KR100199124B1 - 알파-사슬이 변형된 이소카르바사이클린 및 그 제조법 - Google Patents
알파-사슬이 변형된 이소카르바사이클린 및 그 제조법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100199124B1 KR100199124B1 KR1019950701298A KR19950701298A KR100199124B1 KR 100199124 B1 KR100199124 B1 KR 100199124B1 KR 1019950701298 A KR1019950701298 A KR 1019950701298A KR 19950701298 A KR19950701298 A KR 19950701298A KR 100199124 B1 KR100199124 B1 KR 100199124B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- formula
- chain
- alkyl
- reaction
- Prior art date
Links
- JANVYOZZTKSZGN-WCAFQOMDSA-N 5-[(3as,5r,6r,6as)-5-hydroxy-6-[(e,3s)-3-hydroxyoct-1-enyl]-1,3a,4,5,6,6a-hexahydropentalen-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C(CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 JANVYOZZTKSZGN-WCAFQOMDSA-N 0.000 title abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 5
- -1 thiophenediyl Chemical group 0.000 claims abstract description 65
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims abstract description 8
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 17
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 11
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 9
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 9
- 206010072810 Vascular wall hypertrophy Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 abstract description 4
- 102000043827 human Smooth muscle Human genes 0.000 abstract description 4
- 108700038605 human Smooth muscle Proteins 0.000 abstract description 4
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 abstract description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 8
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 7
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 7
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical group [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 4
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- NPXOIGSBRLCOSD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(I)=C1 NPXOIGSBRLCOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 3
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 2
- QKASDIPENBEWBU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CBr QKASDIPENBEWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKNNRVODRAUNTI-UHFFFAOYSA-N (3-butyl-2,3,4,5,6,6a-hexahydro-1H-pentalen-3a-yl)oxy-dimethylsilane Chemical compound C(CCC)C1C2(CCCC2CC1)O[SiH](C)C IKNNRVODRAUNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ANPPGQUFDXLAGY-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl benzoate Chemical compound ClCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 ANPPGQUFDXLAGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 150000004699 copper complex Chemical class 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical class [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- HNNUQHJWFIPTLJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-bromoethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCBr)C=C1 HNNUQHJWFIPTLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLQNTYFWSCFMQP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-fluoroethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCF)C=C1 PLQNTYFWSCFMQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEBZFUASXKRIMS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-iodoethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCI)C=C1 FEBZFUASXKRIMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHPVAWXMHRICK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3-bromopropyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCCBr)C=C1 VMHPVAWXMHRICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUGRAIDAYOLEJF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3-chloropropyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCCCl)C=C1 FUGRAIDAYOLEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVCSRTAEGZKZTQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3-fluoropropyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCCF)C=C1 RVCSRTAEGZKZTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZBFGUOKEIONOA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3-iodopropyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCCI)C=C1 LZBFGUOKEIONOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVHBDTYUOUJQAI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-bromobutyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCCCBr)C=C1 NVHBDTYUOUJQAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBYFRRZJOHOUFA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-chlorobutyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCCCCl)C=C1 OBYFRRZJOHOUFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQXFGRQLCAMOFV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-fluorobutyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCCCF)C=C1 QQXFGRQLCAMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQQLZIUNFOEENM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-iodobutyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCCCI)C=C1 JQQLZIUNFOEENM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SATDLKYRVXFXRE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(chloromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 SATDLKYRVXFXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXEAZHKNSTZSPA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(fluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CF)C=C1 NXEAZHKNSTZSPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOWIMOOHDUYNJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(iodomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CI)C=C1 LNOWIMOOHDUYNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZNGTXVOZOWWKM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 CZNGTXVOZOWWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNFVVDCCWUUKC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 LXNFVVDCCWUUKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSEBQGULDWDIRW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 MSEBQGULDWDIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical group [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005650 substituted phenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/16—Unsaturated compounds
- C07C61/35—Unsaturated compounds having unsaturation outside the rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
- C07C65/19—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups having unsaturation outside the aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 α-사슬이 페닐렌기, 시클로알킬렌기 혹은 티오펜디일기로 변형된 α 사실-변형 이소카르바사이클린에 관한 것이다. 이들 α 사슬-변형 이소카르바사이클린은 사람 평활근 세포의 DNA 합성을 억제하는 활성을 보여주며 혈관비대를 억제하는 능력이 있는 것으로 예상된다.
Description
[발명의 명칭]
α-사슬이 변형된 이소카르바사이클린 및 그 제조법
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 α - 사슬이 변형된 이소카르바사이클린들과 그 제조법에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 2,6,7 - 삼치환 - 3- 메틸렌비시클로 [3,3,0] 옥탄들을 출발물질로하여 프로스타글란디 I2의 6,9 α - 위치의 산소 원자가 메틴기(-CH=)로 치환된, 그리고 α - 사슬에 임의치환 페닐렌기가 있는, α - 사슬 - 변형된 이소카르바사이클린의 위치선택적 제조법, 그리고 상기 방법으로 제조될 수 있는 α 사슬 - 변형 이소카르바사이클린들에 관한 것이다.
[기술의 배경]
프로스타사이클린은 주로 생체의 동맥 혈관의 내벽에서 생성되는 국소 홀몬인데, 주요한 몸체의 세포기능을 조절하는 중요한 인자로서 혈소판응집 억제 활성, 혈관확장 활성 등과 같은 강력한 생리활성을 갖는다. 이러한 물질은 바로 의약품으로 제공하고자 하는 시도가 계속 이루어져 왔다 [프로스타사이클린의 임상약리학, 레이븐 출판사, 뉴욕 1981(Clinical Pharmacology of Prostacyclin, Raven Press, N. Y. 1981)].
그러나, 천연 프로스타사이클린은 아주 쉽게 가수분해될 수 있는 에놀 에테르결합을 자신의 분자내에 갖고 있어서 중성 혹은 산성 조건하에서는 쉽게 가수분해되어 활성을 잃어버린다. 그러므로, 천연 프로스타사이클린은 그 화학적 불안정성 때문에 의약품으로서는 바람직한 화합물이라 말할 수 있다. 그러한 상황하에서, 천연 프로스타사이클린과 유사한 생리활성을 갖는, 화학적으로 안정한 합성 프로스타사이클린 유도체들에 관한 연구가 계속되어 왔으며 지금도 꾸준하게 이루어지고 있다.
일본국 특허 공개 제 57-54180호 및 그에 대응하는 유럽 특허 공고 제 0 045842B1 호는 다음의 식,
[여기서 R1은 H, 약학적으로 허용할 수 있는 양이온 혹은 알코올 잔기이고, R2은 H 혹은 CH3이고, A는 -CH2CH2-, (트란스 -CH=CH- 혹은 -C≡C- 이며, B는
(R3와 R4의 각각은 H, CH3혹은 C2H5)으로 표시되는 알킬기 혹은 시클로헥실기이다.]의 프로스타사이클린을 명시하고 있으며, 이들 프로스타사이클린들은 혈소판의 응집 및 혈압에 대한 활성은 프로스타사이클린과 유사하나 안정성은 더 높다는 내용이 명시되어 있다.
일본국 특허 공개 제 3-7275호 및 그에 대응하는 유럽 특허 공개 제 389162A1 호는 다음의 식,
(여기서 R1은 H, 약학적으로 허용할 수 있는 양이온 혹은 에스테르 잔기이며, R2는 C1∼12직쇄 알킬기 혹은 기타 같은 종류의 것이다.)의 프로스타사이클린 즉, 2,5,6,7 - 테트라노르 - 4,8 - 인터 - m - 페닐린 PGI2유도체를 명시하고 있으며, 이들 프로스타사이클린들은 생체 내에서의 안정성이 우수하다는 내용이 명시되어 있다.
