KR100333500B1 - 아릴피페라진 화합물 및 그의 제조방법 - Google Patents

아릴피페라진 화합물 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

다음 화학식 1의 화합물 및 그의 제조방법이 제공된다
식 중, R은 메탄설포닐, 파라톨루엔설포닐, 트리플루오로메탄설포닐 또는
이다.

Description

아릴피페라진 화합물 및 그의 제조방법{ARYLPIPERAZINE COMPOUNDS AND PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 다음 화학식 1의 새로운 아릴피페라진 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다
화학식 1
식 중, R은 메탄설포닐, 파라톨루엔설포닐, 트리플루오로메탄설포닐 또는
이다.
신경을 통한 흥분의 전도 및 주요 기관의 작용은 신경전달물질에 의한다. 이런 신경전달물질에는 중추 및 말초신경계에서 자극에 의하여 아세틸콜린을 분비하는 콜린성 신경계와 노르아드레날린을 분비하는 아드레날린성 신경계가 있으며 이외에도 중추신경계에서 중요시되는 신경전달물질이 많은데 도파민, 세로토닌등과억제성인 GABA(γ-아미노부틸산)가 예이다. 그 중에서도 세로토닌 신경계는 적정, 불안 우울증 등의 정신 질환과 매우 밀접한 관계가 있다. 정신분열증이나 치매환자에 있어서 그 리셉터의 분포가 현저히 감소되어 있음이 알려져 있다. 뇌의 세로토닌계는 걱정 및 정서적인 불안을 포함한 행동과 물리적인 기능을 통제하는 중요한 신경전달망이다. 1957년 가둠과 피카레리가 세로토닌(5-히드록시트립트아민, 5-HT)를 발견한 이래 4종류의 세로토닌 리셉터(5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4,)를 확인하였다. 이 중 5-HT1리셉터는 균일하고 최소한 4개의 부단위(5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1C, 5-HT1D,)을 가지는 것으로 규명되었다. 세로토닌 리셉터 부단위들 중의 하나인 5-HT1A는 세포체수지상 자기 리셉터 (somatodendritic auto receptor)로서 중요한 역할을 함과 동시에 가장 특색적이고 선택적인 이용성 그리고 유능한 효능제라는 사실이 알려진 후 5-HT1A리셉터의 효능제와 억제제에 대한 연구가 활발히 진행되었으며 또한 뛰어난 화합물도 얻게 되었다. 그 중 대표적인 억제제로 아릴피페라진계 화합물인 WAY-100635의 메톡시 또는 카보닐기의 탄소를 탄소-11로 표지하여 방사성 화합물을 합성한다. 이 방사성 리간드를 사용한 양전자방출단층촬영법(PET)으로 인간의 뇌에 있는 중앙 5-HT1A리셉터를 서술해 왔다. 그러나 이는 모든 기준을 만족하긴 하나 불행히도 아미드 가수분해에 의해 인간의 간(not rat)에서 대사되어 버리는 단점이 있다. 그러므로 아미드 가수분해의 단점을 극복하면서 5-HT1A에 대한 친화성을 높게 유지할 수 있는 새로운 화합물의 개발이 요구되고 있다.
본 발명에서는 WAY-100635를 불소-18로 표지할 수 있도록 좋은 이탈기가 치환된 화합물을 합성하였고 또한 테크네슘을 표지할 수 있도록 N2S2리간드를 도입 하였다.
따라서 본 발명의 목적은 종래기술의 단점이 없이, 방사성 동위원소인 테크네슘과 F-18을 표지할수 있는 새로운 아릴피페라진 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기한 아릴피페라진 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따라 다음 화학식 1의 새로운 아릴피페라진 화합물이 제공된다.
화학식 1
식 중, R은 메탄설포닐, 파라톨루엔설포닐, 트리플루오로메탄설포닐 또는
이다.
화학식 1의 화합물에 있어서, R이 메실기, 즉, 메탄설포닐기인 화합물은 다음 반응식 1에 개략된 바와 같이 제조되고, 이를 불소-18로 표지하여 PET 영상에 사용할 수 있으며, R이 스캐닝 2인 경우의 화합물은 반응식 2에 개략된 바와 같이제조되고, 이것은 테크네슘으로 표지하여 SPECT 영상에 사용할 수 있을 것으로 기대된다.
이하 반응식 1을 참조로 R이 메실기인 화학식 1의 화합물, 즉, 4-메탄술포닐옥시메틸-사이클로헥산카르복실산 {2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-닐-]-에틸}피리딘-2-닐-아마이드 (1a)의 합성방법을 설명한다.
