KR100192862B1 - 항당뇨병제로서 유용한 신규한 글루코하이드롤라제 억제제 - Google Patents

항당뇨병제로서 유용한 신규한 글루코하이드롤라제 억제제 Download PDF

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Abstract

신규한 α-글루코하이드롤라제 억제제는 바이러스성 감염 및 전이 종양의 치료에 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
항당뇨병제로서 유용한 신규한 글루코하이드롤라제 억제제
[발명의 배경]
당단백질 프로세싱(processing)은 복잡하고, 미리 글리코실화된 단백질의 당 그룹을 특정 서열에서 트리밍(trimming)시키거나 프로세싱시켜 글리코실화의 특정 패턴을 수득하는 거의 정통하지 않은 방법이다. 특이성은 다수의 인지 과정에 중요하고 세포-세포 및 세포-바이러스 상호작용을 위한 기본이다. 당의 특정 서열을 인지하는 특이성이 매우 높은 효소를 위치시킴으로써 트리밍이 완성된다. 이러한 효소의 하나인 글루코시다제 I은 올리고사카라이드 구조(Glc3Man9GlcNac2)에서 2개의 말단 글루코스 잔기를 절단한다. 분명히, 이러한 효소의 억제제는 당단백질이 관련된 질병 및 상태를 치료하는데 유용할 수 있다.
레트로바이러스를 포함하는 다소의 바이러스는 통상적인 바이러스의 캡시드 이외에, 보통 세포의 막과 유사한 지질 및 당단백질의 외부 막을 갖고 있다. 게다가, 바이러스 막의 지질은 아마도 미리 감염된 숙주 세포의 막으로부터 직접적으로 유도될 수 있다. 그러나, 바이러스 막의 당단백질은 바이러스 자체에 독특하고 바이러스 게놈에 의해 코드화된다. 당단백질 피복된 바이러스에 의한 숙주 세포의 감염은 초기에는 숙주 세포 표면에서 다수의 수용체와 바이러스의 당단백질 외막의 상호작용에 의존한다. 이어서, 바이러스 및 세포막은 융합되고 비리온 내용물은 숙주 세포의 세포질로 방출된다. 그 결과 피복된 바이러스의 당단백질 외막은 비리온 및 숙주 세포의 초기의 상호작용 및 바이러스 및 숙주 세포막의 이어지는 융합에 매우 중요한 역할을 한다.
바이러스 외막의 단백질 형성을 방해하여 초기의 바이러스-숙주 세포의 상호 작용 또는 이어지는 융합을 예방할 수 있거나 바이러스 막의 완결을 위해 요구되는 적절한 당단백질의 구성을 예방함으로써 바이러스 복제를 예방할 수 있다. 글루코시다제 I의 억제제는 막-피복된 바이러스성 질병 및 전이 종양의 치료에 귀중한 제제일수 있다[참조: S.P. Sunkara et al., Biochem and Biophys Research Commun. 148(1), 206(1987); A. Karpas et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 9229(1977); B. D. Walker et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 8120(1987)].
종양 전이는 또한 원조직의 세포 표면에 결합하기 위하여 이동성 종양 세포의 세포 표면 당단백질에 의존하는 프로세스이다. 결합 및 이어지는 세포 융합은 집중적으로 세포 표면 당단백질에 의존하고 명백히 세포 표면 당단백질의 적절한 발생을 방해하는 것은 종양 전이를 예방하거나 저하시킨다. 글루코시다제 I 억제제는 종양 전이를 예방하는데 유용한 것으로 공지되어 있고 그 결과 본 출원인들의 신규한 화합물은 잠정적인 항전이제이다.
[발명의 요약]
본 발명은 글루코시다제 I 억제제이고 바이러스성 감염 및 전이종양의 치료에 유용한 하기 일반식(I)의 신규한 α-글루코하이드롤라제 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서, R은 수소, 비치환되거나 1개 또는 2개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 글리코실 그룹 또는 일반식 -(CH2)n-Ar의 그룹[여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, Ar은 비치환되거나 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, F, Cl, Br, I, 아미노, 모노(C1-C4)알킬아미노 또는 디(C1-C4)알킬아미노로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹이다]이고, R'는 수소 또는 OR 그룹(여기서, R는 수소 또는 글리코실 그룹이다)이다.
[발명의 상세한 설명]
환에 결합된 그룹의 상대적인 공간적 방위를 나타내기 위하여 전체적으로 통상적인 입체화학 규칙을 사용한다. 그리하여, 환에 결합점으로부터 발산하는 실선은 결합된 그룹 β-배위에 있음을 나타낸다. 즉, 그룹이 환 평면의 상부에 있다. 같은 방법으로, 점선은 결합된 그룹이 α-배위에 있음을 나타낸다. 즉, 그룹이 환 평면의 하부에 있다. 발산 또는 점선이 아닌 법선에 의하여 환에 결합된 그룹은 공간적 방위가 α 또는 β-배위일 수 있다.
본 발명의 (C1-C6)알킬 그룹은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있다. 이러한 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 사이클로펜틸, n-헥실 및 사이클로헥실이다.
2개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹에서, 하이드록시 그룹은 동일한 탄소원자에 결합되지 않는다. 추가로, 하이드록시 그룹은 아미노 질소원자에 결합된 탄소원자에 결합되지 않는다.
본 발명의 글리코실 그룹은 모노사카라이드, 디사카라이드 또는 트리사카라이드 잔기일 수 있다. 글리코실 그룹은 글리코실 펜토스 또는 헥소스 환의 환의 엑소사이클릭 또는 환 탄소원자를 통하여 아미노 질소원자에 결합될 수 있으며 그리하여 다수의 가능한 위치이성체가 각각의 글리코실 그룹에 대하여 형성된다. 또한 유사하거나 다른 펜토스 또는 헥소스 잔기를 글리코사이드의 산소 브릿지를 통하여 각각 서로에게 결합시킬 수 있으며, 이때 브릿지 산소원자는 글리코실라디칼이 포함된 펜토스 또는 헥소스 잔기의 엑소사이클릭 및/또는 엔도사이클릭 탄소원자에 결합된다. 또한, 모든 위치 이성체는 본 발명의 영역내에 있는 것으로 간주된다.