일본국 특허 공개 제 2-57548호는 다음의 식,
[여기서, R1은 -COOR2… 이고, R2는 H 혹은 약학적으로 허용할 수 있는 양이온이고, A는 -(CH2)n-(n = 1∼3의정수), -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH- 혹은 -CH2OCH2- 이며, B는, 예를 들면,
(R8은 H, C1∼12아실 혹은 기타 같은 종류의 것이고, R9는 H 혹은 C1∼4알킬이며 R13은 C5∼10측쇄 알킬 혹은 기타 같은 종류) 이다.]의 프로스타사이클린을 명시하고 있으며, 이들 프로스타사이클린들은 혈소판응집 억제, 혈압강하 등과 같은 활성을 갖는다는 내용이 명시되어 있다.
게다가, 프로스타사이클린의 6,9 - α 위치의 산소원자가 메틴기로 치환된 프로스타사이클린 유도체 즉, 9(O) - 메타노프로스타사이클린(카르바사이클린)은 화학적 안정성을 만족시키는 프로스타사이클린 유도체라는 사실이 알려져 있기도 하며 [프로스타사이클린, 베인과 버어그스트롬 편집, 레이븐 출판사, 뉴욕, 31∼34쪽(Prostacyclin, I. R. Vane and S.Eds. Raven Press, N. Y., pages 31 to 34) 참조]. 의약품으로의 응용이 기대되고 있는 유도체이다.
미국 특허 제 4306076호는 다음의 식,
[여기서 g는 0, 1, 2 혹은 3이고, n은 1 혹은 2이고, L1은 α - R3, β - R4; α - R4, β - R3혹은 이들의 혼합이고(R3과 R4는 각각 H, CH3또는 F), M1은 α - OH, β - R5혹은 α - R5, β - OH(R5는 H 혹은 CH3) 이고, R7은 -CmH2m-CH3(m은 1∼5의 정수) 혹은 기타 같은 종류의 것이고, Y1은 트란스-CH=CH-, 시스 -CH=CH-, -CH2CH2- 혹은 -C≡C- 이고, X1은 -COOR1(R1은 H, C1∼12알킬 혹은 기타 같은 종류)이고, R8은 OH, CH2OH 혹은 H이며 R17은 H 혹은 C1∼4알킬기이다.]의 카르바사이클린을 명시하고 있으며, 이들 카르바사이클린들은 항혈전제, 항궤양제 그리고 향천식약으로서 유용하다는 내용이 명시되어 있다.
일본국 특허 공개 제 58-92637호는 다음의 식,
(여기서 R1은 H, C1∼4알킬기 혹은 약학적으로 무해한 양이온이며, R2는 시클로헥실기, 4 - 메틸시클로헥실기 혹은 1- 아다만틸기이다.)의 카르바사이클린을 명시하고 있으며, 이들 카르바사이클린들은 혈소판의 응집을 억제하는 데에 유용하다는 내용이 명시되어 있다.
일본국 특허 공개 제 58-126835호 및 그에 대응하는 유럽 특허 공개 제 0 080718A1 호는 다음의 식,
[여기서 R1은 H, C1∼4알킬, 약학적으로 허용할 수 있는 암모늄 양이온 혹은 금속 양이온이고, R2와 R3의 각각은 독립적으로 H 혹은 알카노일과 같은 보호기이고, R4는 H 혹은 C1∼4알킬이고, X는 -0- 혹은 -CH2- 이고, Y는 -C≡C- 혹은 트란스-CH=CW-(W는 U, Br 혹은 F)이며 Z는 1∼2개의 F 혹은 C1∼4알킬로 임의 치환된 C6∼9알킬, 또는 임의치환된 아릴메틸 혹은 아릴옥시메틸이다.]의 프로스타사이클린 및 카르바사이클린을 명시하고 있으며, 이들 화합물들은 혈소판응집 활성을 증가시키고 항고혈압 활성을 감소시킨다는 내용이 명시되어 있다.
국제 특허 WO 83/04021은 다음의 식,
[여기서 A는 카르복시, 시아노, 테트라졸릴, -COOR3(R3은 C1∼4알킬 혹은 약학적으로 허용할 수 있는 양이온) 혹은 -CONR1R2(R1과 R2의 각각은 H, 페닐, C1∼5알킬 혹은 C1∼4알킬술포닐, 또는 R1과 R2가 합쳐져서 C3∼6α, ω - 알킬렌기를 형성할 수도 있다) 이고, B는 -0- 혹은 -CH2- 이고, Y는 Br로 임의치환된 비닐렌 혹은 -C≡C- 이고, R4는 H 혹은 테트라히드로피란 -2- 일이고, R5는 1개 이상의 산소원자가 임의차단된 C5∼9알킬, -CH=CH-, -C≡C-, 할로겐 혹은 트리플루오로메틸로 임의치환된 페녹시메틸 혹은 C3∼5알케닐옥시메틸이고, R6은 H 혹은 C1∼4알킬이고, R7은 H, 할로겐, 시아노, C1∼4알킬 혹은 C1∼4알콕시이며, R8은 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시 혹은 C2∼5알카노일아미드인데, 단, R8가 비치환상태 혹은 산소원자로 차단되지 않은 상태의 C5∼9알킬, -CH=CH-, -C≡C- 혹은 할로겐 또는 트리플루오메틸로 임의치환된 페녹시메틸일 때에는, R7혹은 R8은 H 이외의 다른 것이거나, 혹은 A가 카르복시 및 -COOR3가 아닌 다른 것이 된다.]의 카르바사이클린을 명시하고 있으며, 이들 카르바사이클린들은 세포보호, 응집억제 그리고 낮은 저혈압작용을 보여주는 활성지속형의 화합물이라는 내용이 명시되어 있다.
독일 특허 공개 DE 3408699A1은 다음의 식,
[여기서 R1은 OR2혹은 R3(R2는 H, C1∼10알킬, C5∼6시클로알킬 혹은 기타 같은 종류이고, R3은 C1∼10알킬 혹은 기타 같은 종류) 이고, A는 -CH2CH2-, 트란스 -CH=CH- 혹은 -C≡C-이고, W는혹은 이들 중의 어느 하나의 기능적 유도기이고, D는C1∼3직쇄 포화알킬렌기 혹은 C2∼5측쇄 포화, 또는 직쇄 혹은 측쇄 불포화알킬렌기이고, n은 1, 2 혹은 3 이고, E는 -C≡C- 혹은 -CR6CR7-(R6와 R7의 각각은 독립적으로 H, C1∼5알킬 혹은 할로겐)이거나, 혹은 R1이 R3일 때에는, E는 -CH2CH2-, R4는 C1∼10알킬, C3∼10시클로알킬, 그리고 R5는 임의 보호된 히드록실기가 된다.]의 카르바사이클린이 명시되어 있다.
마지막으로, 일본국 특허 공개 제 2-295950 호 및 그에 대응하는 유럽 특허 공개 제 0396024A2호는 다음의 식,
(여기서 X는 -0- 혹은 -CH2- 이다.)의 프로스타사이클린 및 카르바사이클린을 명시하고 있으며, 이들 화합물들은 경구투여에 적합한 경구흡수성을 보여준다는 내용이 명시되어 있다.
한편, 혈관비대의 억제활성을 보여주는 화합물은, 예를 들어, 각종 혈관 성형수술, 동맥 바이패스수술, 장기 이식수술 후에 주로 혈관 평활근 세포의 증식에 의해 야기되는 혈관의 비대 및 폐색을 억제하는 약물로, 혈관 비대 및 폐색의 예방, 치료를 위한 약물(혹은 혈관평활근 세포의 증식억제 약물)로, 더 나아가 동맥경화의 예방 및 치료를 위한 약물로서도 유용하다.
그러나, 프로스타사이클린 혹은 그 유도체가 혈관비대를 억제하는 활성을 갖는다는 보고는 없다.