먼저, 다음 화학식 2의 2-아미노피리딘을 메틸렌클로라이드용매를 사용하여 클로로아세틸클로라이드로 처리함으로써 다음 화학식 3의 2-(클로로아세틸)아미도 피리딘을 얻었다.
상기 화학식 3의 화합물을 탄산칼슘 염기하에서 용매 디메틸포름아미드를 사용하여 4-(o-메톡시페닐)피페라진을 반응시키자 다음 화학식 4의 2-(1-(4-(2-메톡시페닐)피페라지닐)-N-(2-피리딘)아세트아마이드가 얻어졌다. 이를 환원제인 리튬알루미늄하이드라이드로 처리하여 다음 화학식 5의 1-(2-메톡시페닐)4-(2-(2-피리디닐아미노)에틸)피페라진을 얻었다.
사이클로헥실디카르복실산 모노에틸에스테르를 티오닐클로라이드로 처리 하여 산염화물을 합성하고 이를 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 화합물 4-({2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-닐]-에틸}-피리딘닐-카바모일)-사이클로헥산카르복실산 에틸 에스터를 얻었다.
상기 화학식 6의 화합물을 환원제인 칼슘보로하이드라이드로 처리하여 다음 화학식 7의 4-하이드록시메틸-사이클로헥산카르복실산 {2-[4-메톡시-페닐)-피페라진-1-닐-]-에틸}피리딘-2-닐-아마이드를 얻었다.
상기 화학식 7의 화합물을 염기 트리에틸아민하에서 메실클로라이드로 처리 하여 다음 화학식 1a를 갖는 4-메탈술포닐옥시메틸-사이클로헥산카르복실산 {2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-닐-]-에틸}피리딘-2-닐-아마이드를 얻었다.
한편, R이 파라톨루엔설포닐 또는 트리플루오로메탄설포닐인 화학식 1의 화합물은 반응식 1 중 메탄설포닐 클로라이드 대신에 각각 파라톨루엔설포닐 클로라이드와 트리플루오로메탄설포닐 안하이드라이드를 사용함으로써 제조할 수 있다.
또한, R이 스캐닝 2인 화학식 1의 화합물, 즉, 4-(2-{(2-메켑토-에틸)-[(2-머켑토-에틸카바모일)-메틸]-카바모일}-에톡시메틸)-사이클로헥산카르복실실릭 엑시드 [2-(4-페닐-피페라진-1-닐)-에틸]-피리딘-2-닐-아마이드(1b)는 다음 반응식 2에 개략된 바와 같이 제조하였다.
먼저, 다음 화학식 9의 2-아미노에탄티올 하이드로클로라이드를 트리플루오로아세트산에 녹인 다음 트리페닐메탄올과 반응시켜 다음 화학식 10의 S-(트리페닐메틸)-2-아미노에탄티올을 얻었다.
이어서 상기 화학식 10의 화합물을 트리에틸아민 및 브로모아세틸브로마이드와 반응시켜 다음 화학식 11의 N-(2-브로모아세틸)-S-(트리페닐메틸)-2-아미노에탄티올을 합성하였다.
상기 화학식 11의 화합물의 티올 작용기를 보호하고자 트리플로오르아세트산 하에서 트리페닐 메탄올로 반응시켜 화학식 12의 N-2-((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐메틸)-2-아미노에탄티올을 얻었다(수율 85%).
상기 화학식 12의 화합물을 3-브로모프로피오닐 클로라이드와 반응시켜 다음 화학식13의 3-브로모-N-[(N-(2-(사이클로부타-2,3-다이에닐다이페닐메틸티오에틸)카르바모일)메틸]-N-[2-(트리페닐메틸티오)에틸]프로판 아마이드를 합성하였다.
상기 화학식 13의 화합물을 수소화나트륨 및 화학식 7의 4-하이드록시메틸-사이클로헥산카르복실산 {2-[4-메톡시-페닐)-피페라진-1-닐-]-에틸}피리딘-2-닐-아마이드과 반응시켜 다음 화학식 14의 4-(2-{2-트리설페닐-에틸)-[(2-트리틸씰페니-에틸카바모일)-메틸]-카바모일}-에톡시메틸)-사이클로헥산카르복실산 [2-(4-페닐-피페라진-1-닐)에틸]-피리딘-2-닐-아마이드를 얻었다.