예측되는 글리코실 라디칼의 예는 글루코실, 갈락토실, 만노실, 푸코실, 리보실, 2-데옥시글루코실, 3-O-메틸글루코실, 크실로실 및 아라비노실과 같은 모노사카라이드, α- 및 β-셀로비오실, 이소말토실, 트레할로실 및 말토실과 같은 디사카라이드 및 말토트리오실 및 셀로트리오실과 같은 트리사카라이드이다. R이 만노실, 글루코실, L-푸코실, N-아세틸글루코실 또는 셀로비오실인 화합물이 특히 바람직하다.
상기에 언급한 약제학적으로 허용되는 산과의 산부가염은 본 발명의 목적을 위한 아민에 상당한다. 이러한 염의 예는 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 등과의 염; 유기 카복실산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산 및 디하이드록시말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 4-아미노벤조산, 4-하이드록시벤조산, 안트라닐산, 신남산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시벤조산 및 만델산 등과의 염 및 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산과 같은 유기 설폰산과의 염이다. 이러한 염은 본 발명의 아민과 적합한 산으로부터 표준화된 방법에 의해 수득될 수 있다.
일반식(I)의 화합물중에서, R이 메틸 또는 에틸, 2,3-디하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 글루코실 및 만노실인 화합물이 바람직하다. 하이드록시메틸 그룹이 β-배위인 일반식(I)의 화합물이 또한 바람직하다. 하이드록시메틸 치환체가 β-배위이고 R'가 β-배위이거나 하이드록시메틸 치환체가 β-배위이고 R'가 α-배위인 화합물이 더 바람직하다.
하기 일반식(II)의 화합물로부터 보호 그룹을 제거함으로써 일반식(I)의 화합물이 제조된다.
상기식에서, R은 일반식(I)에서 정의한 바에 따른다.
R이 알킬 그룹인 경우, 바람직하게는 환 하이드록시 그룹은 촉매적 수소화와 같은 통상적인 방법으로 제거될 수 있는 벤질 그룹(Bn)으로 보호된다. 이어서 아미노 그룹을 온화한 산 가수분해 조건과 같은 통상적인 방법으로 제거될 수 있는 3급-부틸옥시카보닐 그룹(Boc)으로 보호한다.
하이드록시메틸 그룹이 α-배위인 일반식(II)의 화합물, 즉 일반식(IIa)의 화합물은 일반식(III)의 이속사졸리딘을 환원시켜 제조된다.
상기식에서, R은 (C1-C6)알킬 또는 (CH2)nAr이다.
산소-질소 결합의 환원을 위하여 반응 조건이 실질적으로 그룹들의 상대적인 입체화학에 영향을 미치지 않는 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 모든 방법으로 환원을 수행할 수 있다. 예를 들어, 일반식(III)의 화합물을 과량(2 내지 5몰)의 활성화된 아연 미분 및 아세트산과 같은 산과 반응시킬 수 있다. 전형적으로 이 반응은 대략 실온 내지 대략 혼합물의 환류 온도에서 수행된다. 산 자체는 통상적으로 용매이고 바람직하게는 85% 아세트산 수용액과 같은 아세트산 수용액이다. 반응은 약 1/2 내지 약 2 또는 3시간 이내에 실질적으로 완결된다.
하이드록시메틸 그룹이 β-배위인 일반식(II)의 화합물, 즉 하기 일반식(IIb)의 화합물은 3급-부틸옥시카보닐 무수물[(Boc)2O]로 일반식(IIa)의 화합물을 처리하여 제조된 일반식(IIa)의 화합물의 Boc 유도체를 연속적으로 산화/에피머화/환원시켜 제조된다.
일반식(IIa)의 화합물의 적절한 Boc 유도체를, 예를 들어, 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오딘안으로 처리하여 주의깊게 산화시킨다. 포르밀 그룹이 α-배위인 생성된 하기 일반식(IVb)의 알데하이드는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 비친핵성 염기로, 제거를 방지하기 위하여 저온, 바람직하게는 -78℃에서 처리한 다음, 산성 후처리하여 포르밀 그룹이 β-배위인 하기 일반식(IVa)의 알데하이드를 수득한다. 이어서 알데하이드 작용기를, 예를 들어 수소화붕소나트륨으로 환원시키고 Boc 그룹을 제거하여 목적하는 일반식(IIb)의 화합물을 수득한다.
R이 (C1-C6)알킬 또는 (CH2)nAr 그룹이 아닌 일반식(I)의 화합물은 일반식(IIa) 또는 (IIb)의 Boc 유도체(여기서, R은 p-메톡시벤질이다)를 CH3CN/H2O 4:1중의 질산암모늄세슘(CAN)으로 0℃에서 1시간 동안 처리하여 일반식(IIa) 또는 (IIb)의 화합물(여기서, R은 Boc이다)를 수득한 후 기체 상태의 HCl 또는 TFA로 처리하고 중화시킨 후, 일반식(IIa) 또는 (IIb)의 화합물(여기서, R은 H이다)을 수득함으로써 제조된 R이 수소인 일반식(I)의 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다. NaBH3CN 및 R'가 글리코실 잔기 또는 글리세르알데하이드 아세토니드와 같은 보호된 하이드록시알킬인 알데하이드 R'CHO로 환원적 아민화시켜 일반식(I)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 수득한다. 모든 보호 그룹이 제거된 후, 예를 들어 R'CHO가 글리세르알데하이드 아세토니드인 경우 수성산인, 일반식(I)의 목적하는 생성물(β,β,배위)가 상기에서 기술한 바와 같이 생성된다.
R이 글리코실 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위하여, R이 수소인 일반식(I)의 적절한 화합물을 적절하게 하이드록시 보호된 글리코실 할라이드, 트리플레이트 또는 기타 적합하게 활성화된 유도체로 처리한다. 예를 들어 무수 디메틸포름 아미드(DMF) 또는 기타 상응하게 작용하는 용매 중의 일반식(Ia)의 화합물과 글리코실 화합물의 혼합물을 약 60 내지 90℃에서 약 12 내지 36시간 동안 탄산칼륨(K2CO3)과 같은 과량의 약염기를 사용하여 가열함으로써 상기 반응을 완성시킬 수 있다.
일반식(III)의 중간 화합물은 하이드록실아민인, RNHOH(여기서, R은 상기에서 정의한 바와 같으나, 글리코실은 아니다)과 일반식(IV)의 적절한 알데하이드의 반응에 의한 과도적 생성물의 분자내 환 첨가에 의하여 제조된다.