[발명의 개시]
본 발명의 목적은 새로운 이소카르바사이클린을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 α 사슬이 변형된 새로운 이소카르바사이클린을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 평활근 세포의 DNA 합성을 막음으로써 혈관비대를 억제하는 활성을 보여주는 이소카르바사이클린을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 α 사슬 - 변형 이소카르바사이클린의 산업상 유리한 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 그 밖의 다른 목적 및 이점은 다음의 기술에서 분명해지게 될 것이다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 상기목적 및 이점들은, 먼저, 다음의 식 (I),
[여기서 ⓦ는 페닐렌기, C3∼7시클로알킬렌기 혹은 티오펜디일기이고, R1은 수소 원자, 메틸기, 에틸기 혹은 비닐기이며 ; R2는 직쇄 혹은 측쇄 C3∼C8알킬기, 알케닐기 혹은 알키닐기 또는 C3∼7시클로알킬기이고 ; R30은 수소 원자, C1∼C10알킬기, 페닐기, 벤질기, 나프틸기 혹은 1 당량의 양이온이고 ; Z10과 Z20의 각각은 독립적으로 수소원자, 트리(C1∼C7탄화수소) 실릴기이거나 혹은 결합되어 있는 산소 원자와 함께 아세탈결합 또는 에스테르결합을 형성할 수 있는 기이고 ; n 은 0 혹은 1 이며 ; 그리고 m은 0∼4의 정수이다.]의 α 사슬 - 변형 이소카르바사이클린으로 달성된다.
더욱이, 본 발명에 따르면, 본 발명의 상기 α 사슬 - 변형 이소카르바사이클린의 제조방법으로서, 상기 (1)의 α 사슬 - 변형 이소카르바사이클린의 제조방법에 제공되는데, 다음의 식 (2)
[여기서 Y는 기혹은(여기서 R3은 각각 독립적으로 C1∼C6탄화수소기이고, A와 B는 둘 다 산소 원자이거나 또는 하나가 산소 원자이면 다른 하나는 황 원자이며, R4는 C1∼C6탄화수소기) ; R1은 수소 원자, 메틸기, 에틸기 혹은 비닐기이고 ; R2는 직쇄 또는 측쇄 C3∼C8알킬기, 알케닐기 혹은 알키닐기, 혹은 C3∼C7시클로알킬기이고 ; Z1과 Z2의 각각은 독립적으로 트리(C1∼C7탄화수소) 실릴기이거나 혹은 결합되어 있는 산소 원자와 함께 아세탈결합 또는 에스테르결합을 형성할 수 있는 기이며 ; 그리고 n은 0 혹은 1 이다.]의 2,6,7 - 삼치환 - 3 - 메틸렌비시클로 [3,3,0] 옥탄을 다음의 식 (3).
[여기서 R3은 C1∼C10알킬기, 페닐기, 벤질기 혹은 나프틸기이고 ; ⓦ는 페닐렌기, C3∼C7시클로알킬렌기 혹은 티오펜디일기이고 ; X1은 할로겐 원자이며, 그리고 m은 0∼4의 정수이다.]의 유기 아연화합물과를 다음의 식 (4),
(여기서 X2는 시아노기 혹은 할로겐 원자이다.)의 제1구리염의 존재하에서 반응시키고, 필요하다면 그 반응생성물을 탈보호반응시키거나, 필요하다면 그 반응생성물을 염형성반응시키는 것으로 이루어져 있다.
[도면의 간단한 설명]
제1도는 본 발명의 몇몇 화합물들의 사람 평활근 세포의 DNA 합성의 억제활성에 대한 측정결과를 보여준다.
[발명의 바람직한 구현에]
무엇보다도, 먼저, 본 발명의 상기 제조법을 아래에 설명하고자 한다.
본 발명의 방법에 사용된 출발물질은 상기 식 (2)의 2,6,7 - 삼치환 - 3 - 메틸렌비시클로 [3,3,0] 옥탄과 상기 식 (3)의 유기아연화합물이다.
상기 식 (2)에서, Y는 (R3O)2P(=B)A- 혹은 R4OC(=0)0- 인 치환기이다. 치환기 (R3O)2P(=B)A-에서, R3은 C1∼C6탄화수소기이다. A와 B는 둘 다 산소 원자이며, 혹은 A와 B 중의 하나가 산소 원자이면 다른 하나는 황 원자이다. 치환기 R4OC(=0)0-에서, R4는 C1∼C6탄화
펜틸기, 1 - 메틸헥실기, 1,1 - 디메틸펜틸기, 2 - 메틸펜틸기, 2 - 메틸헥실기, 5 - 메틸헥실기, 그리고 2,5 - 디메틸헥실기 등이 있다. 이 중에서도, 좋은 것은 n - 부틸기, n - 펜틸기, n - 헥실기, (R) - 또는 (S) - 또는 (RS) - 1- 메틸펜틸기 그리고 (R) - 또는 (S) - 또는 (RS) - 2- 메틸헥실기 등이다.
R2로서의 직쇄 혹은 측쇄 C3∼C8알케닐기의 예에는 2 - 부테닐기, 2 - 펜테닐기, 3 - 펜테닐기, 3 - 헥세닐기, 4 - 헥세닐기, 2 - 메틸 - 4 - 헥세닐기 그리고 6 - 메틸 - 5 - 헵테닐기 등이 있다.
R2로서의 직쇄 혹은 측쇄 C3∼C8알키닐기의 예에는 2 - 부티닐기, 2 - 펜티닐기, 3 - 펜티닐기, 2 - 헥시닐기, 4 - 헥시닐기, 2 - 옥티닐기, 1 - 메틸 - 3 - 펜티닐기, 1 - 메틸 - 3 - 헥시닐기 그리고 2 - 메틸 - 4 - 헥시닐기 등이 있다.
R2로서의 C3∼C7시클로알킬기의 예에는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 그리고 시클로데실기 등이 있다. 이 중에서도, 바람직한 것은 시클로펜틸기와 시클로헥실기이다.
Z1및 Z2로서의 트리 (C1∼C7탄화수소) 실릴기의 좋은 예에는 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, t - 부틸데틸실릴기와 같은 트리 (C1∼C4알킬) 실릴기 ; t - 부틸디페닐실릴기와같은 디페닐 (C1∼C4알킬) 실릴기 ; 디메틸페닐실릴기와 같은 디 (C1∼C4알킬) 페닐실릴기 그리고 트리벤질실릴기 등이 있다. 트리(C1∼C4알킬) 실릴기와 디페닐(C1∼C4알킬) 실릴기가 바람직하며, 그 중에서도, t - 부틸디메틸실릴기가 특히 바람직하다.
결합되어 있는 산소 원자와 함께 아세탈결합을 형성할 수 있는 기의 예에는 메톡시메틸기, 1 - 에톡시에틸기, 2 - 메톡시 - 2 - 프로필기, 2 - 에톡시 - 2 - 프로필기, (2 - 메톡시에톡시) 메틸기, 벤질옥시메틸기, 2 - 테트라히드로피라닐기, 2 - 테트라히드로푸라닐기 등이 있다. 2 - 테트라히드로피라닐기, 2 - 테트라히드로푸라닐기, 1 - 에톡시에틸기, 2 - 에톡시 - 2 - 프로필기 그리고 (2 - 메톡시에톡시) 메틸기가 바람직하며, 그 중에서도, 2 - 테트라히드로피라닐기가 특히 바람직하다.
결합되어 있는 산소 원자와 함께 에스테르결합을 형성할 수 있는 기의 예에는 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부타노일기, 펜타노일기와 같은 C1∼C5아실기, 벤조일기 그리고 톨루일기 등이 있다. 아세틸기와 벤조일기가 특히 바람직하다.