상기 화학식 14의 화합물을 무수아니솔에 용해시킨 다음 무수트리플루오르아세트산과 반응시켜 다음 화학식 1b의 4-(2-{(2-메켑토-에틸)-[(2-머켑토-에틸카바모일)-메틸]-카바모일}-에톡시메틸)-사이클로헥산카르복실산 [2-(4-페닐-피페라진-1-닐)-에틸]-피리딘-2-닐-아마이드를 얻는다.
이하 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
실시예 1. 2-(클로로아세틸)아미도 피리딘(3)의 합성
질소하에서 100㎖ 1-구 둥근 바닥 플라스크에 (5.0g, 53.1mmol)의 2-아미노피리딘(2)을 정제한 메틸렌클로라이드(50㎖)에 녹인 후 0℃에서 클로로아세틸클로라이드(5.5mL, 69.1mmol)를 천천히 적가하여 1시간 동안 실온에서 교반하고 포화된 수산화나트륨용액을 천천히 적가하여 pH를 9까지 맞추었다. 반응액을 100mL의 메틸렌클로라이드와 물로 2회 추출한 다음 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 다음 감압증류하여 용매를 제거하고 메탄올 또는 아세토나이트릴로 결정화하여 7.79g의 흰색의 고체를 얻었다.
수율 : 86.0%
전개용매 헥산 : 에틸아세테이트 = 3 : 1
Rf = 0.5
1H NMR(300 MHz ; CDC13) δ 8.95 (brs, 1H, NH)
δ 8.4 (d, J = 4.9 Hz, 1H, CH)
δ 8.2 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CH)
δ 7.7 (t, 1H, CH)
δ 7.1 (d, 1H, CH)
δ 4.2 (s, 2H, CH2)
실시예 2. 2-(1-(4-(2-메톡시페닐)피페라지닐)-N-(2-피리딘)아세트아마이드(4)의 합성
50mL 2-구 둥근 바닥 플라스크에 (1.0g, 5.86mmol)의 2-(클로로아세틸)아미도 피리딘(3)과 탄산칼슘 (1.62g, 11.7mmol)을 아세토나이트릴(25mL)에 가한 후 50℃에서 1-(2-메톡시페닐)피페라진 (1.15g, 5.86mmol)을 아세토니트릴(5mL)에 녹여 천천히 적가하였다. 1시간 동안 가열 환류시키고 상온에서 반응액을 증류수(60mL)로 녹인 다음 100mL의 메틸렌클로라이드와 물로 2회 추출하였다. 유기층을 증류수와 소금물로 씻어주고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 감압증류하여 용매를 제거하고 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제의 깨끗한 생성물을 얻었다.
수율 : 96.9%
전개용매 헥산 : 에틸아세테이트 = 1 : 1
Rf = 0.5
1H NMR(300 MHz ; CDC13) δ 9.65 (brs, 1H, NH)
δ 8.30 (dd, J = 4.9 Hz, J' = 1.1 Hz, 1H)
δ 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H)
δ 7.70 (m, 1H)
δ 7.07 ~ 6.85 (m, 5H)
δ 3.87 (s, 3H, O-CH3)
δ 3.25 (s, 2H, NO-CH2)
δ 3.19 (m, 4H, 2NCH2)
δ 2.80 (m, 4H, 2NCH2)
실시예 3. 1-(2-메톡시페닐)4-(2-(2-피리디닐아미노)에틸)피페라진(5)의 합성
50mL 2-구 둥근 바닥 플라스트에 (1.8g, 5.5mmol)의 2-(1-(4-(2-메톡시페닐)피페라지닐)-N-(2-피리딜)아세트아미드(4)를 정제한 테트라하이드로퓨란에 녹인후0℃에서 리튬알루미늄하이드라이드 (0.083g, 22mmol)을 천천히 적가하였다. 1시간 동안 가열 환류시키고 0℃에서 포화된 염화암모늄 용액을 가하여 남아있는 리튬알루미늄 하이드라이드를 제거하고 100mL의 메틸렌클로라이드와 물로 2회 추출한다. 유기층을 증류수와 소금물로 씻어주고 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압증류하여 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 깨끗한 생성물로 얻었다.
수율 : 89.1%
전개용매 헥산 : 에틸아세테이트 = 1 : 3
Rf = 0.3
1H NMR(300 MHz ; CDC13) δ 8.1 (d, 1H, Pyridine-H)
δ 7.4 (t, 1H, Pyridine-H)
δ 7.05 ~ 6.85 (m, 4H, comb)
δ 6.5 (t, 1H, comb)
δ 6.4 (d, 1H, comb)
δ 3.87 (s, 3H, O-CH3)
δ 3.4 (s, 2H)
δ 3.1 (m, 4H)
δ 2.8 (m, 6H)
실시예 4.
