을 IN-NaOH로 염기성화하고 에테르(3×50m1)로 추출한다. 에테르성 추출물을 건조(MgS04)시키고, 진공중에 증발시킨 다음, 잔사를 크로마토그래피(실리카; 에틸 아세테이트)로 정제한다. 오일을 에틸 아세테이트(10m1)에 용해시키고 에테르성 염화수소를 사용하여 생성물의 디하이드로클로라이드 염을 백색 고체(1.Ig)로서 침전시킨다. 융점 205℃(상 변화는 80℃에서 관찰되고 샘플은 205℃에서 분해된다).
C23H32N402S 2HCl·H2O에 대한 원소분석
실측치 : C, 53.4: H, 6.8: N, 10.7%
계산치 : C, 53.6: H, 7.0: N, 10.9%
[실시예 9]
[2-(1-(4-(4-플루오르-2-메톡시페닐)피페라지닐0)-N-(2-피리디닐)아세트아미드]
무수 DMF(10m1)중의 2-클로로-N-2(피리디닐)아세트아미드(0.94g, 5.5mol)의 교반된 용액을 1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진(1.16g, 5.5mol)과 디-이소프로필에틸아민(1.1ml, 6.3mmol)으로 처리하고, 19시간후 물(50m1)로 처리한다. 유액을 에테르(2×50m1)로 추출하고 추출물을 물(100m1)로 세척한 다음, 건조(MgS04)시키고 진공중에 증발시켜 황색 오일을 수득한다. 크로마토그래퍼(실리카; 에테르)로 정제하여 생성물(1.61g)을 무색 결정으로서 수득한다. 융점 110 내지 120℃ (샘플은 32℃에서 연화한다).
[실시예 10]
[1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-(2-(2-피리디닐아미노)에틸)피페라진]
THF(20m1)중의 실시예 9의 생성물(1.51g, 4.4mmol)용액을 Ar 하 환류하에 가열하고 THF(4.4ml, 8.8mmol)중의 2M 용액인 보란-메틸 설파이드착물을 적가 처리한다. 4시간후, 반응 혼합물은 메탄올(10m1)을 적하여 처리 하고 2N-HCI(10m1)로 처리한다. 1시간후, 반응 흔합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100m1)로 처리한 다음, 2N-NaOH로 염기성화하고, 에틸 아세테이트(2×100m1)로 추출한다. 추출물을 염소(50m1)로 세척하고, 건조(MgS04)시킨 다음, 진공중 증발시켜 생성물을 황색 오일(1.29g)로서 수득하여 이를 추가 정제없이 다음 실시예에서 사용한다.
[실시예 11]
[N-(2-(1-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라지닐)-N-(2-피리디닐)사이클로헥산카복스아미드]
Ar 하에 디클로로메탄(20m1)중의 실시예 10의 생성물 (1.2g, 3.8mmol)의 교반된 용액을 디-이소프로필에틸아민(1.4ml, 8.4mmol)과 사이클로헥산카보닐 클로라이드(1ml, 7.5mmol)로 처리하고, 24시간후 물(20m1), 포화된 수성 NaHC03(20m1) 및 물(20m1)로 세척한 다음, 건조(MgS04)시키고 진공중에 증발시켜 황색 오일을 수득한 다음 이를 크로마토그래피(실리카; 에틸아세테이트)로 정제한다. 메탄올(5ml)중의 오일 용액을 에테르성 염화수소로 산성화하고 진공중 증발시켜 생성물(10.5g, 30%)의 트리하이드로클로라이드염을 수득한다. 융점 160 내지 172℃.
C25H33FN402·3HCl에 대한 원소분석
실측치 : C, 54.7: H, 6.4: N, 10.1%
계산치 : C, 54.6: H, 6.6: N, 10.2%
[실시예 12]
[5-니트로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신]
1,2-디브로모에탄(12.Og, 0.064mo1), 탄산칼륨(17.6g, 0.127mo1) 및 테트라-n-부틸 암모늄 브로마이드(1.37g, 0.OO43mol)를 톨루엔(210m1)중의 3-니트로카테콜(6.59g, 0.043mo1)의 교반된 용액에 가한다. 용액을 환류에서 23시간 동안 물을 공비 제거하면서 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 2N 수산화나트륨 용액(150m1)으로 세척하고, 건조(Na2S04)시킨 다음, 진공중에 증발시켜 오렌지색 오일을 수득한다. 칼럼 크로마토그래피(실리카; 에테르)로 정제하여 생성물(2.55g)을 수득한다. 융점 55 내지 59℃.
[실시예 13]
[2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-아민]
암모늄 포르메이트(3.4Og, 0.054mo1) 및 10% 목탄상 팔라듐(1.44g)을 메탄올(15m1)중의 실시예 12의 생성물(2.45g, 0.0135mo1)의 교반된 용액에 가한다. 상당한 발포가 중지된 후, 혼합물을 여과하고, 진공중에 증발시킨 다음 아세토니트릴로 연마한다. 잔사를 크로마토그래피(실리카; 에테르)로 정제하여 생성물(1.51g)을 수득한다.
[실시예 14]
[1-(2,3-디하이드로 -1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진]
클로로벤젠(20m1)중의 실시예 13의 생성물(1.50g, 0.010mo1)과 비스(2-클로로에틸)아민 클로라이드(1.77g, 0.01mo1)의 용액을 환류하 24시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음 진공중에서 증발시킨다. 백색 고체를 수성 수산화나트륨(100m1)에 용해시키고 에틸 아세테이트(3×50m1)로 추출한다. 추출물을 건조(MgS04)시키고 진공중에 증발시켜 생성물(2.00g)을 수득한다.
[실시예 15]
[2-(1-(4-(2,3-디하이드로 -1,4-벤조디옥신-5-일)피페라지닐))-N-(피리딘-2-일)아세트아미드]
무수 DMF(40m1)중의 2-클로로-N-(2-피리디닐)아세트아미드(9.9g, 58mmo1)의 교반 용액을 O℃에서 무수 DMF(40m1)중의 실시예 14의 생성물(58mmo1)로 처리하고, 탄산칼륨(9.2g, 67mmo1)으로 처리한 다음, 30분 후 실온으로 가온하고, 18시간후 물(4OOml)로 처리한다. 유액을 에테르(3×200m1)로 추출하고 추출물을 물(500ml)로 세척한 다음, 건조(Na2S04)시키고 진공중에 증발시켜 황색 오일을 수득한다. 크로마토그래피(실리카; 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 오일로서 수득한다.
[실시예 16]
[1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)-4- (2-(2-피리디닐아미노)에틸)피페라진]
THF(150m1)중의 실시예 15의 생성물(42.5mmol)의 용액을 Ar 하 환류하에 가열하고, 보란-디메틸 설파이드(8ml, 84.3mol)를 적가하여 처리 한 다음 ,2×시간후 메탄올(50ml)을 적가하여 처리하고N-HCL(200ml)로 처리 한다. 1시간후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(2×200mo1)로 세척한 다음, 2N-NaOH로 염기성화하고 에틸 아세테이트(2×200m1)로 추출한다. 추출물을 건조(Na2S04)시키고 진공중에 증발시킨다.
크로마토그래피[(실리카; 에틸 아세테이트-에탄올(20:1)]로 정제하여 생성물을 오일로서 수득한다.