상기 식(2)에서, n은 0 혹은 1 이다. n이 0 일 때, 상기 식 (2)는 다음의 식 (2) -1,
(여기서, R1, R2, Z1, Z2및 Y는 이전에 정의한 바와 같다.)의 2,6,7 - 삼치환 - 3 - 메틸렌비시클로 [3,3,0] 옥탄을 나타낸다.
n이 1일 때, 상기 식 (2)는 다음의 식 (2) - 2,
(여기서, R1, R2, Z1, Z2및 Y는 이전에 정의한 바와 같다.)의 2,6,7 - 삼치환 - 3 - 메틸렌비시클로 [3,3,0] 옥탄을 나타낸다.
본 발명에서 출발물질로 사용되는 상기 식 (2) [식 (2) - 1 및 식 (2) - 2 포함]의 2,6,7 - 삼치환 - 3 - 메틸렌비시클로 [3,3,0] 옥탄의 몇몇은 알려져 있는 물질이며, 이들 물질들은 다음의 합성도식 (도식 I)에 따라 만들어진다.
상기 도식 I에서, 단계 A1)∼A)5는 다음의 일본국 공개 특허 공보들에 기술되어 있으며 그 자체는 알려져 있는 것이기도 하다 :
단계 A1) 일본국 특허 공개 제 62-61937호
단계 A2) 일본국 특허 공개 제 62-258330호
단계 A3) 일본국 특허 공개 제 63-303956호
단계 A4) 일본국 특허 공개 제 62-61937호
단계 A5) 일본국 특허 공개 제 62-61937호
식 (2)에서 Y가 (R3O)2P(=0)S-인 2,6,7 - 삼치환 - 3- 메틸렌비시클로 [3,3,0] 옥탄은 다음의 합성도식에 따라 만들 수 있다 (도식 Ⅱ).
상기 식(2)에서 R1, R2그리고 OZ2가 이어지는 탄소 원자는 비대칭탄소이지만, R형, S형 그리고 이 2가지 형의 임의비율의 혼합물이 포함될 수도 있다.
상기 식(2)의 2,6,7 - 삼치환 - 3 - 메틸렌비시클로 [3,3,0] 옥탄은 비시클로고리의 입체배치 및 6,7 - 위치의 입체배치상 천연 프로스타사이클린의 골격과 아주 똑같은 점에서 특히 유용한 입체이성체이지만, 본 발명의 제조방법에서는, 각 위치의 서로 다른 입체이성으로 인해 존재가능한 입체이성체들과 이들 이성체들의 임의비율의 혼합물도 포함된다. 더욱이, 본 발명의 제조방법에서는 2 - 위치의 Y 가 결합되는 위치상의 입체이성체들로부터 똑같은 생성물을 얻을 수 있으며, 이들 입체이성체들은 동등한 자격의 출발물질이 될 수 있다.
원료물질로 사용되는 상기 식 (2)의 2,6,7 - 삼치환 - 3 - 메틸렌비시클로 [3,3,0] 옥탄의 전형적인 구체예를 아래에 수록하고자 하며, 그들의 기본화합물이 되는, Y, Z1및 Z2가 수소 원자인, 유도체들을 먼저 기술하고자 한다.
본 발명의 방법에서는, 보호형의 유리 히드록시기가 반응에 공급된다. t-부틸디메틸실릴기를 전형적인 보호기로 사용할 때, 본 발명의 방법에서 출발물질로서의 상기 식 (2)의 2,6,7 - 삼치환 -3 - 메틸렌비시클로 [3.3.0] 옥탄의 특정예는 다음과 같다.
본 발명의 방법에서는, 상기 식 (2)의 상기 2,6,7 - 삼치환 - 3- 메틸렌비시클로 [3.3.0] 옥탄을 식 (4)의 제1구리염의 존재하에서 상기식 (3)의 유기 아연화합물과 반응시킨다.
상기 식 (3)에서, m은 0∼4의 정수이며, R3은 단계 C1∼C10알킬기, 페닐기, 벤질기 혹은 나프틸기다. X1은 할로겐 원자다. 할로겐 원자에는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 그리고 요오드 원자가 있다. W는 페닐렌기, C3∼C7시클로알킬렌기 혹은 티오펜디일기다. R3으로서의 C1∼C10알킬기는 직쇄 혹은 측쇄일 수 있다. C1∼C10알킬기 및 C3∼C7시클로알킬기의 예는 그 자체로 쉽게 알 수 있다.
상기 식 (3)의 유기 아연화합물은 피이. 나츨(P. Knochel) 등의 방법 [테트라헤드론 레터즈 (Tetrahedron Letters), 31, 4413 (1990)]에 따라 상응하는 할로겐 화합물과 금속 아연으로부터, 혹은 피이. 나츨 등의 방법 [유기화학 학회지 (Journal of Organic Chemistry), 53, 5789 (1988)]에 따라 할로겐화 벤질 유도체와 금속 아연으로부터 제조된다. 즉, 테트라히드로푸란 혹은 디메틸포름아미드와 같은 유기용매에서, 금속 아연을 1,2 - 디브로모에탄으로 활성화시키고 그 다음에 트리메틸클로로실란으로 활성화시키면, 금속 아연의 양과 동등한 양의 상응하는 할로겐 화합물을 가하여, -78℃∼50℃에서 수시간 내지 수일 동안 반응시켜 목적하는 유기 아연화합물의 용액이 제조된다.
상기식 (3)의 유기 아연화합물을 전구물질인 할로겐화합물형으로 예시한 전형적인 특정예에는 메틸 p - 플루오로벤조산염, 메틸 p - 클로로벤조산염, 메틸 p - 브로모벤조산염, 메틸 p - 요오도벤조산염, 메틸 p - 플루오로메틸벤조산염, 메틸 p - 클로로메틸벤조산염, 메틸 p - 브로모메틸벤조산염, 메틸 p - 요오도메틸벤조산염, 메틸 p - 플루오로에틸벤조산염, 메틸 p - 클로로에틸벤조산염, 메틸 p - 브로모에틸벤조산염, 메틸 p - 요오도에틸벤조산염, 메틸 p - 플루오로프로필벤조산염, 메틸 p-클로로프로필벤조산염, 메틸 p-브로모프로필벤조산염, 메틸 p - 요오도프로필벤조산염, 메틸 p - 플루오로부틸벤조산염, 메틸 p - 클로로부틸벤조산염, 메틸 p - 브로모부틸벤조산염, 메틸 p - 요오도부틸벤조산염, 그리고 이들 p - 치환 벤조산의 에틸 에스테르들, 프로필 에스테르들, 이소프로필 에스테르들, 부틸 에스테르들, 이소부틸 에스테르들, t - 부틸 에스테르들, 페닐 에스테르들, 벤질 에스테르들, 나프틸 에스테르들이 있으며, 더 나아가 이들의 m - 치환 및 0 - 치환 화합물들도 있다. 이들 화합물 중에서도, 브롬 유도체와 요오드 유도체가 바람직하다. 할로겐 화합물과 금속 아연과의 반응에 의해서 상기 식 (3)으로 표시되는 유기 아연화합물을 제조할 수 있는 것이라면 충분하며, 상기 화합물들에 부과되는 특별한 제한 조건은 없다.
상기 식 (4)의 제1구리염에서, X2는 시아노기 혹은 할로겐 원자이다. 할로겐 원자에는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자가 있으며, 이 중 어느 것을 사용하더라도 좋다.
본 발명의 방법상, 바람직하기로는, 상기 식 (4)의 제1구리염과 상기 식(3)의 유기 아연화합물 용액을 먼저 서로 접촉하게하여 유기 구리 - 아연착물을 형성하게 한다. 이러한 제법은 상기 피이. 나츨 등의 방법에 따라 수행되는 것이기도 하다. 즉, 동등한 양의 유기 아연화합물과 제1구리염을 테트라히드로푸란 혹은 디메틸포름아미드와 같은 유기매질의 존재하에서 -30℃∼40℃의 온도에서 수분 내지 수시간 동안 반응시킴으로써 유기 구리-아연착물이 형성된다. 염화리튬과 같은 리튬염의 동시존재는 착물형성의 효과를 높여주며 많은 경우 유리한 결과를 가져다 준다. 그와 같은 리튬염의 양은 제1구리염의 몰당 1∼5몰이며, 특히 바람직하게는 2∼3몰이다.