4-({2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-닐]-에틸}-피리딘닐-카바모일)-사이클로 헥산카르복실산 에틸 에스터(6)의 합성
100mL 1-구 둥근바닥플라스크에 (1.0g, 3.2mmol)의 1-(2-메톡시페닐)4-(2-(2-피리디닐아미노)에틸)피페라진(5)를 메틸렌클로라이드에 용해시킨 뒤 (2.42mL, 33.6mmol)의 티오닐클로라이드를 적가한 후 2시간동안 가열환류 시킨 뒤 감압증류하여 용매를 제거하고 정제한 메틸렌클로라이드에 녹인후 질소대기하에서 사이클로헥산-1,4-다이카르복실산 모노에틸 에스터 (0.64g, 3.2mmol)을 천천히 적가하고 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응액을 50mL의 메틸렌클로라이드와 물로 두 번 추출한 다음 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 뒤 감압증류하여 용매를 제거하고 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 깨끗한 생성물 (1.8g, 3.64 mmol)로서 얻었다.
수율 : 88.1%
전개용매 헥산 : 에틸아세테이트 = 1 : 3
Rf = 0.6
1H NMR(300 MHz ; CDC13) δ 8.1 (d, 1H, Pyridine-H)
δ 7.4 (t, 1H, Pyridine-H)
δ 7.05 ~ 6.85 (m, 4H, comb)
δ 6.5 (t, 1H, comb)
δ 6.4 (d, 1H, comb)
δ 4.13~4.18 (m, 2H, -COO-CH2)
δ 3.87 (s, 3H, O-CH3)
δ 3.4 (s, 2H)
δ 3.1 (m, 4H)
δ 2.8 (m, 6H)
δ 2.43~2.47 (m, 1H, cyclohexy1 )
δ 2.53~2.56 (m, 1H, cyclohexy1 )
δ 1.49~1.67 (m, 8H, cyclohexy1 comb)
δ 1.35~1.39 (t, 3H, -COOCH2-CH 3 )
실시예 5. 4-하이드록시메틸-사이클로헥산카르복실산{2-[4-메톡시-페닐)-피페라진-1-닐-]-에틸}피리딘-2-닐-아마이드(7)의 합성
질소대기하에서 100mL 1-구 둥근바닥플라스크에 (1.0gm 2.0mmol)의 화합물 4-({2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-닐]-에틸}-피리딘-닐-카바모일)-사이클로헥산카르복실산 에틸 에스터(6)을 정제한 테트라하이드로퓨란 용액에 녹인 후 칼슘보로하이드라이드 (0.43g, 2.0mmol)을 가한후 1N 염산으로 중화시킨후 메틸렌클로라이드와 물로 추출하여 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 깨끗한 생성물 (0.97g, 2.15mmol)로서 얻었다.
수율 : 93.2%
전개용매 헥산 : 에틸아세테이트 = 1 : 2
Rf = 0.6
1H NMR(300 MHz ; CDC13) δ 8.1 (d, 1H, Pyridine-H)
δ 7.4 (t, 1H, Pyridine-H)
δ 7.05 ~ 6.85 (m, 4H, comb)
δ 6.5 (t, 1H, comb)
δ 6.4 (d, 1H, comb)
δ 3.87 (s, 3H, O-CH3)
δ 3.53~3.57 (m, 2H, HO-CH2)
δ 3.4 (s, 2H)
δ 3.1 (m, 4H)
δ 2.8 (m, 6H)
δ 2.53~2.56 (m, 1H, cyclohexy1)
δ 1.63~1.87 (m, 1H, cyclohexy1)
δ 1.87~1.91 (m, 4H, cyclohexy1)
δ 1.58~1.16 (m, 4H, cyclohexy1)
실시예 6. 4-메탄술포닐옥시메틸-사이클로헥산카르복실산 {2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-닐-]-에틸}피리딘-2-닐-아마이드(1a)의 합성
질소대기하에서 50mL 1-구 둥근바닥 플라스크에 (0.5g, 1.1mmol)의 화합물4-하이드록시메틸-사이클로헥산카르복실산 {2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1닐-]-에틸}피리딘-2-닐-아마이드(7))을 정제한 메틸렌클로라이드(10mL)에 녹이고 0℃에서 트리에틸아민 (0.23mL, 1.65mmol)을 가하고 20분 교반한 뒤 메탈썰퍼닐클로라이드 (0.08mL, 1.1mmol)를 0℃에서 천천히 적가한 후 2시간 교반시킨 다음 수용액층을 메틸렌클로라이드(50mL)로 두번 추출하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압증류하여 용매를 제거하고 컬럼크로마토그래피로 정제분리하여 표제 화합물을 깨끗한 생성물 (0.68g, 1.28mmol)로서 얻었다.