상기식에서, R'은 상기에서 정의한 바와 같으나 H는 아니다.
메탄올과 같은 적합한 용매중의 약간의 물 과량(5-15%)의 하이드록실아민의 용액을 혼화성 용매, 전형적으로 메탄올중의 적절한 일반식(IV)의 화합물의 교반된 용액에 가하여 상기 반응을 수행한다. 반응 혼합물을 전형적으로 혼합물의 환류 온도에서 약 1 내지 약 12시간 동안 가열한다. 이어서 진공을 사용하여, 다소의 용매를 제거함으로써 생성물을 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피와 같은 부분적 정제화로 추가의 정제화없이 사용할 수 있는 일반식(III)의 목적하는 폐환된 중간 물질을 수득한다.
일반식(IV)의 알데하이드의 제조법은 당해 분야의 통상적인 기술내에 있다. 이 화합물을, 예를 들어 적절하게 보호된 O-메틸글루코피라노시드를 브롬화시킨 후, 아연 미분을 사용하여 개환하고, 1,3-디티안과 n-부틸리튬과 같은 염기와 반응시킨 다음 생성된 하이드록시 그룹을 보호하고 디티안 잔기를 가수분해시켜 제조한다.
R가 수소인 일반식(III)의 화합물을 제조하기 위하여, 하기 일반식(IIIa)의 화합물을 표준 반응 조건하에서 p-메톡시벤질 그룹을 절단하는 DDQ 또는 CAN으로 처리하여 일반식(III)의 상응하는 하이드록시 화합물(여기서, R는 OH이다)을 수득하고, 이어서 상응하는 O-알킬-S-메틸디티오카보네이트를 환원시킨다[참조: Barton; D. H. R.; McCombie, S. W., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I(1975), p.1574, and Barton, D. H. R.; Jaszberenyi, J. C., Tetrahedron Lett. 30(1989), p.2619].
본 발명의 화합물이 α-글루코시다제 I 억제제로서 작용하는 능력은 정제된 α-글루코시다제 I 및 [3H] 글루코스 표지 기질을 사용한 마이크로티터 플레이트 정량 분석에 의해 검증될 수 있다.
글루코시다제 I을 위한 [3H] 글루코스 표지 올리고사카라이드 기질(G3MgN)은 지수급수적으로 성장하는 BHK 세포를 카스타노스퍼민 200㎍/ml의 존재하에 [3H] 갈락토스로 변형적으로 표시함으로써 제조된다. 단층으로 성장된 BHK 세포를 고온의 불활성화된 송아지 태아 혈청 10%, 2mM L-글루타민 및 PSN 항생물질 1X의 혼합물로 보충된 DMEM(#430-1600)중의 카스타노스퍼민 200㎍/ml로 처리한다. 카스타노스퍼민과 함께 3시간 동안 항온처리한 후, [1-3H] 갈락토스(매질의 10μci/ml)를 당단백질을 표시하기 위하여 가하고 세포가 유착 성장하도록 추가로 48시간 동안 방치한다. 표시 기간이 끝날 때, 세포를 냉 PBS로 세척하고 고무 폴리스맨(policeman)으로 긁어 모은다. 세포 펠렛을 100℃에서 10분 동안 가열하고 10mM CaCl2 및 1% 프로나제(Pronase)를 함유하는 pH 7.5의 50mM 트리중의 프로나제로 톨루엔 대기하에서 철저하게 처리하여(통상적으로 72시간) 당단백질을 수득한다. 당단백질을 비오-겔(Bio-gel) P-4- 칼럼에서 분리한다. 카스타노스퍼민 처리에 의해 형성된 당단백질 피크를 모으고, 엔도-H로 처리하여 올리고사카라이드를 방출한다. 엔도-H 가수분해에 의해 수득된 올리고사카라이드를 완충제 A(500mM NaCl을 함유하는 pH 7.5의 50mM 트리스)로 미리 세척한 ConA 칼럼에 결합시키고 완충제 B(각각 2mM인 CaCl2, MgCl2및 MnCl2를 함유하는 ph 5.5의 5mM 나트륨 아세테이트 완충제)로 평형화시킨다. 이어서 올리고사카라이드를 100mM α-메틸만노시드를 함유하는 완충제 B로 용출시킨다. ConA 칼럼으로부터 용출된 올리고사카라이드는 추가로 정제되고 눈금있는 비오겔 P-4 칼럼(1.5x 200cm, (-) 400메시)에서 특징화된다. Glc3Man9GlcNAc 구조의 정제된 올리고사카라이드를 본 연구의 기질로 사용한다. 시험 화합물을 H2O 또는 DMSO에 용해시켜 방사성 기질과의 반응전에 적절한 또는 통상적으로 0.02 내지 100㎍/ml 농도의 화합물의 효소에 가한다. DMSO가 화합물을 용해시킬 용도로 사용될 경우, DMSO 대조는 각 실험에 대해 행해진다. ConA-세파로스를 우선 완충제 A로 세척한 후, 상기에서 정의한 바와 같이 완충제 B로 세척하고, 사용전 완충제 B에 재현탁시킨다(겔:완충제, 1:1). [3H]G3M9N 기질 5000CPM, pH 6.8의 100mM 인산칼륨 완충제 및 정제된 α-글루코시다제 I을 함유하는 총 용적 100㎕의 96 웰 마이크로 플레이트에서 효소적 정량 분석을 행한다. 각 실험 동안 반응 혼합물을 37℃에서 1시간 동안 항온처리하고 빙초산 25㎕를 가하여 반응을 멈추게 한다. 혼합물에, 완충제 B중의 콘카나발린 A-세파로스 175㎕(1:1)를 가하고 마이크로 플레이트를 500Xg에서 5분 동안 방사시킨다. 상층액의 150㎕ 분획을 제거하고 계수한다. 이 방법을 이용하여 표 1의 결과가 수득된다.
본 발명의 유도체를 글루코시다제 I 매개된 당단백질 프로세싱과 관련된 다수의 질병 및 상태, 예를 들어 종양 전이 및 쥐 백혈병 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스, 거대세포 바이러스(CMV), 조류 육종 바이러스, 사람 면역 결핍 바이러스(HIV), HTLV-I 및 HTLV-II를 포함하는 당단백질 피복된 바이러스에 의하여 야기되는 바이러스성 감염을 치료하기 위하여 사용할 수 있다. 당해 분야에 숙련된 이들은 항바이러스성 또는 항전이성 치료를 요하는 상황 뿐만 아니라 글루코시다제 I의 억제를 요하는 상황을 용이하게 인지한다. 본원에서 사용되는 환자는 사람, 양, 말, 소, 돼지, 개, 고양이, 랫트 및 마우스를 포함하는 영장류와 같은 포유류를 의미한다.