바람직하기로는, 상기에서 제조한 유기 구리-아연착물과 상기 식(2)의 2,6,7 - 삼치환 - 3 - 메틸렌비시클로 [3,3,0] 옥탄을 반응시키는 것으로 본 발명의 방법을 수행한다. 반응에 사용되는 유기매질의 예에는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2 - 디메톡시에탄과 같은 에테르계 매질이 있으며 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N - 메틸 - 2 - 피롤리돈 (NMP) 과 같은 질소함유 매질도 있다.
더욱이, 나중에 기술하겠지만, 상기 식 (2)의 2,6,7 - 삼치환 - 3 - 메틸렌비시클로 [3,3,0] 옥탄의 제조에 유래된 용매계를 그대로 사용할 수도 있다. 상기 유기매질의 양은 계획된 반응을 순조롭게 진행시키기에 충분한 양이며, 일반적으로는, mmol로 표시되는 반응 스케일로 확산할 때, 양의 범위가 1∼1000㎖, 바람직하게는 10∼100㎖인, 유기용매의 존재하에서 반응이 수행된다. 화학량론상, 유기 구리-아연착물은 상기 식(2) 2,6,7 - 삼치환 - 3 - 메틸렌비시클로 [3,3,0] 옥탄과 등몰반응을 하지만, 유기 구리 - 아연착물은 초과량을 사용할 수도 있다. 유기 구리 - 아연착물의 몰량은 일반적으로 1∼30 배가 되며, 바람직하기로는 1∼15 배가 된다.
유기 구리착물과 상기 식 (2)의 2,6,7 - 삼치환 - 3 - 메틸렌비시클로 [3,3,0] 옥탄간의 반응을 위한 온도의 범위는 -90℃∼100℃이며, 바람직하기로는 -78℃∼50℃이다. 반응의 시간은 제1구리염, 출발물질 혹은 반응온도에 따라 다르다. 반응은 대개 박층 크로마토그라피와 같은 분석수단을 이용하여 출발물질의 소실을 추적하면서 수행하며 반응은 수분∼수십시간 후에 종결된다. 반응종결 후에 반응생성물인 인터페닐렌형의 이소카르바사이클린의 분리시에는, 일반적인 후처리 수단, 이를 테면 추출, 세척, 건조, 농축, 후속 크로마토그라피 및 증류 등과 같은 방법으로 분리, 정제한다.
상기 반응에 따르면, 다음의 식 (1)의 두 군데에 히드록실기가 보호되어 있는 인터페닐렌형의 이소카르바사이클린이 형성된다.
(여기서 W, R1, R2, R3, Z1, Z2, m 및 n은 이전에 정의한 바와 같다.)
본 발명의 방법에서는, 필요하다면, 의약품을 위한 최종형의 유리 히드록실기로 만들기 위한 보호형 히드록시기의 탈보호반응 그리고 페닐기의 치환기 COOR3의 가수분해반응, 혹은 염생성반응을 수행할 수 있다.
탈보호반응은 그 자체는 알려져 있는 것이다. 보호기가 결합되어 있는 산소 원자와 함께 아세탈결합을 형성하는 기일 때, 탈보호반응은 바람직하기로는, 예를 들어, 아세트산, p - 톨루엔술폰산, 피리디늄 p - 톨루엔술폰산염 혹은 양이온-교환 수지와 같은 촉매의 존재하에서 그리고 물, 메탄올, 에탄올 혹은 물, 메탄올 또는 에탄올의 동시존재시의 테트라히드로푸란, 에틸 에테르, 디옥산, 아세톤 혹은 아세토니트릴과같은 반응용매의 존재하에서 수행한다. 반응은 일반적으로 -78℃∼+50℃의 온도 범위에서 대략 10분∼3일 동안 수행한다. 보호기가 트리 (C1∼C7탄화수소) 실릴기일 때, 반응은 바람직하기로는 아세트산, p - 톨루엔술폰산, 피리디늄 p - 톨루엔술폰산염에서 선택된 촉매의 존재하에서 상기와 비슷한 온도에서 상기 반응용매에서 수행하거나, 또는 플루오르화 테트라부틸암모늄, 플루오르화 세슘, 히드로플루오르산 혹은 플루오르화 수소 - 피리딘과 같은 플루오르 - 함유 시약의 존재하에서 테트라히드로푸란, 에틸 에테르, 디옥산, 아세톤 혹은 아세토니트릴과 같은 반응용매의 존재하에서 상기만큼의 긴 시간 동안 상기와 비슷한 온도에서 수행한다. 각각의 보호기가 결합되어 있는 산소 원자와 함께 에스테르결합을 형성할 때에는, 탈보호반응은 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 또는 수산화 칼슘의 수용액, 물 - 알코올 혼합용매, 혹은 소듐 메톡시드, 포타슘 메톡시드 또는 소듐 에톡시드를 함유하는 메탄올 용액 혹은 에탄올 용액에서의 가수분해반응에 의하여 수행할 수도 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따르면, 식 (1)의 α 사슬 - 변형 이소카르바사이클린 즉, 인터페닐렌형의 이소카르바사이클린을 제조할 수가 있다.
상기 식 (1)j에서 W가 페닐렌기인 것들이 좋고, 상기 식 (1)에서 R30이 수소 원자, C1∼C4알킬기 혹은 1 당량의 양이온이고, Z10및 Z20각각이 수소 원자인 것들도 또 다른 좋은 구현예가 된다.
상기 식 (1)의 α 사슬 - 변형 이소카르바사이클린을 상기 식 (1)의 목적하는 인터페닐렌형의 이소카르바사이클린 유도체로서 얻을 수 있기 위해서는 출발물질로서의 알코올 유도체 [상기 식 (2)에서 Y 가 히드록실기인 화합물에 상응하는]를 준비하고, 그 알코올 유도체가 만들어졌던 반응계에 상기 유기 구리-아연착물을 가하여, 반응을 수행한다.
상기 식 (1) 의 α 사슬 - 변형 이소카르바사이클린의 특정예에는 상기 식 (2)의 2,6,7 - 삼치환 - 3 - 메틸렌비시클로 [3,3,0] 옥탄으로 기술된 화합물과 상기 식 (3) 의 유기화합물의 임의의 조합으로부터 형성된 화합물들이 있다. 전형적인 예로서 식 (1)에서 Z10, Z20, 및 Z30이 모두 수소 원자인 화합물의 예는 다음과 같다.
상술한 바와 같이, 본 발명으로 제공되는 α 사슬 - 변형 이소카르바사이클린의 제조방법은 다음의 특징을 갖는다. 즉, 그 특징은 (1) 출발물질 (식 (2)의 2,6,7 - 삼치환 - 3 - 메틸렌비시클로 [3,3,0] 옥탄)은 상응하는 토실산염 및 할로겐 화합물보다 더 안정하다.
(2) 출발물질의 2 - 위치의 입체이성체들은 모두가 높은 위치선택성을 갖고 있어서 고수율로 식 (1)의 목적생성물을 내놓는다.
(3) 시안화 제1구리염 뿐만 아니라, 할로겐화 제1구리염으로도 유사한 반응이 수행된다.
(4) 유기 아연화합물과 유기 구리-아연착물은 특유하게도 에스테르 관능기와는 화학작용을 일으키지 않으므로, 따라서 에스테르기를 보호하지 않아도 반응이 수행될 수가 있다는 것이다. 본 발명의 제조방법은 그러므로 높은 선택성, 높은 수율 그리고 반응단계의 단축 등을 고려하면 효율적이며 공업적으로도 우수한 제조방법이라 할 수 있다.