수율 : 86.0%
전개용매 헥산 : 에틸아세테이트 = 1 : 1
Rf = 0.5
1H NMR(300 MHz ; CDC13) δ 8.1 (d, 1H, Pyridine-H)
δ 7.4 (t, 1H, Pyridine-H)
δ 7.05 ~ 6.85 (m, 4H, comb)
δ 6.5 (t, 1H, comb)
δ 6.4 (d, 1H, comb)
δ 3.87 (s, 3H, O-CH3)
δ 3.53~3.57 (m, 2H, HO-CH2)
δ 3.4 (s, 2H)
δ 3.1 (m, 4H)
δ 2.8 (m, 6H)
δ 2.94~2.98 (m, 2H, -S-CH2)
δ 2.8 (m, 6H)
δ 2.53~2.56 (m, 1H, cyclohexy1)
δ 1.63~1.87 (m, 1H, cyclohexy1)
δ 1.87~1.91 (m, 4H, cyclohexy1)
δ 1.58~1.61 (m, 4H, cyclohexy1)
실시예 7. S-(트리페닐메틸)-2-아미노에탄티올(10)의 합성
50mL 1-구 둥근바닥플라스크에 2-아니노에탄티올 하이드로클로라이드(1.0g, 8.6mmol)을 트리플루오로아세트산에 녹인 후 트리페닐메탄올 (2.32g 8.6 mmol)을 넣었다. 1시간 동안 상온에서 교반한 다음 에틸아세테이트 50mL로 희석시킨 후 3N 수산화나트륨용액, 물, 포화된 탄산수소나트륨용액, 소금물을 각각 30mL씩 순서대로 씻어주었다. 무수황산나트륨으로 건조한 다음 감압증류하여 용매를 제거하여 흰색고체 (2.32g, 7.3mmol)을 얻었다.
수율 : 85.2%
전개용매 헥산 : 에틸아세테이트 = 1 : 1
Rf = 0.1
1H NMR(300 MHz ; CDC13) δ 7.42~7.45 (m, 6H)
δ 7.21~7.31 (m, 9H)
δ 4.76 (bs, 2H, NH2)
δ 2.57 (t, 2H, CH2)
δ 2.33 (t, 2H, CH2)
실시예 8. N-(2-브로모아세틸)-S-(트리페닐메틸)-2-아미노에탄티올(11)의 합성
50mL 1-구 둥근바닥플라스크에 브로모아세틸브로마이드 (0.14mL, 1.6mmol)를 정제한 메틸렌클로라이드용액에 희석시킨 다음 -40~-60℃에서 S-(트리페닐메틸)-2-아미노에탄티올(12) (0.5g, 1.6mmol)과 트리에틸아민 (0.22mL, 1.6mmol)을 넣는다. 상온에서 15분 동안 교반하고 감압증류하여 용매를 제거한 다음 에틸아세테이트 50mL에 녹여 물(30mL)로 씻어주었다. 1N 염산용액, 물, 포화된 탄산수소나트륨용액, 소금물을 각각 30 mL씩 순서대로 씻어준다. 무수황산나트륨으로 건조한 다음 감압증류하여 용매를 제거하여 표제 화합물을 흰색고체 (0.67g, 1.51mmol)로서 얻었다.
수율 : 94.2%
전개용매 헥산 : 에틸아세테이트 = 3 : 1
Rf = 0.45
1H NMR(300 MHz ; CDC13) δ 7.42 ~ 7.45 (m, 6H)
δ 7.21~7.31 (m, 9H)
δ 6.57 (s, 1H, NH)
δ 3.82 (s, 2H, CH2CO)
δ 3.11 (q, 2H, CH2)
δ 2.43 (t, 2H, CH2)
실시예 9.