[실시예 17]
[N-(2-(1-(4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라지닐))에틸)-N-(2-피리디닐)사이클로헥산카복스아미드]
DMF(25m1)에서 광오일(2.99g, 약 26.1mmol)중의 수소화칼륨의 교반 현탁액 35중량%를 Ar 하 DMF(15m1)중의 실시예 16의 생성물(6.9mmol)을 적가하여 처리한다. 20분후, 반응 혼합물을 사이클로헥산카보닐 클로라이드(1.4ml, 10.5mmol)를 적가하여 처리하고, 1시간후 물(200m1)로 조심스럽게 처리한 다음, 2N-HCI(약 70m1)로 산성화하고, 헥산(2×200m1)으로 세척한 다음, 2N-NaOH로 염기성화고, 에틸 아세테이트(2×200m1)로 추출한다. 추출물을 염수(100m1)로 세척하고, 건조(Na2S04)시킨 다음, 진공중에 증발시켜 적색 오일을 수득하고 이를 크로마토그래피(실리카; 에털 아세테이트)로 정제한다.
메탄올(40m1)중의 오일 용액을 에테르성 염화수소로 산성화하고 진공중에 증발시켜 생성물의 하이드로클로라이드 염(1.04g)을 수득한다. 융점 125 내지131℃ .
C26H34N402·HCI·H2O에 대한 원소분석
실측치 : C, 62.6; H, 7.3; N, 11.0%
계산치 : C, 62.4; H, 7.35; N, 11.2%
[실시예 19]
[2-(1-(4-(3-(1,2-벤즈이소티아졸일))피페라지닐))-N-(2-피리디닐)아세트아미드]
DMF(10m1)중의 3-피페라지노-1,2-벤즈이소티아졸(2.06g, 6.4mmol)용액을 N, N-디이소프로필에틸아민(2ml, 12.3mmol)으로 처리하고, DMF(10m1)중 N-(2-피리디닐)클로로아세트아미드(1.84g, 9.6mmol)로 처리한 다음, 63시간 동안 교반하고, 물(150m1)로 처리한 다음, 에틸 아세테이트(3×50m1)로 추출한다. 추출물을 진공중에서 증발시키고 잔사를 크로마토그래피(실리카; 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 발포체(2.63g)로서 수득한다.
[실시예 19]
[2-[1-[4-[3-(1,2-벤즈이소티아졸일)]]피페라지닐]-N-(2-피리딜)에틸아민]
보란-메틸 설파이드 착물(10M; 4.Oml, 40mmo1)을 Ar 하에THF(26m1)중의 실시예 18의 생성물(2.63g, 7.44mmo1)의 교반 용액에 적가한다. 18시간후, 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄올(10m1), 물(10m1) 및 진한 수성 HCI(10m1)로 처리한 다음, 환류로 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음 진공중에서 증발시킨다. 황색 고체 잔사를 물(50m1) 및 12.5N NaOH(16m1)로 처리한다. 혼합물을 CH2Cl2(2×50m1)로 추출하고 추출물을 건조(Na2S04)시킨 다음, 진공중에 증발시키고 고무를 크로마토그래피(A1203; 에틸 아세테이트)하여 생성물을 등명한 핑크색 오일(0.986g)로서 수득한다.
[실시예 20]
[N-[2-[1-[4-[3-(1,2-벤즈이소티아졸일)]]피페라지닐]-에틸]-N-(2-피리딜)사이클로헥산카복스아미드]
CH2C12(25m1)중의 사이클로헥산카보닐 클로라이드(0.40m1, 3.0mmol)용액을 0℃에서 Ar 하에 C5H5N(10m1)중의 실시예 19의 생성물(0.99g, 2.90mmo1)과 C5H5N (0.32m1, 4.0mmol)의 교반된 용액에 적가한다. 오렌지색 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 물(25m1) 및 포화된 수성 NaHCO(10m1)로 세척한 다음, 건조(Na2S04)시키고 진공중에 증발시켜 오렌지색 오일을 수득한 다음 이를 크로마토그래피(Si02; 에틸 아세테이트)하여 생성물(0.84g)을 수득한다. 하이드로클로라이드 염을 표준 방법으로 제조하고 아세토니트릴로 연마하여 결정화함으로써 무색 결정(0.84g)을 수득한다. 융점 174 내지 176℃.
C25H31N50S·2HCl·0.25H20에 대한 원소분석
실측치 : C, 56.92; H, 6.64; N, 13.24%
계산치 : C, 56.97; H, 6.41; N, 13.29%
[실시예 21]
[1-[4-벤질-(1-피페라지닐)]이소퀴놀린]
DMF(5ml)중의 1-클로로이소퀴놀린(1.64g, 10mmo1) 용액을 실온에서 Ar 하에 무수 DMF(5ml)중의 1-벤진피페라진(1.85g, 10.5mmol)과 N, N-디이소프로필에틸아민(2ml, 1.5g, 11.5mmol)의 교반된 용액에 가한다. 용액을 실온에서 17시간 동안 교반한다. 황색 용액을 110℃에서 7시간 동안 가열하고, 물(100m1)로 처리한 다음 에테르(2×50m1)로 추출한다. 추출물을 건조(Na2S04)시키고 진공중에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2; 에틸 아세테이트)하여 생성물(1.233g)을 수득한다.
[실시예 22]
[1-[1-피페라지닐]이소퀴놀린]
암모늄포르메이트(1.Olg,16.Ommol)와10%Pd/C(42.5mg,0.4mmol,10mo1%)를 메탄올(4ml)중의 실시예 21의 생성물의 교반된 용액(1.23g, 4.06mmo1)에 차례로 가한다. 혼합물글 실온에서 6시간 동안 교반하고 75℃에서 16시간 동안 가열한다. 메탄올(40m1)을 가하고 혼합물을 규조토를 통해 여과한 다음, 진공중에 농축시켜 생성물을 담황색 오일로서 수득한다.
[실시예 23]
[1-[1-(5,6,7,8-테트라하이드로)나프틸]피페라진]
비스(2-클로로)에틸아민 하이드로클로라이드(8.70g, 48.7mmol)를 클로로벤젠(90m1)중의 5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프탈아민(4.78g, 3.5mmol)의 교반된 용액에 가한다. 혼합물틀 140℃에서 38시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시킨다. 침전물을 수집하고 최소 용적의 클로로벤젠으로 세척한다. 에탄올로부터 재결정화하여 생성물의 하이드로클로라이드 염을 백색 결정(2.4g)으로서 수득한다. 응점 324℃(분해).
CI4H20N2·HCl에 대한 원소분석
실측치 : C, 66.8: H, 8.5: N, 11.1%
계산치 : C, 66.5: H, 8.4: N, 11.1%
[실시예 24]
[(S)-(1-2-(2-피리딜아미노)프로필))-4-(2-메톡시페닐)피페라진]
(S)-1-(2-아미노프로필))-4-(2-메톡시페닐)피페라진(25g, 100mmo1)을 130℃의 용기에서 10일동안 2-플루오로피리딘(2.6ml, 30mmo1)과 함께 교반한다. 생성된 암색 잔사를 물 150m1에 용해시키고 수산화나트륨 용액으로 염기성화한다. 혼합물은 셋으로 나눈 클로로포름과 함께 진탕하고 클로로포름 용액을 물로 세척한 다음 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 잔류하는 흑색오일(20g)을 에틸 아세테이트로 용출시키고 크로마토그래피(실리카)함으로써 생성물(1.84g)을 오일로서 수득한다.