본 발명의 일반식(I)의 유도체의 투여량은 사용되는 특정 투여량 단위, 치료 기간, 치료될 환자의 나이 및 성별, 치료될 질환의 성질 및 정도 및 선택될 특정 유도체에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 더욱이 일반식(I)의 화합물은 바이러스성 질병 및 종양 전이의 치료에 유용한 것으로 공지된 기타 제제와 함께 사용될 수 있다. 투여되는 일반식(I)의 항바이러스성, 항전이성 및/또는 글루코시다제 I 억제 유도체는 약 15 내지 500mg/kg 범위이다. 단위 투여량은 일반식(I)의 유도체 25 내지 500mg을 함유할 수 있고, 매일 1회 이상 투여될 수 있다. 유도체를 통상적인 투여량 단위 형태를 사용하여 약제학적 담체와 함께 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 더욱 특히, 본 화합물은 활성성분 35mg 내지 350mg을 함유하는 1회 단위 투여량으로 하루에 3회 식사때마다 투여될 물질과 함께 사람에게 투여될 수 있다.
본 발명의 방법을 실행할 경우, 활성 성분이 바람직하게는 약제학적 담체 및 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 약 5 내지 약 90중량%를 포함하는 조성물에 혼입된다. 약제학적담체란 용어는 동물에 내부투여를 위해 약제학적으로 활성인 화합물을 제형화하는데 유용한 공지된 약제학적 부형제를 언급하고, 이는 사용 조건하에서 실질적으로 무독성이고 비감작성이다. 정제, 캡슐제, 엘릭시르제, 시럽제, 유제, 분산제 및 습윤성 및 비등성 산제의 조제용으로 공지된 기술로 조성물을 제조할 수 있고, 이는 목적하는 조성물의 특정한 유형의 제조에 유용한 것으로 공지된 적합한 부형제를 함유할 수 있다.
바람직한 투여 방법은 경구투여이다. 경구 투여용으로 일반식(I)의 화합물을 고체 또는 액체 제제, 예를 들어, 캡슐제, 환제, 정제(tablet, troche 또는는 Lozenge), 용융제, 산제, 액제, 현탁제 또는 유제로 제형화할 수 있다. 고체 단위 투여량 형태는 예를 들어 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제, 예를 들어 락토스, 수크로스, 인산칼슘 및 옥수수 전분을 함유하는 보통 경질 또는 연질-외피 젤라틴형의 캡슐제일 수 있다. 다른 양태에서 본 발명의 화합물을 결합제(예: 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴), 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분 및 구아 검과 같이 투여에 따른 정제의 분해 및 용해를 보조할 용도의 분해제, 정제 과립의 유동을 증진시키고 정제 물질의 정제 다이 및 펀치의 표면으로의 부착을 방지할 용도의 윤활제, 예를 들어, 활석, 스테아르산 또는 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트, 염료, 착색제 및 정제의 미적 질을 향상시키고 환자에게 더욱 잘 허용되도록 하는 향미제와 함께 통상적인 정제 기제, 예를 들어 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분을 사용하여 타정시킬 수 있다. 경구용 액체 투여량 형태에서 사용하기에 적합한 부형제는 약제학적으로 허용되는 계면활성제, 현탁제 또는 유화제의 첨가와는 관계없이, 희석제, 예를 들어, 물 및 알콜(예: 에탄올, 벤질 알콜 및 폴리에틸렌 알콜)을 포함한다.
또한, 본 발명의 일반식(I)의 화합물을 멸균 액체 또는 액체, 예를 들어, 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액, 알콜, 예를 들어 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실 알콜, 글리콜, 예를 들어, 프로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤케탈, 예를 들어, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올, 에테르, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 400, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세라이드 또는 아세틸화된 지방산 글리세라이드의 혼합물일 수 있는 약제학적 담체와 함께, 약제학적으로 허용되는 계면활성제, 예를 들어, 비누 또는 세제, 현탁제, 예를 들어, 펙틴, 카보머, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 카복시메틸셀룰로스 또는 유화제 및 기타 약제학적으로 허용되는 보조제의 첨가와 관계없이, 생리학적으로 허용되는 희석제중 화합물의 주사 가능한 투여량으로서 비경구 즉, 피하투여, 정맥내 투여, 근육내 투여 또는 복막내 투여할 수 있다. 본 발명의 비경구용 제제에서 사용될 수 있는 오일의 예는 석유, 동물성 오일, 식물성 오일 또는 합성 오일, 예를 들어, 땅콩유, 대두유, 참기름, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 석유 및 광유이다. 적합한 지방산은 올레산, 스테아르산 및 이소스테아르산을 포함한다. 적합한 지방산 에스테르는 예를 들어 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트이다. 적합한 비누는 지방산 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민 염을 포함하고 적합한 세제는 양이온성 세제, 예를 들어, 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드; 음이온성 세제, 예를 들어, 알킬, 아릴 및 올레핀 설포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르 및 모노글리세라이드 설페이트 및 설포석시네이트; 비이온성 세제, 예를 들어, 지방산 아민 옥사이드, 지방산 알칸올아미드 및 폴리옥시에틸렌폴리프로필렌 공중합체 및 양쪽성 세제, 예를 들어, 알킬 β-아미노프로피오네이트 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄 염 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 비경구용 조성물은 전형적으로 용액중 일반식(I)의 화합물을 약 0.5 내지 약 25중량% 함유한다. 보존제 및 완충제를 또한 유리하게 사용할 수 있다. 주사 부위에서의 자극을 최소화시키거나 줄이기 위하여, 이러한 조성물은 친수성-친유성 평형(HLB)이 약 12 내지 약 17인 비이온성 계면 활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제제중의 계면활성제 양은 약 5 내지 약 15중량% 범위이다. 계면활성제는 상기 HLB를 갖는 단일 성분일 수 있거나 목적하는 HLB를 갖는 2개 이상의 성분의 혼합물일 수 있다. 비경구용 제제에 사용되는 계면활성제의 예는 프로필렌 소르비탄 지방산 에스테르부류, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트 및 염수성 염기와 에틸렌 옥사이드의 고분자량 부가물이다.