더욱이, 본 발명의 α 사슬 - 변형 이소카르바사이클린은 각종 혈관 성형수술, 동맥 바이패스수술, 장기 이식수술 후에 주로 혈관평활근 세포의 증식에 의해 야기되는 혈관의 비대 및 폐색을 억제하는 약물로, 혈관비대 및 폐색의 예방, 치료를 위한 약물 (혹은 혈관평활근 세포의 증식억제 약물)로, 더 나아가 동맥경화의 예방 및 치료를 위한 약물로서도 유용하다.
[실시예]
본 발명을 실시예와 관련하여 이제부터 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 실시예 중의 식에서, OZ1은 t - 부틸디메틸실릴옥시기를 나타내고 OZ2는 트리메틸실릴옥시기를 나타내며, OZ3은 t - 부틸디페닐실릴옥시기를 나타낸다.
[실시예 1]
30㎖의 반응기에 아연(0.850g, 13mmol)을 넣고, 그 반응기를 아르곤 기체로 치환시킨 후, 증류테트라히드로푸란(2㎖)을 가하였다. 거기에 80㎕의 1,2 - 디브로모에탄을 가하였고, 그 혼합물은 65℃에서의 가열하에 1분 동안 뒤섞어 준 다음 실온에서 30분간 뒤섞었다. 그리고 나서, 100㎕의 트리메틸클로로실란을 가하였으며, 그 혼합물을 실온에서 30분동안 뒤섞어 주었다. 그 후에, 메틸 - 3 - 요오도벤조산염 (2.62g, 10mmol)의 건조 디메틸포름아미드(10㎖) 용액을 가하였고, 그 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 뒤섞어 주었다. 50-㎖의 반응기에서 염화 제1구리(0.990g, 10mmol)와 염화리튬 (0.848g, 20mmol)의 증류테트라히드로푸란(10㎖) 용액을 제조하였고, 거기에 상기 액체혼합물을 실온에서 가하였다. 그 혼합물은 30℃에서 1시간 동안 뒤섞어 주었다. 이 액체혼합물에(1S, 5R, 6R, 7R) - 2 - 디에톡시포스포릴옥시 - 3 - 메틸렌 - 6 - [(1E, 3S, 5S) - 3 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 5 - 메틸 - 1 - 노네닐] - 7 - t - 부틸디메틸실릴옥시비시클로 [3,3,0] 옥탄 1a(0.672g, 1mmol)의 건조 테트라히드로푸란(10㎖) 용액을 실온에서 가하였으며, 그 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 뒤섞어 주었다. 그 액체혼합물에 포화염화암모늄 수용액 200㎖를 가하여 반응을 종결시켰고, 그 반응혼합물을 에틸 아세트산염(200㎖ × 2회)으로 추출하였다. 분리된 유기층을 염화나트륨 수용액으로 씻어내었고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여 조생성물(1.97g)을 얻었다. 이 생성물을 가지고 실리카 겔 크로마토그라피(실리카 겔 40g ; 용출액 헥산 : 에틸 아세트산염 = 20 : 1)를하여 목적하는 화합물 4a를 얻었다(0.641g, 0.98mmol, 98%)
[실시예 2]
50-㎖의 반응기에 아연(0.850g, 13mmol)을 넣고, 그 반응기를 아르곤 기체로 치환시킨 후, 증류테트라히드로푸란(2㎖)을 가하였다. 그기에 80㎕의 1,2 - 디브로모에탄을 가하였고, 그 혼합물을 65℃에서의 가열하에 1분 동안 뒤섞어 준 다음 실온에서 30분간 뒤섞었다. 그리고 나서, 100㎕의 트리메틸클로로실란을 가하였으며, 그 혼합물을 실온에서 30분 동안 뒤섞어 주었다. 그 후에, 메틸 - 4 - 브로모메틸 벤조산염(2.290g, 10mmol)의 증류테트라히데푸란(15㎖) 용액을 0℃에서 가하였으며, 그 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 뒤섞어 준 다음 -78℃까지 냉각시켰다. 100-㎖의 반응기에서 염화 제1구리(0.990g, 10mmol)와 염화리륨(0.848g, 20mmol)의 증류테트라히드로푸란(10㎖) 용액을 제조하여 -78℃까지 냉각시켰고, 거기에 상기 반응액을 -78℃에서 가하였다. 그 혼합물을 -20℃까지 온도를 올려서, 30분간 뒤섞어 준 다음 -78℃까지 다시 냉각시켰다. 이 액체혼합물에(1S, 5R, 6R, 7R) - 2 - 디페녹시포스포릴옥시 - 3 - 메틸렌 - 6 - [(1E, 4R) - 4 - 메틸 - 4 - 히드록시 - 1 - 옥테닐] - 7 - t - 부틸디메틸실릴옥시비시클로[3,3,0] 옥탄 1b(0.640g, 1mmol)의 건조 테트라히드로푸란(10㎖) 용액을 -78℃에서 가하였으며, 그 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 뒤섞어 주었다. 그 액체혼합물에 포화염화암모늄 수용액 200㎖를 가하여 반응을 종결시켰고, 그 반응혼합물을 에틸 아세트산염(200㎖ × 2회)으로 추출하였다. 분리된 유기층을 염화나트륨 수용액으로 씻어내었고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여 조생성물(2.10g)을 얻었다. 이 생성물을 가지고 실리카 겔 크로마토그라피(실리카 겔 40g ; 용출액 헥산 : 에틸 아세트산염 = 20 : 1 ∼ 10 : 1)를 하여 목적하는 화합물 4b를 얻었다(0.496g, 0.88mmol, 88%).
[실시예 3∼4]
실시예 1에서와 똑같은 방식으로 반응물 1b 및 1c(1mmol)를 가지고 메틸 - 3 - 요오도벤조산염(10mmol)으로부터 준비한 아연화합물(10mmol)과의 반응으로 CuCl(10mmol)과 LiCl(20mmol)의 존재하에서 수행하였다. 그 반응혼합물들은 후처리하고 칼럼에 의한 분리를하여 상응하는 생성물들인 4c 및 4d를 표 1에 나타난 수율로 얻었다. 표 2에 나타난 생성물의 NMR 스펙트럼은 생성물들은 모두가 거의 목표했던 위치이성체였다는 것, 반응은 고도의 위치선택적 진행을 하였다는 것을 보여준다.
[실시예 5∼6]
실시예 2에서와 똑같은 방식으로 반응물 1a 및 1c를 가지고 메틸 - 4 -(브로모메틸) 벤조산염(10mmol)으로부터 제조한 아연화합물(10mmol)과의 반응을 CuCl(10mmol)과 LiCl(20mmol)의 존재하에서 수행하였다. 그 반응혼합물들은 후처리하고 칼럼에 의한 분리를하여 상응하는 생성물들인 4e 및 4f를 표 3에 나타난 수율로 얻었다.
표 4는 그 분석결과들을 보여준다.
[실시예 7]
실시예 1에서와 똑같은 방식으로 반응물 1d(1mmol)를 가지고 메틸 - 3 - 요오도벤조산염(10mmol)으로부터 제조한 아연화합물(10mmol)과의 반응을 CuCl(10mmol)과 LiCl(20mmol)의 존재하에서 수행하였다. 그 반응혼합물을 후처리하고 칼럼에 의한 분리를 하여 상응하는 생성물 4g(수율 : 86%)를 얻었다.
[실시예 8]
실시예 2에서와 똑같은 방식으로 반응물 1c(1mmol)를 가지고 메틸 - 2 -(브로모메틸) 벤조산염(10mmol)으로부터 제조한 아연화합물(10mmol)과의 반응을 CuCl(10mmol)과 LiCl(20mmol)의 존재하에서 수행하였다. 그 반응혼합물을 후처리하고 칼럼에 의한 분리를 하여 상응하는 생성물 4h(수율 : 86%)를 얻었다.