N-2-((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐메틸)-2-아미노에탄티올(12)의 합성
50mL 1-구 둥근바닥플라스크에 (0.23mL, 1.6mmol)의 트리에틸아민과 (0.48g, 1.1mmol)의 화학식 13의 화합물 N-(2-브로모아세틸)-S-(트리페닐메틸)-2-아미노에탄티올을 정제한 메틸렌클로라이드(5mL)에 희석시킨 다음 S-(트리페닐메틸)-2-아미노에탄올티올(12) (0.35g, 1.1mmol)을 넣었다. 상온에서 16시간 동안 교반하고 감압 증류하여 용매를 제거한 다음 에틸아세테이트 30mL에 녹여 물(20mL)로 씻어주었다.
포화된 탄산수소나트륨용액, 물, 소금물을 각각 20 mL씩 순서대로 씻어주었다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 다음 감압 하에서 용매를 제거하여 컬럼크로마토그래피로 정제하여 흰색고체 (0.40g, 0.58mmol)을 얻었다.
수율 : 53.0%
전개용매 헥산 : 에틸아세테이트 = 1 : 1
Rf = 0.5
1H NMR(300 MHz ; CDC13) δ 7.39~7.44 (m, 12H)
δ 7.18~7.30 (m, 18H)
δ 3.08 (q, 2H, CH2)
δ 3.04 (s, 2H, CH2CO)
δ 2.46 (t, 2H, CH2)
δ 2.37 (q, 4H, 2CH2)
실시예 10. 3-브로모-N-[(N-(2-(사이클로부타-2,3-다이에닐다이페닐메틸티오에틸)-카르바모일)메틸]-N-[2-(트리페닐메틸티오)에틸]프로판 아마이드(13)의 합성
질소하에서 25mL 1-구 둥근바닥 플라스크에 (0.1g, 0.2mmol)의 화합물 N-[2-(2-((2-트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸] -S-(트리페닐메틸)-2-아미노에탄티올(12)을 정제한 메틸렌클로라이드(5mL)에 녹이고 0℃에서 18㎕(0.2mL)의 3-브로모프로피오닐클로라이드를 천천히 적가하였다. 1시간동안 실온에서 교반하고 포화된 수산화나트륨용액을 천천히 적가하여 pH를 9까지 맞추었다. 반응액을 50ml의 메틸렌클로라이드와 물로 두 번 추출한 다음 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤 감압하에서 용매를 제거하고 컬럼크로마토그래피로 정제하여 깨끗한 생성물 (0.06g, 0.1mmol)을 얻었다.
수율 : 52.9%
전개용매 헥산 : 에틸아세테이트 = 3 : 1
Rf = 0.6
1H NMR(300 MHz ; CDC13) δ 7.39 ~ 7.44 (m, 12H)
δ 7.18~7.30 (m, 18H)
δ 3.69 (s, 2H, CH2)
δ 3.50 (t, 2H, Br-CH2)
δ 3.06 (t, 2H, CH2)
δ 2.93 (q, 2H, CH2)
실시예 11. 4-(2-{2-트리설페닐-에틸)-[(2-트리틸설페니-에틸카바모일)-메틸]-카바모일}-에톡시메틸)-사이클로헥산카르복실산[2-(4-페닐-피페라진-1-닐)에틸]-피리딘-2-닐-아마이드(14)의 합성
질소대기하에서 25ml 1-구 둥근바닥 플락스크에 (0.1g, 0.24mmol)의 4-하이드록시메틸-사이클로헥산카르복실산 {2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-닐]-에틸}피리딘-2-닐-아마이드(7)를 정제한 메틸렌클로라이드(5mL)에 용해한후 수소화나트륨(60%)(0.016g, 0.41mmol)을 적가하고 10분 교반후 3-브로모-N-[(N- (2-사이클로부타-2,3-다이엔닐다이페닐메틸티오에틸)-카밤-오일)메틸]-N-[2-(트리페닐메틸티오)에틸]프로판아마이드를 정제한 메틸렌클로라이드에 용해하여 0℃에서 천천히 떨어뜨렸다. 4시간동안 실온에서 교반하고 반응액을 50mL의 메틸렌클로라이드로 두번추출한 다음 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 뒤 감압증류하여 용매를 제거하고 컬럼크로마토그래피로 정제하여 깨끗한 표제의 생성물 0.43g을 얻었다.