후술되는 실시예는 본 발명을 예시화하려는 것이다. 그러나, 어떤 방법으로든 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
[실시예 1]
6,7-디데옥시-2,3,4,5-테트라키스)-(페닐메틸)-D-굴로/요오도-헵트-6-에노스, 사이클릭 1,3-프로판디일 머캅탈(3a)
반응도식 I :
무수 THF 100ml중의 1,3-디티안 4.45g(37mmol)의 교반된 용액에 1.6M n-부틸리튬/헥산 23.2ml(37mmol)을 질소하에 -25 내지 -30℃에서 가한다. 1시간후 문헌[참조: Bernet, B.; Vasella, A. Helv. Chim. Acta: 62 1979(1990]의 방법에 따라 브로마이드(1)로부터 새로 제조된 무수 THF 20ml중의 조악한 알데하이드(2) 11.87g(28.50mmol)의 용액(무수 THF 3ml로 2회 세척)을 가한다. 2시간 후(욕 온도는 5℃로 상승) 반응 혼합물을 수성 NHCl에 붓고 에테르로 2회 추출한다. 합한 추출액을 염수로 세척하고, 건조(MgSO)시킨 다음, 진공 농축시킨다. 잔사를 무수 DMF 30ml에 용해시키고 생성된 용액(DMF 2ml로 2회 세척)을 무수 DMF 30ml중의 NaH의 격렬하게 교반된 현탁액[우선 펜탄을 사용하여 3회 세척한 60% 분산액 1.52g(38.0mmol)]에 0℃에서 가한다. 이어서 벤질 브로마이드(3.56ml, 29.9mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 수성 NHCl을 사용하여 급냉시키기 전에 밤새 25℃로 가온시킨다(반응은 1시간 이내에 완결된다). 혼합물을 물로 희석시키고 에테르로 2회 추출한다. 추출액을 물 및 염수로 2회 세척하고 건조(MgSO)시킨다. 진공 농축시키고 잔사를 사이클로헥산중의 10% EtOAc를 사용하여 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 오렌지색 오일로서 화합물(3a) 12.00g(67%)을 수득한다. 일부분을 사이클로헥산중의 5% EtOAc를 사용하여 용출시키면서 크로마토그래피하여 연한 담황색의 오일로 분석용 샘플로 수득한다.
[실시예 2]
6,7-디데옥시-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]-3,4,5-트리스-O-(페닐메틸)-D-굴로/요오도-헵트-6-에노스, 사이클릭 1,3-프로판디일머캅탈(3b)
반응도식 I :
브로마이드(1) 25.05g(47.5mmol)에 이어서 4-메톡시 벤질 클로라이드 6.75ml(49.8mmol)을 사용한 동일한 방법으로 메틸-6-데옥시-2,3,4-트리스(페닐메톡시)-α-D-글루코피라노시드 7%로 오염된 디티안(3b) 23.75g(76%)을 수득한다. 물질 일부를 사이클로헥산 중의 4% EtOAc에 이어서 사이클로헥산 중의 5% EtOAc로 용출시키면서 재크로마토그래피하여 분석용 샘플을 수득한다.
[실시예 3]
6,7-디데옥시-2,3,4,5-테트라키스-O-(페닐메틸)-D-굴로-헵트-6-에노스(4a) 및 6,7-디데옥시-2,3,4,5-테트라키스-O-(페닐메틸)-D-요오도-헵트-6-에노스(5a)
반응도식 I :
CH3CN 11ml 중의 디티안(3a) 5.661g(9.03mmol)의 용액(CH3CN 3ml로 2회 세척)을 80% 수성 CH3CN 165ml 중의 AgNO35.084g(29.9mmol) 및 N-클로로석신이미드(NCS) 3.566g(26.7mmol)의 격렬하게 교반된 용액에 신속하게 가한다. AgCl을 즉시 분리한다. 혼합물을 45분 동안 교반한다. 포화된 Na2S2O3, Na2CO3및 NaCl 수용액을 가하고 10 내지 15분후 혼합물을 EtOAc/H2O로 희석한 다음, 필터 보조제로 여과시킨다. 유기층을 여액으로부터 분리하고 수성층을 추가의 EtOAc로 추출한다. 합한 추출액을 묽은 수성 NaCl, 포화된 수성 NaCl로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 사이클로헥산 중의 10% EtOAc에 이어서 사이클로헥산 중의 15% EtOAc로 용출하면서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로 화합물(4a) 0.510g(10.5%) 및 더 극성인 화합물(5a) 1.954g(40%)을 수득한다.
화합물(4a)에 대하여:
[실시예 3a]
6,7-디데옥시-2[(4-메톡시페닐)메톡시]-3,4,5-트리스-O-(페닐메틸)-D-굴로-헵트-6-에노스(4b) 및 6,7-디데옥시-2[(4-메톡시페닐)메톡시]-3,4,5-트리스-O-(페닐메틸)-D-요오도-헵트-6-에노스(5b)
반응도식 I :
화합물(4a)/화합물(5a)의 제조에 사용된 상기 방법을 변형하여, 즉 90% 수성 아세톤 중의 AgCl42.01당량과 NCS 1.61당량을 사용하여 사이클로헥산 중의 15% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 매우 짧은 실리카 겔 칼럼을 통해 조약한 생성물을 섬광 크로마토그래피시킨 후 67%의 수율로 화합물(4b)/화합물(5b)를 수득한다. 사이클로헥산중의 10 내지 12.5% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 주의깊게 재크로마토그래피하여 화합물(4b)에 이어서 화합물(5b)를 2:1의 비율로 수득한다. 그러나, 알데하이드의 불안정성으로 인해 혼하불을 통상적으로 환 첨가 반응에 사용한다.
화합물(4b)에 대하여:
[실시예 4]
(-)-(3aα,4β,5α,6β,7α,7aα)-옥타하이드로-1-메틸-4,5,6,7-테트라키스(페닐메톡시)-2,1-벤즈이속사졸(6a) 및 (3aα,4α,5β,6α,7β,7aβ)-옥타하이드로-1-메틸-4,5,6,7-테트라키스(페닐메톡시)-2,1-벤즈이속사졸(7a)
반응도식 I :
CH3OH 10ml중의 CH3NHOH(NaCl)의 용액(현탁액)[CH3ONa 230mg(4.26 mmol) 및 CH3NHOH·HCl 362mg(4.33mmol)로부터 제조됨]을 CH3OH 40ml 중의 화합물(5a) 1.904g(3.55mmol)의 교반된 용액에 가하고 생성된 용액을 질소하에 환류로 4시간 동안 가열한 후, 25℃에서 2.5일 동안 교반시킨다. 용액을 진공에서 부분적으로 농축시킨다. 잔사를 물로 희석시키고 EtOAc/사이클로헥산으로 2회 추출한다. 합한 추출액을 물 및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시킨다. 진공 농축시키고 잔사를 사이클로헥산 중의 23% EtOAc를 사용하여 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 흰색 고체로 시스 이성체(6a) 1.21g(60%) 및 더 극성인 트랜스 이성체(7a) 0.321g(16%)을 수득한다. 에테르/펜탄으로부터 각각을 재결정하여 미세한 흰색 침상으로 화합물(6a)와 매트형(matted) 흰색 결정으로 화합물(7a)를 수득한다.
화합물(6a)에 대하여:
[실시예 5]
(-)-(3aα,4β,5α,6β,7α,7aα)-7-옥타하이드로-7-[(4-메톡시페닐)메톡시]-1-메틸-4,5,6-트리스(페닐메톡시)-2,1-벤즈이속사졸(6b) 및 (-)-(3aα,4α,5β,6α,7β,7aβ)-옥타하이드로-7-[(4-메톡시페닐)메톡시]-1-메틸-4,5,6-트리스(페닐메톡시)-2,1-벤즈이속사졸(7b)
반응도식 II :
반응물을 환류에서 22시간 동안 가열시키는 유사한 방법을 사용하여, 사이클로헥산중의 25% EtOAc를 사용하여 용출시키면서 섬광 크로마토그래피한 후 시스 이성체(6b)와 더 극성인 트랜스 이성체(7b)를 각각 69% 및 71%의 수율로 수득한다. 방치시 부분적으로 결정화되는 연한 담황색의 오일로서 시스 이성체를 수득한다. 펜탄으로 연마하여 흰색 고체를 수득한다. 트랜스 이성체는 에테르/펜탄으로부터 재결정화한 후 매트형 흰색 침상으로 수득한다.
화합물(6b)에 대하여:
[실시예 6]
1,2-디데옥시-2-(하이드록시메틸)-1-(메틸아미노)-미오-이노시톨하이드로클로라이드(8)
반응도식 II :
촉매로 Pd 블랙 192mg을 함유하는 HOAc 25ml 중의 화합물(6a) 826mg(1.4 6mmol)의 용액을 파르(Parr) 수소화 장치에서 2일 동안 수소화하고 용매를 제거한 후, 묽은 HCl을 가한 다음, 진공에서 농축시켜 결정상 고체를 수득한다. CH3CN/CH3OH로부터 재결정화하여 연한 호반색 결정상 과립으로 화합물(8) 269g(76%)을 수득한다.
[실시예 7]
1,2-디데옥시-2-(하이드록시메틸)-1-(메틸아미노)-실로-이노시톨(9)
반응도식 II :
Pd 블랙 101mg을 함유하는 80% 수성 HOAc 16ml중의 화합물(7a) 322mg(0.569mmol)의 용액을 유사하게 수소화시키고, CH3OH: 농축 NH4OH: CH2Cl23:1:2로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피한 후 물로부터 동결건조시켜 흡습성의 연한 베이지색 발포체로 화합물(9) 108mg(92%)를 수득한다.
[실시예 8]
(+)-(3aα,4α,5β,6α,7β,7α)-3,3a,4,5,6,7-헥사하이드로-4,5,6,7-테트라키스(페닐메톡시)-2,1-벤즈이속사졸(10a)
반응도식 III :
CH3OH 2ml 중의 NH2OH(NaCl)의 용액(현탁액)[CH3ONa 64mg(1.2mmol) 및 NH2OH·HCl 86mg(1.2mmol)로부터 제조됨]을 질소하에 CH3OH 8ml 중의 화합물(4a) 403mg(0.751mmol)의 교반된 용액에 가한다. 18시간 후 용액을 진공에서 농축시키고 잔사를 EtOAc/사이클로헥산과 물 사이에 분배한다. 유기층을 물로 세척한 후 진공에서 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl210ml에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각한다. 격렬하게 교반된 용액에 시판되는 표백제 1.3ml를 가한다. 반응 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반한 후, 추가의 표백제 0.7ml를 가한다. 24시간 후 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc/사이클로헥산으로 추출한다. 추출액을 물로 세척한 후 진공에서 농축시킨다. 잔사(420mg)를 사이클로헥산 중의 17.5% EtOAc를 사용하여 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 흰색 결정 337mg(82%)을 수득한다. 에테르/펜탄으로부터 재결정화하여 흰색 과립으로 화합물(10a)을 수득한다.
[실시예 9]
(+)-(3aα,4α,5β,6α,7α)-3,3a,4,5,6,7-헥사하이드로-7-[(4-메톡시페닐)메톡시]-4,5,6-트리스(페닐메톡시)-2,1-벤즈이속사졸(10b)
반응도식 III :
유사한 방법을 사용하여, 사이클로헥산 중의 17% EtOAc를 사용하여 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 정제한 후 76%의 수율로 화합물(10b)을 수득한다. 사이클로헥산으로부터 재결정화하여 매트형 흰색 결정으로 화합물(10b)를 수득한다.
[실시예 10]
(+)-(3aα,4α,5β,6α,7β)-3,3a,4,5,6,7-헥사하이드로-4,5,6,7-테트라키(페닐메톡시)-2,1-벤즈이속사졸(14a)
반응도식 IV :
유사한 방법을 사용하여, 헥산/EtOAc으로부터 조악한 생성물 혼합물을 재결정화후 46%의 수율로 화합물(14a)을 수득한다. 추가의 화합물(14a) 6%를 사이클로헥산 중의 13% EtOAc를 사용하여 용출시키면서 모액을 섬광 크로마토그래피후 분리한다.
[실시예 11]
(+)-(3aα,4α,5β,6α,7β)-3,3a,4,5,6,7-헥사하이드로-7-[(4-메톡시페닐)메톡시]-4,5,6-트리스(페닐메톡시)-2,1-벤즈이속사졸(14b)
반응도식 IV :
알데하이드(5b) 및 (4b)의 3:1 혼합물을 출발 물질로 사용하는 유사한 방법을 사용하여, 사이클로헥산 중의 13% EtOAc에 이어서 15% EtOAc를 사용하여 용출시키면서 섬광 크로마토그래피 후 화합물(10b) 18% 및 화합물(14b) 35%를 분리한다.
화합물(14b)에 대하여:
[실시예 12]
(3aα,4α,5β,6α,7α,7aβ)-옥타하이드로-1-메틸-4-테트라키스(페닐메톡시)-2,1-벤즈이속사졸(12a)
반응도식 III :
질소하에 99% CH3NO28ml 중의 화합물(10a) 773mg(1.41mmol)의 교반된 용액에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 237mg(1.60mmol)을 가한다. 1시간후 추가의 미어베인(Meerwein) 염 42mg(0.28mmol)을 가하고 용액을 2시간 동안 교반한다. 진공에서 농축시켜 점성의 연한 호박색 유리 1.007g을 수득한다. EtOH 10ml 중의 NaBH4114mg(3.01mmol)의 빙냉 용액을 소용돌이 및 빙욕 냉각과 함께 유리 890mg(1.25mmol)에 가한다. 교반된 용액을 밤새 동안 25℃로 가온한다. 과량의 NaBH4를 HOAc로 급냉시키고 반응 혼합물을 수성 KOH로 희석시킨 다음, EtOAc 수개의 분으로 추출한다. 합한 추출액을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 진공에서 농축시켜 담황색 오일 692mg을 수득한다. 이를 유사한 환원으로부터의 물질 196mg과 합하고, 사이클로헥산중의 17.5% EtOAc에 이어서 30% EtOAc를 사용하여 용출시키면서 실리카겔상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물(11a) 320mg(35%)와 함께, 흰색 고체로 더 극성인 화합물(12a) 180mg(20%)을 수득한다.
[실시예 13]
1,6-디데옥시-6-(하이드록시메틸)-1-(메틸아미노)-미오-이노시톨(13)
반응도식 III :
Pd 블랙 54mg을 함유하는 80% 수성 HOAc 10ml 중의 화합물(12a) 180mg(0.318mmol)의 용액을 파르진탕기에서 3일 동안 수소화하여 조악한 물질 54mg을 수득한다. CH3OH: 농축 NH4OH:CH2Cl23:1:2를 사용하여 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 무색 오일 33mg을 수득하고 수성 HOAc 3ml에 45℃에서 용해시킨 다음 아연 미분으로 1.5시간 동안 처리한다. 진공 농축시키고 재크로마토그래피하여 무색 오일로 화합물(13) 24mg을 수득한다.
[실시예 14]
(+)-1-아미노-1,2-디데옥시-2-(하이드록시메틸)-6-[(4-메톡시페닐)메톡실]-3,4,5-트리스(페닐메톡시)-실로-이노시톨(15b)
반응도식 IV :
CH3OH 45ml 및 물 3.5ml 중의 B(OH)3273mg(4.42mmol) 및 화합물(14b) 632mg(1.09mmol)의 용액/현탁액 및 라니 니켈(Aldrich) 0.57g(물로 수회 세척한 후의 습윤 질량)을 파르 수소화 장치에 위치시킨 후 수소 대기하에 22시간 동안 진탕시킨다. 혼합물을 필터 보조제로 여과시키고 여액( 및 CH3OH 세척액)을 진공 농축시킨다. 잔사를 EtOAc와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 진공 농축시켜 반-결정상 물질 597mg을 수득한다. 사이클로헥산/EtOAc로부터 재결정화하여 흰색 결정으로 화합물(15b) 166mg(26%)을 수득한다. 2회째 재결정화하여 분석용 샘플을 수득한다.
[실시예 15]
1-아미노-16,-디데옥시-6-(하이드록시메틸)-2,3,4,5-테트라키스(페닐메톡시)-미오-이노시톨(17a)
반응도식 V :
유사한 반응 조건을 사용하여, 표제 화합물(17a)를 화합물(10a)로부터 제조하고 섬광 크로마토그래피로 정제한다.
[실시예 16]
1-아미노-1,2-디디엑시-2-(하이드록시메틸)-실로-이노시톨(16)
반응도식 IV :
Pd 블랙을 함유하는 CH3OH 중의 화합물(15a)의 용액을 수일 동안 수소화하여 표제 화합물(16)을 수득하고, 이는 칼럼 또는 이온-교환 크로마토그래피로 정제된다.
[실시예 17]
1-아미노-1,6-디데옥시-6-(하이드록시메틸-미오-이노시톨(18)
반응도식 V :
화합물(17a)의 유사한 환원으로 표제 화합물(18)을 수득하고, 이를 칼럼 또는 이온-교환 크로마토그래피로 정제된다.
[실시예 18]
(-)-(3aα,4α,5β,6α,7β,7aβ)-옥타하이드로-7-하이드록시-1-메틸-4,5,6-트리스(페닐메톡시)-2,1-벤즈이속사졸(19)
반응도식 VI :
CH2Cl217ml 및 H2O 1.1ml 중의 화합물(7b) 989mg(1.66mmol)의 교반된 혼합물에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ) 417mg(1.84mmol)을 가한다. 17시간후 혼합물을 수성 NaHCO3로 희석시키고 에테르/EtOAc로 2회 추출한다. 합한 추출액을 묽은 수성 NaHCO3/Na2S2O3및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨다. 용액을 진공 농축시키고 2회 이상 반응 조건(3.51mmol의 DDQ 추가 사용)을 재가하여 오렌지색-적색 반고체 885mg을 수득한다. EtOAc/사이클로헥산 50/50으로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 회수된 화합물(7b) 107mg(11%) 및 베이지색 결정으로 화합물(19) 453mg[회수된 화합물(7b)를 기준으로 하여 64%]을 수득한다. 사이클로헥산에 이어서 사이클로헥산/에테르로부터 재결정화하여 미세한 백색의 매트형 결정으로 화합물(19)를 수득한다.
[실시예 19]
(3aα,4α,5β,6α,7aβ)-옥타하이드로-1-메틸-4,5,6-트리스(페닐메톡시)-2,1-벤즈이속사졸(21)
반응도식 VI :
THF 5ml 중의 화합물(19) 583mg(1.23mmol)의 용액(THF 3ml로 2회 세척)을 질소하에 교반하면서 NaH[펜탄 3부분으로 세척된 59% 분산액 0.287g(7.09mmol)]에 가한다. 25℃에서 1.25시간후, 혼합물을 0.25시간 동안 50℃로 가열한다. CS2(2ml)를 가하고 혼합물을 1시간 동안 환류 가열한다. 혼합물을 30℃로 냉각시키고 CH3I 0.44ml(7.1mmol)을 가한다. 2시간 후, 혼합물을 물에 붓고 에테르로 추출한다. 추출액을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 진공 농축시킨다. 사이클로헥산 중의 20% EtOAc로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피하여 상응하여 O-알킬 S-메틸 디티오카보네이트(20)을 수득한다.
무수 톨루엔 15ml 중의 화합물(20) 1.5mmol의 용액을 환류하는 톨루엔 50ml, 트리부틸틴 하이드라이드 2.3mmol 및 촉매량의 2,2'-아조비스-(2-메틸프로피오니트릴)의 교반된 용액에 30분에 걸쳐 적가한다. 용액을 추가로 4 내지 6시간 동안 환류시킨 후, 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 헥산에 용해시킨 다음 CH3CN으로 추출한다. CH3CN 추출액을 헥산으로 세척하고 진공 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피하여 표제 화합물(21)을 수득한다.
화합물(22) : Pd 블랙을 함유하는 CH3OH 중의 화합물(21)의 용액을 파르 진탕기에서 수일 동안 수소화시키고 섬광 또는 이온-교환 크로마토그래피로 정제하여 R이 CH3이고, R1이 H이며, 하이드록시메틸치환체가 β 배위인 표제 화합물(1)을 수득한다.
슈도 디사카라이드(25) : 알콜(19)의 제조에 사용된 조건과 유사한 조건을 사용하여, 화합물(12b)을 알콜(23)로 전환시킨다.
반응도식 VII: 무수 DMF 10ml 중의 NaH 1.5mmol(미리 펜탄에 세척된)의 교반된 현탁액에 화합물(23) 1.0mmol을 질소하에 가한다. 브로마이트(1)(1.05mmol)을 가하고 혼합물을 50 내지 90℃에서 알킬화가 완결될때까지, 통상적으로 4 내지 24시간 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시킨 다음, EtOAc로 추출한다. 추출액을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 진공 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피로 정제하여 화합물(24)를 수득한다.
Pd 블랙을 함유하는 CH3OH 중의 화합물(24)의 용액을 파르 진탕기에서 2 내지 5일 동안 수소화시키고, 촉매 및 용매를 제거한 다음 섬광 또는 이온 교환 크로마토그래피한후, 표제 화합물(25)를 수득한다.
하기의 반응식은 실시예 1 내지 19에 상응한다.

Claims (13)

  1. 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서, R은 수소, 비치환되거나 1개 또는 2개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 글리코실 그룹 또는 일반식 -(CH2)n-Ar의 그룹[여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, Ar은 비치환되거나 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, F, Cl, Br, I, 아미노, 모노(C1-C4)알킬아미노 또는 디(C1-C4)알킬아미노로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹이다]이고, R'는 수소 또는 OR 그룹(여기서, R는 수소 또는 글리코실 그룹이다)이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 메틸, 에틸, 1,3-디하이드록시프로필, 2,3-디하이드록시프로필 또는 글루코실 그룹인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하이드록시메틸 그룹이 β-배위인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, 하이드록시메틸 그룹이 β-배위인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R이 메틸 그룹이고, R'이 β-하이드록시 그룹인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, R이 메틸 그룹이고, R'이 α-하이드록시 그룹인 화합물.
  7. 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함함을 특징으로 하는, 바이러스성 질병 및 전이 종양의 치료를 위한 약제학적 조성물.
    상기식에서, R은 수소, 비치환되거나 1개 또는 2개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 글리코실 그룹 또는 일반식 -(CH2)n-Ar의 그룹[여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, Ar은 비치환되거나 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, F, Cl, Br, I, 아미노, 모노(C1-C4)알킬아미노 또는 디(C1-C4)알킬아미노로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹이다]이고, R'는 수소 또는 OR 그룹(여기서, R는 수소 또는 글리코실 그룹이다)이다.
  8. 일반식(b)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하여, 일반식(a)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, R은 수소, 비치환되거나 1개 또는 2개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 글리코실 그룹 또는 일반식 -(CH2)n-Ar의 그룹[여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, Ar은 비치환되거나 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, F, Cl, Br, I, 아미노, 모노(C1-C4)알킬아미노 또는 디(C1-C4)알킬아미노로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹이다]이고, R1은 벤질 또는 p-CH2C4H4OCH3이다.
  9. 일반식(d)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하여, 일반식(c)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, R은 수소, 비치환되거나 1개 또는 2개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 글리코실 그룹 또는 일반식 -(CH2)n-Ar의 그룹[여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, Ar은 비치환되거나 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, F, Cl, Br, I, 아미노, 모노(C1-C4)알킬아미노 또는 디(C1-C4)알킬아미노로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹이다]이고, R1은 벤질 또는 p-CH2C6H4OCH3이다.
  10. 일반식(f)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하여, 일반식(e)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1은 벤질 또는 p-CH2C6H4OCH3이다.
  11. 일반식(h)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하여, 일반식(g)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1은 벤질 또는 p-CH2C6H4OCH3이다.
  12. 일반식(j)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하여, 일반식(i)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, R은 수소, 비치환되거나 1개 또는 2개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 글리코실 그룹 또는 일반식 -(CH2)n-Ar의 그룹[여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, Ar은 비치환되거나 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, F, Cl, Br, I, 아미노, 모노(C1-C4)알킬아미노 또는 디(C1-C4)알킬아미노로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹이다]이다.
  13. 일반식(l)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하여, 일반식(k)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, R은 수소, 비치환되거나 1개 또는 2개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 글리코실 그룹 또는 일반식 -(CH2)n-Ar의 그룹[여기서, n은 1 내지 4의 정수이고, Ar은 비치환되거나 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, F, Cl, Br, I, 아미노, 모노(C1-C4)알킬아미노 또는 디(C1-C4)알킬아미노로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹이다]이다.
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JPS60204799A (ja) カルボキシアルキルジペプチド誘導体およびそれらの製法

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