실시예 2에서와 똑같은 방식으로 반응물 1e(1mmol)를 가지고 메틸 - 2 -(브로모메틸) 벤조산염(10mmol)으로부터 준비한 아연화합물(10mmol)과의 반응을 CuCl(10mmol)과 LiCl(20mmol)의 존재하에서 수행하였다. 그 반응혼합물을 후처리하고 칼럼에 의한 분리를 하여 상응하는 생성물 4i(수율 : 86%)를 얻었다.
[실시예 10]
디실릴 화합물 4a(950㎎, 1.45mmol)를 10㎖의 THF에 녹여, 그 혼합물을 얼음냉각과 함께 뒤섞어 주었고, 플루오르화 테트라부틸암모늄의 1M THF 용액 6㎖(2.0 당량)을 가하였다. 그 혼합물을 30℃까지 가온한 다음, 5시간 동안 뒤섞어 주었다. 반응용매인 THF를 감압하여 증류제거하였고, 그 농축물에 포화염화암묘늄 수용액 및 에틸아세트산염을 가하였으며, 그 혼합물을 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 씻어내어, 무수 황산마그네슘으로 탈수, 건조시켰으며, 용매들은 감압하에서 증류제거하여 농축물을 얻었다. 그 농축물을 가지고 실리카 겔 크로마토그라피(n - 헥산 : 에틸 아세트산 = 1 : 1 ∼ 1 : 2)를하여 분리, 정제한 결과 다음 5a 586㎎(수율 95%)을 얻었다.
[실시예 11∼18]
실시예 10에서와 똑같은 방식으로 각각 1mmol 양의 반응물 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 4g, 4h 그리고 4i를 각각 10㎖의 THF에 녹였고, 각각의 혼합물을 얼음냉각과 함께 뒤섞어 주었으며, 그 각각의 혼합물에 플루오르화 테트라부틸암모늄의 1M THF 용액 4㎖(2.0 당량)를 가하였다. 각각의 혼합물은 30℃까지 가온하였고, 5시간 동안 뒤섞어 주었다. 그 반응혼합물은 실시예 10에서와 똑같은 방식으로 처리하였고, 수득한 조생성물을 가지고 실리카 겔 크로마토그라피(n - 헥산 : 에틸아세트산염 = 1 : 1 ∼ 2 : 1)를하여 분리, 정제한 결과 상응하는 디올 화합물 5b, 5c, 5d, 5e, 5f, 5g, 5h 그리고 5i를 표 5a에 나타난 수율로 얻었다.
표 6은 화합물 5b, 5c, 5d, 5e, 5f, 5g, 5h 및 5i의 물리적 성질의 수치를 보여준다.
[실시예 19]
디올 5e 6.7㎎(0.15mmol)을 실온에서 6㎖의 THF에 녹이고, LiOH·H2O 40㎎(0.95 mmol)과 H2O 3㎖의 알칼리수용액을 그 THF 용액에 한 방울씩 가하면서 뒤섞어 주었으며, 그 혼합액을 실온에서 26 시간 동안 더 뒤섞어 주면서 원료물질이 TLC [헥산 : 에틸 아세트산염 = 1 : 4]상에서 소실된 것을 확인하였다. 그 액체혼합물에 2㎖의 1N-HCl을 가하였고, 그 혼합액을 30분 동안 뒤섞어 주었다. 포화염화나트륨 수용액과 에틸 아세트산염을 가하여, 그 혼합액을 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 다시 씻어내었으며, 무수 황산마그네슘으로 탈수, 건조시켜, 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 수득된 농축물을 가지고 실리카 겔 크로마토그라피 [헥산 : 에틸 아세트산염 = 1 : 2 ∼ 1 : 4(0.1% 아세트산 함유)]를 하여 분리, 정제한 결과 카르복실산 6e 57㎎(수율 89%)를 얻었다.
[실시예 20]
실시예 19에서와 똑같은 방식으로 반응물 5b 100㎎(0.24 mmol)을 가지고 가수분해반응을 수행하였다. 그 반응생성물은 후처리하고 칼럼에 의한 분리를 하여 상응하는 카르복실산 6b를 91㎎(수율 96%)을 얻었다.
[실시예 21]
실시예 19에서와 똑같은 방식으로 반응물 5a 190㎎(0.446 mmol)을 가지고 가수분해반응을 수행하였다. 그 반응생성물은 후처리하고 칼럼에 의한 분리를 하여 상응하는 카르복실산 6a를 184㎎(수율 100%)을 얻었다.
[실시예 22∼24]
실시예 19에서와 똑같은 방식으로 반응물 5d, 5f 그리고 5g를 각각 1 mmol을 가지고 가수분해반응을 수행하였다. 각각의 반응생성물들은 후처리하고 칼럼에 의한 분리를 하여 각각 상응하는 카르복실산 6d, 6f 그리고 6g를 표 7에 나타난 수율로 얻었다.
표 8은 화합물 6d, 6f 및 6g의 물리적 성질의 수치를 보여준다.
[실시예 25]
[사람 평활근의 DNA 합성을 억제하는 활성의 측정]
96개짜리 웰의 플레이트(96-well plate, 코닝사 제품)에 정상인 동맥의 혈관평활근 세포(구라보사 제품)의 배양세포(5차 계대 후의)를 웰당 3 × 10 개 세포의 세포밀도로 접종하여 3일 동안 배양시켰다. 증식배지(SGM : 구라보사 제품)에서 기초배지(SGM : 구라보사 제품)로 배지를 바꾸었고, 세포를 24시간 동안 배양하였다. 실시예 10, 11, 12, 14, 19 그리고 20에서 얻어진 화합물의 에탄올용액(와꼬사 제품)을 함유한 증식배지(SGM)를 세포에 가하였다. 16시간 후, H-티미딘(아메샴사 제품)을 웰당 0.5μCi의 양으로 가하였고, 8시간 후에는, 그 혼합물들을 -20℃에서 냉동시켰다. 그리고 나서, 플레이트를 실온하에 두어 혼합물들을 녹였으며, 핵내로 혼입된 H-티미딘을 세포채취기(라보 사이언스사 제품)로 유리막에 흡착시켰다. 그리고 나서, 그 유리막을 각각 톨루엔 신틸레이터 용액(와꼬사 제품) 속에 두었고, 액체 신틸레이션 계수기(휴렛 패커드사 제품)를 사용하여 H-티미딘을 측정하였다.
그림 1은 그 결과를 보여준다. 그림 1에서, 세로좌표축은 핵내로 혼입된 H-티미딘의 양을 보여주고, 가로좌표축은 가한 샘플 및 그 샘플의 농도를 보여준다. 통계처리는 스튜던트 시험(student's test)으로 실행하였으며, P 값들은 * 부호로 표시하였다.
그림 1은 본 발명의 화합물인 5e, 6e, 5b, 6b, 5a 그리고 5c 모두가 사람 평활근 세포의 증식을 억제하는 활성을 갖는다는 것을 보여준다.
Claims (4)
- 다음의 식 (1),[여기서 ⓦ는 페닐렌기, C3∼C7시클로알킬렌기 혹은 티오펜디일기이고 ; R1은 수소 원자, 메틸기, 에틸기 혹은 비닐기이며 ; R2는 직쇄 혹은 측쇄 C3∼C8알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기 혹은 C3∼C7시클로알킬기이고 ; R30은 수소원자, C1∼C10알킬기, 페닐기, 벤질기, 나프틸기 혹은 1 당량의 양이온이며 ; Z10과 Z20의 각각은 독립적으로 수소 원자, 트리(C1∼C7탄화수소) 실릴기이거나 혹은 결합되어 있는 산소 원자와 함께 아세탈결합 또는 에스테르결합을 형성할 수 있는 기이고 ; n은 0 혹은 1 이며 ; 그리고 m은 0∼4의 정수이다.]의 α 사슬-변형 이소카르바사이클린.