[실시예 25]
[(R)-(1-(2-(2-피리딜아미노)프로필))-4-(2-메톡시페닐)피페라진]
(R)-(1-(2-(2-피리딜아미노)프로필))-4-(2-메톡시페닐)피페라진을 실시예 24에 기술된 방법으로 (R)-(1-(2-아미노프로필))-4-(2-메톡시페닐)피페라진(30.8g, 123mmo1)과 2-플루오로피리딘(3.Oml, 27.4mmol)으로부터 제조하여 오일(5g)을 수득한다.
[실시예 26]
[3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로피오니트릴]
에탄올(50m1)중의 아크릴로니트릴(1.06g, 20mmo1)용액을 에탄올(100m1)중의 2-메톡시페닐피페라진(3.84g, 20mmo1)의 교반 용액에 가한다. 18시간후, 용매를 진공중에 증발시켜 생성물(4.5g)을 백색 고체로서 수득한다.
[실시예 27]
[4-(2-메톡시페닐)-1-(3-아미노프로필)피페라진]
진한 에탄올성 암모니아 용액(150m1)중의 실시예 26 의 생성물(4.4g,18mmo1)용액을 50 p.s.i.(약 3.4×105Pa), 알루미나 분말상 5% 로듐에서 50시간 동안 수소화하여 생성물(3.9g)을 갈색 오일로서 수득한다.
[실시예 28]
[4-(2-메톡시페닐)-1-(3-(피리딘-2-일)아미노프로필)피페라진]
실시예 27의 생성물(3.9g, 16mmo1)과 2-클로로피리딘(1.82g, 16mmo1)을 160℃, 밀봉용기에서 6시간 동안 가열한다. 냉각후, 잔사를 CH2C12(50m1)에 용해시키고, 수성 NaOH(3×50m1)로 세척한 다음, 건조(MgS04)시키고 진 공중에 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피[알루미나; 에틸 아세테이트-톨루엔(1:4)]로 정제하여 생성물(0.7g)을 갈색 오일로서 수득한다.
[실시예 29]
[1-(2-퀴놀리닐아미노에틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진]
1-(2-퀴놀리닐아미노에틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진(9.4g, 40mmo1)과 2-클로로퀴놀린(6.5g, 40mmo1)을 밀봉 용기내 160℃에서 3시간 동안 가열한 다음 120℃에서 18시간 동안 가열한다. 생성된 갈색 타르를 희 염산(300m1)에 용해시키고, 디클로로메탄(3×100m1)으로 세척한 다음, 수산화나트륨으로 염기성화하고, 디클로로메탄(3×100m1)으로 추출한 다음, 건조(MgS04)시키고 진공중에 증발시켜 갈색 오일을 수득한다. 오일을 크로마토그래피[알루미나; 에틸아세테이트-톨루엔(1:4)]로 정제하여 생성물(1.8g)을 선명한 오일로서 수득한다.
[실시예 30]
[N-(2-(1-(4-(2-메톡시페닐)피페라지닐)에틸-N-(1-피페리니딜카보닐)-2-아미노피리딘]
톨루엔(50ml)중 실시예 2 의 생성물의 교반 용액(1g, 3.2mmol)을 디이소프로필에틸아민(0.84m1, 4.8mmol)으로 처리하고, 아르곤 대기하에 수-욕 냉각시키면서 톨루엔중의 포스겐 약12×중량% 용액(7.5ml, 약 8.6mmol)으로 적가 처리하며, 1시간후 피페리딘(1.5ml, 15mmo1)으로 처리하고, 물(100m1)로 18 시간 처리하며 에틸 아세테이트(2×100m1)로 추출한다. 추출물을 물(100ml)로 세척하고, MgS04로 건조시키며 진공 증발시킨다. 오일을 크로마토그래피[실리카, 에틸 아세테이트- 에탄올(20:1)]로 정제하고, 에탄올(10m1)중에 용해시키며, 에테므성 염화수소로 산성화시킨다. 진공 증발시키면 분홍색의 유리(0.43g)로서의 생성물이 수득된다.
융점 : 70℃ 이상에서 연화.
C24H33N502· 3HCl·H2O·EtOH 에 대한 원소분석;
실측치 : C 50.2: H 7.4; N 10.7%
계산치 : C 50.1, H 7.8; N 10.8%
[실시예 31]
[N-(2-(4-(2-메톡시페닐) 피페라진-1-일)에틸)-N-(피리딘-2-일)-N'-사이클로헥실티오우레아]
DMSO(50m1)중에 용해된 실시예 2의 생성물의 현탁액(3.12g, 10mmo1)을 Ar 하에 광오일중의 KH 의 35중량% 분산액(Ig, 8.7mmol)에 가한다. 1 시간 후, 사이클로헥실이소티오시아네이트 (1.41g, 10mmo1)를 가하고, 상기 흔합물을 80℃ 에서 16 시간 교반시키며, 실온으로 냉각시키고, 2N-HCl(500m1)에 붓는다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(31×200m1)로 세척하고, NaOH 로 염기성화한 다음, 에틸 아세테이트(3×l00mml)로 추출한다.
추출물을 MgS04로 건조시키고 진공 증발시켜 오일을 수득하고 이를 크로마토그래피[알루미나; 에틸 아세테이트-헥산(1:4)] 및 레이디얼 크로마토그래피(radial chromatography)[실리카: 클로로포름-에탄올(100:1)]에 의해 정제하여 생성물(0.1g)을 오일로서 수득한다.
C25H35N50S에 대한 원소분석
실측치 : C 66.3; H 7.8; N 15.4%
계산치 : C 66.2; H 7.8; N 15.4%
[실시예 32]
[2-(1-(4-(2-하이드록시페닐)피페라지닐))-N-(2-피리디닐)에틸아민]
DMF(40m1)중에 용해된 실시예 2 의 생성물(5.25g, 16.8mmol)을 아르곤하에 칼륨 3 급-부톡사이드(4.53g, 40mmo1)로 처리하고, 프로판티올(3.14g, 41.3mmol)로 처리하며 100℃ 에서 18 시간 교반시키고, 실온으로 냉각시키며 물(200m1)에 붓는다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3×80m1)로 추출하고 유기상을 혼합하며 물(40m1)로 세척하고, MgS04로 건조시키며 진공 증발시킨다. 크로마토그래피[알루미나; 헥산-에틸 아세테이트 (1:1)]로 정제하여 생성물(2.79g)을 오일로서 수득한다. 트리하이드로클로라이드 염은 무색 고체(융점 260-265℃)이다.
[실시예 33]
[N-(2-(4-(2-하이드록시페닐)-1-피페라지닐)에틸)-N-(2-피리디닐)사이클로 헥산카복스아미드]
디클로로메탄(10m1)중 실시예 32 의 생성물 용액(0.87g, 2.9mmol)을 피리딘(0.46g, 5.8mmol) 및 사이클로헥산카보닐 클로라이드(0.85g, 5.8mmol)로 처리한다. 상기 흔합물을 18 시간 교반하고, 진공 증발시키며 10% NaOH(10m1) 및 에탄올(10m1)로 처리하고, 2 시간 교반하며 (페놀 에스테르를 분리시키는) 희 HCI 로 산성화하고, 포화된 수성 NaHC03로 염기성화하며 디클로로메탄(3×30m1)으로 추출한다. 상기 추출물을 물(30m1)로 세척하고, MgS04로 건조시키며 진공 증발시킨다. 오일을 크로마토그래피(실리카: 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물(1.09g)을 오일로서 수득한다. 하이드로클로라이드 염은 통상적인 방법으로 무색 분말(융점 220-223℃)로서 형성된다.
C24H32N402ㆍ1×HCIㆍH2O에 대한 원소분석
실측치 : C 61.5; H 7.6; N 11.4 %
계산치 : C 61.6; H 7.3; N 12.0 %
[실시예 34 내지 39]
하기 화합물들을 실시예 18 에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조한
다.
[실시예 34]
1-(1-나프틸) 피페라진 하이드로클로라이드(2.49g, 10mmo1) 및N-(2-피리디닐) 클로로아세트아미드(1.69g, 9.9mmol)로부터 N-(2-피리디닐)-2-(1-(4-(1-나프틸) 피페라지닐))- 아세트아미드를 무색 결정(3.0lg, 융점171-173℃)으로서 수득한다.
C21H22N40 에 대한 원소분석
실측치 : C 72.5; H 6.35; N 16.1 %
계산치 : C 72.8; H 6.4; N 16.2 %
[실시예 35]
오르토-톨릴퍼페라진 하이드로클로라이드(3.199, 15mmo1) 및 N-(2-피리디닐)-2-클로로아세트아미드(2.56g, 15.0mmol)로부터 2-(1-(4-(2-메틸페닐) 피페라지닐))-N-(2-피리디닐)-아세트아미드를 황색검(4.63g)으로서 수득한다.
[실시예 36]
실시예 22 의 생성물(707mg, 3.3mmol) 및 N-(2-피리딜)- 클로로아세트아미드(568mg, 3.33mmo1)로부터 2-(1-(4-(1-이소퀴놀리닐) 피페라지닐))-N-(2-피리딜)-아세트아미드를 황색 오일(1.16g)로서 수득한다.
[실시예 37]
1-[1-(7-메톡시)]나프틸 피페라진(3.33g, 13.8mmol) 및 N-(2-피리딜)클로로아세트아미드(1.88g, 11.0mmol)로부터 2-(1- (4-(1-(7-메톡시) 나프틸)피페라지닐)-N-(2-피리딜)아세트아미드를 고체(3.125g, 융점 142-144℃)로서 수득한다.
C22H24N402.0.5H20 에 대한 원소분석
실측치 : C 68.6; H 6.6; N 14.3 %
계산치 : C 68.55; H 6.5; N 14.5 %
[실시예 38]
1-[1-(2-메톡시) 나프틸] 피페라진 하이드로클로라이드 3 수화물
(1.75g, 5.99mmo1) 및 N-(2-피리딜) 클로로아세트아미드 (1.08g, 6.33mmo1)로 부터 2-(1-(4-(1-(2-메톡시) 나프틸) 피페라지닐))-N-(2-피리딜) 아세트아미드를 고체(1.71g, 융점 184-185℃, 에테르로부터)로서 수득한다.
C22H24N402에 대한 원소분석
실측치 : C 69.9; H 6.5; N 14.8 %
계산치 : C 70.2; H 6.4; N 14.9 %
[실시예 39]
실시예 23 의 생성물(2.88g, 9.96mmo1) 및 N-(2-피리딜) 클로로아세트아미드로부터 2-(1-(4-(1-(5,6,7,8-테트라하이드로) 나프틸) 피페라지닐))-N-(2-피리딜) 아세트아미드를 무색 검(2.50g) 으로서 수득한다.
[실시예 40 내지 45]
하기 화합물들은 실시예 19 에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조한
다.
[실시예 40]
실시예 34 의 생성물(2.965g, 8.6mmol) 및 보란-메틸 설파이드 착물(10M; 4.Oml, 40mmo1)로부터 2-(1-(4-(1-나프틸)) 피페라지닐)-N-(2-피리디닐)-에틸아민을 오일(2.33g)로서 수득한다.
[실시예 41]
실시예 35 의 생성물(4.63g, 14.9mmol)로부터 2-(1- (4-(2-메틸페닐))피페라지닐)-N-(2-피리디닐)-에틸아민을 무색 오일(3.235g)로서 수득한다.
[실시예 42]
실시예 36 의 생성물(975mg, 2.8mmol) 및 보란-메필 설파이드 착물로부터 2-[1-14-(1-이소퀴놀리닐) 피페라지닐]]- N-(2-피리딜)-에틸아민을 오일(0.965g)로서 수득한다.
[실시예 43]
실시예 37 의 생성물(3.Og, 8.Ommol) 및 보란-메틸 설파이드 착물
(10M; 4.Oml, 40mmo1)로부터 2-[1-[4-[1-(7-메톡시) 나프틸]] 피페라지닐]-N-(2-피리딜) 에틸아민을 오일(2.57g)로서 수득한다.
[실시예 44]
실시예 38 의 생성물(1.665g, 4.4mmol) 및 보란-메틸 설파이드 착물(2.4ml, 24mmo1)로부터 2-[1-[4-[1-(2-메톡시) 나프틸]] 피페라지닐]-N-(2-피리딜) 에틸아민을 황색 오일 (1.229g)로서 수득한다.
[실시예 45]
실시예 39 의 생성물(2.50g, 7.1mmol) 및 보란-메틸 설파이드 착물(10M; 3.8ml, 38mmo1)로부터 2-[1-[4-[1- (5,6,7,8-7데트라하이드로) 나프틸]]피페라지닐]-N-(2- 피리딜) 에틸아민을 무색검(1.96g)으로서 수득한다.
[실시에 46 내지 65]
하기 화합물들을 실시예 20 에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조한다.
[실시예 46]
실시예 40 의 생성물(2.33g, 7.Ommol) 및 사이클로헥산카보닐 클로라이드(0.94m1, 7.Ommol)로부터 N-(2-(1-(4- (1-나프틸)) 피페라지닐) 에틸)-N-(2-피리딜) 사이클로헥산 카복스아미드를 수득한다. 디하이드로클로라이드가 무색 고체(2.56g, 융점 188-190℃)로서 수득된다.
C28H34N40·2HCl 에 대한 원소분석
실측치 : C 65.3; H 7.1; N 10.8 %
계산치 : C 65.2; H 7.0; N 10.9 %
[실시예 47]
실시예 41 의 생성물(3.235g, 10.9mmol)로부터 N-(2- (1-(4-(2-메틸페닐)) 피페라지닐)에틸)-N-(2-피리디닐) 사이클로헥산카복스아피드를 디하이드로클로라이드 염(3.66g, 융점 191-199℃)으로서 수득한다.
C25H34N40·2HCl·H2O 에 대한 원소분석
실측치 : C 60.3; H 7.65; N 11.3 %
계산치 ; C 60.4; H 7.7; N 11.3 %
[실시예 48]
N-(2-(1-(4-(2-플루오로페닐))피페라지닐)에틸)-N- (2-피리디닐)사이클로헥산카복스아미드 말레에이트 수화물을 백색 고체(융점 121-127℃)로서 수득한다.
C24H31FN40 에 대한 원소분석
실측치 : C 61.75; H 6.7: N 10.2 %
계측치 : C 61.75; H 6.85; N 10.3 %
[실시예 49]
실시예 42 의 생성물(695mg, 2.1mmol) 및 사이클로헥산카보닐 클로라이드(0.3ml, 2.2mmol)로부터 N-[2-[1-[4-(1- 이소퀴놀리닐)]피페라지닐]에틸]-N-(2-피리디닐)사이클로헥산카복스아미드를 제조한다. 트리하이드로클로라이드 염은 무색 고체(0.392g, 융점 145℃)이다.
C27H33N5O·3HCl·2H20 에 대한 원소분석
실측치 : C 55.35; H 7.01; N 11.99 %
계산치 : C 55.06; H 6.85; N 11.89 %
[실시예 50]
실시예 43 의 생성물(2.57g, 7.1mmol) 및 사이클로헥산카보닐 클로라이드(1.75g, 12mmo1)로부터 N-(2-[1-[4-[1-(7-메톡시) 나프틸]]피페라지닐]에틸]-N-(2-피리딜)사이클로헥산카복스아미드를 제조한다. 하이드로클로라이드 염은 저 융점 고체(2.36g, 융점 90℃)(이 온도 이상에서 서서히 분해됨)이다.
C29H36N402·HCI·H2O 에 대한 원소분석
실측치 : C 66.17; H 7.35; N 10.38 %
계산치 : C 66.08; H 7.46; N 10.63 %
[실시예 51]
실시예 2의 생성물 및 아다만탄-1-카보닐클로라이드로부터 N-(2-(1-(4-(2-메톡시페닐))퍼페라지닐))에틸)-N- (2-피리디닐)아다만탄-1-카복스아미드를 제조한다. 디하이드로클로라이드 염은 백색 고체 (융점 132-136℃)이다.
C29H38N402·2HCl· 2×H2O에 대한 원소분석
실측치 : C 58.6; H 7.5; N 9.2 %
계산치 : C 58.8; H 7.65; N 9.45 %
[실시예 52]
실시예 44 의 생성물(1.23g, 3.4mmol) 및 사이클로헥산 카보닐 클로라이드(0.7ml, 0.8g, 5.2mmol)로부터 N-[2-[1-[4- [1-(2-메톡시)나프틸]]피페라지닐]에틸]-N-(2-피리딜)사이클로헥산 카복스아미드를 제조한다. 디하이드로클로라이드 염을 무색 결정(0.83g, 융점 151-156℃)으로서 수득한다.
C29H36N402·2HCl 에 대한 원소분석
실측치 : C 63.6: H 7.1; N 10.6 %
계산치 : C 63.85; H 7.0; N 10.3 %
[실시예 53]
실시예 45 의 생성물(1.96g, 5.8mmol) 및 사이클로헥산카보닐 클로라이드(1ml, 1.Ig, 7.5mmol)로부터 N-[2-[1-[4-[1-(5,6,7,8-테트라하이드로)나프틸]]-피페라지닐]에틸]-N-(2-피리딜) 사이클로헥산카복스아미드를 제조한다.
디하이드로클로라이드 염(2.21g, 융점 178-180℃)을 수득한다.
C28H38N40·2HCl에 대한 원소분석
실측치 : C 64.6; H 7.8; N 10.9 %
계산치 : C 64.7; H 7.8; N 10.8 %
[실시예 54]
실시예 24 의 생성물(1.84g, 5.6mmol) 및 사이클로헥산 카보닐 클로라이드(0.8ml, 5.6mmol)로부터 (S)-N-(1-메틸-2-(4- 2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸)-N-(2-피리디닐)사이클로헥산카복스아미드를 제조한다. 트리하이드로클로라이드 염을 결정[1.29g, 융점 178- 180℃, [α]D 26=+61° (메탄올)]으로서 수득한다.
C26H36N402·3HCl 에 대한 원소분석
실측치 : C 57.7; H 7.5; N 10.32%
계산치 : C 57.2; H 7.2; N 10.26%
[실시예 55]
실시예 25 의 생성물(1.87g, 5.7mmol) 및 사이클로헥산카보닐 클로라이드(0.8ml, 5.6mmol)로부터 (R)-N-(1-메틸-2-(4-(2-메톡시페닐) -1-피페라지닐)에틸)-N-(2-피리디닐)사이클로헥산 카복스아미드를 제조한다. 디하이드로클로라이드 염을 결정[2.Ig, 융점 175-180℃, [α]D 26=-60° (메탄올)]으로서 수득한다.
C26H36N402· 2HClㆍH2O에 대한 원소분석
실측치 : C 59.8; H 7.8; N 10.45 %
계산치 : C 59.7; H 7.6; N 10.7 %
[실시예 56]
실시예 28 의 생성물(0.7g, 2.1mmol) 및 사이클로헥산 카보닐 클로라이드(0.63g, 4.3mmol)로부터 제조한다. 트리 하이드로클로라이드 염은 백색 고체(0.9g, 융점 137-141℃)이다.
C26H36N402·3HCl·H2O 에 대한 원소분석
실측치 : C 55.6; H 7.3; N 9.8 %
계산치 : C 55.4; H 7.3; N 9.9 %
[실시예 57]
실시예 29 의 생성물(1.8g, 5mmol) 및 사이클로헥산카보닐 클로라이드(1.42m1, 10mmo1)로부터 N-(2-(4-(2-메톡시페닐)-1- 피페라지닐)에틸)-N-(2-퀴놀리닐)사이클로헥산 카복스아미드를 제조한다. 모노하이드로클로라이드 염은 백색 고체(2.31g, 융점 189-192℃)이다.
C29H36N402·HCI·H2O에 대한 원소분석
실측치 : C 66.7; H 7.3; N 10.5 %
계산치 : C 66.6; H 7.4; N 10.7 %
[실시예 58]
(랙)-4-(2-메톡시페닐)-1-(2-(1-(2-피리딜아미노)프로필))피페라진(2.28g, 7mmol) 및 사이클로헥산카보닐 클로라이드(1.03m1, 7.7mmol)로부터(랙)-N-(2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로필)-N-(2-피리딜)사이클로헥산카복스아미드를 제조한다. 디하이드로클로라이드 염(0.689)이 수득된다.
융점 195-196℃ (에탄올-에테르로부터)
C26H36N402· 2HCl·H2O에 대한 원소분석
실측치 : C 60.7; H 7.2; N 10.9 %
계산치 : C 60.75; H 7.55; N 10.9 %
[실시예 59]
실시예 58 에서 사용한 것과 유사한 방법으로 (5)-4- (2-메톡시페닐)-1-(2-(1-(2-피리딜아미노)프로필))피페라진 [(R)-2-클로로프로피오닐 클로라이드로부터 제조됨]으로부터 (S)-N-(2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로필)-N-(2- 피리딜) 사이클로헥산카복스아미드를 제조한다. 트리하이드로클로라이드 염은 백색 고체[융점 129-130℃, [α]D 25=-25° (c=1, 메탄올)]이다.
C26H36N402·3HCl· 1×H2O 에 대한 원소분석
실측치 : C 54.7; H 7.2; N 9.5 %
계산치 : C 54.5; S; H 7.4; N 9.8 %
[실시예 60]
실시예 59에서 사용된 것과 유사한 방법으로 (R)-N- (2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로필-N-(2-피리딜)사이클로헥산카복스아미드를 제조한다.
[실시예 61]
2-(4-페닐-1-피페라지닐)-N-(2-피리딜)에틸아민 및 사이클로헥산카보닐 클로라이드로부터 N-(2-(4-페닐-1-피페라지닐) 에틸)-N-(2-피리디닐)사이클로헥산카복스아미드를 제조한다. 트리하이드로클로라이드 염은 백색 고체(융점 198-200℃)이다.
C24H32N40·3HCl에 대한 원소분석
실측치 : C 57.2; H 7.1; N 11.1 %
계산치 : C 57.4: H 7.0: N 11.2 %
[실시예 62]
2-(4-(2-이소프로프페닐)-1-피페라지닐)-N-(2-피리딜) 에틸아민 및 사이클로헥산카보닐 클로라이드로부터 N-(2-(4- (2-이소프로필페닐)-1-피페라지닐)에틸)-N-(2-피리딜)사이클로 헥산카복스아미드를 제조한다. 하이드로 클로라이드 염은 무색 분말(응점 168-170℃)이다.
C27H38N40·HCI·H20 에 대한 원소분석
실측치 : C 67.15; H 8.2; N 11.5%
계산치 : C 66.9; H 8.4; N 11.6 %
[실시예 63]
2-(4-(2-메톡시페닐-1-피페라지닐))-N-(4-피리딜) 에틸아민(0.39g,1.2mmol) 및 사이클로헥산카보닐 클로라이드 (0.37m1, 2.5mmol)로부터N-(2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐) 에틸)-N-(4-피리디닐)사이클로헥산카복스아미드를 제조한다. 트리하이드로클로라이드 염(0.15g)은 무색 고체(융점151-153℃)이다.
C25H34N402· 3HClㆍH2O 에 대한 원소분석
실측치 : C 55.7: H 7.3; N 10.2 %
계산치 : C 55.5; H 7.1; N 10.4 %
[실시예 64]
2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)-N-(3-피리딜)에틸아민 및 사이클로헥산카보닐 클로라이드로부터 N-(2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸)-N-(3-피리딜) 사이클로헥산카복스아미드를 제조한다. 디하이드로클로라이드 염은 흡습성 백색 고체(융점 138-140℃)이다.
C25H34N402·2HCl·2H20 에 대한 원소분석
실측치 : C 56.8; H 7.8; N 10.5 %
계산치 : C 56.7; H 7.2; N 10.6 %
[실시예 65]
실시예 2 의 생성물(1.49g, 5mmol) 및 사이클로헥스- 1-엔카보닐 클로라이드(1.08g, 7.5mmol)로부터 N-(2-(4-(2- 메톡시페닐)피페라진-1-일)에틸)-N-(2-피리디닐)사이클로헥스- 1-엔카복스아미드를 선명한 오일로서 제조한다.
C25H32N402에 대한 원소분석
실측치 : C 71.3; H 7.9; N 13.0 %
계산치 : C 71.4; H 7.7; N 13.3 %
[실시예 66]
[N-(2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸)-N-(2-피리디닐)사이클로헥산 티오카복스아미드]
오황화인(2.Og, 4.5mol) 및 탄산나트륨(0.47g, 4.5mmol)을 THF(30m1)에 가하고 생성되는 혼합물은 완전 용해될 때까지(30분) 서서히 가온하면서 격렬하게 교반한다. THF(10m1)중의 실시예 3 의 생성물(1.5g, 3.55mmo1)을 가하고 생성되는 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하며 환류하에 3 시간 비등시키고 실온으로 냉각시킨다. 라웨슨 시약(Lawesson's reagent, 1.5g,3.71mmo1) 및 디옥산(30m1)을 가하고 당해 혼합물을 환류하에 4 시간 비등시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 수산화나트륨(10%, 100m1) 및 디클로로메탄(200m1)의 용액내에서 세척한다. 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄(3×100m1)으로 추출한다. 혼합된 추출물을 염수(1×200m1)로 세척하고, MgS04로 건조시키며, 여과 및 진공 농축시킨다. 생성되는 오일(1.0g)은 용출제로서 디클로로메탄을 사용한 다음 디클로로메탄중의 2% 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 오일(280mg)을 수득한다. 당해 오일을 용출제로서 디클로로메탄을 사용하여 알루미나상에서 2 회 재크로마토그래피하여 오일(50mg)을 수득한다. 이를 에탄올에 용해시키고 생성물의 디하이드로클로라이드 염을 에테르성 HCI(50mg)의 첨가에 의해 결정화시킨다.
융점108-110 ℃.
C25H34N40S·2HCl 에 대한 원소분석
실측치 : C 58.5; H 7.4; N 10.85 %
계산치 : C 58.7; H 7.1, N 10.95 %

Claims (2)

  1. 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염
    상기 식에서, A 는 치환되지 않거나, 하나 이상의 저급 알킬 그룹에 의해 탄소수 2내지 4 의 알킬렌 쇄이고, Z 는 산소 또는 황이며, R은 수소 또는 저급 알킬이고, Rl은 모노 또는 비사이클릭 아릴 또는 혜테로아릴 라디칼이며, R2는 모노 또는 비사이를릭 헤테로아릴 라디칼이고, R3은 수소, 저급 알킬, 사이를로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬(저급)알킬, 아릴, 아릴(저급)알킬, 혜테로아릴, 혜테로아릴(저급)알킬, 일반식-NR4R5의 그룹 [여기서, R4는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아릴(저급)알킬이고, R5는 수소, 저급 알킬, -CO (저급)알킬, 아릴, CO 아릴, 아릴(저급)알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-(저급)알킬이거나, 또는 R4및 R5는 이들이 모두 결합하고 있는 질소 원자와 함께 추가의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 포화된 헤테로사이클릭 환을 형성한다] 또는 일반식 OR6의 그룹[여기서, R6은 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬(저급)알킬, 아릴, 아릴(저급)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(저급)알킬이다]이다.
  2. 제1항에 있어서, N-(2-(1-(4-(2-메톡시페닐)피페라지닐)) 에 틸)-N-(2-피리디닐)사이클로헥산카복스아미드, N-사이클로헥실- N'-(2-(1-(4-(2-메톡시페닐)-피페라지닐))에틸)-N-(2-피리디닐)우레아, N-(2-(1-(4-(2-메톡시페닐)-피페라지닐))에틸)-N-(2-피리디닐)벤즈아미드, N-(2-(1-(4-(2-메톡시페닐)피페라지닐))에틸)-N-(2-피리디닐)트리메틸아세트아미드, N-(2-(1-(4-(2- 메톡시페닐)피페라지닐))에틸)-N-(2-티아졸릴)사이클로헥산카복스아미드, N-(2-(1-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라지닐))에틸)-N-(2- 피리디닐)사이클로헥산카복스아미드, N-(2-(1-(4-(2,3-디 하이드로- 1,4-벤조디옥신-5-일)-피페라지닐))에틸)-N-(2-피리디닐)사이클로헥산카복스아미르, 드, N-[2-[1-[4-(1-이소퀴놀리닐)]피페라지닐]에틸]-N(2-피리디닐)사이클로헥산카복스아미드, 메톡시 )나프틸]]피페라지닐]에틸]-N-[(2-피리딜)사이클로헥산 카복스아미드, N-(2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸)-N-(2- 퀴놀리닐)사이클로헥산카복스아미드, (랙)-N-(2-(4-(2- 프로필)-N-(2-피리딜)사이클로헥산카복스아미드, (R)-N-(2- (4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로필-N-(2-피리딜)사이클로헥산카복스아미드, N-(2-(4-페닐-1-피페라지닐)에틸)-N- (2-피리디닐)-사이클로헥산카복스아미드, 클로헥스-1-엔카복스아미드 또는 N-(2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸)-N-(2-피리디닐) 사이클로헥산 티오카복스아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
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Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9201991A (es) * 1991-05-02 1992-11-01 Jonh Wyeth & Brother Limited Derivados de piperazina y procedimiento para su preparacion.
GB9223153D0 (en) * 1992-11-05 1992-12-16 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9300195D0 (en) * 1993-01-06 1993-03-03 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9302622D0 (en) * 1993-02-10 1993-03-24 Wellcome Found Heteroaromatic compounds
GB9303968D0 (en) * 1993-02-26 1993-04-14 Wyeth John & Brother Ltd 5-ht1a ligands
GB9305672D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Wyeth John & Brother Ltd Amide derivatives
GB9306103D0 (en) * 1993-03-24 1993-05-12 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
FR2707294B1 (fr) * 1993-07-06 1995-09-29 Pf Medicament Nouveaux dérivés de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazine, leur préparation et leur application en thérapeutique humaine.
GB9314758D0 (en) * 1993-07-16 1993-08-25 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic derivatives
US5609849A (en) * 1994-03-11 1997-03-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Serotonin (5-HT1A) receptor ligands and imaging agents
GB9411099D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
JPH10504275A (ja) * 1994-06-03 1998-04-28 ジョン・ワイス・アンド・ブラザー・リミテッド ピペラジン誘導体を製造するための新規な方法および中間体
DE4425146A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
US6231833B1 (en) 1999-08-05 2001-05-15 Pfizer Inc 2,7-substituted octahydro-1H-pyrido[1,2-A]pyrazine derivatives as ligands for serotonin receptors
EP0714663A3 (en) 1994-11-28 1997-01-15 Lilly Co Eli Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists
FR2727682A1 (fr) * 1994-12-02 1996-06-07 Pf Medicament Nouveaux derives de 3,5-dioxo-(2h,4h)-1,2,4-triazines, leur preparation et leur application a titre de medicament
US5541179A (en) * 1995-05-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Tropon-2-one piperazine carboxamides as serotonergic agents
GB9514901D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 American Home Prod Piperazine derivatives
DE69607904T2 (de) * 1995-08-16 2000-10-05 Eli Lilly And Co., Indianapolis Potenzierung von Serotonin-Wirkstoffresponz
GB9525239D0 (en) * 1995-12-09 1996-02-07 American Home Prod Medical treatment
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence
IT1282705B1 (it) * 1996-02-28 1998-03-31 Recordati Chem Pharm Uso di antagonisti del recettore serotoninergico 5-ht|a per il trattamento dell'incontinenza urinaria
DE19615232A1 (de) * 1996-04-18 1997-10-23 Merck Patent Gmbh Neue Carbamoylderivate und deren Verwendung als 5-HT ¶1¶¶A¶-Antagonisten
FR2753968B1 (fr) * 1996-09-27 1998-11-27 Sod Conseils Rech Applic Nouvelles heteroaryloxyethylamines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2756283A1 (fr) * 1996-11-27 1998-05-29 Pf Medicament Amines aromatiques d'arylpiperazines, leur preparation et leurs applications comme medicaments
JP2001512491A (ja) * 1997-03-04 2001-08-21 ニューロゲン コーポレイション １−（イソキノリン−１−イル）−４−（１−フェニメチル）ピペラジン；ドーパミン受容体サブタイプ特異的リガンド
US6008352A (en) * 1997-04-03 1999-12-28 Neurogen Corporation 1-(isoquinolin-1-yl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines; dopamine receptor subtype specific ligands
US6313141B1 (en) 1997-06-13 2001-11-06 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
CA2293480A1 (en) * 1997-06-13 1998-12-17 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine d4 ligands
US5972945A (en) * 1997-06-13 1999-10-26 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines; dopamine receptor subtype specific ligands
IT1293804B1 (it) 1997-08-01 1999-03-10 Recordati Chem Pharm Diarilalchilpiperazine attive sulle basse vie urinarie
US6399614B1 (en) 1997-08-01 2002-06-04 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company 1-(N-phenylaminoalkyl)piperazine derivatives substituted at position 2 of the phenyl ring
JP2001512110A (ja) * 1997-08-01 2001-08-21 レコルダチ エッセ．ア．，ケミカル アンド ファーマシューティカル カンパニー １，４−ジ置換ピペラジン
US6271234B1 (en) 1997-08-01 2001-08-07 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company 1,4-disubstituted piperazines
DE69819266T2 (de) 1997-09-02 2004-07-29 Duphar International Research B.V. Piperidin- und Piperazin Derivate als 5-HT1-Rezeptor-Agonisten
EP0900792B1 (en) * 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists
UA66370C2 (en) 1997-12-16 2004-05-17 Lilly Co Eli Arylpiperazines having activity to setotonin 1 receptors
US6281216B1 (en) 1998-02-09 2001-08-28 Duphar International Research B.V. 2-aminoquinoline derivatives having d4-agonistic activity
US6376494B1 (en) 1998-06-15 2002-04-23 American Home Products Corporation Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents
CN1312802A (zh) * 1998-06-15 2001-09-12 美国家用产品公司 作为5－羟色胺能药物的环烷基取代的芳基哌嗪、哌啶和四氢吡啶
US6344458B1 (en) 1998-12-17 2002-02-05 American Home Products Corporation Piperazine ethylamide derivatives
EP1140882A1 (en) * 1998-12-17 2001-10-10 American Home Products Corporation Piperazine ethylamide derivatives with 5-ht1a receptor activity
BR0015539A (pt) 1999-11-12 2002-07-16 Wyeth Corp Adamantil e noradamantil aril- e aralquilpiperazinas ramificadas com atividade 5-ht1a de serotonina
US6831084B1 (en) 1999-11-12 2004-12-14 Wyeth Branched adamantyl and noradamantyl aryl- and aralkylpiperazines with serotonin 5-HT1A activity
KR100333500B1 (ko) * 2000-01-19 2002-04-25 박호군 아릴피페라진 화합물 및 그의 제조방법
US6613901B2 (en) 2000-03-08 2003-09-02 Neurogen Corporation 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
US20060287335A1 (en) * 2000-11-28 2006-12-21 Wyeth Serotonergic agents for treating sexual dysfunction
US20060223824A1 (en) * 2000-11-28 2006-10-05 Wyeth Serotonergic agents
US6469007B2 (en) * 2000-11-28 2002-10-22 Wyeth Serotonergic agents
EP1408976B3 (en) 2001-07-20 2010-08-25 Psychogenics Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
US6974869B2 (en) * 2001-09-18 2005-12-13 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperizinones as modulators of chemokine receptor activity
US6784294B2 (en) * 2002-03-12 2004-08-31 Wyeth Preparation of N1-(2′-pyridyl)-1,2-propanediamine sulfamic acid and its use in the synthesis of biologically active piperazines
JP2005527530A (ja) * 2002-03-12 2005-09-15 ワイス キラル１，４−二置換ピペラジン
KR20040105765A (ko) * 2002-03-12 2004-12-16 와이어쓰 키랄 ｎ-아릴 피페라진의 합성방법
US7361773B2 (en) * 2002-03-12 2008-04-22 Wyeth Preparation of N1-(2'-pyridyl)-1,2-propanediamine sulfamic acid and its use in the synthesis of biologically active piperazines
US7091349B2 (en) 2002-03-12 2006-08-15 Wyeth Process for synthesizing N-aryl piperazines with chiral N′-1-[benzoyl(2-pyridyl)amino]-2-propane substitution
WO2003099266A2 (en) 2002-05-23 2003-12-04 Abbott Laboratories Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
AU2003263413A1 (en) * 2002-09-17 2004-04-08 Warner-Lambert Company Llc Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
CA2505397A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-21 Warner-Lambert Company Llc Phenylalkyl and pyridylalkyl piperazine derivatives
US7179813B2 (en) 2003-06-11 2007-02-20 Wyeth Bicyclic indolyl derivatives and methods for their use as serotonergic agents
US7160888B2 (en) * 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
WO2005056540A1 (en) * 2003-12-08 2005-06-23 Warner-Lambert Company Llc Heterocyclic substituted indane derivatives and related compounds for the treatment of schizophrenia
US20050165025A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
US20070099931A1 (en) * 2004-03-19 2007-05-03 Wyeth Pharmaceutical dosage forms and compositions
PA8626301A1 (es) * 2004-03-19 2006-12-07 Wyeth Wyeth Proceso para preparar derivados de n-aril-piperazina
US20050215561A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Krishnendu Ghosh Pharmaceutical dosage forms and compositions
CN1964987A (zh) * 2004-06-04 2007-05-16 惠氏公司 Regⅲ蛋白的抑制剂作为哮喘的治疗剂
ES2398699T3 (es) * 2004-11-05 2013-03-21 Ge Healthcare Limited Uso de monóxido de carbono [11C] en la síntesis de marcado de amidas marcadas con 11C usando carbonilación fotoinducida de radiales libres
MX2007010524A (es) * 2005-03-01 2008-01-16 Wyeth Corp Formas cristalinas y amorfas del clorhidrato 4-ciano-n-{(2r)-2-[4- (2,3-dihidro-benzo[1-4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-n- piridin-2-il-benzamida.
EP1869041A1 (en) * 2005-04-01 2007-12-26 Warner-Lambert Company LLC Tetrahydro-pyridoazepin-8-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
TW200800959A (en) * 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
JP2008543867A (ja) * 2005-06-17 2008-12-04 ワイス セロトニン阻害剤ならびに５−ｈｔ１ａアゴニストおよびアンタゴニストとして有用な三環系化合物
US7731940B2 (en) 2006-01-25 2010-06-08 The Regents Of The University Of California Compositions and methods related to serotonin 5-HT1A receptors
TW200808741A (en) * 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline hydrochloric acid salts
TW200811144A (en) * 2006-06-09 2008-03-01 Wyeth Corp Crystalline forms of 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline
TW200808740A (en) * 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp Succinate salts of 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline and crystalline forms thereof
CL2007003410A1 (es) * 2006-11-28 2008-04-11 Wyeth Corp Compuestos derivados de 5-fluoro-8-{4-[4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il]piperidin-1-il}quinolina; procedimiento de preparacion; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de trast
TW200901974A (en) * 2007-01-16 2009-01-16 Wyeth Corp Compounds, compositions, and methods of making and using them
WO2010137018A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Atir Holding S.A. Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivatives and their pharmaceutical use
PT2445502T (pt) 2009-06-25 2017-09-22 Alkermes Pharma Ireland Ltd Compostos heterocíclicos para o tratamento de distúrbios neurológicos e psicológicos
AU2010266040B2 (en) 2009-06-25 2015-01-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of NH-acidic compounds
CA2802733C (en) 2010-06-24 2017-11-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives
RU2627469C2 (ru) 2011-03-18 2017-08-08 Алкермес Фарма Айэленд Лимитед Фармацевтические композиции, содержащие водонерастворимое антипсихотическое средство и сложные эфиры сорбита
GB201112987D0 (en) * 2011-07-28 2011-09-14 Ge Healthcare Ltd Novel compound
EP2790734B1 (en) 2011-12-15 2019-02-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of secondary amine compounds
US10004807B2 (en) 2012-03-19 2018-06-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters
AU2013235523B9 (en) 2012-03-19 2018-01-04 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising glycerol esters
NZ630428A (en) 2012-03-19 2017-02-24 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
NZ748572A (en) 2012-09-19 2020-07-31 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pharmaceutical compositions having improved storage stability
CN103864761B (zh) * 2014-03-12 2016-01-20 天津药物研究院有限公司 一种含吡啶的哌嗪类衍生物及其制备方法和用途
AU2015231278B2 (en) 2014-03-20 2020-01-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole formulations having increased injection speeds
KR101556571B1 (ko) 2014-03-31 2015-10-01 (주)월드트렌드 장식용 보석을 체결할 수 있는 안경
EP3215141A4 (en) 2014-11-05 2018-06-06 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
UY36390A (es) * 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
MA41168A (fr) * 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Nouveaux composés antibactériens
WO2017211760A1 (en) * 2016-06-08 2017-12-14 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. New antibacterial compounds
AU2019230014A1 (en) 2018-03-05 2020-09-17 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
KR20210076226A (ko) 2019-12-13 2021-06-24 주식회사 에피바이오텍 피페라진 유도체를 포함하는 탈모의 예방 또는 치료용 조성물
CN118647615A (zh) 2022-01-29 2024-09-13 苏文生命科学有限公司 用于治疗精神障碍的苯并异噻唑和苯并异噁唑化合物
CN117003693A (zh) * 2022-05-05 2023-11-07 四川大学华西医院 一类哌啶衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1279843A (en) * 1969-05-23 1972-06-28 Science Union & Cie Benzamidoethyl-piperazines and process for their preparation
US4684651A (en) * 1981-03-17 1987-08-04 Mitsubishi Chemical Industries Limited Alkylenedioxybenzene and acid addition salts thereof useful as hypotensives
JPS58154573A (ja) * 1982-03-09 1983-09-14 Mitsubishi Chem Ind Ltd アルキレンジオキシベンゼン誘導体及びその酸付加塩
JPS5910517A (ja) * 1982-07-09 1984-01-20 Mitsubishi Chem Ind Ltd 血圧降下剤
CA1244418A (en) * 1984-07-30 1988-11-08 Marcel Hibert Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
US5010078A (en) * 1988-05-24 1991-04-23 American Home Products Corporation Aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
EP0367888A1 (en) * 1988-11-08 1990-05-16 ISTITUTO LUSO FARMACO D'ITALIA S.p.A. 2,2-Disubstituted 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin derivatives having hypotensive activity
NZ231631A (en) * 1988-12-08 1992-07-28 Duphar Int Res Heterocyclically-substituted piperazine and diazepine derivatives and anxiolytic compositions
GB8909209D0 (en) * 1989-04-22 1989-06-07 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5112824A (en) * 1989-12-08 1992-05-12 Merck & Co., Inc. Benzofuran compounds as class III antiarrhythmic agents
IE911774A1 (en) * 1990-06-11 1991-12-18 Akzo Nv Pyridinylpiperazine derivatives
MX9201991A (es) * 1991-05-02 1992-11-01 Jonh Wyeth & Brother Limited Derivados de piperazina y procedimiento para su preparacion.
GB9411099D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0512755A2 (en) 1992-11-11
SK280133B6 (sk) 1999-08-06
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CA2067929C (en) 2002-06-04
AU645681B2 (en) 1994-01-20
EP0512755B1 (en) 1994-12-14
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GB2255337A (en) 1992-11-04
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HU211148A9 (en) 1995-10-30
UA39917C2 (uk) 2001-07-16
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IL101722A0 (en) 1992-12-30
US6127357A (en) 2000-10-03
FI108720B (fi) 2002-03-15
CN1098098A (zh) 1995-02-01
HU223527B1 (hu) 2004-08-30
EP0512755A3 (en) 1993-03-03
CN1040106C (zh) 1998-10-07
CS134492A3 (en) 1992-10-14
RU2193561C2 (ru) 2002-11-27
GB2255337B (en) 1994-12-14
JP3095521B2 (ja) 2000-10-03
ES2065133T3 (es) 1995-02-01
HK1003001A1 (en) 1998-09-30
CA2067929A1 (en) 1992-11-03
MX9201991A (es) 1992-11-01
JPH05170743A (ja) 1993-07-09
DE69200893D1 (de) 1995-01-26

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