수율 : 65.0%
전개용매 헥산 : 에티아세테이트 = 2 : 1
Rf = 0.5
1H NMR(300 MHz ; CDC13) δ 8.1 (d, 1H, Pyridine-H)
δ 7.4 (t, 1H, Pyridine-H)
δ 7.39 ~ 7.44 (m, 12H, Ar-H)
δ 7.18~7.30 (m, 12H, Ar-H)
δ 7.05 ~ 6.85 (m, 4H, comb)
δ 6.5 (t, 1H, comb)
δ 6.4 (d, 1H, comb)
δ 3.87 (s, 3H, O-CH3)
δ 3.65 (t, 2H, -O-CH2)
δ 3.65 (t, 2H, -O-CH2)
δ 3.53~3.57 (m, 2H, HO-CH2)
δ 2.94~2.98 (m, 2H, -S-CH2)
δ 3.4 (s, 2H)
δ 3.1 (m, 4H)
δ 3.06 (t, 2H, CH2)
δ 2.93 (q, 2H, CH2)
δ 2.8 (m, 6H)
δ 2.53~2.56 (m, 1H, cyclohexy1)
δ 1.63~1.87 (m, 1H, cyclohexy1)
δ 1.87~1.91 (m, 4H, cyclohexy1)
δ 1.58~1.61 (m, 4H, cyclohexy1)
실시예 12. 4-(2-{(2-메켑토-에틸)-[(2-머켑토-에틸카바모일)-메틸]-카바모일}-에톡시메틸)-사이클로헥산카르복실산[2-(4-페닐-피페라진-1-닐)-에틸]-피리딘-2-닐-아마이드(1b)의 합성
질소대기하에서 50mL 1-구 둥근바닥 플라스크에 (0.1g, 0.087mmol)의 화합물 4-(2-{(2-트리틸설페닐-에틸)-[(2-트리틸설페닐-에틸카바모일)-메틸-카바모일}-에톡시메틸)-사이클로헥산카르복실산 [2-(4-페닐-피페라진-1-닐)-에틸]-피리딘-2-닐-아마이드(14)를 5℃에서 무수아니솔에 용해한후 무수트리플로오르아세트산을 천천히 적가한후 5℃에서 5분간 교반시켰다. 트리에틸실레인으로 반응물을 중화시키고 상온감압증류하여 용매를 제거함으로써 표제의 깨끗한 생성물 0.08g을 얻었다
수율 : 72.5%
전개용매 헥산 : 에틸아세테이트 = 3 : 1
Rf = 0.5
1H NMR(300 MHz ; CDC13) δ 8.1 (d, 1H, Pyridine-H)
δ 7.4 (t, 1H, Pyridine-H)
δ 7.05 ~ 6.85 (m, 4H, comb)
δ 6.5 (t, 1H, comb)
δ 6.4 (d, 1H, comb)
δ 3.87 (s, 3H, O-CH3)
δ 3.65 (t, 2H, -O-CH2)
δ 3.53~3.57 (m, 2H, HO-CH2)
δ 3.4 (s, 2H)
δ 3.1 (m, 4H)
δ 3.06 (t, 2H, CH2)
δ 2.93 (q, 2H, CH2)
δ 2.8 (m, 6H)
δ 2.53~2.56 (m, 1H, cyclohexy1 )
δ 1.63~1.87 (m, 1H, cyclohexy1 )
δ 1.87~1.91 (m, 4H, cyclohexy1 )
δ 1.58~1.61 (m, 4H, cyclohexy1 )
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물들은 테크네슘 또는 F-18로 표지되어 SPECT 영상 또는 PET 영상에 사용가능한 도파민 수용체 영상용 방사성 의약품으로 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

Claims (7)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 아릴피페라진 화합물:
    화학식 1
    식 중 R은 메탄설포닐, 파라톨루엔설포닐, 트리플루오로메탄설포닐 또는
    이다.
  2. 제 1항에 있어서, R이 메탄설포닐 또는인 화합물.
  3. 다음 화학식 7을 갖는 화합물:
    화학식 7
  4. 다음 화학식 7의 4-하이드록시메틸-사이클로헥산카르복실산 {2-[4-메톡시-페닐)-피페라진-1-닐-]-에틸}피리딘-2-닐-아마이드를 염기 트리에틸아민하에서 메실클로라이드로 처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1a의 4-메탈술포닐옥시메틸-사이클로헥산카르복실산{2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-닐-]-에틸}피리딘-2-닐-아마이드의 제조방법.
    화학식 7
    화학식 1a
  5. 다음 화학식 13의 3-브로모-N-[(N-(2-(사이클로부타-2,3-다이에닐다이페닐메틸티오에틸)-카르바모일)메틸]-N-[2-(트리페닐메틸티오)에틸]프로판 아마이드를 수소화나트륨 및 화학식 7의 4-하이드록시메틸-사이클로헥산카르복실산 {2-[4-메톡시-페닐)-피페라진-1-닐-]-에틸}피리딘-2-닐-아마이드과 반응시켜 다음 화학식 14의 4-(2-{2-트리설페닐-에틸)-[(2-트리틸씰페니-에틸카바모일)-메틸]-카바모일}-에톡시메틸)-사이클로헥산카르복실산 [2-(4-페닐-피페라진-1-닐)에틸]-피리딘-2-닐-아마이드를 얻고;
    화학식 7
    화학식 13
    화학식 14
    상기 화학식 14의 화합물을 무수아니솔에 용해시킨 다음 무수트리플루오르아세트산과 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1b의 4-(2-{(2-메켑토-에틸)-[(2-머켑토-에틸카바모일)-메틸]-카바모일}-에톡시메틸)-사이클로헥산카르복실산 [2-(4-페닐-피페라진-1-닐)-에틸]-피리딘-2-닐-아마이드의 제조방법.
    화학식 1b
  6. 제 5항에 있어서, 상기 화학식 13의 3-브로모-N-[(N-(2-(사이클로부타-2,3-다이에닐다이페닐메틸티오에틸)-카르바모일)메틸]-N-[2-(트리페닐메틸티오)에틸]프로판 아마이드가 다음 단계에 의해 합성되는 것이 특징인 방법:
    다음 화학식 9의 2-아미노에탄티올 하이드로클로라이드를 트리플루오로아세트산에 녹인 다음 트리페닐메탄올과 반응시켜 다음 화학식 10의 S-(트리페닐메틸)-2-아미노에탄티올을 합성하고;
    화학식 9
    화학식 10
    상기 화학식 10의 화합물을 트리에틸아민 및 브로모아세틸브로마이드와 반응시켜 다음 화학식 11의 N-(2-브로모아세틸)-S-(트리페닐메틸)-2-아미노에탄티올을합성한 다음;
    화학식 11
    상기 화학식 11의 화합물을 트리플로오르아세트산 하에서 트리페닐 메탄올과 반응시켜 다음 화학식 12의 N-2-((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐메틸)-2-아미노에탄티올을 얻고;
    화학식 12
    상기 화학식 12의 화합물을 3-브로모프로피오닐 클로라이드와 반응시켜 다음 화학식 13의 3-브로모-N-[(N-(2-(사이클로부타-2,3-다이에닐다이페닐메틸티오에-틸)-카르바모일)메틸]-N-[2-(트리페닐메틸티오)에틸]프로판 아마이드를 합성한다.화학식 13
  7. 제 4항 또는 제 5항에 있어서, 화학식 7의 화합물이 다음 단계에 의해 합성되는 것이 특징인 방법:
    다음 화학식 2의 2-아미노피리딘을 유기용매 중에서 클로로아세틸클로라이드로 처리함으로써 다음 화학식 3의 2-(클로로아세틸)아미도 피리딘을 얻고;
    화학식 2
    화학식 3
    상기 화학식 3의 화합물을 염기존재하 유기용매 중에서 4-(O-메톡시페닐)피페라진과 반응시켜 다음 화학식 4의 2-(1-(4-(2-메톡시페닐)피페라지닐)-N-(2-피리딘)아세트아마이드를 얻은 다음;
    화학식 4
    상기 화학식 4의 화합물을 환원제로 처리하여 다음 화학식 5의 1-(2-메톡시페닐)4-(2-(2-피리디닐아미노)에틸)피페라진을 얻고;
    화학식 5
    상기 화학식 5의 화합물을 티오닐 클로라이드로 처리하고 사이클로헥산-1,4-다이카르복실산 모노에틸 에스터와 반응시켜 다음 화학식 6의 화합물 4-({2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-닐]-에틸}-피리딘닐-카바모일)-사이클로헥산카르복실산 에틸 에스터를 얻은 후;
    화학식 6
    상기 화학식 6의 화합물을 환원제로 처리하여 다음 화학식 7의 4-하이드록시메틸-사이클로헥산카르복실산 {2-[4-메톡시-페닐)-피페라진-1-닐-]-에틸}피리딘-2-닐-아마이드를 얻는다.
    화학식 7
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EP0512755A2 (en) * 1991-05-02 1992-11-11 JOHN WYETH & BROTHER LIMITED Piperazine derivatives
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