- 제1항에 있어서, 상기 식(1)의 ⓦ가 페닐렌기인 α 사슬-변형 이소카르바사이클린.
- 제1항에 있어서, 상기 식 (1)의 R30이 수소 원자, C1∼C4알킬기 혹은 1 당량의 양이온이고 ; Z10과 Z20은 수소 원자인 α 사슬-변형 이소카르바사이클린.
- 다음의 식 (2),[여기서 Y는 기(R3O)2-- A - 혹은-(여기서 R3은 각각 독립적으로 C1∼C6탄화수소기이고, A와 B는 둘 다 산소 원자이거나 또는 하나가 산소 원자이면 다른 하나는 황 원자이며, R4는 C1∼C6탄화수소기) 이고 ; R1은 수소 원자, 메틸기, 에틸기 혹은 비닐기이며 ; R2는 직쇄 혹은 측쇄 C3∼C8알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기이거나 혹은 C3∼C7시클로알킬기이고 ; Z1과 Z2는 각각 독립적으로 트리(C1∼C7탄화수소) 실릴기이거나 혹은 결합되어 있는 산소 원자와 함께 아세탈결합 또는 에스테르 결합을 형성할 수 있는 기이며 ; 그리고 n은 0 혹은 1이다.]의 2, 6, 7 - 삼치환 - 3 - 메틸렌비시클로 [3.3.0] 옥탄을 다음의 식 (3),[여기서 R3은 C1∼C10알킬기, 페닐기, 벤질기 혹은 나프틸기이고 ; ⓦ는 페닐렌기, C3∼C7시클로알킬렌기 혹은 티오펜디일기이고 ; X1은 할로겐 원자이며, 그리고 m은 0∼4의 정수이다.]의 유기 아연화합물과를 다음의 식 (4)(여기서 X2는 시아노기 혹은 할로겐 원자이다.)의 제1 구리염의 존재하에서 반응시키고, 그 반응생성물을 탈보호반응 시키거나, 그 반응생성물을 염형성반응시키는 것을 특징으로 하는, 다음의 식 (1),(여기서, R30, R1, R2, Z10, Z20, m 그리고 n은 위에서 정의한 바와 같다.)의 α사슬 - 변형 이소카르바사이클린의 제조방법.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26608492 | 1992-10-05 | ||
| JP992-266084 | 1992-10-05 | ||
| JP92-266084 | 1992-10-05 | ||
| PCT/JP1993/001407 WO1994007838A1 (en) | 1992-10-05 | 1993-10-01 | ISOCARBACYCLIN WITH MODIFIED α-CHAIN AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR950703511A KR950703511A (ko) | 1995-09-20 |
| KR100199124B1 true KR100199124B1 (ko) | 1999-06-15 |
Family
ID=17426122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019950701298A KR100199124B1 (ko) | 1992-10-05 | 1993-10-01 | 알파-사슬이 변형된 이소카르바사이클린 및 그 제조법 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5532408A (ko) |
| EP (1) | EP0664281B1 (ko) |
| KR (1) | KR100199124B1 (ko) |
| AT (1) | ATE153652T1 (ko) |
| CA (1) | CA2146361A1 (ko) |
| DE (1) | DE69311126T2 (ko) |
| WO (1) | WO1994007838A1 (ko) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0722725A4 (en) * | 1994-08-09 | 1999-06-23 | Teijin Ltd | INHIBITOR OF MIGRATION OF SMOOTH VASCULAR CELLS |
| IL312087A (en) * | 2021-10-20 | 2024-06-01 | Assembly Biosciences Inc | process |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4338457A (en) * | 1980-02-28 | 1982-07-06 | The Upjohn Company | Composition and process |
| HU190007B (en) * | 1982-05-06 | 1986-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for producing new aromatic prostacylin analogues |
| JPS62258330A (ja) * | 1986-05-01 | 1987-11-10 | Teijin Ltd | ６，７−二置換−２−ヒドロキシ−３−メチレンビシクロ〔３．３．０〕オクタン類の製造法 |
| JPH0645575B2 (ja) * | 1987-06-04 | 1994-06-15 | 帝人株式会社 | ３―メチレン―２，６，７―三置換ビシクロ［３．３．０オクタン類 |
| JP3178150B2 (ja) * | 1993-03-12 | 2001-06-18 | 宇部興産株式会社 | 採血装置 |
-
1993
- 1993-10-01 CA CA002146361A patent/CA2146361A1/en not_active Abandoned
- 1993-10-01 WO PCT/JP1993/001407 patent/WO1994007838A1/ja active IP Right Grant
- 1993-10-01 US US08/411,649 patent/US5532408A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-01 DE DE69311126T patent/DE69311126T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-01 KR KR1019950701298A patent/KR100199124B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-10-01 AT AT93921098T patent/ATE153652T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-10-01 EP EP93921098A patent/EP0664281B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE153652T1 (de) | 1997-06-15 |
| KR950703511A (ko) | 1995-09-20 |
| EP0664281A1 (en) | 1995-07-26 |
| DE69311126T2 (de) | 1997-11-06 |
| WO1994007838A1 (en) | 1994-04-14 |
| EP0664281B1 (en) | 1997-05-28 |
| CA2146361A1 (en) | 1994-04-14 |
| US5532408A (en) | 1996-07-02 |
| DE69311126D1 (de) | 1997-07-03 |
| EP0664281A4 (ko) | 1995-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1003754A3 (ru) | Способ получени производных простациклина или их солей | |
| EP0201608A1 (en) | Process for preparing bicyclo ad3.3.0 bdoctenes | |
| KR100199124B1 (ko) | 알파-사슬이 변형된 이소카르바사이클린 및 그 제조법 | |
| GB2065117A (en) | 4,5-unsaturated prostanoic acid derivatives | |
| US4638002A (en) | 2,3,4-trinor-1,5-inter-meta-phenylene-prostacyclin compounds useful in inhibiting thrombocyte aggregation | |
| CA1091664A (en) | Prostaglandin derivatives | |
| EP0106576A2 (en) | Novel 5-membered cyclic compounds, process for the production thereof, and pharmaceutical use thereof | |
| CA2000179C (en) | Cyclopenteneheptenoic acid derivatives and method of preparation thereof | |
| CA1250835A (en) | .alpha. CHAIN DIENIC PROSTANOIC ACID DERIVATIVES | |
| US4024181A (en) | Analogues of prostanoic acids | |
| CA1273956A (en) | Substituted ¬4.2.0| bicyclooctane derivatives with valuable therapeutic properties | |
| EP0079733B1 (en) | Process for prostaglandin e1, production and novel delta 7-prostaglandines e and 7-hydroxyprostaglandins e | |
| JP2774381B2 (ja) | α鎖修飾イソカルバサイクリン類およびその製造法 | |
| US4137244A (en) | Asymmetric synthesis of optically active prostaglandins | |
| US5206416A (en) | Isocarbacyclin derivative | |
| US4578482A (en) | Process for preparing prostacyclins | |
| JPS6032763A (ja) | 新規な１１−オキソプロスタン酸誘導体ならびにその利用 | |
| HU197290B (en) | Process for preparing intermediate products for the production of 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatriene acid-derivatives | |
| US4251669A (en) | Analogues of prostanoic acids | |
| JPH0791224B2 (ja) | イソカルバサイクリン類の製造法 | |
| GB1566510A (en) | Cyclopenta (b) furaan - 2 - one derivatives and preparation thereof | |
| US5079371A (en) | Process for production of prostaglandin intermediates | |
| JPH0660155B2 (ja) | イソカルバサイクリン類 | |
| JPH0580468B2 (ko) | ||
| NZ222724A (en) | Prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20030303 Year of fee payment: 5 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |